PL214495B1 - Sposób otrzymywania 5-hydroksykreatyniny i N-metyloguanidyny - Google Patents
Sposób otrzymywania 5-hydroksykreatyniny i N-metyloguanidynyInfo
- Publication number
- PL214495B1 PL214495B1 PL391702A PL39170210A PL214495B1 PL 214495 B1 PL214495 B1 PL 214495B1 PL 391702 A PL391702 A PL 391702A PL 39170210 A PL39170210 A PL 39170210A PL 214495 B1 PL214495 B1 PL 214495B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methylguanidine
- formula
- creatinine
- hydroxycreatinine
- preparation
- Prior art date
Links
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N methylguanidine Chemical compound CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 41
- SMQPRZPBBUJEGU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-hydroxy-3-methyl-4h-imidazol-5-one Chemical compound CN1C(O)C(=O)N=C1N SMQPRZPBBUJEGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002041 carbon nanotube Substances 0.000 claims description 4
- 229910021393 carbon nanotube Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002048 multi walled nanotube Substances 0.000 description 2
- 239000002071 nanotube Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001889 Acid-Base Imbalance Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 238000005361 D2 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 206010016803 Fluid overload Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010031240 Osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021389 graphene Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012451 post-reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 239000002441 uremic toxin Substances 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007740 vapor deposition Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 01.07.2010 (19) PL (11) 214495 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 233/70 (2006.01) C07D 233/88 (2006.01) C07C 279/04 (2006.01) G01N 33/50 (2006.01) G01N 33/70 (2006.01) (54) Sposób otrzymywania 5-hydroksykreatyniny i N-metyloguanidyny (73) Uprawniony z patentu:
POLITECHNIKA WARSZAWSKA, Warszawa, PL (43) Zgłoszenie ogłoszono:
02.01.2012 BUP 01/12 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.08.2013 WUP 08/13 (72) Twórca(y) wynalazku:
HANNA KRAWCZYK, Warszawa, PL MAGDALENA POPŁAWSKA, Warszawa, PL MICHAŁ BYSTRZEJEWSKI, Warszawa, PL (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Joanna Bocheńska
PL 214 495 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania 5-hydroksykreatyniny (kreatolu) o wzorze 1 i N-metyloguanidyny o wzorze 2, stanowiących wzorce do oznaczania obecności i stężenia wyżej wymienionych toksyn w płynach fizjologicznych pacjentów cierpiących na chroniczną niewydolność nerkową.
Chroniczna niewydolność nerkowa jest zespołem objawów systemowego zatrucia organizmu, do którego dochodzi w wyniku niewydolności nerek. Blisko 50 objawów klinicznych, z których najpoważniejszymi są osłabienie, jadłowstręt, wymioty, przewodnienie, duszność, nadciśnienie, krwawienia, świąd skóry, drżenia mięśniowe, mocznicowe zapalenia płuc i osierdzia, bóle kostne i towarzysząca im osteodystrofia, drgawki, śpiączka, silna woń mocznika z jamy ustnej, i szereg innych, wywołane są utratą zdolności nerek do wydalania toksycznych produktów przemiany materii, brakiem kontroli nad przestrzeniami płynowymi ustroju, nieprawidłowymi stężeniami sodu, potasu, wapnia i fosforu, zaburzeniami równowagi kwasowo-zasadowej, a ponadto, zaburzeniami czynności enzymatycznych i endokrynnych. Pochodząca z rozpadu białek N-metyloguanidyna o wzorze 2 należy do około 200 związków uznanych za toksyny mocznicowe, do kumulacji których dochodzi u chorych ze schyłkową niewydolnością nerkową. Szybka, tania i prosta metoda otrzymywania 5-hydroksykreatyniny (kreatolu) o wzorze 1 i N-metyloguanidyny o wzorze 2, może być przydatna, gdyż odpowiednio przygotowane otrzymane związki, stanowią wzorce do oznaczania obecności i stężenia wyżej wymienionych toksyn w płynach fizjologicznych pacjentów cierpiących na chroniczną niewydolność nerkową.
W literaturze chemicznej znajdują się przykłady syntezy 5-hydroksykreatyniny i N-metyloguanidyny z kreatyniny w reakcji Fentona z niskimi wydajnościami (14% dla kreatolu, nie podano wydajności otrzymanej N-metyloguanidyny) [K. Nakamura, K. Nienaga, T. Yokozawa, N. Fujitsuka, H. Oura Nephron, 1991, 58(1): 42-6]. Kolejna synteza 5-hydroksykreatyniny to szereg czterech reakcji, w których do kreatyniny wprowadza się grupy zabezpieczające, a następnie w pozycję 5 grupę octanową. Po hydrolizie powstałego związku otrzymano produkt w postaci chlorowodorku [K. Nakamura, K. Ienaga EP 0 381 628 A2], N-metyloguanidyna jest bardzo rozpowszechnioną w przyrodzie toksyczną substancją wyodrębnioną z mięsa wołowego [Brieger Berl. Klin. Wochenschr., 1887, 819], moczu [Engeland, Chem. Zentralbl., 1908, 62; White J. Biol. Chem., 1926, 71, 420-424] muskułów wielu zwierząt np. koni [Kutscher, Eckermann, Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem., 1931,199; 271].
Otrzymywano także 5-hydroksykreatynię i N-metyloguanidynę na węglu aktywnym co znane jest z polskiego zgłoszenia nr P-385436. Metoda ta jest prosta i charakteryzuje się wydajnością 65% przy rozkładzie otrzymanych produktów: 5-hydroksykreatynina i N-metyloguanidyna jak 1:1,5. W przypadku, gdy bardziej pożądanym produktem jest N-metyloguanidyna, proporcje między produktami nie są korzystne.
Nieoczekiwanie okazało się, że 5-hydroksykreatyninę o wzorze 1 i N-metyloguanidynę o wzorze 2, można otrzymać w reakcji kreatyniny, o wzorze 3, z wodą w obecności nanorurek węglowych, w temperaturze 37-42°C, korzystnie 40°C. W pierwszym etapie tej reakcji powstaje 5-hydroksykreatynina, która częściowo rozpada się tworząc N-metyloguanidynę. Zaletą tej metody jest fakt, że reakcja przebiega w łagodnych warunkach bez zabezpieczania grup funkcyjnych w kreatyninie i łatwo można wyodrębnić produkty reakcji. Otrzymuje się 5-hydroksykreatyninę i N-metyloguanidynę w stosunku odpowiednio 1:3 do 1:4 i wydajnością 75%. Dla procesów, w których pożądanym produktem jest N-metyloguanidyna sposób według wynalazku wykazuje znacznie większą wydajność dla tego produktu w stosunku do sposobu znanego z polskiego zgłoszenia nr P-385436.
Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładzie wykonania.
W kolbie trójszyjnej o pojemności 15 ml zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, termometr i mieszadło magnetyczne umieszcza się 12,5 mg (0,11 mmol) kreatyniny, następnie dodaje się 1 ml H2O i oraz 35 mg wielościennych nanorurek węglowych (wielościenne nanorurki węglowe zostały zsyntezowane metodą osadzania z fazy gazowej z wykorzystaniem katalizatora żelazowego, cechy morfologiczne: długość 1-10 μm, średnica 15-60 nm, ściany nanorurek zbudowane z dobrze wykrystalizowanych płaszczyzn grafenowych, zawartość nanorurek pow. 95%, zawartość Fe: 5% (metoda termograwimetryczna). Całość miesza się w temperaturze 40°C przez 40 godzin. Postęp reakcji był monitorowany za pomocą chromatografii cienkowarstwowej, jako układ rozwijający stosowano: i -PrOH : H2O : NH3 (roztwór wodny 25%) 10 : 3 : 1. Po zakończeniu reakcji odsącza się nanorurki węglowe przemywając je wodą deuterowaną. Skład mieszaniny poreakcyjnej określa się za pomocą całkowania sygnałów
9 produktów w widmach 1H NMR i 2H NMR.
PL 214 495 B1
Otrzymano produkty o stopniu przereagowania 75% - kreatol (16%), N-metyloguanidyna (59%).
Ponadto należy zauważyć, że wyklucza się stosowanie wielościennych nanorurek węglowych w obecności wody i kreatyniny we wszelkiego rodzaju kolumnach filtracyjnych, gdyż może to skutkować wytwarzaniem toksycznej N-metyloguanidyny.
5-hydroksykreatynina o wzorze 1:
1H NMR: 5TSP (D2O) [ppm] pH 2.70: 3.17 (3H, s, CH3); 5.42 (H, s, CH) pH 3.50: 3.17 (3H, s, CH3); 5.38 (H, s, CH) pH 6.40: 3.10 (3H, s, CH3); 5.16 (H, s, CH) pH 7.80: 3.08 (3H, s, CH3); 5.14 (H, s, CH) pH 8.90: 3.07 (3H, s, CH3); 5.14 (H, s, CH) pH 10.80: 3.07 (3H, s, CH3); 5.07 (H, s, CH) 13C NMR: 5TSP (D2O) [ppm]:
pH 2.70: 30,05 (CH3): 84.00 (CH); 159.47 (C=N); 175.63 (C=O) pH 3.50: 30,01 (CH3); 84.46 (CH); 161.66 (C=N); 178.26 (C=O) pH 6.40: 30,65 (CH3); 85.94 (CH); 170.93 (C=N); 190.15 (C=O) pH 7.80: 30,62 (CH3); 85.99 (CH); 171.32 (C=N); 190.56 (C=O) pH 8.90: 30,61 (CH3); 86.05 (CH); 171.39 (C=N); 190.70 (C=O) pH 10.80: 30,51 (CH3); 87.24 (CH); 170.88 (C=N); 191.88 (C=O)
MS(EI, 70 eV): 129(M+), 127,101,73, 56, 42.
N-metyloguanidyna o wzorze 2, 1H NMR: 5TSP (D2O) [ppm] pH 2.70: 2.84 (3H, s, CH3) pH 3.50: 2.84 (3H, s, CH3) pH 6.40: 2.86 (3H, s, CH3) pH 7.80: 2.86 (3H, s, CH3) pH 8.90: 2.85 (3H, s, CH3) pH 10.80: 2.85 (3H, s, CH3);
13C NMR: 5TSP (D2O) [ppm]: pH 2.70: 30,31 (CH3); 160.19 (C=N) pH 3.50: 30,30 (CH3); 160.17 (C=N) pH 6.40: 30,27 (CH3); 160.19 (C=N) pH 7.80: 30,32 (CH3); 160.22 (C=N) pH 8.90: 30,32 (CH3); 160.31 (C=N) pH 10.80: 30,31 (CH3); 160.20 (C=N)
MS(EI, 70 eV): 73(M+), 43, 30.
HRMS (El): masa zmierzona 73.06366; masa obliczona dla wzoru sum. C2H7ON3, 73.06400.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób otrzymywania 5-hydroksykreatyniny o wzorze 1 i N-metyloguanidyny o wzorze 2, znamienny tym, że poddaje się reakcji kreatyninę (2-amino-1,5-dihydro-1-metylo-imidazol-4-on) o wzorze 3 z wodą w obecności nanorurek węglowych w temperaturze 37-42°C.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze 40°C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL391702A PL214495B1 (pl) | 2010-07-01 | 2010-07-01 | Sposób otrzymywania 5-hydroksykreatyniny i N-metyloguanidyny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL391702A PL214495B1 (pl) | 2010-07-01 | 2010-07-01 | Sposób otrzymywania 5-hydroksykreatyniny i N-metyloguanidyny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL391702A1 PL391702A1 (pl) | 2012-01-02 |
| PL214495B1 true PL214495B1 (pl) | 2013-08-30 |
Family
ID=45510088
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL391702A PL214495B1 (pl) | 2010-07-01 | 2010-07-01 | Sposób otrzymywania 5-hydroksykreatyniny i N-metyloguanidyny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL214495B1 (pl) |
-
2010
- 2010-07-01 PL PL391702A patent/PL214495B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL391702A1 (pl) | 2012-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kirby et al. | Formation of porphyrin donor-acceptor complexes via an amidinium-carboxylate salt bridge | |
| JPS60178887A (ja) | ５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ−ビオプテリンの製造法 | |
| CN102686568A (zh) | 麦角硫因及类似物的合成方法 | |
| Le Duc et al. | Carbonic anhydrases activation with 3-amino-1H-1, 2, 4-triazole-1-carboxamides: Discovery of subnanomolar isoform II activators | |
| CN101472879B (zh) | 5-氨基乙酰丙酸磷酸盐的新型晶体及其制备方法 | |
| CN104861161B (zh) | 一种制备端氨基聚乙二醇的方法 | |
| Sarkar et al. | Laterally non-symmetric aza-cryptands: synthesis, catalysis and derivatization to new receptors | |
| CN101516898B (zh) | 含有磷的α-氨基酸的制造方法及其制造中间体 | |
| PL214495B1 (pl) | Sposób otrzymywania 5-hydroksykreatyniny i N-metyloguanidyny | |
| WO2013126034A1 (en) | Synthesis of high purity dmt-c3-disulfide phosphoramidite | |
| CN102796134B (zh) | 一种马沙骨化醇中间体的制备方法 | |
| WO2003092889A1 (en) | Process for the preparation of 2-aminopyrazine derivatives | |
| CN105399644B (zh) | 一类以(1s,2s)‑1,2‑环己二胺为隔离基、以异斯特维醇为手性臂的分子钳化合物及其制备方法和应用 | |
| CN102766163B (zh) | 一种维生素b1磷酸单酯的合成方法 | |
| CN108218798A (zh) | Apabetalone的制备方法 | |
| CN103204803A (zh) | 用于合成依托考昔的方法 | |
| Tjioe et al. | Synthesis and phosphate ester cleavage properties of copper (II) complexes of guanidinium-bridged bis (1, 4, 7-triazacyclononane) ligands | |
| CN111303235A (zh) | 一种抗流感病毒化合物及其制备方法与应用 | |
| CN110256441A (zh) | 一种巴瑞克替尼的制备方法 | |
| CN101982460B (zh) | 脱氢松香基硫脲衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN106822174B (zh) | 基于温敏环糊精的碳酸酐酶抑制剂及其制备方法 | |
| CN114907304A (zh) | 一种生育酚视黄酸酯的制备方法 | |
| PL212794B1 (pl) | Sposób otrzymywania 5-hydroksykreatyniny i N-metyloguanidyny | |
| Öhrngren et al. | HIV-1 protease inhibitors with a tertiary alcohol containing transition-state mimic and various P2 and P1′ substituents | |
| CN116924914B (zh) | 一种新型阴离子检测试剂及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130701 |