JPH0587513B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は４−アミノ−４，５−ジヒドロ−２−
フランカルボン酸、および４−アミノ−４，５−
ジヒドロ−２−チオフエンカルボン酸類、それら
の低級アルキルエステル類およびそれらの製薬学
的に認容できる塩類、化学療法剤としてのそれら
の使用、並びにそれらの製造において用いられる
化学的方法および中間体類に関するものである。 （発明が解決しようとする事項及びその手段） より詳しくは、本発明はてんかんの治療におい
て有用なγ−アミノ酪酸アミノ基転移酵素抑制剤
に関するものである。これらの抑制剤は、個々の
エナンチオマー類およびラセミ体混合物類を包含
している式

【化】 〔式中、Ｒは水素またはC_1-6低級アルキル基で
あり、そしてＸは酸素または硫黄である〕 のもの、およびそれの製薬学的に認容できる塩類
である。 本発明の化合物類は、適当な出発物質を正しく
選択しその後当技術で周知の化学反応および類似
の技術を適用することにより製造される。 ４−アミノ−４，５−ジヒドロ−２−フランカ
ルボン酸の（Ｒ），（Ｓ）または（RS）ラセミ体
混合物類のそのような一製造方法は、出発物質と
してアラビノースの選択された光学的異性体また
はそれのラセミ体混合物を使用することによつて
なされる。各場合とも一連の化学反応段階に化学
反応は、生成する立体異性体または混合物以外
は、同じであろう。例えば、Ｌ−アラビノースを
用いて出発するとそれの光学的異性体形が該方法
中ずつと保たれており最終的に希望する生成物の
（Ｓ）エナンチオマーを生成する。同様に、Ｄ−
アラビノースを用いて出発すると究極的に（Ｒ）
エナンチオマーを生成する。従つて、アラビノー
スから式の４−アミノ−４，５−ジヒドロ−２
−フランカルボン酸およびエステル類を製造する
方法の記載および個々の例ではＬ異性体が使用さ
れているが、そのような記載および例は光学的異
性体類およびそれらの混合物類の両者の製造も包
含していると理解されるべきである。 Ｌ−アラビノースを用いて出発する方法におい
ては、Ｄ−異性体に関してラビンソン
（Rabinson）およびフレツチヤー（Fletcher）に
より記されている方法（J.O.C.32，3452，1968）
に従いアラビノースをトリオールへ転化させるこ
とが簡便である。このようにして得られたトリオ
ールはトリメチレンおよびメチルアミノピリジン
の存在下におけるｔ−ブチルジメチルシリルクロ
ライドを使用する標準的反応条件により選択的に
シリル化されて２−位置の第一級アルコールを保
護し、ここで該反応は室温において実施される。
この選択的なシリル化後に３−および４−位置の
ヒドロキシ基は塩化メシルとの標準的方法により
メシレート残基で保護されてビスメシレートを生
成する。 ビス−メシル化後に、２−〔〔（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕テトラヒド
ロ−３，４−フランジオール−ビス−（メチルス
ルホネート）がナトリウムアジドと反応して４−
位置のメシレートを選択的に置換して希望するア
ジドを生成する。この段階後にシリル保護基の除
去により２−位置の第一級アルコールが遊離され
そして生成したアルコールをエステル化にかける
と好適にはメチルエステルが生成するが任意に他
のエステル類も製造できる。残存している３−位
置のメシル基を室温におけるトリエチルアミンと
の反応により除去すると希望する２，３−二重結
合が生成し、そして生じた４−アジド−４，５−
ジヒドロ−２−フランカルボン酸メチルをトリエ
チルアミンおよびプロパンチオールとの反応によ
り化学的に還元してアミンとする。一方、アジド
の還元は溶媒としてエタノールを使用して水素リ
ンドラー触媒を用いて実施できる。アジドの還元
後にエステルは室温における水酸化リチウムおよ
びメタノールとの反応により加水分解される。 本発明の希望する化合物類（式）のラセミ体
混合物だけを製造する方法では有利には２−フロ
ン酸を出発物質として使用する。 最初の段階では、２−フロン酸を標準的還元条
件に従い無水エタノール中でのリチウムおよびア
ンモニアとの反応により化学的に還元して２，５
−ジヒドロ−２−フロン酸を生成する。このよう
にして得られたフロン酸をエステル化し、そして
生成したエステル（好適にはメチルエステル）に
イソシアン酸銀およびヨウ素を作用させるときに
はその場で希望するテトラヒドロ−３−アイオド
−４−イソシアナト−２−フランカルボン酸メチ
ルが生成する。イソシアネート官能基はカルバメ
ート誘導体に転化されて、（好適にはｐ−メトキ
シベンジルアルコール反応物を使用して）アミン
官能基を保護する。この反応後にアイオド化合物
をアセトン中でジアゾビシクロオクタンと共に攪
拌することによりHIを除去して、対応する４，
５−ジヒドロ化合物を生成する。希望する二重結
合の生成後にエステルをけん化しそして生成した
化合物をアニソール中で不活性雰囲気（アルゴ
ン）下でトリフルオロ酢酸を用いる酸加水分解に
かけてカルバメートを遊離アミンに転化させる。 本発明の４−アミノ−４，５−ジヒドロ−２−
フランカルボン酸化合物類を製造するための他の
方法ではＤもしくはＬ−型のグルタミン酸−γ−
アルキルエステル類、好適にはメチルエステル、
を使用し、ここでＬ−異性体は（Ｓ）型の４−ア
ミノ−４，５−ジヒドロ−２−フランカルボン酸
を製造し、一方Ｄ−型は（Ｒ）エナンチオマーを
製造する。従つて本発明の工程段階の記載および
説明では最終生成物のエナンチオマー型並びに本
方法の個々の段階により製造される全ての中間生
成化合物類のエナンチオマー型は出発グルタミン
酸のものと同様であるだろうということに注意す
べきである。ＲまたはＳエナンチオマー類の製造
におけるそれの使用の他に、該方法はグルタミン
酸のラセミ体混合物から出発することによるラセ
ミ体混合物の製造にも適用できる。さらに、グル
タミン酸のメチルエステルが出発物質として使用
されるが、他の低級アルキルエステル類もそのよ
うなエステル類が最終生成物として希望されるよ
うな場合には同様に使用できる。 Ｄ−、Ｌ−またはDL型のグルタミン酸のγ−
メチルエステルから出発すると、アミン部分は当
技術で周知の工程による公知のＮ−保護基の生成
により保護されるが、実際には好ましくはジオキ
サン：水およびトリエチルアミンからなる塩基性
触媒の存在下における該エステルと二炭酸ジ−ｔ
−ブチルとの反応により製造されるｔ−ブトキシ
カルボニル保護基を使用することが好適である。
該反応は反応物類を氷浴条件下で一緒に接触させ
ることにより実施される。このようにして得られ
たＮ−保護された化合物を無水物生成を受けさ
せ、そして新たに生成した無水物を選択的にほう
水素化ナトリウムで還元してそれのアルコールと
する。無水物の生成は化学量論的量のクロロ蟻酸
イソブチルを用いてトリエチルアミンの存在下で
激しい攪拌条件下で反応混合物の温度を低温に保
ちながらそしてアルゴン（または他の不活性気
体）雰囲気下で実施される。ほう水素化ナトリウ
ム還元は15℃より低い温度において行なわれる。 このようにして得られた４−〔〔（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−５−ヒド
ロキシ−吉草酸メチルを（４−ジメチルアミノピ
リジンおよびトリエチルアミンを用いる）強塩基
性条件下での低温における、好適には約０℃にお
ける、ｔ−ブチル−ジメチルシリルクロライドと
の反応によりシリル化させる。不活性雰囲気（ア
ルゴン）下で生成したてのリチウムジイソプロピ
ルアミンを使用すると、エノレートアニオンが
（CO₂CH₃エステル基に隣接する炭素原子上で）
生成しそしてこのようにして生成したエノールを
トリメチルシリルクロライドを用いてシリル化し
てケテンアセタールを生成する。（それと同時に、
Ｎ−原子もシリル化される）。シリルケテンアセ
タールに次に強酸化剤（すなわち鉱酸、好適には
例えばｍ−クロロペルオキシ安息香酸の如き過
酸）を作用させてオレフインをエポキシド化させ
る。この生成物の処理により〔〔（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−５−〔〔（１，
１−ジメチルエチル〕ジメチルシリル〕オキシ〕
−２−ヒドロキシ吉草酸メチルが得られ、それを
二クロム酸ピリジウムを用いて酸化してα−ケト
エステルを生成する。 α−ケトエステルを過塩素酸（または例えば塩
酸もしくは硫酸の如き他の同等な官能性酸）水溶
液を用いて加水分解してシリル基を除去し、そし
てそれの除去工程中に環化が生じて半−ケタール
が生成し、そのケタールをピリジンの存在下で塩
化チオニルを用いて脱水して４−〔〔（１，１−ジ
メチルエトキシ）−カルボニル〕アミノ〕−４，５
−ジヒドロ−２−フランカルボン酸メチルを生成
する。エステル基の加水分解の前に前記の生成物
（類）のアミン官能基の保護基を除去することも
できるが、アミンの保護基除去の前にエステルを
それの酸に転化し次に希望により酸化合物を再エ
ステル化することが好適である。 加水分解を実施する際には、反応混合物を氷浴
温度に保ちながら水酸化リチウム水溶液の存在下
でTHF中のメタノールを使用することが好まし
い。前の段階の生成物（好適には酸型）を不活性
雰囲気（例えばアルゴン）下で氷浴温度において
製造したてのトリフルオロ酢酸と反応させること
によりｔ−ブトキシ−カルボニル保護基が除去さ
れる。 α−ケトエステルの別の製造方法では、反応混
合物中で酸素を泡立たせそして混合物にパイレツ
クスフイルターを通した450ワツトのハノビア灯
（エース・グラス）を照射する。例えばシリルケ
テンアセタールをヘマトポルヒリンと接触させる
方法の如き標準的技術を使用して、その場で酸素
を増感させる。 希望する化合物の製造は好適にはシステインの
誘導体から出発する一連の化学反応により行なわ
れる。そのような一方法では、１−エトキシカル
ボニル−２−メルカプト−エタナミニウムクロラ
イドのアミン部分は二炭酸ジ−ｔ−ブチルとの反
応によりそれのｔ−ブトキシカルボニル誘導体に
転化され、そして生じた生成物をその場でブロモ
酢酸エチルで処理して希望するＮ−〔（１，１−ジ
メチルエトキシ）−カルボニル〕−Ｓ−（２−カル
ボエトキシエチル）システインエチルエステル誘
導体を生成する。もちろん、他のＮ−保護基も同
様に使用できる。このようにして製造されたシス
テインエチルエステル誘導体を次にデイークマン
反応条件を使用して環化反応させ、その際好適に
はリチウムジイソプロピルアミドが使用されるが
他のものも同様に使用できる。生成したβ−ケト
エステル（すなわち４−〔〔（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル〕アミノ〕−テトラヒドロ−
３−オキソ−２−チオフエンカルボン酸エチル）
を、好適にはほう水素化ナトリウムおよびその後
塩化メシルを使用して、順次還元し、脱水し、そ
して生じたＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−保護さ
れた４，５−ジヒドロ−２−チオフエンカルボン
酸エステルを例えば水酸化リチウム加水分解の如
き標準的条件に従つて保護基を除去し、その後乾
燥塩酸気体と反応させる。 一方、ｔ−ブトキシカルボニル保護されたシス
テイン出発物質を（クロロトリメチルシランおよ
びビス（トリメチルシリル）アセトアミドとの反
応により）シリル化することもでき、そして生じ
た生成物は製造したてのリチウムテトラメチルピ
ペリジンとの反応により環化するときには、それ
の３−位置にシリルエーテルおよびアルキルエー
テルを有するテトラヒドロ−２−チオフエンカル
ボキシレートを生成するであろう。シリルエーテ
ルを次にテトラブチルアンモニウムフルオライド
の存在下でのHFを用いる処理により除去し、そ
して生成物を好適にはほう水素化ナトリウムを用
いて化学的に還元して、粗製の３−ヒドロキシ−
Ｎ−ｔ−BOC−保護された−テトラヒドロ−２
−カルボン酸エステルを生成する。この生成物を
次に前記と同じ脱水／脱保護反応にかけて希望す
る生成物を得る。 以上で一般的に記されている方法を下記の実施
例によりさらに説明する。 実施例 （4S）４−アミノ−４，５−ジヒドロ−２−
フランカルボン酸 段階Ａ：２−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメ
チルシリル〕オキシ〕メチルテトラヒドロ−
３，４−フランジオール トリエチルアミン（８ｇ、80ミリモル、11.4
ml）およびジメチルアミノピリジン（100mg）を
含有しているTHF（100ml）中でテトラヒドロ−
２−（ヒドロキシメチル）−３，４−フランジオー
ル（10.2ｇ、76ミリモル）（ロビンソーンおよび
フレツチヤー著のJ.O.C.、32，3452，1968により
Ｄ−異性体用に記されている如くしてＬ−アラビ
ノースから製造された）をTHF（20ml）中のｔ−
ブチルジメチルシリルクロライド（12.0ｇ、80ミ
リモル）で滴々処理する。混合物を室温で16時間
攪拌し、次にエーテルで希釈し、過し、そして
濃縮する。生成物（12.2ｇ）をフラツシユクロマ
トグラフイによりシリカゲル上で溶出剤として酢
酸エチル−ヘキサン（３：１）を使用して単離す
る。 段階Ｂ：２−〔〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメ
チルシリル〕オキシ〕メチル〕テトラヒドロ−
３，４フランジオールビス（メチルスルホネー
ト） トリエチルアミン（12.0ｇ、120ミリモル、17
ml）を含有しているCH₂Cl₂（200ml）中のジオー
ル（12.2ｇ、49.1ミリモル）に０℃において塩化
メシル（12.5ｇ、8.5ml）を加え、そして混合物
を室温で一夜攪拌する。次に混合物を水、
NaCO₃溶液で洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。
ビスメシレート（16.0ｇ）をフラツシユクロマト
グラフイによりシリカゲル上で溶出剤として30％
酢酸エチルヘキサンを使用して単離する。 段階Ｃ：４−アジド−２−〔〔〔（１，１−ジメチル
エチル）ジメチルシリル〕オキシ〕メチル〕テ
トラヒドロ−３−フラノールメチルスルホネー
ト DMF（70ml）中のビスメシレート（16.0ｇ、49
ミリモル）にNaN₃（6.2ｇ、55ミリモル）を加え、
そして混合物を93°に20時間加熱する。混合物を
冷却して水中に注ぎ、そしてエーテルで抽出す
る。アジド（5.6ｇ）をフラツシユクロマトグラ
フイにより溶出剤として25％酢酸エチルを使用し
て単離する。 段階Ｄ：４−アジドテトラヒドロ−３−〔（メチル
スルホニル）オキシ〕−２−フランカルボン酸
メチル THF（50ml）中のシリルエーテル（5.6ｇ、16
ミリモル）を室温において２時間にわたつて、
（nBu）₄NF（18mlの1M溶液）で処理する。次に溶
液をCH₂Cl₂で希釈しそして食塩水で洗浄する。
シリカゲル上で溶出剤として酢酸エチルを用いて
フラツシユクロマトグラフイにかけるとアルコー
ル（3.3ｇ）を与える。これをアセトン（15ml）
中に溶かしそして過剰量のジヨーンズ試薬で16時
間処理する。アセトンを室温で蒸発させ、残渣を
食塩水（15ml）で処理し、そしてCH₂Cl₂でよく
抽出する。有機相を乾燥し、濃縮し、次にジアゾ
メタンのエーテル溶液で処理する。溶出剤として
酢酸エチルを使用するフラツシユクロマトグラフ
イにかけるとエステル（1.6ｇ）を与える。 段階Ｅ：４−アジド−４，５−ジヒドロ−２−フ
ランカルボン酸メチル CH₂Cl₂（20ml）中のエステル（1.6ｇ）にトリ
エチルアミン（２ml）を加え、溶液を室温で24時
間攪拌し、次に濃縮する。生成物（600mg）をフ
ラツシユクロマトグラフイにより溶出剤として20
％酢酸エチルヘキサンを使用して単離する。 段階Ｆ：４−アミノ−４，５−ジヒドロ−２−フ
ランカルボン酸 メタノール（10ml）中のアジド（500mg、2.96
ミリモル）をトリエチルアミン（400mg）および
プロパンジチオール（432mg、４ミリモル）で48
時間処理する。次に混合物を過しそして濃縮す
る。残渣をメタノール（５ml）および1NLiOH
（５ml）で室温において24時間処理する。それを
次に水（15ml）で希釈しそしてCH₂Cl₂で抽出す
る。水相を酸性としそしてCH₂Cl₂で抽出する。
次に水相を減圧下で濃縮する。残渣を水で希釈
し、1N NH₄OHの添加により中和し、そして酸
型のダウエツクスAG50W−X8樹脂に適用する。
カラムを水で溶出し、次に1N NH₄OHで溶出す
る。NH₄OH溶出液を濃縮してアミノ酸（110mg）
を与え、それをアセトン／水から再結晶化させて
86mgを与える。 実施例 ４−アミノ−４，５−ジヒドロ−２−フランカ
ルボン酸 段階Ａ：２，５−ジヒドロ−２−フランカルボン
酸 ドライアイス−アセトンコンデンサが備えられ
ておりそしてドライアイス−アセトン浴中で冷や
されている１リツトル三首フラスコ中で750mlの
アンモニアを凝縮した。次に2.5ｇのナトリウム
金属を加え、生成した青黒色の溶液を15分間攪拌
し、その後同様の装備の第二のフラスコ中へ500
mlのアンモニアを蒸発留去した。90mlの無水エタ
ノール中に溶解されている２−フロン酸（15ｇ、
0.133モル）を次に攪拌されている蒸留アンモニ
アに注射器により加え、そして冷却浴を除去し
た。リチウム線（2.8ｇ、0.40モル）を小片状で
加えた。生じた青色はアンモニアが還流点に達す
るにつれて急速に消えた。次にアンモニアを蒸留
により除去しそして反応残渣を高真空下に５〜６
時間保つた。最後の根跡量のアンモニアが除去さ
れた後に、100mlの水を残渣に加え、そして6M
HClを用いてPHを８に調節した。次に塩化メチレ
ン（300ml）を加え、その後水相のPHを２にする
のに充分な6M HClを加えた。有機相を分離しそ
して水相を塩化メチレンで再び抽出した。次にエ
ーテルを加え、固体塩化ナトリウムを用いて水相
を飽和させ、そして層を分離した。一緒にした有
機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、過
し、そして周囲温度で濃縮して油（10.6ｇ）を与
えた。 段階Ｂ：２，５−ジヒドロ−２−フランカルボン
酸メチル ジシクロヘキシルカルボジイミド（19.2ｇ、
92.9モル）を250mlの塩化メチレン中に懸濁させ、
そして4.2mlのメタノールを注入した。攪拌され
た混合物を次に氷浴中で急冷しそして酸（10.6
ｇ、92.9ミリモル）を50mlの塩化メチレン中溶液
状で加えた。ジメチルアミノピリジン（1.1ｇ、
9.3ミリモル）を加えそして冷却浴を除去した。
室温で一夜攪拌した後に、反応混合物を過し
た。液を水、0.25M HClおよび次に食塩水で
洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過し、そして濃縮して少量の残渣とし、そ
れを30mmHgにおいて蒸留した。90〜104℃で沸騰
する留分を集めて、水白色の液体（3.5ｇ）を生
成した。 段階Ｃ：テトラヒドロ−３−アイオド−４−イソ
シアナト−２−フランカルボン酸メチル エステル（3.8ｇ、30ミリモル）を50mlの塩化
メチレン中に溶かし、そして氷浴中で急冷した。
製造したてのイソシアン酸銀（4.9ｇ、33ミリモ
ル）を攪拌されている溶液に加え、その後ヨウ素
（7.6ｇ、30ミリモル）を加えた。反応物を０℃で
１時間そして次に室温で３時間攪拌した。次に反
応混合物をセライトを通して過し、セライトパ
ツドをエーテルで洗浄し、そして液を濃縮して
紫色の油状の固体（10ｇ）とし、それをさらに精
製せずに次の段階で使用した。 段階Ｄ：テトラヒドロ−３−アイオド−４−
〔〔〔（４−メトキシフエニル）メトキシ〕カルボ
ニル〕アミノ〕−２−フランカルボン酸メチル 粗製のヨウ化物（10ｇ）に3.8mlのｐ−メトキ
シベンジルアルコールを加え、そして混合物を室
温で一夜攪拌した。25％酢酸エチル−ヘキサンを
使用してクロマトグラフイにかけると、希望する
生成物を異性体類の混合物（5.96ｇ）状で与え
た。 段階Ｅ：４，５−ジヒドロ−３−アイオド−４−
〔〔〔（４−メトキシフエニル）メトキシ〕カルボ
ニル〕アミノ〕−２−フランカルボン酸メチル 50mlのアセトン中のアイオド化合物（5.96ｇ）
に1.7ｇのジアゾビシクロオクタンを加えた。混
合物を室温において暗所で一夜攪拌し、次に過
した。液をエーテルおよび水で希釈し、層を分
離し、有機相を水、0.1M HClおよび次に食塩水
で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過し、そして濃縮して白色の油状固体を与
えた。35％酢酸エチル−ヘキサンを使用してクロ
マトグラフイにかけると、希望する化合物を白色
の固体（1.97ｇ）状で与えた。 段階Ｆ：４，５−ジヒドロ−４−〔〔〔（４−メトキ
シフエニル）メトキシ〕カルボニル〕アミノ〕
−２−フランカルボン酸 カルバメート（500mg、1.6ミリモル）を５mlの
テトラヒドロフランおよび８mlのメタノール中に
溶解させそして氷浴中で急冷した。次に水酸化リ
チウム（3.6mlの1M水溶液）を攪拌溶液に滴下し
た。反応混合物を０℃において添加後２時間攪拌
し、次に100mlの酢酸エチルおよび50mlの（８：
１：１）食塩水：水：1M HClからなる混合物の
中に注いだ。層を分離し、有機相を食塩水で一回
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、
そして濃縮して白色の固体（447mg）を与えた。 段階Ｇ：４−アミノ−４，５−ジヒドロ−２−フ
ランカルボン酸 酸（447mg）をアルゴン下で６mlのアニソール
中に懸濁させ、そして氷浴中で急冷した。攪拌さ
れている懸濁液にトリフルオロ酢酸（10ml）を滴
滴添加した。添加が完了した後に、冷却浴を除き
そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応
混合物を周囲温度で濃縮しそして残渣を高真空下
において油物質を与えた。ヘキサンを油残渣に加
え、５〜６分間攪拌し、次に傾斜させた。この方
法をもう一回繰返した。次に150mlのエーテルを
加え、そして混合物を室温で一夜攪拌した。生成
した白色固体から上澄み液を傾斜させ、さらにエ
ーテルを加え、そして混合物を過した。真空乾
燥器中での乾燥後の重量が187mgである白色の固
体が得られた。 実施例 （Ｓ）−４−アミノ−４，５−ジヒドロ−２−
フランカルボン酸 段階Ａ：Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕−Ｌ−グルタミン酸−５−メチルエス
テル Ｌ−グルタミン酸−γ−メチルエステル（32.2
ｇ、0.2モル）を250mlのジオキサン−水（１：１
容量）中に懸濁させ、そしてトリエチルアミン
（42.0ml、0.3モル）を一度に加えた。生成した溶
液を氷浴中で冷却しそして二炭酸ジ−ｔ−ブチル
（50.6ml、0.22モル）を泡立ちを抑制する速度で
一部分ずつ加えた。添加が完了した後に冷却浴を
除去し、そして反応混合物を室温で一夜攪拌し
た。反応混合物をロトバツプ上でそれの最初の量
の半分まで濃縮し、次に100mlの水および250mlの
酢酸エチルで洗浄した。この混合物を分離ろうと
中に注ぎ、層を分離し、そして水相を250mlの酢
酸エチルでもう一回洗浄した。次に350mlの酢酸
エチルを分離ろうとに加え、そして150mlの1M塩
酸を25mlずつ加え各添加後に振ることにより水相
を酸性にした。酸性にされた水層を２×100mlの
酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を
0.5M塩酸で１回そして食塩水で１回洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、過しそしてロトバ
ツプ上で濃縮して油とした。真空ポンプ上でさら
に濃縮して希望する化合物を油（45.1ｇ、86％）
状で与えた。エーテル−ヘキサンと共に研和して
白色の固体、融点74−77℃（未補正）、を与えた。
NMR（CDCl₃）δ1.46（ｓ，9H，−Ｃ（CH₃）₃）、
1.84−2.60（ｍ，4H，−CH₂−CH₂）、3.67（ｓ，
1H，−OCH₃）、4.08−4.50（ｍ，1H，−CH−Ｎ）、
5.10−5.47（ｍ，1H，−NH）、11.00（brs，1H，−
CO₂Ｈ）。分析値、C₁₁H₁₉NO₆に対する計算値：
Ｃ，50.57；Ｈ，7.33；Ｎ，5.36。実測値：Ｃ，
50.40；Ｈ，7.69；Ｎ，5.08。 段階Ｂ：４−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−５−ヒドロキシ吉草酸メ
チル Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタミン
酸−γ−メチルエステル（24.8ｇ、94.9ミリモ
ル）をアルゴン下で400mlのテトラヒドロフラン
中に溶解させそして四塩化炭素−ドライアイス浴
中で−23℃に冷却した。トリエチルアミン（13.2
ml、94.9ミリモル）を攪拌されている溶液に加え
そして５分後にクロロ蟻酸イソブチル（12.3ml、
94.9ミリモ）を注入した。クロロ蟻酸イソブチル
の添加中に激しく攪拌し続けると、添加のほぼ半
分位のところで白色の沈殿が生成しはじめた。生
成した懸濁液を−23℃で10分間攪拌し、次に攪拌
を止め、そして沈殿をそのまま５分間放置して沈
殿させた。次にこの懸濁液を移動針およびアルゴ
ン流を用いて、氷浴中で０−５℃に予備冷却され
ている250mlの水中のほう水素化ナトリウム
（10.8ｇ、0.28モル）の急速攪拌されている溶液
に移した。ほう水素化ナトリウム溶液は頂部スタ
ラーおよび内部温度計が備えられている３リツト
ル三首フラスコ中に含まれていた。ほう水素化ナ
トリウム溶液に対する添加は、常に内部温度が15
℃以下に保たれているような速度であつた。泡立
ちが生じ、そして冷却を助けるために氷をほう水
素化ナトリウム溶液に加えた。添加完了の40分後
に、反応混合物を500mlの塩化メチレンおよび300
mlの水を含んでいる分離ろうと中に注いだ。層を
分離し、そしてアルカリ性水相を２×250mlの塩
化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を
400mlの（６：１：１）食塩水：1M塩酸：水から
なる混合物で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過し、そしてロトバツプ上で濃縮して油と
した。６×15cmのカラム上で最初に30％酢酸エチ
ル−ヘキサン（１リツトル）をそして次に70％酢
酸エチル−ヘキサンを使用してフラツシユクロマ
トグラフイにかけると、希望する化合物を水白色
の油（19.3ｇ、82％）状で与えた。NMR
（CDCl₃）δ1.41（ｓ，9H，−Ｃ（CH₃）₃）、1.55−
2.08（ｍ，2H，−CH₂−）、2.41（ｔ，2H，Ｊ＝7.5
Hz，−CH₂CO₂）、3.48−3.79（ｍ，3H，−CH−Ｎ
および−CH₂−Ｏ）、3.63（ｓ，3H，−OCH₃）、
5.06−5.33（ｍ，1H，−NH）。分析値、C₁₁H₂₁
NO₅に対する計算値：Ｃ，53.43；Ｈ，8.56；Ｎ，
5.66。実測値：Ｃ，53.51；Ｈ，8.49；Ｎ，5.49。 段階Ｃ：４−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−５−〔〔（ジメチルエチル）
ジメチルシリル〕オキシ〕吉草酸メチル アルコール（19.25ｇ、77.8ミリモル）を200ml
の塩化メチレン中に溶かし、そして氷浴中で冷却
した。ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
（11.38ｇ、75.5ミリモル）、４−ジメチルアミノ
ピリジン（670mg、5.5ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（14.1ml、0.10モル）を次にこの順番で
攪拌しながら加えた。冷却浴を除き、そして反応
混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を分離
ろうと中に含まれている200mlの塩化メチレンお
よび150mlの水の中に注いだ。層を分離し、有機
相を２×150mlの0.5M塩酸で洗浄しそして食塩水
で一回洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、過し、そしてロトバツプ上で濃縮
して褐色の油とした。７×15cmのカラム上で12％
酢酸エチル−ヘキサンを使用してフラツシユクロ
マトグラフイにかけると希望する化合物を水白色
の油（21.8ｇ、80％）状で与えた。NMR
（CDCl₃）δ0.03（ｓ，6H，−Si（CH₃）₂）、0.89（ｓ
，
9H，−SiC（CH₃）₃）、1.42（ｓ，9H，−OC（CH₃）
_３）、1.67−2.00（ｍ，2H，−CH₂−）、2.39（ｔ，
2H，Ｊ＝7.5Hz，−CH₂CO₂）、3.48−3.77（ｍ，
3H，−CH−Ｎおよび−CH₂−Ｏ）、3.63（ｓ，
3H，−OCH₃）、4.42−4.78（ｍ，1H，−NH）。分
析値、C₁₇H₃₅NSiO₅に対する計算値：Ｃ，
56.47；Ｈ，9.76；Ｎ，3.87。実測値：Ｃ，
56.52；Ｈ，9.61；Ｎ，4.14。 段階Ｄ：１，１−ジメチルエチル−〔１−〔〔（１，
１−ジメチルエチル）シリル〕オキシ〕メチ
ル〕−４−メトキシ−４−〔（トリメチルシリル）
オキシ〕−３−ブテニル〕カルバメート ジイソプロピルアミン（19.44ml、0.14モル）
を150mlのテトラヒドロフラン中に溶かし、そし
てアルゴン下で−78℃に冷却した。ｎ−ブチルリ
チウム（74.5mlのヘキサン中1.78M溶液、0.13モ
ル）を注入し、そして溶液を15分間攪拌した。30
mlのテトラヒドロフラン中に溶解されそして−78
℃に予備冷却されているエステル（21.8ｇ、
60.29ミリモル）を移動針およびアルゴン流を使
用して８〜10分間にわたつて加えた。生成した溶
液を５分間攪拌し、次にトリメチルシリルクロラ
イド（23.0ml、0.18モル）を注射器により３〜５
分間にわたつて加えた。反応混合物を１時間半に
わたつてゆつくりと室温まで暖めた。白色の懸濁
液をロトバツプ上で周囲温度で濃縮し、200mlの
ヘキサンで希釈し、そして吸引過した。過し
た物質をさらに15mlのヘキサンで洗浄し、一緒に
した液を周囲温度においてロトバツプ上で、そ
の後真空ポンプで濃縮して、希望する化合物を淡
黄色の油状液体（30.5ｇ、100％）として与えた。 段階Ｅ：４−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−５−〔〔（１，１−ジメチル
エチル）ジメチルシリル〕オキソ〕−２−ヒド
ロキシ吉草酸メチル シリルケテンアセタール（33.4ｇ、66.4ミリモ
ル）を400mlのヘキサン中にアルゴン下で溶解さ
せ、そして氷浴中で冷却した。確実に激しく攪拌
するために頂部スタラーを反応フラスコに装着し
た。この激しく攪拌されている溶液に100％ｍ−
クロロペルオキシ安息香酸を一度に加え、そして
反応混合物を０〜５℃で１時間攪拌した。次に反
応混合物を吸引過して白色の固体を除去し、固
体を別の500mlの冷たいヘキサンで洗浄し、そし
て一緒にした液を500mlのエーテルおよび300ml
の飽和炭酸水素ナトリウムを含有している分離ろ
うと中に注いだ。層を分離し、有機相を３×300
mlの（１：１）飽和炭酸ナトリウム：水からなる
混合物で洗浄し、その後300mlの食塩水で洗浄し
た。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、過
し、そしてロトバツプ上で濃縮した。残渣を200
mlのメタノールおよび35mlの水の中に溶解し、そ
して室温で７時間攪拌した。次に反応混合物をロ
トバツプ上でそれの最初の量の半分に濃縮し、そ
して300mlの塩化メチレンおよび100mlの（２：
１）食塩水：水からなる混合物を含有している分
離ろうと中に注いだ。層を分離し、有機相を別の
50mlの塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機
抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、
そしてロトバツプ上で濃縮した。７×15cmのカラ
ム上でヘキサン（1.5）、次に５％酢酸エチル−
ヘキサン（1.5）、および最後に25％酢酸エチル
−ヘキサン（2.5）を用いてフラツシユクロマ
トグラフイにかけて希望する化合物を油（6.0ｇ、
24％）状で与え、そして再循環可能な５ｇ（21
％）の４−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕アミノ〕−５−〔〔（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル〕オキシ〕吉草酸メチルを回
収した。NMR（CDCl₃）δ0.09（ｓ，5H，−Si
（CH₃）₂）、0.91（ｓ，9H，−Si−Ｃ（CH₃）₃）、1.48
（ｓ，9H，−OC（CH₃）₃）、1.68−2.21（ｍ，2H，−
CH₂−）、3.43−4.10（ｍ，4H，−CH₂−Ｏおよび
−CH−Ｎおよび−OH）、3.75（ｓ，3H，−
OCH₃）、4.10−4.42（ｍ，1H，−CH−Ｏ）、4.58−
5.16（ｍ，1H，−NH）。分析値、C₁₇H₃₅NSiO₆に
対する計算値：Ｃ，54.08；Ｈ，9.34；Ｎ，3.71。
実測値：Ｃ，54.19；Ｈ，9.53；Ｎ，3.41。 段階Ｆ：４−〔〔（１，１ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕アミノ〕−５−〔〔（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル〕オキシ〕−２−オキソ
吉草酸メチル アルコール（5.8ｇ、15.4ミリモル）の150mlの
塩化メチレン中溶液に二クロム酸ピリジニウム
（28.9ｇ、76.8ミリモル）を数部分にわけて加え
た。添加が完了した後に、懸濁液を室温で３日間
攪拌した。４日目に別の2.9ｇ（7.7ミリモル）の
二クロム酸ピリジニウムを加えそして再び５日目
にも加えた。攪拌８日目に最後の2.9ｇの二クロ
ム酸ピリジニウムを加えた。11日後に、反応混合
物を激しく攪拌しながら750mlのエーテルで希釈
した。次に反応混合物をセライト／硫酸マグネシ
ウムを通して吸引過した。フイルタ−パツドを
別の350mlのエーテルで洗浄し、そして一緒にし
た液をロトバツプ上で濃縮して約200mlとした。
この残渣を２×50mlの0.5M塩酸で洗浄し、次に
50mlの食塩水で１回洗浄した。有機相を次に硫酸
マグネシウム上で乾燥し、過し、そして濃縮し
て褐色の油とした。５×15cmのカラム上で溶出剤
として15％酢酸エチル−ヘキサンを用いてフラツ
シユクロマトグラフイにかけると希望する化合物
を水白色の油（4.44ｇ、77％）状で与えた。
NMR（CDCl₃）δ0.06（ｓ，6H，−Si（CH₃）₂）、
0.89（ｓ，9H，−SiC（CH₃）₃）、1.44（ｓ，9H，−
OC（CH₃）₃）、3.03（ｄ，2H，Ｊ＝６Hz，−CH₂CO
−）、3.68（ｄ，2H，Ｊ＝４Hz，−CH₂Ｏ−）、3.85
（ｓ，3H，−OCH₃）、3.96−4.30（ｍ，1H，−CH
−Ｎ）、4.79−5.12（ｍ，1H，−NH）。分析値、
C₁₇H₃₃NSiO₆に対する計算値：Ｃ，54.37；Ｈ，
8.86；Ｎ，3.73。実測値：Ｃ，54.26；Ｈ，9.13；
Ｎ，3.48。 段階Ｆの生成物の製造用の別の合成法 段階Ｄのシリルケテンアセタール（489mg、
0.97ミリモル）およびヘマトポルフイリン（2.5
mg）の４：1CH₃CN：CHCl₃（５ml）中溶液を氷
浴中で急冷した。パイレツクスフイルターを通し
た450ワツトハノビア灯（エース・グラス）を照
射しながら、酸素気体を溶液中で約250ml／分で
泡立たせた。 30分後に、部分標体をとり出しそして飽和
NaHCO₃溶液中で急冷した。TCL分析は根跡量
の出発エステルを示した。 溶液にアルゴンを流し、そして0.75mlのEt₃Ｎ
（5.5当量）で０℃において90分間処理した。溶液
をエーテルで希釈し、0.5N HCl、飽和NaHCO₃
溶液および食塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し
た。過し、液を濃縮して油（305ml）を生成
し、そこから195mg（54％）のα−ケトエステル
をフラツシユクロマトグラフイにより単離した。
この試料は別の方法により製造されたα−ケトエ
ステルの試料と同じスペクトル特性およびTLC
性能を示した。 段階Ｇ：４−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕テトラヒドロ−２−ヒドロ
キシ−２−フランカルボン酸メチル α−ケトエステル（3.76ｇ、10.0ミリモル）の
35mlのテトラヒドロフラン中溶液に6.5mlの２％
過塩素酸水溶液を加えた。生成した溶液を室温で
５時間攪拌し（TLCは反応が完了したことを示
した）、次に200mlの酢酸エチルおよび50mlの
（３：１：１）食塩水：水：炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液を含有している分離ろうと中に注い
だ。層を分離し、水相を２×20mlの塩化メチレン
で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、過し、そしてロトバツプ上
で濃縮した。５×12cmのカラム上で45％エチル−
ヘキサンを溶出剤として使用してフラツシユクロ
マトグラフイにかけて、希望する化合物である水
白色の油（2.18ｇ、84％）をエピマー類の混合物
状で与えた。NMR（CDCl₃）δ1.42（ｓ，9H，−
OC（CH₃）₃）、1.88−2.78（ｍ，2H，−CH₂−Ｃ−
CO₂）、3.76および3.78（ｓ，3H，−OCH₃）、3.82
−4.51（ｍ，3H，−CH−Ｎおよび−CH₂−Ｏ）、
4.40および4.68（brs，1H，−OH）、5.18−5.63（ｍ，
1H，−NH）。分析値、C₁₁H₁₉NO₆に対する計算
値：Ｃ，50.57；Ｈ，7.33；Ｎ，5.36。実測値：
Ｃ，50.82；Ｈ，7.47；Ｎ，5.37。 段階Ｈ：４−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−４，５−ジヒドロ−２−
フランカルボン酸メチル 氷浴中でアルゴン下で冷却されているアルコー
ル（2.48ｇ、9.45ミリモル）の40mlの塩化メチレ
ン中の溶液にピリジン（1.54ml、18.98ミリモル）
を加え、次に塩化チオニル（0.69ml、9.49ミリモ
ル）を加えた。15分後に、冷却浴を除去し、そし
て反応混合物を室温でさらに５時間攪拌した。次
に反応混合物を60mlの塩化メチレンおよび35mlの
0.5M塩酸を含有している分離ろうとに加えた。
層を分離し、有機相を25mlの食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、過し、そしてロト
バツプ上で濃縮して白色の固体とした。５×15cm
のカラム上で35％酢酸エチル−ヘキサンを溶出剤
として使用してフラツシユクロマトグラフイにか
けて、希望する化合物を白色の固体（1.80ｇ、78
％）、融点94−96℃（未補正）、状で与えた。
NMR（CDCl₃）δ1.40（ｓ，9H，−OC（CH₃）₃）、
3.76（ｓ，3H，−OCH₃）、4.23（dd，1H，Ｊ＝4.5
および10.5Hz，−CH−Ｏ）、4.50（dd，1H，Ｊ＝
9.0および10.5Hz，−CH−Ｏ）、4.80−5.27（ｍ，
2H，−NHおよび−CH−Ｎ）、5.90（ｄ，1H，Ｊ
＝３Hz，−Ｃ＝CH）。分析値、C₁₁H₁₇NO₅に対す
る計算値：Ｃ，54.31；Ｈ，7.04；Ｎ，5.76。実測
値：Ｃ，54.07；Ｈ，7.24；Ｎ，5.47。 段階Ｉ：４−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−４，５−ジヒドロ−２−
フランカルボン酸 氷浴中で冷却されているエステル（1.80ｇ、
7.40ミリモル）の25mlのテトラヒドロフランおよ
び35mlのメタノール中の溶液に攪拌しながら
16.28mlの1M水酸化リチウム水溶液を加えた。反
応混合物を氷浴温度において90分間攪拌し、次に
400mlの酢酸エチルおよび150mlの（８：１：１）
食塩水：2M塩酸：水からなる混合物を含有して
いる分離ろうと中に注いだ。層を分離し、有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、ロトバ
ツプ上で濃縮して白色の固体にした。固体を125
mlの酢酸エチル中に再溶解させ、２×20mlの
0.1M塩酸および25mlの食塩水で洗浄した。有機
相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、そし
てロトバツプ上で濃縮して希望する化合物を白色
の固体（1.55ｇ、91％）、融点117−120℃（分解、
未補正）、を与えた。NMR（CDCl₃）δ1.43（ｓ，
9H，−OC（CH₃）₃）、4.25（dd，1H，Ｊ＝4.5およ
び10.5Hz，−CH−Ｏ）、4.52（ｔ，1H，Ｊ＝10.5
Hz，−CH−Ｏ）、4.70−5.28（ｍ，2H，−NHおよ
び−CH−Ｎ）、5.98（ｄ，1H，Ｊ＝３Hz，−Ｃ＝
CH）、8.86（brs，1H，−CO₂Ｈ）。分析値、C₁₀
H₁₅NO₅に対する計算値：Ｃ，52.40；Ｈ，6.60；
Ｎ，6.11。実測値：Ｃ，52.24；Ｈ，6.66；Ｎ，
5.92。 段階Ｊ：（Ｓ）−４−アミノ−４，５−ジヒドロ−
２−フランカルボン酸 アルゴン下でそして氷浴中で冷却されている
4.5mlの新たに蒸留されたトリフルオロ酢酸に上
記の酸（774mg、3.38ミリモル）を攪拌しながら
一度に加えた。直ちに気体の発生がみられ、そし
て15分後に溶液を125mlの冷たい無水エーテルに
急速攪拌しながら滴々添加した。生成した白色沈
殿を氷浴温度において15分間攪拌し、次にアルゴ
ン下で過した。集めた白色固体を10mlの冷たい
無水エーテルで３回洗浄し、次に真空下で乾燥し
た。２×10cm床のイオン交換樹脂（Biorad
AG50W−X8；H⁺型；50−100メツシユ）上で
2M水酸化アンモニウムを溶出剤として使用して
クロマトグラフイーにかけて希望する化合物を白
色固体（305mg、70％）、融点193−195℃（分解；
未補正）状で与えた。NMR（CF₃CO₂Ｄ）δ4.73−
5.17（ｍ，3H，−CH₂Ｏおよび−CH−Ｎ）、6.34
（ｄ，1H，−CH＝Ｃ，Ｊ＝３Hz）。分析値、C₅H₇
NO₃に対する計算値：Ｃ，46.51；Ｈ，5.46；Ｎ，
10.85。実測値：Ｃ，46.30；Ｈ，5.48；Ｎ，
10.55。 ２−フランカルボン酸類と同様に、本発明の４
−アミノ−４，５−ジヒドロ−２−チオフエンカ
ルボン酸類も不斉炭素原子を含有しており、その
結果生成物はエナンチオマー型で存在している。
個個の希望するエナンチオマー類の製造は出発物
質の適当な異性体（例えばＤ−もしくはＬ−型の
出発システイン誘導体）を使用することにより行
なわれ、ここではＬ−異性体が（Ｒ）異性体を生
成し、そしてＤ−異性体が（Ｓ）異性体を生成す
る。識別可能な工程を使用しない場合には、希望
する異性体は例えば光学的に活性な酸類を使つて
ラセミ体混合物を分離する如き標準的技術に従つ
てまたは例えば調製ペルコールカラムの如き調製
カラムの使用により得られる。 下記の個々の実施例は好適な合成方法を説明し
ているが、そのような実施例は使用可能な方法を
限定するものではない。明らかに同等に機能する
工程を、当技術の専門家に完全に認識されている
条件により利用できる。 実施例 ４−アミノ−４，５−ジヒドロ−２−チオフエ
ンカルボン酸 段階Ａ：Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕（２−カルボエトキシエチル）−Ｌ−シ
ステインエチルエステル 120ml（0.88モル）のトリメチルアミンを10分
間にわたつて、40.7ｇ（0.22モル）のシステイン
エチルエステル塩酸塩、51.0ｇ（0.227モル）の
ジ−ターシヤリー−ブチルジカーボネートおよび
400mlの乾燥CH₂Cl₂を含有している攪拌されてい
る氷浴冷却溶液に正圧のアルゴン雰囲気下で滴々
添加する。さらに20分後に冷却浴を除きそして反
応物を25℃で４時間攪拌する。次に反応を再び氷
浴で冷却し、31ml（0.264モル）のブロモ酢酸エ
チルを加えて、０℃で１時間そして25℃で２時間
反応させた。減圧下で大部分の溶媒を除いた後
に、混合物を分離ろうとに移し、300mlのエーテ
ルで希釈し、そして200mlの水で抽出した。有機
層を50mlの水および50mlの食塩水で連続的に洗浄
し、そしてMgSO₄上で乾燥する。減圧下で溶媒
を蒸発させて、段階Ｂで使用するのに適している
75.2ｇの淡黄橙色の油を与える。 段階Ｂ：４−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−テトラヒドロ−３−オキ
ソ−２−チオフエンカルボン酸エチル −70℃に冷却（ドライアイス／アセトン）され
ているLDAの溶液〔9.8mlの1.75Mn−BuLi（0.017
モル）を2.4mlのジイソプロピルアミン（0.017モ
ル）および15mlのTHFの溶液に０℃において加
えることにより製造された〕にアルゴン正圧流の
下で５分間にわたつて60mlのTHF中の2.83ｇの
未精製システイン誘導体を滴々添加する。−70℃
において１時間攪拌した後に、反応物をゆつくり
と20℃に暖め、その時点で混合物を100mlのエー
テルおよび平衡後に水層をPH３に調節するのに充
分な1/2飽和酸性（HCl）食塩水を含有している
分離ろうと中に注ぐ。有機層を1/2飽和食塩水、
食塩水で洗浄し、そしてMgSO₄上で乾燥する。
溶媒を減圧下で除去して2.21ｇの油を与え、それ
はシリカゲル上でヘキサン中の20、30および40％
EtOAcを用いて連続的に溶出しながらフラツシ
ユクロマトグラフイ（５cmカラム）にかけた後に
1.07ｇ（システインエチルエステルから44％）の
ほとんど純粋なβーケトエステルを与える。 段階Ｃ：４−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−４，５−ジヒドロ−２−
チオフエンカルボン酸 −5°〜−10℃に冷却（氷／メタノール浴）され
ている5.16ｇ（0.178モル）のラセミ体β−ケト
エステルの40mlの無水エタノール中の攪拌されて
いる溶液に340mg（0.009モル）のNaBH₄を加え
る。25分後に５mlのアセトンを加え、そして攪拌
および冷却をさらに20分間続けた。次に反応混合
物を200mlのEtOAcおよび50mlの1/2飽和食塩水
を含有している分離ろうと中で振り、食塩水で洗
浄し、そしてMgSO₄上で乾燥した。溶媒を減圧
下で除去して5.25ｇの粗製アルコールを与える。 上記のアルコール、8.3ml（0.06モル）のEt₃Ｎ、
および60mlのCH₂Cl₂からなる攪拌されている氷
浴冷却溶液にアルゴン正圧下で2.1ml（0.027モ
ル）のMsClを滴々添加する。０℃で2.5時間攪拌
した後に、TLCにより完了が認められた反応物
を200mlのエーテル中に注ぎ、３×30mlの水およ
び食塩水で連続的に洗浄し、そしてMgSO₄上で
乾燥する。減圧下で溶媒を除去した後にこのよう
にして得られた不飽和エステルを60mlのエタノー
ル中に溶解させる。攪拌されている氷浴冷却溶液
に25mlの1N LiOHを加える。０℃における１時
間後に反応物を150mlのEtOAc、70mlの食塩水お
よび25mlの1N HClを含有している分離ろうと中
に注ぎ、そして抽出する。分離した水層を30mlの
新しいEtOAcで再抽出し、一緒にした有機層を
70mlの食塩水で洗浄し、そしてMgSO₄上で乾燥
した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１％の酢酸
を含有しているヘキサン中の30、38および45％
EtOAcを用いて溶出するフラツシユクロマトグ
ラフイ（６cmカラム）により精製して、2.62ｇ
（60％収率）の結晶性の酸、融点154−155℃を与
える。再結晶させた（エーテル／ヘキサン）試料
が補正燃焼分析値を与える。％計算値：Ｃ，
48.96；Ｈ，6.16；Ｎ，5.17；Ｓ，13.07％。％実
測値：Ｃ，48.85；Ｈ，6.14；Ｎ，5.15；Ｓ，
12.99。 段階Ｄ：４−アミノ−４，５−ジヒドロ−２−チ
オフエンカルボン酸 100mlのEtOAc中に2.60ｇ（10.6ミリモル）の
ｔ−Boc酸を含有している氷浴冷却溶液に乾燥
HClを飽和させる。次に冷却浴を除き、反応物を
アルゴン正圧雰囲気下に１時間放置する。沈殿し
た固体をEtOAcおよびエーテルで連続的に洗浄
して、真空中での25℃における乾燥後に、1.20ｇ
のアミノ酸塩酸塩および塩化アンモニウムからな
る褐色粉末を与える。固体を水中に溶解させ、そ
して2N NH₄OHを用いてPHを８−９に調節す
る。次に溶液をBioRad AG50W−X8イオン交換
カラム（HCl型）上に置く。精製したアミノ酸を
2N NH₄OHで溶出し、そして水を減圧下で（30
℃の浴）除去して褐色の固体を与える。固体をフ
リツトに移し、EtOAcおよびエーテルで洗浄し、
そして高真空下で乾燥ピストル（アセトン）中で
乾燥して556mg（34％収率）の分析的に純粋なア
ミノ酸を与える。分析値、％計算値：Ｃ，
48.96；Ｈ，6.16；Ｎ，5.71；Ｓ，13.07。％実測
値：Ｃ，48.85；Ｈ，6.14；Ｎ，5.55；Ｓ，12.99。 実施例 （Ｓ）４−アミノ−４，５−ジヒドロ−２−チ
オフエンカルボン酸 段階Ａ：Ｎ〔（１，１−ジメトキシエトキシ）カル
ボニル〕−Ｎ−（トリメチルシリル）−Ｓ−（２−
カルボエトキシエチル）−Ｄ−システインエチ
ルエステル 12.5ｇ（37.3ミリモル）のＮ−〔１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル〕−Ｓ−２−（カルボエ
トキシエチル）−Ｄ−システインエチルエステル
を含有している乾燥アルゴンが流されているフラ
スコ中に28ml（112ミリモル）のビス（トリメチ
ルシリル）アセトアミドおよび0.5ml（４ミリモ
ル）のクロロトリメチルシランを加える。混合物
を130℃の油浴中で７時間加熱し、次に50ミクロ
ン真空下でバルブツーバルブで蒸留する。70°−
80℃で蒸留された物質をすて、そして130°−140
℃で蒸留された物質を集めて14.0ｇの希望する生
成物を与える。 段階Ｂ：４−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−３−エトキシ−３−〔（ト
リメチルシリル）オキシ〕−テトラヒドロ−２
−チオフエンカルボン酸エチル リチウムテトラメチルピペリジドの37.5ミリモ
ル溶液（氷浴温度において23.6mlの1.58Mn−
Buliを50mlのTHF中の７ml（41ミリモル）の２，
２，６，６−テトラメチルピペリジンに加えるこ
とにより製造された）を10分間にわたつて、アル
ゴン正圧雰囲気下で−65℃に保たれている190ml
のTHF中に14.0ｇ（34.4ミリモル）の段階Ａのシ
リル化された基質を含有している攪拌されている
溶液に加えた。添加後に、反応物を−70℃に30分
間保ち、そしてゆつくりと（〜１時間）−35℃に
暖め、その時点で溶液を−60℃に冷却しそして
3.5mlの酢酸エチルを用いて急冷した。反応混合
物を300mlのエーテルを含有している分離ろうと
中に注ぎ、150mlの水、酸性の水相を与えるのに
充分な0.5N HClおよび食塩水で連続的に洗浄
し、そしてMgSO₄上で乾燥した。減圧下で溶媒
を除去して12.4ｇの油を与え、それをフラツシユ
クロマトグラフイ（7.5，10，20％EtOAc／ヘキ
サンで連続的に溶出）により精製して7.53ｇの生
成物を無色の油状で与えた。 段階Ｃ：４−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−テトラヒドロ−３−ヒド
ロキシ−２−チオフエンカルボン酸エチル 7.53ｇ（18.5ミリモル）の段階Ｂのシリルエー
テルおよび93mlの1M HFエタノール溶液（１部
の48％HF水溶液を29部の無水エタノールと混合
することにより製造された）を含有している攪拌
されている25℃の溶液中に18.5mlのテトラブチル
アンモニウムフルオライドのTHF中1M溶液を加
えた。40分間攪拌した後に溶液を氷／メタノール
浴で冷却し、そして内部温度が０℃より上昇しな
いような速度で520mg（13.6ミリモル）のNaBH₄
を滴々添加した。添加後に反応物をさらに30分間
攪拌し、その時点で10mlのアセトンの添加により
残りの水素化物試薬を分解した。さらに10分後に
１mlの酢酸を加え、反応物を減圧下で濃縮して50
mlの量とした。濃縮した混合物を300mlのEtOAc
を含有している分離ろうと中に注ぎ、100mlの1/2
飽和食塩水、２×30mlの水および50mlの食塩水で
連続的に洗浄し、そしてMgSO₄上で乾燥した。
減圧下で溶媒を除去して10.4ｇの油を与え、それ
を精製せずに使用した。 段階Ｄ：４−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−４，５−ジヒドロ−２−
チオフエンカルボン酸エチル 段階Ｃで得られた粗製アルコール、75mlのCH₂
Cl₂および10.5ml（74ミリモル）のEt₃Ｎを含有し
ている氷冷攪拌されている溶液中に、系をアルゴ
ン正圧雰囲気下に保ちながら、2.9ml（37ミリモ
ル）の塩化メシルを加えた。反応物を０℃でさら
に５分間、次に25℃で３時間攪拌した。反応物を
200mlのEt₂Ｏを含有している分離ろうと中に注
ぎ、そして70mlの水で洗浄し、試験した洗浄水が
酸性となるまで1N HClで洗浄し、15mlの水およ
び50mlの食塩水で連続的に洗浄し、そして
MgSO₄上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して
6.5ｇの褐色の油を与え、それをフラツシユクロ
マトグラフイ（15％のそして次に20％の
EtOAc／ヘキサンで溶出）により精製して3.97ｇ
の生成物を与えた。この物質は下記の比旋光度
〔α〕^amb _D＝＋122.8°をエタール中の0.5M濃度にお
いて示した。同様な条件下でＲエナンチオマーに
対して観察された最高の比旋光度は−128.1°であ
つた。 段階Ｅ：４−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−４，５−ジヒドロ−２−
チオフエンカルボン酸 45mlのエタノール中に3.7ｇ（13.5ミリモル）
のエチルエステルを含有している攪拌氷冷されて
いる溶液に19mlの1N LiOHを加えた。１時間攪
拌した後に反応物を100mlのEtOAc、40mlの食塩
水、20ｇの氷および４mlの6N HClを含有してい
る分離ろうと中で抽出した。有機相を２×10ml
H₂Ｏで洗浄し、そしてMgSO₄上で乾燥した。減
圧下で溶媒を除去して3.2ｇの結晶性固体を99％
の収率で与えた。この物質を、EtOAc／ヘキサ
ンから再結晶化させて1.2ｇの綿状の白色結晶を
与えた。再結晶化前の酸は、99.1％Ｓおよび0.9
％Ｒであつた。 段階Ｆ：４−アミノ−４，５−ジヒドロ−２−チ
オフエンカルボン酸 段階Ｅの再結晶化した酸（1.2ｇ）を氷浴で冷
却されている50mlのEtOAc中に溶解させ、そし
て乾燥HCl気体を溶液中で３分間泡立たせた。10
分後に冷却浴を除いた。さらに１1/2時間後に反
応物を過し、固体をEtOAcおよびエーテルで
連続的に洗浄して610mgのアミノ酸塩酸塩を灰白
色の固体状で与えた。 本発明の化合物類の製薬学的に認容できる塩類
の例には、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸および
燐酸の如き無機酸類並びに例えばメタンスルホン
酸、サリチル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石
酸、くえん酸およびアスコルビン酸の如き有機酸
類を用いて製造された無毒性の酸付加塩類；例え
ばナトリウム、カリウムおよびリチウムの如きア
ルカリ金属、例えばカルシウムおよびマグネシウ
ムの如きアルカリ土類金属類、例えばアルミニウ
ムの如きＡ族の軽金属類の塩基、例えばシクロ
ヘキシルアミン、エチルアミン、ピリジン、メチ
ルアミノエタノール、エタノールアミンおよびピ
ペラジンの如き第一級、第二級もしくは第三級ア
ミンのような有機アミン類などの無機や有機の塩
基を用いて製造された無毒性の塩類が包含され
る。塩類は一般的な方法により製造できる。 上記の如く、本発明の化合物はγ−アミノ酪酸
アミノ基転移酸素を抑制する固有特性を有してお
り、その結果γ−アミノ酪酸の脳水準を増加させ
る。従つてこれらの化合物は中枢神経系の障害の
治療、特にてんかん発作障害に一般的に伴なわれ
る不随意運動機能の処置、に有用である。 本発明の化合物がγ−アミノ酪酸アミノ基転移
酵素を抑制しそして脳のGABA水準を高める活
性は試験管内でリパート（Lippert）他の方法
（Eur.J.Biochem.71：441，1977）によりおよび
生体内でユング（Jung）他の方法（J.
Neurochem.28：717，1977）により測定される。
γ−アミノ酪酸水準はネズミの脳の中で、本発明
の化合物を0.5mg／Kg／〜10mg／Kgの体重の範囲
内の投与量で用いて非経口的もしくは経口的方法
により治療した後には、著しく増大する。この能
力は抗てんかん活性を示すために使用されている
サルハン（Sarhan）およびセイラー（Seilar）
のJ.Neuroscience Res.４（1979）399−421に記
されている一般的方法に従い、３−メルカプトプ
ロピオン酸（100mg）の静脈内投与により誘発さ
れた痙攣に対する、0.5mg／Kg〜25mg／Kgの範囲
内の投与量における予防効果（抗てんかん性）に
よつても示される。従つて、前記の結果に基ず
き、並びにてんかんの治療に有用な他の周知の化
合物類と比較して考えると、てんかんの治療用の
本発明の化合物の投与量範囲は患者の年齢、疾病
状態の重さおよび診断専門の主治医により決めら
れる他の要素によるが１日当たり１Kgの体重に対
して0.1mg〜25mgである。 てんかんの治療における用途の他に、本発明の
化合物は中枢神経系に対する効果の点で精神分裂
病、晩発性運動障害、筋肉痙縮の治療でも使用で
き、そして該化合物は鎮痛効果も示す。上記の事
項用に有用な周知の化学療法薬と共に該化合物を
使用する標準的な研究室規模の方法学を使用すれ
ば、これらの指示のそれぞれに関する最適投与量
を容易に決定することができる。 本発明の化合物は経口的にもしくは非経口的
に、動物に、特に温血動物および哺乳類および人
間に、単独でもしくは本発明の化合物を活性成分
として含有している製薬学的調剤の形で投与し
て、希望する効果を得ることができる。本発明の
化合物および一般的な製薬学的担体を含有してい
る製薬学的調剤は、例えば錠剤、丸薬およびカプ
セルの如き固体、経口的投与用の液体溶液、懸濁
液もしくはエリキシルまたは非経口的投与用の液
体溶液、懸濁液および乳化液のような単位投与形
で使用できる。化合物の投与量は１日当たり約
0.1mg／Kg〜約300mg／Kgの体重を供するような広
い範囲にわたつて変えることができる。単位投与
量のこれらの化合物は例えば約50mg〜2000mgの化
合物を含有でき、そして１日当たり例えば１〜４
回投与できる。下記のものは本発明の化合物を含
有している製薬学的調剤の説明例である： １錠当たり (a) ４−アミノ−４，５−ジヒドロ−２−フラン
カルボン酸 100.0mg (b) 小麦でんぷん 15.0mg (c) 乳 糖 33.5mg (d) ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 小麦でんぷんの一部分を使用して顆粒状のでん
ぷんペーストを製造し、それを残りの小麦でんぷ
んおよび乳糖と一緒に顆粒状にし、ふるいにか
け、そして活性成分(a)およびステアリン酸マグネ
シウムと混合する。混合物を圧縮して、それぞれ
150mgの重さの錠剤にする。 非経口的注射用の組成例を以下に示すが、そこ
での量は重量対容量基準によるものである： 量 (a) ４−アミノ−４，５−ジヒドロ−２−フラン
カルボン酸 100.0mg (b) 塩化ナトリウム 充分量 (c) 注射用の水で20mlとする 活性成分(a)および充分量の塩化ナトリウムを水
中に溶解させて溶液を等張性にすることにより組
成物を製造する。この組成物を複数回の投与用の
100mgの活性成分を含有している１個のアンプル
中または１回の投与用の20個のアンプル中に懸濁
させる。 硬質ゼラチンカプセル用の例示組成物は下記の
如きものである： 量 (a) ４−アミノ−４，５−ジヒドロ−２−フラン
カルボン酸 200.0mg (b) 滑 石 35.0mg (a)および(b)の乾燥粉末を細かいメツシユのスク
リーン中に通しそしてそれらをよく混合すること
により組成物を製造する。次にこの粉末をNo.０硬
質ゼラチンカプセル中に１カプセル当たり235mg
の正味充填量で充填する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 【化】 ［式中、Ｒは水素またはC_1-6低級アルキルであ
   り、そしてＸは酸素または硫黄である］の化合物
   及びその製薬上認容できる塩類。 ２ Ｘが酸素である、特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３ Ｘが硫黄である、特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ４ Ｒが水素である、特許請求の範囲第２又は３
   項に記載の化合物。 ５ 該化合物が（Ｓ）４−アミノ−４，５−ジヒ
   ドロ−２−フラン−カルボン酸である、（Ｓ）エ
   ナンチオマーの特許請求の範囲第２項記載の化合
   物。 ６ 該化合物が４−アミノ−４，５−ジヒドロ−
   ２−チオフエンカルボン酸である、Ｒが水素であ
   る特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ７ 不活性雰囲気下で４−［［（１，１−ジメチル
   エトキシ）カルボニル］アミノ］−４，５−ジヒ
   ドロ−２−フランカルボン酸をトリフルオロ酢酸
   と反応させることからなる、４−アミノ−４，５
   −ジヒドロ−２−フランカルボン酸の製造方法。 ８ 不活性気体がアルゴンでありそして反応を約
   ０℃〜10℃の範囲内の温度において実施する、特
   許請求の範囲第７項記載の方法。 ９ トリフルオロ酢酸として純粋なトリフルオロ
   酢酸を使用する特許請求の範囲第７項記載の方
   法。 １０ ４−アミノ−４，５−ジヒドロ−２−フラ
   ンカルボン酸の製造方法において、４−［［（１，
   １−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−
   ５−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
   ル］−オキシ］−２−オキシ吉草酸メチルをほぼ室
   温において鉱酸と反応させて４−［（１，１−ジメ
   チルエトキシカルボニル）アミノ］テトラヒドロ
   −２−ヒドロキシ−２−フランカルボン酸メチル
   を生成し、生じた生成物を脱水剤と反応させて４
   −［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］
   アミノ］−４，５−ジヒドロ−２−フランカルボ
   ン酸メチルを製造し、これをエステル基の加水分
   解後トリフルオロ酢酸と反応させることからなる
   ４−アミノ−４，５−ジヒドロ−２−フランカル
   ボン酸の製造方法。 １１ 脱水剤が塩化チオニルでありそして反応を
   ピリジン中で実施する、特許請求の範囲第１０項
   記載の方法。 １２ Ｎ−保護された４−アミノ−４，５−ジヒ
   ドロ−２−チオフエンカルボン酸を保護基除去方
   法およびエステル化方法により保護基を除きそし
   て必要なら任意付加的に該酸をエステル化するこ
   とからなる、４−アミノ−４，５−ジヒドロ−２
   −チオフエンカルボン酸及びそれのC_1-6アルキル
   エステル類の製造方法。 １３ Ｎ−保護基がｔ−ブトキシカルボニルであ
   る、特許請求の範囲第１２項に記載の方法。 １４ Ｎ−保護された−４−アミノ−４，５−ジ
   ヒドロ−２−チオフエンカルボン酸の３−ヒドロ
   キシもしくは３−オキソ誘導体またはそれのエス
   テルを化学的に還元し、脱水し、そして必要なら
   生じた生成物を任意付加的にエステル化又は脱エ
   ステル化することからなる、４−アミノ−４，５
   −ジヒドロ−２−チオフエンカルボン酸及びそれ
   のC_1-6アルキルエステル類の製造方法。 １５ 化学的還元剤がほう水素化ナトリウムであ
   りそして脱水剤が塩化メシルである、特許請求の
   範囲第１４項記載の方法。 １６ Ｎ−保護基がｔ−ブトキシカルボニルであ
   る、特許請求の範囲第１４項に記載の方法。