JPS60104077A - 新規なγ‐アミノ酪酸アミノ基転移酵素抑制剤およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は４−アミノ−４，５−ジヒドロ−２−フランカ
ルボン酸、および４−アミノ−４，５−：）とｒロー２
−チオフェンカルボン酸類、それらの低級アルキルエス
テル類およびそれらの製薬学的に認容できる塩類、化学
療法剤としてのそれらの使用、並びにそれらの製造にお
いて用いられる化学的方法および中間体類に関するもの
である。

（発明が解決しようとする事項及びその子役）より詳し
くは、本発明はてんかんの治療において有用々γ−アミ
ノ酪酸アミノ搗転移峙素抑制剤に関するものである。こ
れらの抑制剤は、ｆ固々のエナンチオマー類およびラセ
ミ体混合物類を包含している式 〔式中、Ｒは水素またはＣ１−６低級アルキル基であり
、そして 又は酸素または硫黄である〕 のもの、およびそれの製薬学的に認容できる塩類である
。

本発明の化合物類は、適当な出発（１勿ａを正しく選択
しその後当技術で）ｌ知の化学反応および類似の技術を
適用することにより製造される。

４−アミノ−４，５−ジヒドロ−２−フランカルボン酸
の（Ｒ）、（ｓｌまたは（ＲＥＩ　）ラセミ体混合物類
のそのよりな一製造方法＋ｄ　、出発物質としてアラビ
ノースの選択された光学的異性体またはそれのラセミ休
混合物を使用することによってなされる。

各場合とも一連の化栄反応段階の化学反応ｔ−１、生成
する立体異Ｉ生体捷たは混合物以外は、同じであ６’）
。例えば、Ｌ−アラビノースを用いて出発するとそれの
光学的外１生体形が核方法中ずつと保たれており最終的
に希望する生成物の（Ｓ）エナンチオマーを生成する。

同様に、Ｄ−アラビノースを用いて出発すると死極的に
（ＲＪエナンチオマーを生ｆ戊する。従って、アラビノ
ースから式【の４−アミノ−４，５−ジヒドロ−２−フ
ランカルボン酸およびエステル類を製造する方法の記載
および個々の例ではＬ異性体が使用されているが、その
ような記載および例は光学的異性体・埴およびそれらの
混合物類の両者の製造も包含していると理解されるべき
である。

Ｌ−アラビノースを用いて出発する方法においては、Ｄ
−異性体に関してラビンソン（Ｒａｂｉｎｓｏｎ）およ
びフレツチャー（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ　）により記されて
いる方法（Ｊ、Ｏ，Ｃ，翌、３４５２．１９６８　）’
に従いアラビノースをトリオールへ転住させることが簡
便である。このようにして得られたトリオールはトリメ
チレンおよびメチルアミノピリジンの存在下におけるｔ
−ブチルジメチルシリルクロライドを使用する標準的反
応条件により選択的にシリル化されて２−位置の第一級
アルコールを保護し、ここで該反応は室温において実施
される。この選択的なシリル化後に３−および４−位置
のヒドロキシ基は塩化メシルとの標準的方法によりメシ
レート残基で保護されてビスメシレートを生成する。

ビス−メシル化後に、２−（（（ｔｒｉ−ジメチルエチ
ル）：）メチルシリル〕オキシ〕テトラヒドロ−３，４
−フランジオール−ビス−（メチルスルホネート）がナ
トリウムアジドと反応して４−位置のメシレートを１択
的に１ａ換して希望するアジドを生成する。この段階後
にシリル保ｈφ基の除去により２−位１６の第一級アル
コールが遊離されそして生成したアルコールをエステル
化にかけると好適にはメチルエステルが生成するが任綺
に他のエステル類も製造できる。残存し７ている３−位
置のメシル某を室温１ｃおけるトリエチルアミンとの反
応により除去すると希望する２、３−二重結合が生醐し
、そして生じた４−アジド−４，５−：）ヒｒロー２−
フランカルボン醍メチルをトリエチルアミンおよびプロ
ノ々ンチオールとの反Ｙちにより化学的に還元してアミ
ンとする。一方、アジドの還元は溶媒）−１−でエタノ
ールを使用して水素リンドラ−触媒を用いて実施できる
。アジドの置元後にエステルは室温における水酸化リチ
ウムおよびメタノールとの反応により加水分解される。

本発明の希望する化合物類（式［）のラセミ体混合物だ
けを製造する方法では有利には２−フロン酸を出発物質
として使用する。

没初の段階では、２−フロン酸を１惧準的耀元条件ｖｃ
従い無水エタノール中でのリチウムおよびアンモニアと
の反応により化学的に屑元して２．５−ジヒドロ−２−
フロン酸を生成する。このようにして得られたフロン酸
をエステル化し、そして生成シたエステル（好適しては
メチルエステル）にイソシアン酸銀およびヨウ素を作用
さすると八にはその堤で希望するテトラヒドロ−３−ア
イオド−４−イソシアナト−２−フランカルボン酔メチ
ルが生成する。インシアネート薩坤某はカルバメート誘
導体に転化されて、（好適にはｐ−メトキシベンジルア
ルコール反応物を使用して）アミン官能基を保護する。

この反応後１てアイオド化合物をアセトン中でリアゾビ
シクロオクタンと共に接伴することによりＬＪＩを除去
して、対応する４、５−ジヒドロ化合物を生成する。希
望する二電結合の生成後にエステルをけん化しそして生
成した化合物をアニソール中で不活性雰囲気（アルゴン
）下でトリフルオロ酢酸を用いる酸加水分解にかけてカ
ルバメートを遊離アミンに転化させる。

本発明の４−アミノ−４，５−：）ヒドロ−２−フラン
カルボン酸化合物類を製造するための他の方法でけＤも
しくはＬ−型のグルタミン酸−γ−アルキルエステル類
、好適にはメチルエステル、を使用し、ここでＬ−異性
体は（Ｓｌ型の４−アミノ−４，５−ジヒｒロー２−フ
ランカルボン酸を製造し、一方り一型は（Ｒ）エナンチ
オマーを製造する。従ッて本発明の工程段階の記載およ
び説明では最終生成物のエナンチオマー型並びに本方法
の個々の段階により製造される全ての中間生成化合物類
のエナンチオマー型は出発グルタミン酸のものと同様で
あるだろうということに注意すべきである。ＲまたはＳ
エナンチオマー類の製造Ｋかけるそれの使用の他に、該
方法はグルタミン酸のラセミ体混合物から出発すること
によるラセミ体混合物の製造にも適用できる。さらに、
グルタミン酸のメチルエステルが出発物質として使用さ
れるが、他の低級アルキルエステル類もそのようなエス
テル類が最終生成物として希望されるような場合には同
様に使、用できる。

Ｄ−１Ｌ−またはＤＬ型のグルタミン酸のｒ−メチル乎
ステルから出発すると、アミン部分は当技術で周知の工
程による公知のＮ−保縛基の生成により保障されるが、
実際には好ましくはジオキサン；水およびトリエチルア
ミンからなる塩基性触媒の存在下における該エステルと
二炭酸ジーｔ−ブチルとの反応により製造されるｔ−プ
トギシカルボニル保障基を使用することが好適である。

該反応は反応物類を水浴条件下で一緒Ｉｌｌ触させるこ
とにより実施される。このようにして得られたＮ−１ｊ
ｉ！された化合物を無水物生成を受けさせ、そして新た
に生成した無水物を選択的にはう水素化ナトリウムで還
元してそれのアルコールド−ｔ−る。

無水物の生成は化学縫論的縫のクロロ＠酸イソブチルを
用いてトリエチルアミンの存在下で激しい攪拌条件下で
反応混合物の温度を低温に保ちながらそしてアルゴン（
または他の不活性気体）雰囲気下で実施される。はう水
素化ナトリウム還元は１５℃より低い温度において行な
われる。

このようにして得られた４　−（（（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル〕アミン〕−５−ヒドロキシ−吉
草酸メチルを（４−：）メチルアミノピリジンおよびト
リエチルアミンを用いる）強塩基性条件下での低温にお
ける、好適には約０’ＣＫおケル、ｔ−ブチル−ジメチ
ルシリルクロライドとの反応によりシリル化させる。不
活性雰囲気（アルゴン）下で生成したてのりチウムジイ
ンプロピルアミンを使用すると、エルレートアニオンが
（ＣＯ２ＣＨ３エステル基に隣接する炭麦原子上で）生
成しそしてこのようにして生成１．たエノールをトリメ
チルシリルクロライドを用いてシリル化してケテンアセ
タールを生成する。（それと同時に、Ｎ−１ｆｆｌ子も
シリル化さすしる）。シリルケテンアセクールに次に強
酸化剤（すなわち鉱酸、好適ＶこはｆｌＪ　ｉ　ハｍ−
クロロ啄ルオキシ安息香酸の如き過］を作用させてオレ
フィンをエポキシド化させる。

この生成物の処理により（（（１，１−’、’メチルエ
トキシ）カルボニルコアミノ）−５−（（（１，１−ジ
メチルエチル〕ジメチルシリル〕オキシ〕−２−ヒドロ
キシ吉草酸メチルが得られ、それをニクロム酸ピリジウ
ムを用−て酸化してα−ケトエステルを生成する。

α−ケトエステルを過塙未酸（捷たは例えば塩酸もしく
は硫酸の如き他の同等な官能性酸）水溶液を用いて加水
分解してシリル基を除去し、そしてそれの除去工桿中に
環化が生じて半一ケタールが生成し２、そのケタールを
ピリジンの存在下で塩化チオニルを用すて脱水して４−
　［：　（：　（１，１−ジメチルエトキシ）−カルボ
ニル保護基／　］　−］４．５−シヒ’ロー２−フラン
カルボン酸メチルを生成する。エステル基の加水分解の
前に前記の生成物（類）のアミン官能基の保護基を除去
することもできるが、アミンの保護基除去の前にエステ
ルをそれの酸に転化し次に希望により酸化合物を再エス
テル化することが好適である。

加水分解を実施する際には、反応混合物を水浴温度に保
ちながら水酸化リチウム水溶液の存在下でＴＨＦ中のメ
タノールを使用することが好ましい。

前の段階の生成物（好適には酸型）を不活性雰囲気（例
えばアルゴン）下で水浴温度において製造したでのトリ
フルオロ詐りと反応させることによりｔ−ブトキシ−カ
ルボニル保護基が除去される。

α−ケトエステルの別の′ｌｌＬｉ造方法では、反応混
合物中で酸素を泡立たせモして混合物にパイレックスフ
ィルターを通しり４５０ワツトの７１ノピア灯（エース
、グラス）を照射する。例えばシリルケテンアセタール
をヘマトホルヒ７リンと接触させる方法の如微標準的技
術を使用して、その場で酸素を増感させる。

希望す石什今物の製造は好適にはシスティンの誘導体か
ら出発する一連の化学反応により行なわれる。そのよう
な一方法では、１−エトキシカルボニル−２−メルカプ
トーエタナミニウムクロライドのアミン部分は二炭管ジ
ーｔ−ブチルとの反応によりそれのｔ−ブトキシカルボ
ニル銹導体に転化され、そして生じた生成物をその場で
ブロモ酢酸エチルで処理して希望するＮ−（（１，ｔ−
：）ルボエトキシエチル）システィンエチルエステル誘
ｌ″４体を生成する。もちろん、他のＮ−４：Ｖ４広も
同様に使用でへる。このようにして製造さり、たシステ
ィンエチルエステル誘導体を次にディークマン反応条件
を使用して環化反応−人せ、その１資好適ＩＣハリチウ
ムジイソプロピルアミｒが１吏用さ才りるが他のものも
同様に使用できる。生成したβ−ケトエステル〔すなわ
チ４−　ＣＣ（１，１−シメｑ−ルエトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−テトラヒーロー３−オキソ−２−千オフ
ェンカルボン酸エチル）を、好適にけ１・１う大東化す
Ｉ−＋１ウム訃よび、その後し奮化メシルを使用して、
順次１元し、脱水［７、そして生じたＮ−ｔ−プトキシ
カルボニルーイ呆噂すれた４、５−ジヒＰロー２−チオ
フェンカルボン・・でエステルを例ｊえは）に酸化リチ
ウム加７に分イ暉の如Ａイ票準的条件に従って保砕基を
除去し、その後乾１−’７．を塩酸気体と反応さする。

一方、ｔ−ブトキ７カルボニル保護された・ンステイン
出発物誓ヲ（クロロトリメチルシランおよ応によｌシリ
ル化するこ々もでき、そして生じた生成物は製造したて
のリチウムテトラメチルビＡ　リジンとの反応により環
化するときには、それの３−位置にグリルエーテルおよ
びアルキルエーテルを有するテトラヒドロ−２−チオフ
ェンカルボキシレートを生成するであろう。シリルニー
デルを次にテトラプチルアンモニウムフルオライｒの存
在下でのＨｗｔ用因る処理により除去し７、そして生成
物を好適にはほう大東化ナトリウムを用いて化学的に環
元し２て、粗製の３−ヒドロキシ−Ｎ−ｔ　−ＢＯＣ−
保護されたーテトラヒドロー２−カルボン酸エステルを
生成する。この生成物を次に前記と同じ悦水／悦保護反
応にかけて希望する生成％７をイＩＩる。

以上で一般的に記されている方法を下２の実施例により
さらに糟明する。

実施例１ （４Ｓ）４−アミノ−４，５−ジヒドロ−２−フランカ
ルボン酸 役階Ａ　：　２−　（（（１，１−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル〕オキシ〕メチルテトラヒドロ−３，４ト
　リ　エ　チ　ル　ｒ　ミ　ン　（８ｇ　、　８０　ミ
　リ　モ　ル　、　１１．４＋〃ｄ）卦よびジメチルア
ミノピリジン（１００ｒ＋９）を含有［７てｂるＴＨＦ
　（１００ＩｖＩ６　）中でテトラヒドロ−２−（ヒ１
２０キシメチル）　−３，４−フランジオール（ＴＯ９
２！ｑ、　７６　Ｓ９モル）（ロビンソーンナ？Ｌびフ
レツチャー著の、Ｔ、　Ｏ，Ｃ，、］″２．３４５２．
１９６８によりＤ−晶’、生木用に言？されている如く
して１１−アラビノース≠Ｓら製造された）をＴＨＦ　
（２０ｒｐ１３　）中のｔ−ブチルジメチルシリルクロ
ライド（１２，０ｑ％８０ミリモル）で嫡々処理する。

湿合物ｆ宇γＡで１６１晴間（Ｖ拌［７、次にエーテル
で希釈［−１洒ａｊＬ、七して４　ｄ３する。生成物（
１２，２ｇ）をフラッシュクロマトグラフィによりシリ
カゲル上で溶出剤とし７て１作酸エチルーヘキサン（３
：１）を使用して単離する。

トリエチルアミン（１２，０１１２０ミリモル、１７ｄ
）を含有しているＣ＆Ｃ１２（２００ｍｅ　）中のジオ
ール（１，２，２９，４９，１ミリモル）に０℃におい
て塩化メシル（１２，５ｇ、８．５　ｄ　）を加え、そ
して混合物を室温で一夜攪拌する。次に混合物を水、Ｎ
ａＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。ビス
メシレー）　（１，６，Ｏ，？　）をフラッシュクロマ
トグラフィによりシリカゲル上で熔出剤とし７て３０チ
酢酸エチルヘキサンを使用して単離する。

ＤＭＦ　（７０ｒｒｔｌ　）中のビスメシレート（１６
，ＯＦ、・１９ミリモル）にＮａＮ５（６，２ｊ９　、
５５ミリモル）を加え、そし７て混合物を９ざに４）時
間加熱する。混合物を冷却して水中に注ぎ、そしてエー
テルで抽出する。

アジド（５，６９）　ｆフラッシュクロマトグラフィに
より溶出剤として２５　％　ｐｔ　酸エチルを使用して
単離する。

段階Ｄ：４−アジドテトラヒドロ−３−（（メチルスル
ホニル）オキシ）−２−フランカルボン酸メチル ＴＨＦ　（５０ｍｌ　）中のシリルエーテル（５，６ｇ
、１６ミリモル）を室温において２時間にわたって、（
ｎＢｕ）、ＮＦ　（１８＋ｍの１Ｍ溶液）で処理する。

次に溶液をｃＨ２Ｃ１２で希釈しそして食塩水で洗浄す
る。シリカゲル上で溶出剤としてｆｆ＋１エチルを用い
てフラッシュクロマトグラフィにかけるとアルコール（
３，３、ｌｉ’　）を与える。これをアセトン（１，５
ｒｕｇ　）中に溶かしそして過剰量のジョーンズ試薬で
１６時間処理する。アセトンを室温で蒸発させ、残渣を
食塩水（１５ｄ）で処理し、そしてｃＨ２ｃ１２でよく
抽出する。有機相を乾燥し、濃縮１−１次にリアジメタ
ンのエーテル溶液で処理する。溶出剤として酢酸エチル
を使用するフラッシュクロマトグラフィにかけるとエス
テル（１，６ｇ）を与える。

ＣＨ２（Ｊ１２　（２０ｔｒｔｌ　）中のエステル（１
，６，９＞にトリエチルアミン（２ｄ）を加え、溶液を
室幅で澗時間後押し、次に帰線する。生成物（６００ｍ
ｙ　）　ｆフラッシュクロマトグラフィにより溶出剤と
して加％ｅＭエチルヘキサンを使用して単離する。

メタ／−ル（ｌ０ｒｎｌ　）中ｔＤ７）ト（５００ｙｙ
ｉ、２．９６ミリモル）をトリエチルアミン（４００ｍ
ｇ）およびプロノＲンジチオール（４３２ｍ９．４ミリ
モル）で４８時間処理する。次に混合物を濾過しそ１〜
で濃縮する。残渣をメタノール（５−）およヒＩ　Ｎ　
ｒ、ｔｏＨ（５ｔｑｌ！　）で常温に卦すて調時間処理
する。それを次に水（１５ｉｅ）で希釈しそしてｃＨ２
ｃ１２で抽出する。

水相を酸件七しそしてＣ）１２ＣＡ！２で抽出する。次
に水相を減圧下で濃縮する。残渣を水で希釈し、１ＮＮ
Ｈ，ＱＨの添加により中和し、そして酸型のダウエック
スＡＧ　５０　■−Ｘ８樹脂に適用する。カラムを水で
溶出し、次にＩ　Ｎ　ＮＨ，ＱＨで溶出する。ＮＨｔＯ
Ｈ溶出液を濃縮してアミノ酸（１１ｏり）を与え、それ
をアセトン／水から再結晶化させて８６ｍ１を与える。

実施例■ ４−アミノ−４，５−ジヒドロ−２−フランカルボン酸 段階Ａ　：　２，５−ジヒドロ−２−フランカルボン酸
ドライアイス−アセトンコンデンサが備えられておりそ
してドライアイス−アセトン浴中で冷やされている１リ
ットル三首フラスコ中で７５０ｒｎｌのアンモニアを凝
縮した。次に２．５Ｉのナトリウム金属を加え、生成し
た青黒色の溶液１ｌ−１５分間隼押し、その後同様の装
備の埴二のフラスコ中へ５００−のアンモニアを蒸発留
去した。！ｊｏ　ｙｔｌの無水エタノール中に溶解され
ている２−フロン酸（１５ｇ、０．１３３モル）を次に
攪拌されている蒸留アンモニアに注射器により加え、そ
して冷却浴を除去した。

リチウム線（２，８，９，０，４０モル）を小片状で加
えた。生じた青色はアンモニアが還流点に達するにつれ
て急速に消えた。次にアンモニアを蒸留により除去しそ
して反応残渣を高真空下に５〜６時間保った。最後の根
跡量のアンモニアが除去された後に、１００　ｍＪの水
を残渣に加え、そして６　ＭＨＣＡ！を用いて田を８に
調節した。次に塩化メチレン（３００１〃ｌ　）を加え
、その後水相のｐＨを２にするのに充分な６　Ｍ　ＨＣ
Ｉを加えた。有機相を分離しそして水相をｔＨ化メチレ
ンで再び抽出した。次にエーテルを加え、固体塩化ナト
リウムを用いて水相を飽和させ、そして層を分ｐｏｐ　
＋、た。−緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で
乾燥（〜、７７’　堝り、、そして周囲温ｔｒｙで濃縮
して油（１０，６ｇ　）を与えた。

段階Ｒ：２．５ｕ上２゜−２−フランカルボン酸メチル ジシクロへキシルカルボジイミド（１９，２、？、９２
．９モル）を２５０πｅの＋気化メチシン中に１１′！
浬１させ、そして４．２４のメタノールを主入した。堡
拌された混合物を次に水浴中で急冷１．そしてう（１０
，６＃、９２．９〃ｌモル）を５０　ｍ、ｌの塩化メチ
レン中溶液状で加えた。ジメチルアミノピリジン（１，
１、Ｖ、９．３ミリモル）を加えそして冷却浴を除去し
た。室温で一夜攪拌した後に、反応混合物を濾過した。

泥液を水、０．２５ＭＨＣｌおよび次に食塩水で洗浄し
た。

有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして
濃縮して少址の残渣とし、それを３０ｍｃｎＨｇにおい
て蒸留した。９０〜１０４°Ｃで沸騰する留分を集めて
、水白色の液体（３，５９）を生成した。

エステル（３，８＆、３ｏミ＋）モル）Ｔｈ５０．ｄの
塩化メチレン中に溶かし、そして水浴中で急冷した。

製造したでのインシアン酸銀（４，９！９．３３ミＩＪ
モル）を攪拌されている溶液に加え、その後ヨウ素（７
，６ｇ、刀ミリモル）を加えた。反りち物を０℃で１時
間そして次に室温で３時間キ瞥押した。次に反応混合物
をセライトを通して濾過し、セライトパッドをエーテル
で洗浄し、そして涙液を濃縮して紫電の油状の固体（１
０，！９）とし、それをさらにＲ製せずに次の段階で使
用した。

粗製のヨウ化物（ｉｌｌ）に３．８　ｎＬｌのｐ−メト
キシベンジルアルコールを加え、そして混合物を室温で
一夜攪拌した。２５％酢酸エチルーヘキサン全使用して
クロマトグラフィにかけると、希望する生成物を異性体
類の混合物（５，９６Ｆ　）状で与えた。

５０　ｒｕｇのアセトン中のアイオド化合物（５，９６
９）ＶＣｌ、７．９のジアゾビシクロオクタンをブ用え
た。ン昆合物を室温νこち−いて暗所で一夜手謬拌し、
次に濾過した。炉液をエーテルおよび水で希釈し、層を
分離し、有梼相を水、０．１　Ｍ　ＨＣＩ　％−よび次
に食塩水で洗浄［７た。有機層を傭つマグネシウム上で
乾燥し、濾過し、ぞしてａ縮して白色の油状固体を与ｔ
ｒｔ、、３５壬）Ｖ酸エチル−ヘキサンを部用［７てク
ロマトグラフィにかけると、希望する化合物を白色の固
体（１，９７Ｊ９　）状で与えた。

カルバメート（５００／ＩＮ／、１．６ミリモル）を５
ｄのテトラヒドロンランおよび８ｄのメタノール中に溶
解させそして水浴中で急冷した。次に水酸化リチウム（
３，６ｍ／！の１Ｍ水溶液）を将拌溶液に滴下した。反
応混合物を０℃において添加後２時間擾拌し、次に１０
０ｍ１の酢酸エチルおよび５０ｄの（８：１：１）食塩
水：水：　Ｉ　Ｍ　ＨＣｌからなる混合物の中に注いだ
。屓を分離し、有機相を食塩水で一回洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して白色の固
体（４４７■）を与えた。

酸（４４７■）をアルゴン下で６−のアニソール中に懸
濁させ、そして水浴中で急冷し＆Ｉ、ｍ拌されている懸
濁液にトリフルオロ酢酸（１０ｄ）を摘部添加した。添
加が完了した後に、冷却浴を除きそして反応混合物を室
温で１時間攪拌した。反応混合物を周囲温度で濃縮しそ
して残渣を高真空下において油物質を与えた。ヘキサン
を油残渣に加え、５〜６分間攪拌し、次に傾斜させた。

この方法をもう一回繰返した。次に１５０コのエーテル
を加え、そして７ｊＲ合物を室温で一夜持拌した。生成
した白色固体から上澄み液を傾斜させ、さらにエーテル
を加え、そして混合物を１５渦した。真空乾燥群中での
乾燥後の屯″徒が１８７■でちる白色の固体が得られた
。

実施例■ （８１−４−アミノ−４，５−ジヒドロ−２−フランカ
ルボン酸 土 Ｌ−グルタミン酸−γ−メチルエステル（３２，２ｆｔ
、、　０．２　モル）を２５０　ｔａｌ　（７）　）　
、ｔ　＃　サン−水（１：１容景）中に懸濁させ、そし
てトリエチルアミン０２゜０ｒｎｌ、０．３モル）を一
度に加えた。生成した溶液を水浴中で冷却しそして二炭
酸ジーｔ−ブチル（５０，６ｍ１３．０．２２モル）を
泡立ちを抑制する速ｍで一部分ずつ加えた。添加が完了
した後に冷却浴を除去し、そして反応混合物を室温で一
夜攪拌した。

反応混合物をロトパップ上でそれの最初の鰯の半分まで
濃縮し、次に１００ｍ１の水および２５０　ｄの酢酸エ
チルで洗浄した。この混合物を分陥ろうと中に注ぎ、層
を分離し、そして水相を２５０ｍＪの酢酸エチルでもう
一回洗浄した。次に３５０　ｒｒｔｌの酢酸エチルを分
離ろうとに加え、そして１５０ｄのＩＭ塩酸を２！５Ｗ
Ｌｌずつ加え各添加後に振ることにより水相を酸性にし
た。酸性にされた水層を２　ｘ　１．００　ｍｌの酢酸
エチルで抽出した。−緒にした有機抽出％＋を０．５Ｍ
塩酸で１回そして食塩水で１回洗沖し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過しそしてロトバツプ上で濃縮Ｌ７て
油とした。真壁ポンプ土でさらに濃縮して９ｆン望する
化合物を油（４５，１ｆｆ、８６％）状で与えた。エー
テル−ヘキサンと共に餌料して白色の固体、融点７４−
７７°Ｃ（未補正）、を与えた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ６３）δ１．４６　（Ｅ＋　、　９　Ｂ
、　−〇（ＣＨ３）、　）、１．８４−２．６０　（ｍ
、　４　ｎ、−ａＨ２−ｃｎ２）、３．６７　（Ｉｌｌ
、　Ｉ　Ｈ，−０ＣＨ３）、４．０８−４．５０　（ｎ
＋、　］　Ｈ，−ＣＨ−Ｎ　）、５．Ｈ）　−５，４７
（ｉｎ、　Ｈｉ。

−ＮＨ）、１１．００　（ｂｒｓ　、　１　）ｉ、　−
ｃｏ２ｎ　）。分析値、ｃｌ　１　Ｈｌｇ　Ｎ　Ｃ６に
対する計ｊ／、イ１目、：　Ｃ，５０，５７；　Ｈ，７
，３３；　１１．５．３６゜実測値：　Ｃ，５０，４０
ｉ　Ｈ，７，ｆｉ９　ｉ　Ｎ、　５．０８゜ＩＪ−ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸−γ−メチルエ
ステル（２４，８ｆ　、　９４．９ミリモル）をアルゴ
ン下で４００　ｒｎＡのテトラヒドロフラン中に溶解さ
せそして四塩化炭素−ドライアイス浴中で−ｎ”ｃに冷
却した。トリエチルアミン（１３，２ｍｌ、９４．９ミ
リモル）を攪拌されている溶液に加えそして５分後にク
ロロ蟻酸イソブチル（１２，３ｍｌ、　９４．９ミリモ
ル）を注入した。クロロ蟻酸イソブチルの添加中に撤し
く攪拌し続けると、添加のほぼ牛分位のところで白色の
沈殿が生成しはじめた。生成した懸濁液を一乙°Ｃで１
０分間攪拌し、次に攪拌を止め、そして沈殿をそのまま
５分間放置して沈殿させた。次にこの懸濁液を移動針お
よびアルゴン流を用いて、氷浴中で０−５°Ｃに予備冷
却されている２５０−の水中のほう水素化ナトリウム（
１０，８グ、０．２８モル）の急速攪拌されている溶液
に移した。はう水素化す）　ＩＪウム溶液は頂部スタラ
ーおよび内部温度計が備えられている３リットル三首フ
ラスコ中に含まれていた。はう水素化ナトリウム溶液に
対する添加は、常に内部温度が１５°Ｃ以下に保たれて
いるような速度であった。泡立ちが生じ、そして冷却を
助けるために氷をほう水素化ナトリウム溶液に加えた。

添加完了の４０分後に、反応混合物を５００　ｍｌの塩
化メチレンおよび３００　ｍｌの水を含んでいる分離ろ
うと中に注いだ。Ｊ曽を分離し、そしてアルカリ性水相
を２　ｘ　２５０　ｍｌの塩化メチレンて抽出した。−
緒にしたイ」様抽出物を４ｏＯｔｎｌの（６：１：ＩＬ
九ＪｔＸ水：１Ｍ塩酸：水からなる混合物で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過［７、そしてロトパッ
プ上で濃縮して油としだ。

６Ｘ１５ｃｒｎのカラム上で最初に３０チ酢酸エチルー
ヘキサン（１リツトル）をそして次に７０　％酢酸エチ
／ｌｚ−ヘキサンをイ史用してフラッシュクロマトクラ
フイにかけると、ｒＧ’１４する化合物を水白色の油（
１９，３ｆ、８２％）状で与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２
）δ１．４１　（ｅ、　９　Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３　）、
１．５５−２．（１８（ｍ、　２　Ｈ。

−ＣＨ２−）、２−４１（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、
ｃ）１２ｃｏ２）、３．４８−３．７９　（ｍ、　３　
Ｈ，−ＣＨ−Ｎ　オよひ−ＣＨ２−０）、３．６３（８
゜３　Ｈ，−〇ＣＨ３）、５．０６−５．３３　（ｍ、
　Ｉ　Ｈ，−１１ｎ　）。分析値、Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ５
に対する計算値：　Ｃ，５３，４３ｉ　Ｈ，８，５６ｉ
”、５−６ｆｉ　ｏ　＊？１１１１１＋ｕ　：　Ｃ，５
３，５１ｉ　Ｈ，８，４９ｉ　Ｎ、　５．４９゜ジメチ
ルシリル〕オキシ〕吉草酸メチルアルコール（１９，２
５ｙ　、　７７．８ミリモル）を２００ｍ１の塩化メチ
レン中に溶かし、そして水浴中で冷却した。ｔ−ブチル
ジメチルシリルクロライド（１１，３８ｔ、７５．５ミ
リモル）、４−：）メチルアミノピリリン（６７０■、
５．５ミリモル）およびトリエチルアミン（１４，１ｍ
Ｌ　Ｏ，１０モル）を次にこの順香で攪拌しながら加え
た。冷却浴を除き、そして反応混合物を￥温で一夜攪拌
した。反応混合物を分陥ろうと中に含まれている２００
ｍ１の塩化メチレンおよび１５０ｍ１の水の中に江いた
。層を分離し、有機相を２ｘ１５０ｍＪの０．５　Ｍ塩
酸で洗浄しそして食塩水で一回洗浄した。次にイ〕機ｊ
曽を似酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そしてロト
パップ上で継起して褐色の油とした。７Ｘ１５ｍのカラ
ム上で１２％酢酸エチルーヘキサンを使用してフラッシ
ュクロマトグランイにかけると希望する化合物を水白色
の油（２１，８ｆ、８０％）状で与えた。ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ−＆　）δ０．０３　（Ｓ、　６　Ｈ，−８ｉ（ＣＢ
、）２）、０．８９（ｅ。

９　ｋｌ、５ｉＣ（ＣＨｓｈ　）、１．４２　（ｅ、　
９　Ｈ，−ＱＣ（ＣＨ３）３）、１６６７２．００　（
ｍ、２Ｈ，ＣＨ２）、２．３９　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ。

−ＣＨ２Ｃ０２）、３．４８−３．７７　（ｍ、　３　
Ｈ，−ＣＨ−Ｎ　オヨび一〇Ｈ２−０）、３．６３　（
ｓ　、　３　Ｈ，−０ＣＨ３）、４．４２−４．７８　
（ｍ。

ｌ　Ｈ，−Ｎ）１　）。分析値、Ｃ１マＨ３５ＮＳｉＯ
６に対する計算値：　Ｃ，５６，４７ｉ　Ｈ，９，７６
；　Ｎ、　３．８７゜実測値二Ｃ９５６，５２ｉ　Ｈ，
９，６１；　Ｎ、４．１４゜ジイソプロピ／ｌ／　７ミ
ン（１９，４４１Ｌｅ、０．１４モル）を１５０罰のテ
トラヒドロフラン中に溶かし、そしてアルゴン下で一７
８°Ｃに冷却した。ｎ−ブチルリチウム（７４，５ｍＡ
のヘキサン中１．７８Ｍ溶液、０．１３モル）を注入し
、そして溶液を１５分間借押した。３０ｄのテトラヒド
ロフラン中に溶解されそして一７８°Ｃに予備冷却され
ているエステル（２１，８ｙ　、６０．２９ミリモル）
を移動針およびアルゴン流を使用して８〜１０分間にわ
たって加えた。生成した溶液を５分間攪拌し、次にトリ
メチルシリルクロライド（２３，０ｍ７．０．１８モル
）を注射器により３〜５分間にわたって加えた。反応混
合物を１時間半にわたってゆっくりと室温まで暖めた。

白色の懸濁液をロトバツプ上で周囲湿度で濃縮し、２０
０コのヘキサンで希釈し、そして吸引濾過しだ。濾過し
７た物質をさらに１５ｄのヘキサンで洗浄し、−緒にし
たヂ液を周囲温度においてロトパツゾ上で、その後真壁
ポンプで濃縮して、希望する化合物を淡黄色の油状液体
（３０，５Ｆ、１００％）として与えた。

シリルケテンアセタール（３３，４ｒ　、　６６．４ミ
リモル）を４００ｍ１のへキサン中にアルゴン下で溶解
させ、そして水浴中で冷却した。確実に激しく攪拌する
ために頂部スタラーを反応フラスコに装着した。この激
しく攪拌されている溶液に１００％ｍ−クロロ滅ルオキ
シ安息査酸を一度に加え、そして反応混合物を０〜５°
Ｃで１時間攪拌した。次に反応混合物を吸引濾過して白
色の固体を除去し、固体を別の５００　ｒｕｅの冷たい
ヘキサンで洗浄し、そして−緒にしたＰ液を５００罰の
エーテルおよび３０（］ｌｌ！ｅの飽和炭酸水素ナトリ
ウムを含有している分離ろうと中に注いだ。層を分離し
、有機相を３Ｘ３００ｄの（１：１）飽和炭酸ナトリウ
ム：水からなる混合物で洗浄し、その稜３００　ｙｔｌ
の食塩水で洗浄した。治機層を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、そしてロトパツゾ上で濃縮した。残渣を
２００鹸のメタノールおよび３５罰の水の中に沁解し、
そして室温で７時間］Ｗ拌した。次に反応混合物をロト
パツプ士でそれの最初の量の半分に濃縮し、そして３０
０　ｍｌの塩化メチレンおよび１００ｍ／の（２：１）
食塩水：水からなる混合物を＠有している分節ろうと中
に注いだ。層を分離し、廟様相を別の５０ｄの塩化メチ
レンで抽出した。−緒にした壱機抽出物を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、そしてロトバツプ上で濃縮し
た。７Ｘ１５ｆｆｉのカラム上でヘキサン（１，５１）
、次に５チ酢酸エチル−ヘキサン（１，５１）、および
最後に２５％酢酸エチル−ヘキサン（２，５１）を用い
てフラッシュクロマトグラフィにかけて希望する化合物
を油（６，０ＳＦ、２４係）状で与え、そして再循環用
能な５り（２１循）の４−［（：（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニルコアミノ］−５−［［（１，１−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル］オキシ〕吉草酸メチル
を回収した。ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、　）δ０．０９　（８
，５Ｈ，５ｉ（ＣＨ３）２　）、０、．９１　（Ｓ、　
９Ｈ，Ｓｉ　’（ＣＨ３）３　）、１．４８　（Ｓ、　
９　Ｈ。

０Ｃ（ＣＨ３）３　）、１．６８−２．２１　（ｍ、　
２　Ｈ，ＣＨ２）、３．４３−４．１０　（ｍ、　４　
Ｈ，−Ｃ１２−０および−ＣＨ−Ｎおよび−ＯＨ）、３
．７５　（’　ｅ　、　３　Ｈ，−０ＣＨ３）、４．１
０　＝４．４２　（ｍ、　Ｉ　Ｈ，−ＣＨ−，０）、４
．５８−５．１６　（ｍ、　Ｉ　Ｈ，−ＪＩＨ）。分相
値、Ｃ１７Ｈ３５Ｎ　８　ｉ　０６に対する計算値：　
Ｃ，５４，０８；　Ｈ，９，３４ｉ　ｋｌ、　３．７１
゜実測値：　Ｃ，５４，１９ｉ　Ｈ，９，５３ｉ　Ｎ、
　３．４１゜アルコール（５，８Ｓ’、１５．４ミリモ
ル）の１５（１ｍ＃の塩化メチレン中溶液にニクロム酸
ビリジニウムｌｓ、９ｙ、７６．８ミリモル）を数部分
にわけて加えた。添加が完了した後に、懸濁液を室温で
３日間攪拌した。４日目に別の２．９　ｒ　（７，７ミ
ＩＪモル）のニクロム酸ピリジニウムを加えそして再び
５日目にも加えた。攪拌８日目に最後の２．９１のニク
ロム酸ピリジニウムを加えた。１１日後に、反応混合物
を撤しく攪拌１−７ながら７５０罰のエーテルで希釈し
た。次に反応混合物をセライト／価・酸マグネシウムを
通して吸引濾過しだ。フィルター／（ラドを別の３５０
ｍ／！のエーテルで洗浄し、そして−緒にした炉液をロ
トバツゾ上で濃縮して約２００　ｍｌｊとしプこ。との
残渣を２×５０ｒＬｅの０．５Ｍ塩酸で洗浄し、次に５
０ｍＡの食塩水で１回洗浄した。有機相を次に硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過（７、そして濃縮して褐色の
油とした。５Ｘ１５ｃｒｎのカラム上で溶出剤として１
５％酢酸エチル−ヘキサンを用いてフラッシュクロマト
グラフィにかけると希望する化合物を水白色の油（４，
４４？、７７％）状で与えた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｔ！ｓ）δ０．０６　（Ｓ、　６．Ｈ，
８１（ＣＨ３）ｉｌ　）、０．８９（Ｓ　、　９　Ｈ，
−８ｉＣ（ＣＨ３）３）、１．４４　（ｅ、　９Ｈ，Ｑ
Ｃ（Ｃｆ（３）３）、３．０３　（（１−２Ｈ９Ｊ　＝
　６　Ｈｚ　、ＣＨ２Ｃ０）、３．６８　（ｄ、２Ｈ。

Ｊ”　４１１ｚ　、ＣＨ２０）、３．８５　（θ、３Ｈ
，−０ＣＨ３）、３．９６−４．３０　（ｍ、　Ｉ　Ｈ
，−ＣＨ−Ｎ　）、４．７９−５．１２　（ｍ、　Ｉ　
Ｈ，−ｋＪＨ）。

分析値、Ｃ１，Ｈ３３ＮＳｉ’０６［対する計算値：　
Ｃ，５４，３７；Ｈ，８，８６；　Ｎ、　３．７３゜実
測値：　Ｃ，５４，２６ｉ　ｌ（、９，１３；Ｎ、３．
４８゜ 段階Ｆの生成物の製造用の別の合成法 ＲＷｉＱ　Ｄのシリルケテンアセタール（４８９ｍｑ、
０．９７ミリモル）およびヘマトポルフィリン（２，５
ｍｇ　）　ｏ　４　：　Ｉ　ＣＨ３ＣＮ　：　ＣＨＣｌ
３（５ｒＩＬｌ）中溶液を水浴中で急冷した。／耐イレ
ツクスフィルターを通した４５０ワツトハノビア灯（エ
ース・グラス）を照射しながら、酸素気体を溶液中で約
２５０　ｍｅ　７分で泡立たせた。

（資）分後に、部分標本をとり出しそして飽和ＮａＨＣ
Ｏ３溶液中で急冷した。ＴＣＬ分析は根跡量の出発エス
テルを示した。

溶液にアルゴンを流し、そして０．７５ｄｌ）　ＩＨ；
３Ｎ（５，５当量）でＯ′Ｃにおいて９（）分間処理し
た。溶液をエーテルで希釈し、Ｑ、５Ｎ　ＨＣｔ１飽和
ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上
で乾燥した。

濾過し、Ｐ液をＣＨ縮して油（３０５ｍｆｌ　）を生成
し、そこから１９５■（５４％）のα−ケトエステルを
フラッシュクロマトグラフィにより単離した。この試料
は別の方法により製造されたα−ケトエステルの試料と
同じスペクトル特性およびＴＬＣ性能を示した。

ａ−）ｙ　）　エステル（３，７６Ｆ、　１０．０ミリ
モル）の３５　ａｔ、のテトラヒドロフラン中溶液に６
．５ｍｌの２９１８過塩素酸水溶液を加えた。生成した
溶液を室温で５時ＩＭＪ催拌しく　Ｔ：ＬＣけ反応が完
了したことを示した）、次に２００　ｍｌの酢醒′エチ
ルおよび５０　ｍｌの（３：１：１）食塩水：水：炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液を含崩している分離ろうと中
に注いだ。層を分離し、水相を２Ｘ加ｍｌの塩化メナレ
ンで抽出した。−籟にした１伎抽出物を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、そしてロトバップ上で製動した
。５Ｘ１２ｃｒｎのカラム上で４５％エチル−ヘキサン
を溶出剤として使用してフラッシュクロマトグラフィに
かけて、希望する化合物である水白色の油（２，１８Ｆ
、８４係）をエピマー類の混合物状で与えた。ＮＭＲ（
ＣＤＣ／＝３　）δ１．４２　（ｓ、　９Ｈ，ＱＣ（Ｃ
Ｈ３）３　）、１．８８−２．７８　（ｍ、　２　Ｈ，
−ＣＨ２−Ｃ−Ｃ０２）、３．７６および３．７８（”
＋　３　”ｌ　”ＣＨ３）、３．８２−４．５１　（ｍ
、３Ｈ，−ＣＨ−Ｎおよび−ＣＭ２−０　）、４．４０
および４．６８　（ｂｒｓ、　ｌ　Ｈ，−ＯＨ）、５．
１８−５．６３　（ｍ、　Ｉ　Ｌ　−ＮＨ）。分析ｆμ
、Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ６に対する計算値：　Ｃ，５０，５
７ｉ　Ｈ，７，３３ｉ　Ｎ、　５．３６゜実ｉｔ目１１
［Ｌ　二　Ｃ，５０，８２；　ＩＬ、７．４７　ｉ　Ｎ
、５．３７　。

（１，５４罰、１８．９８ミリモル）を加え、次に塩化
チオニル（０，６９ｍ□、９．４９ミリモル）を加えた
。１５分後に、冷却浴を除去し、そして反応混合物を室
温でさらに５時間攪拌した。次に反応混合物を印ｔｎｌ
ｉの塩化メチレンおよび３５コの０．５Ｍ［酸を含有し
ている分離ろうとに加えた。層を分離し、有機相を２５
−の食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、そしてロトパツゾ上で濃縮して白色の固体とした
。５ｘ１５ｃｙｎのカラム上で、３５チ酢酸エチル−ヘ
キサンを溶出剤として使用してフラッシュクロマトグラ
フィにかけて、希望する化合物を白色の固体（１，８（
１，７８％）、融点９４−９６°Ｃ（未補正）、状で与
えた。ＮＭＲ（ＣＤＣ４３）δ１．４０（ｓ　、　９　
Ｈ，−ＱＣ（ＣＨ３）３　）、３．７６　（θ、　３　
Ｈ，−０ＣＲ３）、４．２３（ｄｃＬ、　ｌ　Ｈ，Ｊ＝
４．５およびＩＯ，５Ｈｚ　、　−Ｃ１（−０）、４．
５０（ｄｄ、　ｌ　Ｈ，Ｊ’　＝　９．０および１０．
５１１ｚ　、　−ＣＨ’−０）、４．８０−５．２７　
（ｍ、　２　Ｈ，−ＮＨおよび＝ＣＨ−Ｎ　）、５．９
０　（（１，Ｉ　Ｈ。

Ｊ　＝　３　Ｈｚ　、　−Ｃ＝ＣＨ）。分析値、ＣＩＩ
ＨＩツＮｏ５に対する計シー値：　Ｃ，５４，３１；　
Ｈ，７，０４ｉ　Ｎ、　５．７６゜実測値：Ｃ２５４，
０７；　）（、７，２４；　Ｎ、　５．４７゜水浴中で
冷却されているエステル（１，８Ｏｒ、７．４０ミリモ
ル）の２５−のテトラヒドロフランおよび３５ｄのメタ
ノール中の溶液に攪拌しながら１６．２８ｒｒｔｌの１
Ｍ水酸化リチウム水溶液を加えた。反応混合物を水浴温
度において９０分間攪拌し、次に４００ｄの酢酸エチル
および１５０　ｍｌの（Ｓ：１：Ｚ）食塩水：２Ｍ塩酸
：水からなる混合物を官有している分離ろうと中に注い
だ。層を分離し、有機相を個ｉ酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、ロトノセツプ　。

上で濃縮して白色の固体にした。固体を１°２５ｍＪの
酢酸エチル中に再溶解させ、２れ０ｒａｌの０．１Ｍ塩
酸および２５−の食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、そしてロトパツプ上で濃
縮して希望する化合物を白色の固体（１，５５グ、９１
％）、融点１１７−１２０°Ｃ（分解、未補正）、を与
えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）δ１．４３　（Ｓ、　９
Ｈ。

ＱＣ（ＣＨ３）３　）、４．２５　（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ，
、Ｔ＝４□５および１０．５Ｈｚ。

−ＣＨ−０）、４．５２　（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝１０．５
１１ｚ、　−ｃｎ−ｏ　）、４．７０−５．２８　（ｍ
、　２　Ｈ，−ＮＨおよび＝ＣＨ−Ｎ）、５．９８　（
ａ、　Ｉ　Ｉ（。

Ｊ　＝　３　Ｈｚ　、　−Ｃ＝ＣＨ）、Ｂ　９ｇ５　（
ｂｒ＋ｓ、　ｌ　Ｈ，−ＣＯ２Ｈ）。分析値、Ｃｌ０Ｈ
１５ＮＯ５に対する計算値：　Ｃ，５２，４０；　Ｉ（
、６，６０：Ｎ、　６．１１゜実測値：　Ｃ，５２，２
４；　Ｈ，６，６６；　Ｎ、　５．９２゜アルゴン下で
そして水浴中で冷却されている４、５−の新たに蒸留さ
れたトリフルオロ酢酸に上記の酸（７７４ＴｎＩｉ＋、
３．３８ミリモル）を撲拌しながら一度に加えた。直ち
に気体の発生が与られ、そして１５分後に溶液を１２５
ｍＪの冷たい無水エーテルに急速攪拌しなから滴々添加
した。生成した白色沈殿を水浴温度において１５分間撹
拌し、次にアルゴン下でい遇した。集めた白色固体を１
０罰の冷たい無水エーテルで３回洗浄し、次に真空下で
乾燥した。

２Ｘ１０ｚ床のイオン父換樹脂（Ｂｉｏｒａｄ　ＡＧ　
５０　Ｗ　−Ｘ　８　ｉＨ”ｐ　；　５０−１００メツ
シユ）上で２Ｍ水酸化アンモニウムを溶出剤として使用
してクロマトグラフィーにかけて希望する化合物を白色
固体（３０５ｍｇ、７０係）、一点１９３−１９５　’
Ｃ（分路；未袖止）状で４えｆｃ。ＮＭＲ（ＣＦ３Ｇｏ
２Ｄ　）δ４．７３−５．１７　（ＩＴｌ、　３　）１
゜−Ｃ１（２０および＝ＣＨ−Ｎ　）、６．３４（ｄ、
　ＩＨ，−ＣＨ＝Ｃ，Ｊ　＝３１（ｚ）。

分析値、Ｃ，Ｈ−／Ｎｏ３　に対する計算値：　Ｃ，４
６，５１ｉＨ，５，４６ｉ　Ｎ、　１０．８５゜実測値
：　Ｃ，４６，３０ｉ　Ｈ２５−４８ｉＮ、１０．５５
゜ ２−フランカルボン酸勘１とｌＯｊ様に、本発明の４−
アミノ−４，５−ジヒドロ−２−チオフェンカルボン酸
類も不斉炭素原子を含有しでおり、その結果生成物はエ
ナンチオマー型で存在している。個個の希望するエナン
チオマー類の製造は出発物質の適当な異性体（例えばＤ
−もしくはＬ−型の出発システィン誌導体）を使用する
ことにより行なわれ、ここではＬ−異性体が（団異性体
を生成し、そしてＤ−異性体が（８）異性体を生成する
。識別可能な工程を使用しない場合には、希望する異性
体は例えば光学的に活性な酸類を便ってラセミ体混合物
を分離する如き標準的技術に梃ってまたは例えば調製ベ
ルコールカラムの如き調製カラムの使用により得られる
。

下記の個々の実施例は好適な合成方法を説明しているが
、そのような実施例は使用可能な方法を限定するもので
はない。明らかに同等に機能する工程を、当技術の専門
家に完全に認識されている条件により利用できる。

実施例ＩＶ ４−アミノ−４，５−ジヒドロ−２−チオフェンカルボ
ン酸 １２０　ｍｇ　（０，８８モ＃　）のトリメチＡ７ミン
′ｆｆ１Ｏ分間にわたって、４０．７　ｙ　（０，２２
モル）のシスティンエチルエステル塩ｅ地、５１．０５
’　（＋）、２２７モル）のジ−ターシャリー−ブチル
ジカーボネートおよび４００幅の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２を含
有しているｊ￥拌されている水浴冷却溶液ＫＪ１：ｌＬ
のアルゴン正圧下で簡々添加する。さらにｗ分板に冷却
浴を除きそして反応物を訪゛Ｃで４時ｆｉＪＪ攪拌する
。次に反応を再ひ氷浴で冷却し、３１　ｄ　（０，２６
４モル）のブロモ酢酸エチルを加えて、（）”Ｃで１時
ＩＷｊそしで５°Ｃて２時間反応させた。減圧下で大部
分の溶媒を除いた後に、混合物を分離ろうとに移し、３
００１１Ｌｅのエーテルで希釈し、そして２００　ｔｎ
ｌｌの水で抽出した。１１機層を５０１の水および５０
Ｍの食塩水で連続的に洗浄し、そしてＭｇ５Ｏ，上で乾
燥する。減圧下で溶媒を蒸発させて、段階Ｂで使用する
のに適している７５．２　？の淡黄橙色の油を与える。

一７０″Ｃに冷却（ドライアイス／アセトン）されてい
るＬＤＡの溶液［９，８ｍｌの１．７５　Ｍ　ｎ　−Ｂ
ｕＬｉ　（０，０１７モル）を２．４ｄのジインプロピ
ルアミン（０，（１１７モル）および１５ｄのＴＨＦの
溶液に０　’Ｃにおいで加えることにより製造きれた〕
にアルゴン止圧流の下で５分間にわたって６０　ｔｒｔ
ｌのＴＨＦ中の２．８３　ｒの未精製システィン肪導体
を滴々添加する。−７０°Ｃにおいて１時間攪拌した後
に、反応物をゆっくりとかＣに暖め、その時点で混合物
を１００＋ｙｌのエーテルおよび平衡後に水層をｐｉ（
３に調節するのに充分な％飽和酸性（ＨＣｔ　）食塩水
を宮治ｌ〜ている分離ろうと中に注ぐ。有機層を％飽和
食塩水、食塩水で沃浄し、そしてＭｇ５Ｏ，上で乾燥す
る。溶媒を減圧下で除去して２．２１　ｇの油を与え、
それはシリカゲル上でヘキサン中の加、３０および４０
％ＥｔＯＡＣを用いて連続的に溶出しなからフラッシュ
クロマトグラフィ（５（−ｒｎカラム）にかけた後に１
．ｏ７ｔ（システィンエチルエステルから４４％）のほ
とんど純粋なβ−ケトエステルを与える。

一５″〜−ｉｏ　’ｃに冷却（氷／メタノール浴）され
ている５、１６５’　（０，１７８モル）のラセミ体β
−ケトエステルの４０　ｍｅの無水エタノール中の攪拌
されている浴液に３４０１１’？　（（１，＋１０９モ
ル）のＮａＢＨ，を加える。５分後に５　ｍｌｊのアセ
トンを加え、そして攪拌および冷却をさらに加分間続け
た。次に反応混合物を２０（ｌ　ｍｌの３ｔｏＡｃおよ
び５ｔ）　ｍｌの局飽和食塩水を含有している分離ろう
と中で振り、食塩水で洗浄し、そしてＭｇ８０４上で乾
燥した。柘媒を減圧下で除去して５．２５ｆの和製アル
コールを与える。

上記のアルコール、８．３罰（（１，０６モル）のＥｔ
３Ｎ。

および６（１ｍ／＋のＣＨ２Ｃｌ２からなる攪拌されて
いる水浴冷却溶液にアルゴン正圧下で２．１　ｍｌ（（
＋、（１２７モル）のＭｅＯ２を滴々添加する。０°Ｃ
で２．５時間持拌した後に、ＴＬＣにより完了か認めら
れた反応物を２００罰のエーテル中に注ぎ、３ｘ：！Ａ
Ｊｒｔｔｌの水および食塩水で連続的に洗浄し、そして
Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥する。

減圧下で溶媒を除去した後にこのようにして得られた不
飽和エステルを印ｍ／のエタノール中に溶解させる。撹
拌されている氷浴冷却溶液Ｋ　２５　ｍｌのｌＮＬｉＯ
Ｈを加える。０゛Ｃにおける１時間後に反応物を１５０
ｍ１のＫｔＯＡｃ　、　７（Ｊａｌｌの食塩水および２
５ｄのＩＮＨＣＬを含有している分離ろうと中に注き、
そして抽出する。分離した水層を３０Ｍの穎しいＢｔｏ
＊ｃで再抽出し、−緒にした有機層を７０　ｍｌの食塩
水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減
圧−トで除去し、残渣を１チの酢酸を含有Ｌ２ているヘ
キサン中の蜀、３８および４５％ＥｔＯＡｃを用いて浴
出する７ラツシユクロマトグラフイ（６ｚカラム）によ
シ精製して、２．６２９　（６０％収率）の結晶性の酸
、融点１５４−１５５°Ｃを与える。再結晶させた（工
一チル／ヘキサン）Ｋ科が補正燃焼分析値を与える。

チ計算値：　Ｃ，４８，９６；　Ｈ，６，１６ｉ　Ｎ、
　５．１７　；　Ｅｉ、　１３．０７チ。チ実測値：　
Ｃ，４８，８５；　Ｒ，６，１４；　Ｎ、　５．１５　
；　Ｓ。

１２．９９゜ １００　ｍｌ　＋７）　ＥｔＯＡｃ中に２．６０　ｆ　
（１０，６ミリモル）のｔ−Ｂｏａ　（９を首肩してい
る水浴冷却溶液に乾燥ＨＣ，ｊを飽和させる。次に冷却
浴を除き、反応物をアルゴン正圧イ囲気下に１時間放置
する。沈殿した固体をＥｔＯＡｃおよびエーテルで連続
的に洗浄して、真壁中でのゐＣにおける乾燥後に、１．
２（Ｈ’のアミノ酸塩酸塩および塩化アンモニウムから
なる褐色粉末を与える。固体を水中に溶解させ、そして
２ＮＮＨ，ＯＨを用いてｐＨを８−９に調節する。次に
溶液をＢｉｏＦｔａａ　ＡＧ　５０　？ｉ　−Ｘ　８イ
オン父換カラム（ＨＣ７ｇｌｊ、　）上に置く。精製し
プｊアミノ酸ｆ　２　Ｎ　ＩＩ（、Ｏ）ｌ　で溶出し、
そして水を減圧下で（ＪＯ’Ｃの浴）除去して褐色の固
体を与える。固体をフリットに移し、ＦｉｔＯＡｃおよ
びエーテルで洗浄し、そして高真輩下で乾燥ピストル（
アセトン）中で乾燥１−、て５５６　ｍ’ｉｌ　（３４
％収率）の分析的に純粋なアミノ酸を与える。分析値、
チ計算値：　Ｃ，４８，９６；　Ｈ，６，１６ｉ　Ｎ、
　５．７１　＋　８゜１３．０？。係実測値：　Ｃ，４
８，８５；　Ｈ，６，１４ｉ　Ｎ、　５．５５　ｉＳ、
　１２．９９゜ 実施例■ ルエステル ］、２．５　？　（３７，３ミリモル）のＮ−ｃ　１．
１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−８−２−（カル
ボエトキシエチル）−Ｄ−システィンエチルエステルを
宮翁している乾燥アルゴンが流されでいるフラスコ中に
２８罰（１１２ミリモル）のビス（トリメチルシリル）
アセトアミドおよび０．５ｍ１（４ミリモル）のクロロ
トリメチルシランを加える。？＃、合一を１３０″Ｃの
油浴中で７時間加熱し、次に閣ミクロン真空下でパルプ
ツーバルブで蒸留する。７ｏ°−８０°Ｃで蒸留された
物質をすて、そして１３０’　−１４０゛Ｃで蒸留され
た物質を集めて１４．Ｏｆの希望する生成物を与える。

リチウムテトラメグルビベリジドの３７．５ミリモル溶
液（水浴温度において２３．６４のｌ　、５８Ｍ　ｎ　
−Ｊ３ｕｌｉを５０ｗＬｌのＴ）ＬＦ中の７　ｄ　（４
１ミリモル）の２．２．６，６−チトラメチルピベリジ
ンに加えることにより製造された）を１０分間にわたっ
て、アルゴン正圧雰囲気下で一６５°Ｃに保たれている
１９０ｍ１のＴＨＦ中に１４、Ｏｆ　（３４，４ミリモ
ル）の段階Ａのシリル化された基質を含イ〕している（
Ｗ押されている溶液に加えた。添加後（で、反応物を一
７０°Ｃに恥分間保ち、そしてゆっくりと（〜１時間）
−３５°ＣＫ暖め、その時点で溶液を−Ｆｔｌ’Ｃに冷
却しそして３．５ｉＪの酢酸エチルを用いて急冷した。

反応混合物を３００ｍＪのエーテルを含有している分離
ろうと中に注ぎ、１５０ｍ１の水、酸性の水相を与える
のに充分な０．５　Ｎ　ＨＣＬおよび食塩水で連続的に
洗浄し、そしてＭｇＥＩＯ，上で乾燥した。減圧下で溶
媒を除去して１２．４　Ｆの油を与え、それをフラッシ
ュクロマトグラフィ（７，５，１０，２０％　ＦｉｔＯ
Ａｃ　／ヘキサンで連続的に溶出）によシ精製して７．
５３　ｆの生成物を無色の油状で与えた。

７．５３９（［，５ミリモル）の段階Ｂのシリルエーテ
ルおよび９３　ｔｎｌの１ＭＨＦエタノール溶液（１部
の４８％ＨＦ水溶液を２９部の無水エタノールと混合す
ることにより製造された）を含有している攪拌されてい
る５°Ｃの溶液中にＩＦ！、５ｄのテトラブチルアンモ
ニウムフルオライドのＴＨＦ中ＩＭ溶液を加えた。

４０分間攪拌した後に溶液を氷／メタノール浴で冷却し
、そして内部温度が０°Ｃより上昇しないような速度で
５２０７１１ｒ　（１３，６ミリモル）のＮ　ａ　ＢＨ
，を滴々添加した。添加後に反応物をさらに刃分間攪拌
し、その時点で１０コのアセトンの添加により残シの水
素化物試薬を分解した。さらに１０分後に１　ａｌの酢
酸を加え、反応物を減圧下で濃縮してＦ２Ｏｒｒｔｌの
量とした。濃縮した混合物を３００　ｄのＥｔＯＡｃを
含有している分離ろうと中に注ぎ、１００ｍ１の３Ａ飽
和食地水、２ｘ３ｔＪｍの水および５０！ＩＬｌの食塩
水で連続的に洗浄し、そしてＭｇ　ＳＯ，」−で乾燥し
た。減圧下で溶媒を除去して１０．４９の油を与え、そ
れを精製ぜずに使用した。

段階Ｃで得られた粗製アルコール、７５ｍ１のＣＨ２Ｃ
４ａおよび１０．５ｍ１（７４ミリモル）のＥｔ３Ｎを
含有している水冷攪拌されている溶液中に、系をアルゴ
ン正圧雰囲気下に保ちながら、２．９　ｍｇ　（３７ミ
リモル）の塩化メシルを加えた。反応物をｏ′ｃでさら
に５分間、次にδ゛Ｃで３時間攪拌した。反応物を２０
０１のＥｔ２０を含４４シでいる分離ろうと中に注ぎ、
そして７０ｍの水で洗浄し、試験した洗浄水が酸性とな
るまで１ＮＨｃｔで洗浄し、１５ｄの水および５０罰の
食塩水で連続的に洗浄し、そしてＭｇ５Ｏ，上で乾燥し
た。溶媒を減圧１で除去して６．５１の褐色の油を与え
、それをフラッシュクロマトグラフィ（１５チのそして
次に２０係のｇｔＯＡｃ　／ヘキサンで溶出）により精
製して３．９７ｆの生成物を与えた。こｍｂ の物質は下記の比旋光度〔α］　＝＋１２２．ぎをより タール中の０．５Ｍ濃度において示した。同様な条件下
でＲエナンチオマーに対して観察された最高の比旋光度
は−１２８，１°であった。

４５　ｍｌのエタノール中に３．７　Ｆ　（１３，５ミ
リモル）のエチルエステルを含有している撹拌氷冷され
ている溶液に１９　ｒｔｔｌの１ｌＪＬｉＯＨを加えた
。１時間攪拌した後に反応物を１００ｍＪのＥｔＯＡＯ
１４０耐の食塩水、２０ｖの氷および４　ｔｎｌの□Ｎ
ＨＣ４を＠崩している分離ろうと中で抽出した。不様相
を２　Ｘ　１０　ａｌ　Ｈ２ｏで洗浄し、そしてＭｇ８
０４上で乾燥した。減圧下で溶媒を除去して３．２１の
結晶性固体を９９　’Ａの収率で与えた。この物質を、
ＦｌｉｔＯＡＣ／ヘキサンから再結晶化させて１．２ｙ
の綿状の白色結晶を与えた。再結晶化前の酸は、９９．
１　％　Ｂおよび０．９　％　Ｒであった。

段階Ｅの再結晶化した酸（１，２ｆ　）を水浴で冷却さ
れている５０　ｍｌのＥｔＯＡｃ中に溶解させ、そして
乾燥ＨＣｔ気体を溶液中で３分間泡立たせた。１０分後
に冷却浴を除いた。さらに１％時間後に反応物を濾過し
７、同体をＥｔＯＡｃおよびエーテルで連続的に洗浄し
て６１０ｍｇのアミノ酸塩酸塩を灰白色の固体状で与え
た。

本発明の化合物知の製薬学的に認容できる塩類の例には
、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸および燐酸の如き無機
酸類並びに例えばメタンスルホン酸、サリチル酸、マレ
イン酸、マロン酸、酒石酸、くえん酸およびアスコルビ
ン酸の如き有機酸類を用いて製造された熱衝性の酸付加
塩類；例えばナトリウム、カリウムおよびリチウムの如
きアルカリ金鵬類、例え、ばカルシウムおよびマグネシ
ウムの如きアルカリ土類金属類、例えばアルミニウムの
如きＩＩＩＡ族の軽金ＰＡ類の塩基、例えばシクロヘキ
シルアミン、エチルアミン、ピリジン、メチルアミンエ
タノール、エタノールアミンおよびピペラジンの如き第
一級、第二級もしくは第三級アミンのような有機アミン
類などの無機や有機の塩基を用いて製造された熱衝性の
塩類が包含される。

塩類は一般的な方法によシ製造できる。

上記の如く、本発明の化合物はγ−アミノ酪酸アミノ基
転移酸素を抑制する固有特性を有しており、その結果γ
−アミノ酪酸の脳水準を増加させる。従ってこれらの化
合物は中枢神経系の障害の治療、特にてんかん発作障害
に一般的に伴なわれる不随意運動機能の処置、に有用で
ある。

本発明の化合物がγ−アミノ酪酸アミノ基転移酢素を抑
制しそして脳のＧＡＢＡ水準を高める活性は試験管内で
リパート（Ｌｉｐｐｅｒｔ　）他の方法（Ｅｕｒ。

Ｊ、ＢｉＯｃｈｅｍ、　７１　：　４４１　、１９７７
　）によりおよび生体内でユング（Ｊｕｎｇ　）他の方
法（Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、２８ニア１７．１９７７
　）により測定される。γ−アミノ酪酸水準はネズミの
脳の中で、本発明の化合物を０．５■／に９〜１ｏ　ｍ
９／　ｋｇの体重の範囲内の投与量で用いて非経口的も
しくは経口的方法により治療した後には、著しく増大す
る。この能力は抗てんかん活性を不すために使用されて
いるサルハン（５ａｒｈａｎ　）およびセイラー（５ｅ
ｉｌａｒ　）のＪ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ｒｅｓ
。

４　（１９７９）　３９９−４２１に記されている一般
的方法に従い、３−メルカプトプロピオン酸（１００■
）の静脈内投与により誘発された痙ψに対する、０．５
■／ｋｇ〜２５７η／ｋ１７の範囲内の投与量における
予防効果（抗てんかん性）によっても示され為。従って
、前記の結果に基すき、並びにてんかんの治療に有用な
他の周知の化合物類と比較して考えると、てんかんの治
療用の本発明の化合物の投与童帥、囲は患渚の年令、疾
病状態の虚さおよび診断専門の主治医により犬められる
他の要素によるが１日当たり１　ｋｇの体重に対してｏ
、１ｍｇ〜２５〜である。

てんかんの治療における用途の他に、本発明の化合物は
中枢神経系に対する効果の点で精神分裂病、晩発性運動
障害、筋肉痙縮の治療でも使用でき、そして該化合物は
ｔＸ４効果も示す。上記の事項用に有用な周知の化学療
法系と共に該化合物を使用する標準的な研究室規模の方
法学を使用すれば、これらの指示のそれぞれに関する最
適投与■を容易に決定することができる。

本発明の化合物は経口的にもしくは非経口的に、動物に
、特に温血動物および咄乳類および人間に、単独でもし
くは本発明の化合物を活性成分として含有している製薬
学的調剤の形で投与して、希望する効果を得ることがで
きる。本発明の化合物および一般的な製薬学的担体を含
治している製薬学的調剤は、例えば錠剤、丸薬およびカ
プセルの如き固体、経口的投与用の液体溶液、懸濁液も
しくはエリキシルまたは非経口的投与用の油体溶液、懸
濁液および乳化液のような単位投与形で使用できる。化
合物の投与量は１日当たり約０．１ｍ１ｉＩ／に９〜約
３００　ｍｔ；１　／　ｋｇの体重を供するような広い
範囲にわたって変えることができる。単位投与負のこれ
らの化合ｖ／Ｊは例えば約ｉ）ｍｙ〜２０００７９の化
合物を含有でき、そして１日当たり例えば１〜４回投与
できる。下記のものは本発明の化合物を含崩している製
薬学的調剤の説明例である： １錠当たり １））小麦でんぷん　１５．Ｑ〃１ｙ ｔｃ＋乳　糖　３３．５〜 ｆｄｌ　ステアリン酸マグネシウム　ｌ　、５　ｍｇ小
麦でんぷんの一部分を使用して顆粒状のでんぷんペース
トを製造し、それを残りの小麦でんぷんおよび乳糖と一
緒に顆粒状にし、ふるいにかけ、そして活性成分子ａｔ
およびステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物を
圧縮（７て、それぞれ１５（）ｒｑの爪さの錠剤にする
。

非経口的注射用の組成例を以下に４くすか、そこ′での
量は貞址メ１答方（基準によるものである：（ａ）４−
アミノ−４，５−ジヒドロ −２−フランカルボ７岐　１０（１，０η（１））　塩
化ナトリウム　光分豫 ｔｃ＋　注射用の水で２０ｄとする 活性成分（ａ）および光分撤の塩化す）　ＩＪウムを水
中に溶解させて溶液を等張性にすることにより組成物を
製造する。この組成物を複数回の投与用の１００■の活
性成分を含有している１個のアンプル中または１回の投
与用の四個のアンプル中に面ミ濁させる。

硬質ゼラチンカプセル用の例示組成物は下記の如きもの
である： 量 （ａ）４−アミノ−４，５−：）ヒドロ−２−フランカ
ルボン酸　２０（１，０ｍ９ｆｌ）ｌ　ｉ　石　３５．
Ｏｍｑ （ａｌおよび（ｂ＋の乾燥粉末を細かいメツシュのスク
リーン中に通しそしてそれらをよく混合することにより
組成物を製造する。次にこの粉末をｊ舶０硬り（ゼラチ
ンカプセル中に１カプセル当たり２３５ｍ’１の正体充
填量で充填する。

串＆的人　メレル　タウ　ファーマスーテイカルズ゛イ
ンコーボレーテツド イヤ押入　弁理土佐々井彌太部 （ほか１名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、個々のエナンチオマー類およびラセミ休混合物類を
   包含している式 〔式中、Ｒは水素またはＣエーロ低扱アルキルであり、
   そして 又は酸素または硫黄である〕 の化合物およびそれの製薬学的に認容できる塩類、並び
   に Ｎ−（（１，１−ｕメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ
   −グルタミン偕−５−メチルエステル、 ４−　（（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
   アミノ〕−５−ヒドロキシ吉草酸メチル、 ４−（（（１，１−１メチルエトキシ）カルボニル〕ア
   ミ、’　）　−５−（（（：）メチルエチル）ジメチル
   シリル〕オキシ〕吉草酸メチル、１．１−ジメチル−（
   １−（（（１，ｘ−：）メチルエチル）シリル〕オキシ
   〕メチル）−４−メトキシ−４−（（）リメチルシリル
   ）オキシフ−３−ブテニル〕カルバメート、 ４−（（（１，１’−：）メチルエトキシ）カルボニル
   コアミノ）−５−（（（１，１−ジメチルエチル）リメ
   チルシリル〕オキシ〕−２−ヒＰロキシ吉菟酸メチル、 ４−〔〔（１，１−：）メチルエトキシ）カルボニルコ
   アミノ）−５−（（（１，１−：）メチルエチル）ジメ
   チルシリル〕オキシ〕−２−オキシ吉草酸メチル、 ４−　（（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
   アミノ〕テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−２−フランカ
   ルボン酸メチル、 ４−　（（（１１１−ジメチルエトキシ）カルボニルシ
   アミン）−４，５−ジヒドロ−２−フランカルボン酸メ
   チル、 および ４−　（（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
   アミン）　−４，５−ジヒドロ−２−フランカルボン酸 ２５１らなる群の化合物類。 ２、Ｘが酸素である、特許請求の範囲第１項記粋の化合
   物。 ３、Ｘが硫黄である、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ４、Ｒが水素である、妓許請求の範囲第２および３項に
   記・或の化合物。 ５、該化合物が（Ｓ）４−アミノ−４，５−ジヒドロ−
   ２−フラン−カルボン酸である、特許請求の範囲第２項
   記載の化合物の（Ｓ）エナンチオマー　〇 ６、該化合物が４−アミノ−４，５−：）ヒドロ−２−
   チオフェンカルボン酸である、Ｒが水素である時♂「ｄ
   Ｎ求の範囲第３項記峨の化合物。 ７、核化合物が４−（〔（１，１−：）メチルエトキシ
   ）カルボニルコアミノ）−４，５−ジヒドロ−２−フラ
   ンカルボン酸である、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ８、該化合物が４−　（（（１，１−ジメチルエトキシ
   ）カルボニル〕アミン）−５−（（（１，１−ジメチル
   エチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−２−オキソ吉草酸
   メチルである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、核化合物が４−（（（１，１−：）メチルエトキシ
   ）カルボニル〕アミノ〕テトラヒドロ−２−ヒドロキシ
   −２−フランカルボン酸メチルである、特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 １０、該化合物が４−（（（１，１−ジメチルエトキシ
   ）カルボニルコアミノ）　−４，５−ジヒドロ−２−フ
   ランカルボン酸メチルである、特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 １１、不活性雰囲気下で４−（（（１，１−：）メチル
   エトキシ）カルボニルコアミノ）　−４，５−ジヒドロ
   −２−フランカルボン酸をトリフルオロ・作＋２と反応
   させることからなる、４−アミノ−４，５−ジヒドロ−
   ２−フランカルボン酸の製造方法。 １２、不活性気体がアルゴンでありそして反りしを約０
   °〜１０　’ｉＣの範囲内の温度１（おいて実楕する、
   ！寺杵、請求の範囲第１１項記載の方法。 ＋３．）ＩＪフルオロ酢酸が純忰である、特許請求の＠
   １ｉｔｌ芭１１項記戦の方法。 １４．４−アミノ−４，５−ジヒドロ−２−フランカル
   ボン酸むよびそれの低級アルキルエステル類の製造方法
   において、４−（〔（’１．１−ジメチルエトキシ）カ
   ルボニルコアミノ〕−５−（（（１，ｔ−ジメチルエチ
   ル）ジメチルシリル〕−オキシ〕−２−オキシ吉菫酸メ
   チルおよびそれの同等物類をほぼ室温において鉱酸と反
   応させて４−　（（（１，１−ジメチルエトキシカルボ
   ニル〕アミノ〕テトラヒＰロー２−ヒドロキシ−２−フ
   ランカルボン酸メチルを生成する段階。 １５、生じた生成物を脱水剤と反応させて４−〔〔（１
   ，１−ジメチルエトキシ）カルボニルコアミノ）−４，
   ５−ジヒドロ−２−フランカルボン酸メチルを特徴する
   特許請求の範囲第１４項記載の方法。 １６、脱水剤が塩化チオニルでありそして反応をピリジ
   ン中で実施する、傳許請求の範囲第１５項記載の方法。 １７、Ｎ−保護された−４−アミノ−４，５−：）ヒｒ
   ロー２−チオフェンカルボン酸を標準的な保−基除去方
   法およびエステル化方法により保−基を除きそして必要
   なら任意付加的に核酸をエステル化することからなる、
   ４−アミノ−４，５−ジヒドロ−２−チオフェンカルボ
   ン酸およびそれのｃｌ−６アルキルエステル類の製造方
   法。 １８、Ｎ−保護された−４−アミノ−４，５−ジヒドロ
   −２−チオフェンカルボン酸の３−ヒドロキシもしくは
   ３−オキシ誘導体またはそれのエステルを化学的妃還元
   し、脱水し、そして必要なら生じた生成物を任意付加的
   に標準的技術によりエステル化または脱エステル化する
   ことからなる、４−アミノ−４，５−ジヒドロ−２−チ
   オフェンカルボン酸卦よびそれのＣニー６アルキルエス
   テル類の製造方法。 １９、化学的景元剤がほう水子化す）　ＩＪウムであり
   そして税水剤が塩化メシルである、特許請求の範囲第１
   ８項記載の方法。 ２０、Ｎ−保腸基がｔ−ブトキシカルボニルである、特
   許請求の範囲第１７および１８項に記載の方法。