PL203065B1

PL203065B1 - Sposób otrzymywania nowej pochodnej kreatyniny podstawionej w pozycji 5 grupą aminową

Info

Publication number: PL203065B1
Application number: PL372000A
Authority: PL
Inventors: Hanna Krawczyk; Agnieszka Pietras
Original assignee: Politechnika Warszawska
Priority date: 2004-12-29
Filing date: 2004-12-29
Publication date: 2009-08-31
Also published as: PL372000A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowej pochodnej 5-podstawionej kreatyniny (2,5-diamino-1,5-dihydro-1-metylo-imidazol-4-on) o wzorze 1. Związek ten mogący istnieć w postaci odpowiednich tautomerów jest pochodną kreatyniny. Kreatynina, (2-amino-1,5-dihydro-1-metylo-imidazol-4-on)- bezwodnik kreatyny o wzorze 2, jest substancją powstającą podczas przemian metabolicznych zachodzących w mięśniach i razem z mocznikiem jest wydalana z moczem jako jeden z najważniejszych związków azotowych. Kreatynina występuje w płynie mózgowo-rdzeniowym, we krwi i w moczu. Ilość kreatyniny wydalanej w ciągu doby zależy od masy mięśni i jest charakterystyczna dla danego osobnika. Szerokie rozpowszechnienie kreatyniny w przyrodzie powoduje, że produkty zawierające w swojej budowie pierścień 2-amino-1,5-dihydro-1-metylo-imidazol-4-on można spotkać w wielu układach biologicznych. 5-Hydroksykreatynina została w latach dziewięćdziesiątych ubiegłego wieku zidentyfikowana w moczu ludzi z chroniczną niewydolnością nerkową.

W literaturze chemicznej znajdują się przykłady syntez 5-podstawionych pochodnych kreatyniny np. gliceraldehyd z kreatyniną. Produkt tych przemian jest odpowiedzialny za występowanie katarakty u osób starszych i chorych na cukrzycę [M. Pischetsrieder J. Agnic. Food Chem. 1996, 44, 2081-2085]. W kolejnej reakcji kreatynina reaguje z aldehydową pochodną indolu. Produkt tej reakcji jest związkiem wyodrębnionym z morskich gąbek i korali. Może służyć jako lek w przypadku chorób nowotworowych [G. Guella, I. Marcini, H. Zbirowius, F. Pietra Helv. Chim. Acta 1988, 71, 773-782]. Następna reakcja to kondensacja kreatyniny z 2-nitrobenzaldehydem. Otrzymane stereoizomery poddaje się następnie redukcji na niklu Raneya i cyklizacji w środowisku metanolu. Otrzymany związek należy do mutagenów znajdujących się w dymie papierosowym i smażonym jedzeniu i jest to też związek karcynogenny [S. Grivas, P. Schuisky Heterocycles 1998, 8, 48, 1575-1580]. Kolejna reakcja z grupy reakcji typu kondensacji, to reakcja kreatyniny z furo[3,4-b]pirydyno-5,7-dionem [A. A. Fadda, H. M. Refat, M. E. A. Zaki, H. H. A. Razik Synt. Commun. 1999, 29(21), 3773-3779]. Związek otrzymany w tej reakcji ma własności znieczulające, przeciwzapalne, roztoczo- owado- i grzybobójcze. Nowy typ reakcji kreatyniny, w której bierze udział grupa CH2 został opisany przez Arakaliego i współautorów w roku 1997. Kreatynina w obecności węgla aktywnego i celitu reaguje z alkoholem alifatycznym. W wyniku tej reakcji otrzymuje się 5-alkoksypochodne kreatyniny. [A. V. Arakali, J. McCIoskey, R. Parthasarathy, J. L. Alderfer, G. B. Chheda, T. Srikrishnan Nucleosides & Nucleotides 1997, 16(12), 2193-2218].

Na temat otrzymywania kreatyniny podstawionej w pozycji 5 grupą aminową nie ma żadnych doniesień literaturowych natomiast pochodna ta, jak inne pochodne kreatyniny podstawione w pozycji 5, może posiadać właściwości biologicznie czynne.

Nieoczekiwanie okazało się, że nową pochodną kreatyniny - 5-aminokreatynina (2,5-diamino-1,5-dihydro-1-metylo-imidazol-4-on)- o wzorze 1, można otrzymać w reakcji kreatyniny o wzorze 2 z wodnym roztworem amoniaku w obecności nadmiaru wę gla aktywnego, korzystnie w nadmiarze 1-5 do 2,5 krotnym w stosunku do ilości kreatyniny, w temperaturze 37-42°C, korzystnie w temperaturze 40°C. Zaletą tej metody jest fakt, że reakcja przebiega w łagodnych warunkach bez zabezpieczania grup funkcyjnych w kreatyninie i przebiega w jednym etapie.

Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony na przykładzie stosowania.

P r z y k ł a d 5-Aminokreatynina

W kolbie trójszyjnej o pojemnoś ci 100 ml zaopatrzonej w chł odnicę zwrotną termometr i mieszadło magnetyczne umieszcza się 0,6 g (5 mmol) kreatyniny, następnie dodaje się 26 ml H2O i 4 ml 1.8 M NH3 (roztwór wodny 25%) oraz 1,5 g węgla aktywnego. Całość miesza się w temperaturze 40°C przez 45 godzin. Postęp reakcji był monitorowany za pomocą chromatografii cienkowarstwowej, jako układ rozwijający stosowano: i-PrOH : H2O : NH3 (roztwór wodny 25%) 10 : 3 : 1. Po zakończeniu reakcji odsącza się węgiel aktywny przemywając go kilkakrotnie wodą a przesącz zatęża na wyparce próżniowej. Składniki mieszaniny poreakcyjnej rozdziela się za pomocą chromatografii kolumnowej, wypełnienie kolumny- silica gel 230-400 mesh 150 g. Jako eluent stosowano: i-PrOH : H2O : NH3 (roztwór wodny 25%) 10 : 3 : 1.

Otrzymano produkt z wydajnością 80% (0,510 g; 3,98 mmol) w postaci białego proszku (tt.180°C rozkład).

¹H NMR: Ódss (D₂O) [ppm]: 3,00 (3H, s, CH₃); 4,61 (H, s, CH).

¹³C NMR: δ^ (D₂O) [ppm]: 30,29 (CH₃); 74,90 (CH); 170,66 (C=N); 192,11 (C=O).

IR (pastylka KBr), ν (cm^-1) 3412, 3328, 3168, 3044, 1672;

PL 203 065 B1

HRMS (ESI, MeOH): masa zmierzona [M-Na]⁺ =151.06011; masa obliczona dla wzoru sum. C4H8ONaN4, 151.05958;

Claims

1. Sposób otrzymywania 5-aminokreatyniny (2,5-diamino-1,5-dihydro-1-metylo-imidazol-4-on) o wzorze 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji kreatyninę (2-amino-1,5-dihydro-1-metyloimidazol-4-on) o wzorze 2 z wodnym roztworem amoniaku w obecności nadmiaru węgla aktywnego w temperaturze 37-42°C.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się 1,5 - 2,5 krotny nadmiar węgla aktywnego w stosunku do ilości kreatyniny.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze 40°C.