PL212575B1 - Sposób otrzymywania nowych 5,5-bis(hydroksymetylo)-N-hydroksypirolidyn-2-onów - Google Patents
Sposób otrzymywania nowych 5,5-bis(hydroksymetylo)-N-hydroksypirolidyn-2-onówInfo
- Publication number
- PL212575B1 PL212575B1 PL381916A PL38191607A PL212575B1 PL 212575 B1 PL212575 B1 PL 212575B1 PL 381916 A PL381916 A PL 381916A PL 38191607 A PL38191607 A PL 38191607A PL 212575 B1 PL212575 B1 PL 212575B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- gamma
- group
- bis
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 phenylsulfonyloxy Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 4
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WEPBCQPWOKYCOB-UHFFFAOYSA-N OCC1(CCC(N1O)=O)CO Chemical class OCC1(CCC(N1O)=O)CO WEPBCQPWOKYCOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- CJPNOLIZCWDHJK-UHFFFAOYSA-N 2-Pentadecanone Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(C)=O CJPNOLIZCWDHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- ZUFRGTAGBALZJA-UXINQVNVSA-N chembl3212581 Chemical compound COC/1(OC)C(O)CC\C(=N\O)\C\1=N/O ZUFRGTAGBALZJA-UXINQVNVSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- DLGDHSSWISMKHL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2-ethoxy-2-oxoacetyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)C(=O)OCC)CC1 DLGDHSSWISMKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymania nowych 5,5-bis(hydroksymetylo)-N-hydroksypirolidyn-2-onów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru (H) lub grupę hydroksylową (OH) lub grupę acetyloaminową (NHCOCH3), będących analogami cyklicznych kwasów hydroksamowych, mogących wykazywać, podobnie jak inne kwasy hydroksamowe, działanie przeciwnowotwotowe [D.-K. Kim, J.Y. Lee, J.-S. Kim, J.-Y. Choi and coworkers J. Med. Chem. 2003, 5746-5751], przeciwbakteryjne i przeciwgrzybiczne [M.J. Miller Chem. Rev. 1998, 89, 1563-1579], jak również mogących helatować jony metali [S. Dhungana, M.J. Miller, L. Dong, C. Ratledge, A.L. Crumbliss J.Am.Chem.Soc 2003, 125, 7654-7663],
Cykliczne kwasy hydroksamowe najczęściej otrzymuje się w wyniku selektywnej redukcji pochodnych gamma-nitro estrów do gamma-hydroksyloamino estrów, które ulegają spontanicznej cyklizacji. Do przeprowadzenia powyższej reakcji, głównie używany jest cynk w kwasie octowym [M. Rowley, P.D. Leeson, B.J. Williams, K.W. Moore, R. Baker Tetrahedron 1992, 48(17), 3557-3570, L. Floch, F. Nydegger, A. Gossauer Helv. Chim. Acta 1994, 77, 445-452] albo cynk w obecności chlorku amonu lub mrówczanu amonu [R. Bonnet, R.F.C. Brown, V.M. Clarck, J.O. Sutherland, A. Todd J.Chem.Soc 1959, 2094-2102, S. Ózden, A. M. Óztiirk, H. Goker, N. Altanlar II Farmaco 2000, 55, 715-718],
Zastosowanie cynku w kwasie octowym, jako czynnika redukującego związki będące przedmiotem wynalazku, jest niemożliwe z uwagi na hydrolizę ugrupowania acetalowego w wyjściowych substratach. Natomiast użycie cynku w obecności chlorku amonu daje mieszaninę licznych produktów, spośród których nie wyodrębnia się żądanych kwasów hydroksamowych.
Inne metody polegające na otrzymaniu odpowiednich pochodnych hydroksyloamidów i ich cyklizacji do kwasów hydroksamowych [I. A. Motorina, F. W. Fowler, D. S. Grierson J. Org. Chem. 1997, 62, 2098-2105] lub utlenianiu odpowiednich cyklicznych imin do pochodnych epoksydowych a następnie ich selektywnym otwieraniu [D. H. Aue, D. Thomas J. Org. Chem 1974, 39. 3855-3862] są wieloetapowe, mało selektywne i nie mające zastosowania ogólnego.
Nieoczekiwanie okazało się, że nowe 5,5-bis(hydroksymetylo)-N-hydroksypirolidyn-2-ony o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru (H) lub grupę hydroksylową (OH) lub grupę acetyloaminową (NHCOCH3), można otrzymać w trzy etapowym procesie z acetali gamma-nitro es12 trów o wzorze ogólnym 2, gdzie R1 i R2 są takie same i oznaczają pierścień (CH2)5 lub grupę metylową 3 a R3 oznacza atom wodoru (H) lub grupę hydroksylową (OH) lub grupę acetyloaminową (NHCOCH3).
W pierwszym etapie, w reakcji acetali gamma-nitro estrów o wzorze ogólnym 2, gdzie R1, R2 3 i R3 mają podane wyżej znaczenie, z amalgamatem glinu w tetrahydrofuranie z dodatkiem wody, powstają acetale gamma-hydroksyloamino estrów o wzorze ogólnym 3, które po oddzieleniu od soli nieorganicznych i usunięciu rozpuszczalnika, w drugim etapie są ogrzewane w rozpuszczalnikach węglowodorowych aromatycznych i/lub alifatycznych o temperaturze wrzenia 60-120°C, korzystnie w benzenie, ksylenie, toluenie, dioksanie, w temperaturze 60-120°C, w wyniku czego zachodzi cyklizacja do kwasów hydroksamowych o wzorze ogólnym 4. W trzecim etapie pochodne 4 poddaje się działaniu kwasu mineralnego, korzystnie solnego, lub żywicy jonowymiennej Dowex-H+ co prowadzi do 5,5-bis(hydroksymetylo)-N-hydroksypirolidyn-2-onu o wzorze ogólnym 1, w którym R ma podane powyżej znaczenie. Związki wyjściowe 2 otrzymuje się znanymi metodami [H. Piotrowska, T. Urbański, I. Kmiotek Roczniki Chem. 1973, 47, 409; E. Mironiuk-Puchalska, E. Kołaczkowska, W. Sas Tetrahedron Lett. 2002, 43, 8351-8354],
Zaletą opisanej metody do otrzymywania nowych związków będących przedmiotem wynalazku, jest użycie do reakcji amalgamatu glinu, który jako jedyny produkt redukcji grupy nitrowej daje pochodne hydroksyloaminowe, w przeciwieństwie do cynku, który często powoduje przeredukowanie grupy nitrowej do aminowej. Wstępne oddzielenie hydroksyloaminy 3 od soli nieorganicznych, zabezpiecza otrzymany produkty 3 przed zachodzeniem reakcji następczych. Użycie rozpuszczalników węglowodorowych, o odpowiedniej temperaturze wrzenia, pozwala na przeprowadzenie cyklizacji gamma-amino estrów, które w innych warunkach trudno ulegają temu procesowi.
Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach wykonania.
P r z y k ł a d I.
Do roztworu chlorku rtęci (II) (0.3 mmol) w tetrahydrofuranie (15 mL) i wodzie (0.35 mL) dodaje 1 się rozdrobnionej folii aluminiowej (7.9 mmol) i acetal gamma-nitro estru o wzorze ogólnym 2, gdzie R1 23 i R2 są takie same i oznaczają grupę metylową a R3 oznacza atom wodoru (4.0 mmol). Całość miesza
PL 212 575 B1 się w atmosferze argonu 30 min. Następnie odsącza się sole glinowe przez warstwę celitu i oddestylowuje rozpuszczalnik otrzymując acetal gamma-hydroksyloamino estru o wzorze ogólnym 3. Po rozpuszczeniu acetalu gamma-hydroksyloamino estru o wzorze ogólnym 3 (2 mmol) w toluenie (3 mL) ogrzewa się go w temperaturze 100°C przez 24 godziny. Następnie, po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymaną pozostałość oczyszcza się przez krystalizację z heksanu otrzymując z wydajnością 50% N-hydroxy-1-aza-5-(2',2'-dimetylo-1',3'-dioksa)pirolidyn-2-on (wzór 4): tt.=170-186°C; IR (KBr) v cm-1: 3076, 3000, 2952, 2892, 1704, 1688, 1460, 1380, 1200, 1172, 1092, 1040;
1H NMR (200 Hz, CDCI3) δ ppm: 10.34 (bs, 1H, N-OH), 4.28 (d, 2H, 2J=11.8 Hz, CH2a), 3.51 (dd, 2H, 2J=11.8 Hz, 4J=1.8 Hz, CH2e), 2.16-2.43 (m, 4H, CH2);
13C NMR (200 Hz, CDCI3) δ ppm: 170.95, 98.49, 2x64.63, 59.16, 28.29, 26.08, 25.84, 18.94;
Anal. element.: dla C9H15NO4 obliczono: C-53.73, H-7.46, N-6.96;
wyznaczono: C-53.77, H-7.41, N-6.98.
Otrzymany N-hydroxy-1-aza-5-(2',2'-dimetylo-1',3'-dioksa)pirolidyn-2-on poddaje się działaniu kwasu solnego. Otrzymany produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (chloroform: metanol, 9:1;.v/v) otrzymując z wydajnością 82% N-Hydroksy-5,5-bis(hydroksymetylo)pirolinyn-2-on :
1H NMR (200 Hzi D2O) δ ppm: 3.54 (d, 2H, 2J=11.9 Hz, CH^OH), 3.45 (d, 2H, 2J=11.9 Hz, CH^OH), 2.30-2.50 (m, 2H, CH2), 1.80-2.15 (d, 2H, CH2);
13C NMR (200 Hz, D2O) δ ppm: 174.00, 69.08, 2x61.47, 26.62, 20.70;
P r z y k ł a d II.
Do roztworu chlorku rtęci (II) (0.2 mmol) w tetrahydrofuranie (20 mL) i wodzie (0.32 mL) dodaje 1 się rozdrobnionej folii aluminiowej (6.5 mmol) i acetal gamma-nitro estru o wzorze ogólnym 2, gdzie R1 i R2 są takie same i oznaczają pierścień (CH2)5, a R3 oznacza grupę hydroksylową (3.3 mmol). Całość miesza się w atmosferze argonu przez 2 godziny. Następnie odsącza się sole glinowe przez warstwę celitu i oddestylowuje rozpuszczalnik otrzymując acetal gamma-hydroksyloamino estru o wzorze ogólnym 3. Po rozpuszczeniu acetalu gamma-hydroksyloamino estru o wzorze ogólnym 3 (2.8 mmol) w benzenie (20 mL) ogrzewa się go w temperaturze 70°C przez 20 godzin. Następnie, po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymaną pozostałość oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny octanu etylu i metanolu (3:1, v/v) otrzymując z wydajnością 47% N-Hydroxy-3-hydroksy-1-aza-7,14-dioksadispiro[4.2.5.2]pentadekan-2-on: tt= 180-188°C dec.; IR (KBr) v cm-1: 3384, 3080, 2940, 1680, 1450, 1190, 1110, 1055;
1H NMR (200 Hz, CDCI3) δ ppm: 4.14 (dd, 1H, 3J=8.4 Hz, 2J=6.4 Hz, CH-OH), 4.06 (d, 1H, 2J=11.0 Hz, CH2-O-), 3.95 (d, 1H, 2J=11.0 Hz, CH2-O-), 3.39-3.54 (m, 2H, CH2-O-), 1.26-1.78 (m, 12H,
C6H10, CH2);
13C NMR (200 Hz, CDCI3) δ ppm: 169.65, 98.49, 65.51, 65.29, 63.05, 57.24, 36.99, 36.56, 28.49, 25.63, 22.98, 22.79; HRMS (El, 70 eV):
dla wzoru C12H19NO5 [M+] obliczono 257.1263; wyznaczono m/z 257.1266.
N-Hydroxy-3-hydroksy-1-aza-7,14-dioksa-dispiro[4.2.5.2]pentadekan-2-on poddaje się działaniu żywicy jonowymiennej Dowex-H+. Otrzymany produkt oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny acetonu i metanolu (3:2, v/v) otrzymując z wydajnością 34% N-Hydroksy-5,5-bis(hydroksymetylo)-3-hydroksypirolinyn-2-on: tt= 130-138°C z rozkładem.; IR (KBr) v cm-1: 3380, 1696, 1450, 1320, 1108, 1054, 1024;
1H NMR (200 Hz, d-DMSO) δ ppm: 4.48- 4.56 (m, 1H, CHOH), 3.73 (dd, 2H, 2J=12.1 Hz, 3J=2.7 Hz, CAOH), 3.51 (dd, 2H, 2J=12.1 Hz, 3J=1.4 Hz, CAOH), 2.86-2.94 (m, 1H, OH), 2.50 (dd, 1H, 2J=13.5 Hz, 3J=9.3 Hz, CH2), 1.93 (dd, 1H, 2J=13.5 Hz, 3J=7.1 Hz, CH2), 1.67-1.83 (m, 2H, N-OH, CHOH), 0.58-0.66 (m, 1H, OH);
13C NMR (200 Hz, d-DMSO) δ ppm: 172.34, 68.75, 67.04, 61.73, 61.36, 32.82; HRMS (El, eV):
dla wzoru C6H11NO5[M+] obliczono 177.0637, wyznaczono m/z 177.0645.
P r z y k ł a d III.
Do roztworu chlorku rtęci (II) (0.45 mmol) w tetrahydrofuranie i wodzie (0.5 mL) dodaje się roz12 drobnionej folii aluminiowej (7.3 mmol) i acetal gamma-nitro estru o wzorze ogólnym 2, gdzie R1 i R2 3 są takie same i oznaczają pierścień (CH2)5, a R3 oznacza grupę acetyloaminową (0.6 mmol). Całość miesza się w atmosferze argonu przez 2.5 godziny. Następnie odsącza się sole glinowe przez warstwę celitu i oddestylowuje rozpuszczalnik otrzymując acetal gamma-hydroksyloamino estru o wzorze ogólnym 3. Po rozpuszczeniu acetalu gamma-hydroksyloamino estru o wzorze ogólnym 3 (0.5 mmol)
PL 212 575 B1 w dioksanie (7 mL) ogrzewa się go w temperaturze 105°C przez 18 godzin. Następnie, po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymaną pozostałość oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny octanu etylu i metanolu (3/2, v/v) otrzymując z wydajnością 56% N-hydroxy-3-acetyloamino-1-aza-7,14 dioxadispiro[4.2.5.2]pentadecan-2-on: tt=214-217°C; IR (KBr) v cm-1: 3260, 3104, 2932, 2600, 1710, 1614, 1580, 1368, 1104, 920;
1H NMR (200 Hz,d-DMSO) δ ppm: 8.24 (d, 1H, 3J=8.2 Hz, NH), 4.27-4.40 (m, 2H, CHNAc), 4.07 (d, 1H, 2J=11.4 Hz, CH2O), 3.93 (d, 1H, 2J=11.4 Hz, CH2O), 3.45-3.52 (m, 2H, CH2O), 1.35-1.80 (m, 15H, CH3, CH2, C6H10);
13C NMR (200 Hz, d-DMSO) δ ppm: 198.00, 168.90, 97.51, 2x64.72, 62.47, 56.40, 38.24, 36.47, 36.15, 27.88, 25.11, 22.41, 22.23; HRMS (El, 70 eV): dla C14H22N2O5[M+] obliczono 298.1529; wyznaczono m/z 298.1525.
N-hydroxy-3-acetyloamino-1-aza-7,14 dioxadispiro[4.2.5.2]pentadecan-2-on poddaje się działaniu żywicy jonowymiennej Dowex-H+. Otrzymany produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (chloroform: metanol, 9:2;.v/v) otrzymując z wydajnością ilościową N-hydroxy-3-acetyloamino-5,5-bis(hydroxymethylo)pirolinyn-2-on: IR (KBr) v cm-1: 3372, 2940, 1694, 1552, 1448, 1375, 1340, 1146, 1060, 1042;
1H NMR (200 Hz, D2O) δ ppm: 4.16-4.65 (m, 1H, CHNAc), 3.76 (dd, 2H, 2J=12.0 Hz, 4J=3.6 Hz,
HOCHy, 3.53 (dd, 2H, 2J=12.0 Hz, 4J=3.6 Hz, HOCHJ, 2.49 (dd, 1H, 2J=13.4 Hz, 3J=9.8 Hz, CH2), 2.02 (s, 3H, CH3), 1.96 (dd, 2H, 2J=13.4 Hz, 3J=8.4 Hz, CH2);
13C NMR (200 Hz, D2O) δ ppm: 176.91, 172.60, 70.20, 63.63, 63.33, 50.04, 32.03, 24.56; HRMS (El, 70 eV): 218.0903 dla wzoru C8H14N2O5[M+] obliczono 218.0903, wyznaczono m/z 218.0900.
Claims (2)
1. Sposób otrzymania nowych 5,5-bis(hydroksymetylo)-N-hydroksypirolidyn-2-onów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru (H) lub grupę hydroksylową (OH) lub grupę acetyloaminową (NHCOCH3), znamienny tym, że w pierwszym etapie, poddaje się reakcji acetale gamma-nitro estrów o wzorze ogólnym 2, gdzie R1 i R2 są takie same i oznaczają pierścień (CH2)5 lub grupę mety3 lową a R3 oznacza atom wodoru (H) lub grupę hydroksylową (OH) lub grupę acetyloaminową z amalgamatem glinu w tetrahydrofuranie z dodatkiem wody a powstałe związki o wzorze ogólnym 3, po oddzieleniu od soli nieorganicznych i usunięciu rozpuszczalnika, w drugim etapie ogrzewa się w temperaturze 60-120°C w rozpuszczalnikach węglowodorowych aromatycznych i/lub alifatycznych o temperaturze wrzenia 60-120°C, a otrzymane cykliczne kwasy hydroksamowe o wzorze ogólnym 4 poddaje się w trzecim etapie działaniu kwasu mineralnego, korzystnie solnego, lub żywicy jonowymiennej Dowex-H+.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalniki węglowodorowe stosuje się benzen, ksylen, toluen lub dioksan,
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL381916A PL212575B1 (pl) | 2007-03-05 | 2007-03-05 | Sposób otrzymywania nowych 5,5-bis(hydroksymetylo)-N-hydroksypirolidyn-2-onów |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL381916A PL212575B1 (pl) | 2007-03-05 | 2007-03-05 | Sposób otrzymywania nowych 5,5-bis(hydroksymetylo)-N-hydroksypirolidyn-2-onów |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL381916A1 PL381916A1 (pl) | 2008-09-15 |
| PL212575B1 true PL212575B1 (pl) | 2012-10-31 |
Family
ID=43036089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL381916A PL212575B1 (pl) | 2007-03-05 | 2007-03-05 | Sposób otrzymywania nowych 5,5-bis(hydroksymetylo)-N-hydroksypirolidyn-2-onów |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL212575B1 (pl) |
-
2007
- 2007-03-05 PL PL381916A patent/PL212575B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL381916A1 (pl) | 2008-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP4110345A1 (en) | Prodrugs of neuroactive steroids | |
| Theodorou et al. | Mild alkaline hydrolysis of hindered esters in non-aqueous solution | |
| EP3539968A1 (en) | Novel trityl protecting agent | |
| PL212575B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych 5,5-bis(hydroksymetylo)-N-hydroksypirolidyn-2-onów | |
| EP3957641B1 (en) | Method for preparing naldemedine | |
| Iwama et al. | Formation of xanthone oxime and related compounds using a combination of tert-butyl nitrite and potassium hexamethyldisilazide | |
| Marcus et al. | Intramolecular Cycloaddition Reactions of ω‐Unsaturated Chiral Nitrones | |
| CN1308289C (zh) | 水溶性氧杂双酰胺的合成方法 | |
| JP5829529B2 (ja) | 光学活性４級アンモニウム塩、および光学活性化合物の製造方法 | |
| Dittrich et al. | Traceless bond construction via rearrangement of N-Boc-N-allylhydrazones giving 1, 1-disubstituted olefins | |
| JP5698128B2 (ja) | ジヒドロキシヘキセン酸エステル及びその製造方法 | |
| Jayashankaran et al. | A facile entry into a novel class of dispiroheterocycles through 1, 3–dipolar cycloaddition | |
| Gaonkar et al. | Synthesis of fused-oxazines from cyclic ketoximes via α-nitrosoalkenes | |
| JP4496351B1 (ja) | １，３−ジオキソラン化合物及びその製造方法 | |
| WO2002090318A1 (en) | Process for preparing bicyclic amino acids | |
| Shemyakina et al. | Peculiarities of the tandem reaction between cyanoacetylenic alcohols and aminobenzoic acids: Synthesis of 5, 5-dialkyl-2-(3-aminophenyl)-4-oxo-4, 5-dihydrofuran-3-carbonitriles | |
| Summers | Biginelli Synthesis And Characterization Of Potentially Anti-proliferative Dihydropyrimidinone Thione Analogs | |
| JP5039271B2 (ja) | ４−（トリアルキルシリルエチニル）フェナントレン誘導体 | |
| JP5042243B2 (ja) | ポリ−３−ヒドロキシブチレートを用いてβ−ラクタム化合物を調製する方法 | |
| FR2810035A1 (fr) | Procede de preparation de tetraaza macrocycles et nouveaux composes | |
| JPS60104077A (ja) | 新規なγ‐アミノ酪酸アミノ基転移酵素抑制剤およびその製法 | |
| KR101003820B1 (ko) | 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체 | |
| PL241225B1 (pl) | Pochodne (1S,4S,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1H-1,2,3-triazol-1- -ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu lub 1S,4R,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)- -4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu oraz sposób ich wytwarzania | |
| JPWO2003004515A1 (ja) | エストラジオール誘導体の製造方法、当該方法で用いる中間体及びその製造方法 | |
| Asghari et al. | Synthesis of Alkyl 2-(3-acetyl-2-oxotetrahydro-3-furanyl) acrylates and alkyl 3-[2-oxodihydro-3 (2H) furanyliden] propanoates. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130305 |