PL213903B1

PL213903B1 - Chlorowodorek (-)-1-[(1S,3R)-3-[2-(4-benzoilopiperazyn-1-ylo)etylo]-2,2- -dimetylocyklopropylo]propan-2-onu i sposób jego wytwarzania

Info

Publication number: PL213903B1
Application number: PL397364A
Authority: PL
Inventors: Stanislaw Lochynski; Daniel Strub; Renata Kuriata-Adamusiak
Original assignee: Politechnika Wroclawska
Priority date: 2011-12-12
Filing date: 2011-12-12
Publication date: 2013-05-31
Also published as: PL397364A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest chlorowodorek (-)-1-[(1S,3R)-3-[2-(4-benzoilopiperazyn-1-ylo)etylo]-2,2-dimetylocyklopropylo]propan-2-onu będący pochodną N-benzoilopiperazyny, który jest przydatny w przemyśle farmaceutycznym.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania chlorowodorku (-)-1-[(1S,3R)-3-[2-(4benzoilopiperazyn-1-ylo)etylo]-2,2-dimetylocyklopropylo]propan-2-onu.

Chlorowodorek (-)-1-[(1S,3R)-3-[2-(4-benzoilopiperazyn-1-ylo)etylo]-2,2-dimetylocyklopropylo]propan-2-onu będący pochodną N-benzoilopiperazyny o wzorze ogólnym 1 nie został dotychczas opisany w literaturze.

Sposób wytwarzania chlorowodorku (-)-1-[(1S,3R)-3-[2-(4-benzoilopiperazyn-1-ylo)etylo]-2,2dimetylocyklopropylo]propan-2-onu przedstawionego wzorem 1 polega na tym, że (+)-(1R,3S)-2-(3(acetonylo-2,2-dimetylocyklopropylo)acetaldehyd poddaje się reakcji bezpośredniej aminacji N-benzoilopiperazyną przy użyciu triacetoksyborowodorku sodu. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej w obecności dichloroetanu jako rozpuszczalnika do momentu całkowitego przereagowania aldehydu, co stwierdza się za pomocą chromatografii gazowej. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym przeprowadza się ekstrakcję eterem dietylowym. Po osuszeniu warstwy organicznej nad bezwodnym siarczanem(VI) magnezu, oddziela się środek suszący, odparowuje rozpuszczalniki, surowy produkt w formie zasady rozpuszcza się w eterze dietylowym i umieszcza roztwór eterowy produktu w łaźni lodowej. Po ochłodzeniu do kolby z eteratem dodaje się zimnego roztworu bezwodnego HCl w eterze dietylowym. Po wytrąceniu chlorowodorku (-)-1-[(1S,3R)-3-[2-(4-benzoilopiperazyn-1-ylo)etylo]-2,2-dimetylocyklopro-pylo]propan2-onu w postaci białego ciała stałego, oddziela się go poprzez filtrację, osad przemywa się pięciokrotnie eterem dietylowym i suszy. Surowy produkt oczyszcza się poprzez krystalizację z mieszaniny octan etylu: metanol (1:1).

Reakcja bezpośredniej aminacji z wykorzystaniem triacetoksyborowodorku sodu jako reduktora jest z powodzeniem wykorzystywana w syntezach drugo- i trzeciorzędowych amin mających zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym.

Rozwiązanie według wynalazku jest przedstawione w przykładzie wykonania oraz na schemacie reakcji.

P r z y k ł a d

W dwuszyjnej, okrągłodennej kolbie o pojemności 100 ml, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne oraz zabezpieczonej przed dostępem wilgoci umieszcza się 1,13 g (5,5 mmol) (+)-(1S,3R)-2-(3-acetonylo-2,2-dimetylocyclopropylo)acetaldehydu, 50 ml dichloroetanu i 1,00 g (5,2 mmol) N-benzoilopiperazyny. Następnie dodaje się 1,54 g (7,28 mmol) 95% triacetoksyborowodorku sodu. Przebieg reakcji monitoruje się za pomocą chromatografii gazowej. Po upływie 3 h obserwuje się całkowite przereagowanie N-benzoilopiperazvny. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 50 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym wykonuje się ekstrakcję eterem dietylowym (3x20 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem(VI) magnezu. Po odfiltrowaniu środka suszącego, odparowuje się rozpuszczalniki otrzymując 2.03 g surowego produktu. Produkt w formie zasady rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego eteru dietylowego, a kolbę z eteratem umieszcza się w łaźni lodowej, po czym dodaje się 50 ml zimnego roztworu bezwodnego HCl w eterze dietylowym. Po wytrąceniu chlorowodorku (-)-1-[(1S,3R)-3-[2-(4-benzoilopiperazyn-1-ylo)etylo]-2.2-dimetylocyklopropylo]propan-2-onu, oddziela się go poprzez filtrację i suszy. Po dwukrotnej krystalizacji z roztworu octan etylu : metanol (1:1) (V/V) otrzymuje się 1.10 g czystego chlorowodorku (-)-1-[(1S,3R)-3-[2-(4-benzoilopiperazyn-1-ylo]etylo]-2,2-dimetylocyklopropyIo]propan-2-onu.

Produkt otrzymany według przykładu posiada następujące właściwości fizyczne i spektralne:

Tt-= 190°C (chlorowodorek); : = - 1,25°

HRMS (TOFMS EI+) obliczone dla [C21H30N2O2] 342.2307. znaleziono 342.2342

IR (KBr. cm^-1): 3492 (w), 2939 (m), 2772 (m), 1714 (s), 1634 (vs), 1459 (m), 1432 (vs);

¹H NMR (CDCI3, δ, ppm): 0,55 (q, 1H, J=7,8 Hz przy C-14), 0,83 (q, 1H, J-7,8 Hz, przy C-16),

0,91 i 1,08 (s, 1H, przy C-20 i C-21), 1,38-1,42 (m, 2H przy C-13), 2,16 (s, 3H przy C-19), 2,35-2,38 (m, 6H, przy C-9, C-10, C-12 i C-17) 2,53 (bs, 2Hb, przy C-9 i C-10), 3,43 (bs, 2Ha, przy C-8 i C-11),

3,80 (bs, 2Hb, przy C-8 i C-11), 7,39-7,40 (m, 5H, przy C-2 - C-6);

PL 213 903 B1 ¹³C NMR (CDCI3. δ ppm): 14,9 (C-20 lub C-21), 16,9 (C-15), 21,2 (C-16), 22,2 (C-13), 24,1 (C-14), 28,9 (C-20 lub C-21), 29,6 (C-19), 39,4 (C-17), 42,1 i 47,7 (C-8 i C-11), 53,0 i 53,7 (C-9 i C-10), 58,8 (C-12), 127,7 (C-4), 128,5 (C-3 i C-5), 130,0 (C-2 i C-6), 135,8 (C-1), 170,3 (C-7), 209,0 (C-18).

Claims

1. Chlorowodorek (-)-1-[(1S,3R)-3-[2-(4-benzoilopiperazyn-1-ylo)-etylo]-2,2-dimetylocyklopropylo]propan-2-onu będącego pochodną N-benzoilopiperazyny o wzorze 1.

2. Sposób wytwarzania chlorowodorku (-)-1-[(1S,3R)-3-[2-(4-benzoilopiperazyn-1-ylo)-etylo]-2,2-dimetylocyklopropylo]propan-2-onu będącego pochodną N-benzoilopiperazyny o wzorze 1, znamienny tym, że (+)-(1R,3S)-2-(3-acetonylo-2.2-dimetylocyclopropylo)-acetaldehyd poddaje się reakcji bezpośredniej aminacji N-benzoilopiperazyną przy użyciu triacetoksyborowodorku sodu oraz dichloroetanu jako rozpuszczalnika, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że po zakończeniu procesu do mieszaniny reakcyjnej dodaje się nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, przeprowadza się ekstrakcję przy użyciu eteru dietylowego, po czym po osuszeniu fazy organicznej nad bezwodnym siarczanem(VI) magnezu, odfiltrowuje się środek suszący, odparowuje rozpuszczalniki, surowy produkt w formie zasady rozpuszcza się w bezwodnym eterze dietylowym, kolbę z eteratem zawierającym produkt umieszcza się w łaźni lodowej, do kolby dodaje się roztworu bezwodnego HCl w eterze dietylowym, a surowy produkt odfiltrowuje się i rekrystalizuje w mieszaninie octan etylu:metanol (1:1) (V/V)

4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że kontroluje się przebieg reakcji przy użyciu chromatografii gazowej.