PL212794B1 - Sposób otrzymywania 5-hydroksykreatyniny i N-metyloguanidyny - Google Patents
Sposób otrzymywania 5-hydroksykreatyniny i N-metyloguanidynyInfo
- Publication number
- PL212794B1 PL212794B1 PL385436A PL38543608A PL212794B1 PL 212794 B1 PL212794 B1 PL 212794B1 PL 385436 A PL385436 A PL 385436A PL 38543608 A PL38543608 A PL 38543608A PL 212794 B1 PL212794 B1 PL 212794B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methylguanidine
- creatinine
- formula
- hydroxycreatinine
- obtaining
- Prior art date
Links
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N methylguanidine Chemical compound CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 26
- SMQPRZPBBUJEGU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-hydroxy-3-methyl-4h-imidazol-5-one Chemical compound CN1C(O)C(=O)N=C1N SMQPRZPBBUJEGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- -1 (2-amino-1,5-dihydro-1-methyl-imidazol-4-one) -creatine anhydride Chemical compound 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób otrzymywania 5-hydroksykreatyniny (creatolu) o wzorze 1 i N-metyloguanidyny o wzorze 2, stanowiących wzorce do oznaczania obecności i stężenia wyżej wymienionych toksyn w płynach fizjologicznych pacjentów cierpiących na chroniczną niewydolność nerkową.
Kreatynina, (2-amino-1,5-dihydro-1-metylo-imidazol-4-on)-bezwodnik kreatyny o wzorze 3, jest substancją powstającą podczas przemian metabolicznych zachodzących w mięśniach i razem z mocznikiem jest wydalana z moczem jako jeden z najważniejszych związków azotowych. Kreatynina występuje w płynie mózgowo-rdzeniowym, we krwi i w moczu. Ilość kreatyniny wydalanej w ciągu doby zależy od masy mięśni i jest charakterystyczna dla danego osobnika. Produkty zawierające w swojej budowie pierścień 2-amino-1,5-dihydro-1-metylo-imidazol-4-on można spotkać w wielu układach biologicznych. 5-Hydroksykreatynina (creatol), została w latach dziewięćdziesiątych ubiegłego wieku zidentyfikowana w moczu ludzi z chroniczną niewydolnością nerkową. Szybka, tania i prosta metoda otrzymywania 5-hydroksykreatyniny (creatolu) o wzorze 1 i N-metyloguanidyny o wzorze 2, może być przydatna, gdyż odpowiednio przygotowane otrzymane związki, stanowią wzorce do oznaczania obecności i stężenia wyżej wymienionych toksyn w płynach fizjologicznych pacjentów cierpiących na chroniczną niewydolność nerkową.
W literaturze chemicznej znajdują się przykłady syntezy 5-hydroksykreatyniny i N-metyloguanidyny z kreatyniny w reakcji Fentona z niskimi wydajnościami (14% dla creatolu, nie podano wydajności otrzymanej N-metyloguanidyny) [K. Nakamura, K. Nienaga, T. Yokozawa, N. Fujitsuka H. Oura Nephron. 1991,58(1):42-6]. Kolejna synteza 5-hydroksykreatyniny to szereg czterech reakcji, w których do kreatyniny wprowadza się grupy zabezpieczające, a następnie w pozycję 5 grupę octanową. Po hydrolizie powstałego związku otrzymano produkt w postaci chlorowodorku [K. Nakamura, K. Ienaga EP 0 381 628 A2], N-metyloguanidyna jest bardzo rozpowszechnioną w przyrodzie toksyczną substancją wyodrębnioną w mięsie wołowym [Brieger Berl. Klin. Wochenschr. 1887, 819], moczu [Engeland, Chem. Zentralbl., 1908, 62; White; J. Biol. Chem:, 1926, 71, 420-424] w muskułach wielu zwierząt np. koni [Kutscher, Eckermann, Hoppe-SeyIer 's Z. Physiol. Chem. 1931,199;271].
Na temat otrzymywania 5-hydroksykreatyniny i N-metyloguanidyny na węglu aktywnym nie ma żadnych doniesień literaturowych.
Nieoczekiwanie okazało się, że 5-hydroksykreatyninę o wzorze 1 i N-metyloguanidynę o wzorze 2, można otrzymać w reakcji kreatyniny, o wzorze 3, z wodą w obecności węgla aktywnego, w temperaturze 37-42°C, korzystnie 40°C. W pierwszym etapie tej reakcji powstaje 5-hydroksykreatynina, która częściowo rozpada się tworząc N-metyloguanidynę. Węgiel aktywny stosuje się w nadmiarze od 1.5 do 2.5 w stosunku do kreatyniny. Zaletą tej metody jest fakt, że reakcja przebiega w łagodnych warunkach bez zabezpieczania grup funkcyjnych w kreatyninie i łatwo można wyodrębnić produkty reakcji.
Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładzie wykonania.
P r z y k ł a d.
W kolbie trójszyjnej o pojemności 100 ml zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, termometr i mieszadło magnetyczne umieszcza się 0,6 g (5 mmol) kreatyniny, następnie dodaje się 26 ml H2O i oraz 1,5 g węgla aktywnego. Całość miesza się w temperaturze 40°C przez 25 godzin. Postęp reakcji był monitorowany za pomocą chromatografii cienkowarstwowej, jako układ rozwijający stosowano: i-PrOH : H2O : NH3 (roztwór wodny 25%) 10 : 3 : 1. Po zakończeniu reakcji odsącza się węgiel aktywny przemywając go kilkakrotnie wodą, a przesącz zatęża na wyparce próżniowej. Składniki mieszaniny poreakcyjnej rozdziela się za pomocą chromatografii kolumnowej, wypełnienie kolumny - silica gel 230-400 mesh 150 g. Jako eluent stosowano: i-PrOH : H2O : NH3 (roztwór wodny 25%) 10:3:1.
Otrzymano produkty z wydajnością 65% - 26% creatol (0,17 g; 1.3 mmol) w postaci jasnożółtego proszku, rozpad chlorowodorku powyżej 191°C (przeprowadzono produkt w postać chlorowodorku w celu porównania temperatury topnienia z danymi literaturowymi [K. Nakamura,
K. Ienaga EP 0 381 628 A2]) i 39% N-metyloguanidyna (0,14 g; 1.9 mmol) w postaci białego proszku (tt.125°C).
PL 212 794 B1
5-hydroksykreatynina o wzorze 1:
1H NMR: 5TSP (D2O) [ppm]:
pH 2.70: 3.17 (3H, s, CH3); 5.42 (H, s, CH) pH 3.50: 3.17 (3H, s, CH3); 5.38 (H, s, CH) pH 6.40: 3.10 (3H, s, CH3); 5.16 (H, s, CH) pH 7.80: 3.08 (3H, s, CH3); 5.14 (H, s, CH) pH 8.90: 3.07 (3H, s, CH3); 5.14 (H, s, CH) pH 10.80: 3.07 (3H, s, CH3); 5.07 (H, s, CH) 13C NMR: 5TSP (D2O) [ppm]:
pH 2.70: 30,05 (CH3); 84.00 (CH); 159.47 (C=N); 175.63 (C=O).
pH 3.50: 30,01 (CH3); 84.46 (CH); 161.66 (C=N); 178.26 (C=O).
pH 6.40: 30,65 (CH3); 85.94 (CH); 170.93 (C=N); 190.15 (C=O).
pH 7.80: 30,62 (CH3); 85.99 (CH); 171.32 (C=N); 190.56 (C=O).
pH 8.90: 30,61 (CH3); 86.05 (CH); 171.39 (C=N); 190.70 (C=O).
pH 10.80: 30,51 (CH3); 87.24 (CH); 170.88 (C=N); 191.88 (C=O).
MS(EI, 70 eV): 129(M+), 127,101,73, 56, 42.
N-metyloguanidyna o wzorze 2, 1H NMR: 5TSP (D2O) [ppm]:
pH 2.70: 2.84 (3H, s, CH3);
pH 3.50: 2.84 (3H, s, CH3);
pH 6.40: 2.86 (3H, s, CH3);
pH 7.80: 2.86 (3H, s, CH3);
pH 8.90: 2.85 (3H, s, CH3);
pH 10.80: 2.85 (3H, s, CH3);
13C NMR: 5TSP (D2O) [ppm]:
pH 2.70: 30,31 (CH3); 160.19 (C=N);
pH 3.50: 30,30 (CH3); 160.17 (C=N);
pH 6.40: 30,27 (CH3); 160.19 (C=N);
pH 7.80: 30,32 (CH3); 160.22 (C=N);
pH 8.90: 30,32 (CH3); 160.31 (C=N);
pH 10.80: 30,31 (CH3); 160.20 (C=N);
MS(EI, 70 eV): 73(M+), 43, 30.
HRMS (El): masa zmierzona 73.06366; masa obliczona dla wzoru sum. C2H7ON3,73.06400;
Claims (1)
- Sposób otrzymywania 5-hydroksykreatyniny o wzorze 1 i N-metyloguanidyny o wzorze 2, znamienny tym, że poddaje się reakcji kreatyninę (2-amino-1,5-dihydro-1-metylo-imidazol-4-on) o wzorze 3 z wodą w obecności węgla aktywnego, przy czym węgiel aktywny stosuje się w nadmiarze od 1.5 do 2.5 w stosunku do kreatyniny w temperaturze 37 - 42°C, korzystnie w temperaturze 40°C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL385436A PL212794B1 (pl) | 2008-06-13 | 2008-06-13 | Sposób otrzymywania 5-hydroksykreatyniny i N-metyloguanidyny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL385436A PL212794B1 (pl) | 2008-06-13 | 2008-06-13 | Sposób otrzymywania 5-hydroksykreatyniny i N-metyloguanidyny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL385436A1 PL385436A1 (pl) | 2009-12-21 |
| PL212794B1 true PL212794B1 (pl) | 2012-11-30 |
Family
ID=42988661
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL385436A PL212794B1 (pl) | 2008-06-13 | 2008-06-13 | Sposób otrzymywania 5-hydroksykreatyniny i N-metyloguanidyny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL212794B1 (pl) |
-
2008
- 2008-06-13 PL PL385436A patent/PL212794B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL385436A1 (pl) | 2009-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2634718C2 (ru) | Способ получения сульфилиминовых соединений | |
| CN102020676B (zh) | 米诺膦酸的制备方法 | |
| MA27706A1 (fr) | Procede de preparation de la duloxetine et intermediaires destines a etre utilises dans ledit procede | |
| CN101386604B (zh) | 抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物及制备方法和用途 | |
| KR20190126835A (ko) | Gpr84 수용체 길항제 및 이의 용도 | |
| AU2010299483A1 (en) | Process for the preparation of sorafenib tosylate | |
| CS417691A3 (en) | Substituted di-tert-butylphenols | |
| CN101402622A (zh) | 4,6,4’-三羟基-3’,5’-二甲氧基橙酮及衍生物的合成和应用 | |
| PL212794B1 (pl) | Sposób otrzymywania 5-hydroksykreatyniny i N-metyloguanidyny | |
| CN103554035B (zh) | 4,6-二卤代嘧啶-5-乙醛的制备方法 | |
| CN103012347A (zh) | 尿素酶抑制剂黄酮氧肟酸类化合物及其制法和用途 | |
| DE3882785T2 (de) | Di-t-butylphenylalkyl- und benzyläther. | |
| CN102766163B (zh) | 一种维生素b1磷酸单酯的合成方法 | |
| CN102617585A (zh) | 一类呋喃香豆素类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN102276537B (zh) | 2-氰基-5-氨基嘧啶的制备方法 | |
| PL214495B1 (pl) | Sposób otrzymywania 5-hydroksykreatyniny i N-metyloguanidyny | |
| CN109608492B (zh) | 一种用于骨质疏松的二膦酸化合物及其制备方法 | |
| TWI828783B (zh) | 聯芳基衍生物及其用途 | |
| PL203065B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowej pochodnej kreatyniny podstawionej w pozycji 5 grupą aminową | |
| Syahri et al. | Synthesis, characterization, biological evaluation, and docking simulation of chalcone derivatives as potent antibacterial agents | |
| KR101318092B1 (ko) | 페닐 2-피리미디닐 케톤의 제조 방법 및 이의 신규 중간체 | |
| RU2264384C2 (ru) | Способ получения 2- и 4-алкиламино-3-амино-5-нитробензойных кислот | |
| CN108299335A (zh) | 一种将杂质3-甲酰基非布司他转化为非布司他的合成方法 | |
| CN100486962C (zh) | α-甲硫基环十二酮肟酯类化合物,其制备方法及作为除草剂的用途 | |
| FI67073C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cironsyraderivat och motsvarande treo-beta-laktoner |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130613 |