FR2810035A1

FR2810035A1 - Procede de preparation de tetraaza macrocycles et nouveaux composes

Info

Publication number: FR2810035A1
Application number: FR0007501A
Authority: FR
Inventors: Raphael Tripier; Franck Denat; Roger Guilard; Henry Ledon
Original assignee: Air Liquide SA; LAir Liquide SA pour lEtude et lExploitation des Procedes Georges Claude
Current assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date: 2000-06-13
Filing date: 2000-06-13
Publication date: 2001-12-14
Anticipated expiration: 2020-06-13
Also published as: FR2810035B1

Abstract

L'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 et R2 , identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzyle, W1 , W2 et W3 , identiques ou différents, représentent indépendamment les uns des autres, un radical divalent C(R3 ) (R4 )n , dans lequel R3 et R4 , identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 4 atomes de carbone et n est égal à 0 ou à 1, caractérisé en ce que le composé de formule (II) : (CF DESSIN DANS BOPI) est mis à réagir avec le composé de formule (III) : R5 O-C (=O)-C(=O)-OR6 dans laquelle R5 et R6 , identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 4 atomes de carbone.Composé de formule (1).

Description

L'invention se rapporte à un nouveau procédé de synthèse de macrocycles polyazotés.

La chimie des polyamines cycliques et en particulier celle des cycloalcanes tétraazotés comme le 1,4,7,10-tétraazacyclododécane (cyclène) ou le 1,4,8,11tétraazacyclotétradécane (cyclame), a fait l'objet de nombreuses recherches depuis une dizaine d'années, en particulier grâce aux applications nombreuses et variées qui ont été envisagées pour ces produits, que ce soit dans l'épuration des liquides, en catalyse, ou en médecine comme réactif de contraste.

Leur synthèse est cependant difficile ce qui, bien qu'il ait cependant notablement diminué au cours de la dernière décennie, rend leur coût encore trop élevé, et obère leur développement commercial.

La méthode de préparation la plus utilisée aujourd'hui est la synthèse dite de Richman et Atkins [J. E. Richman, T. J. Atkins, J. Amer. Chem. Soc., vol. 96, pp 2268-2270 (1974) ; T.J. Atkins, J. E. Richman, W. F. Oettle, Org. Syn. VI, vol 58, pp 86-97 (1978)]. Celle-ci est fondée sur la cyclisation de deux synthons tosylés, conduisant à un macrocycle tétraazoté, dont les quatre atomes d'azote sont substitués par un radical tosyle. L'inconvénient de cette méthode réside essentiellement dans l'étape finale de N - détosylation qui est réalisée dans des conditions expérimentales drastiques, donne un rendement médiocre, et produit de grandes quantités de déchets, ce qui la rend industriellement peu attrayante.

On connaît aussi une méthode de préparation du cyclame par condensation du glyoxal et de la tétraamine linéaire en présence d'ions nickel (II), suivie de la réduction du diimine formé et l'élimination de l'ion métallique [E.K. Barefield, Inorg. Chem, vol. 11, pp. 2273-2274 (1972) ; R. Guilard, I. Meunier, C. Jean, B.

Boisselier - Cocolios, EP 0 427 595 publié le 15 mai 1991]. Cette méthode n'est cependant pas applicable au cyclène et elle nécessite l'utilisation de cyanure de potassium pour libérer le métal.

Plus récemment, le cyclène a été préparé par action du glyoxal sur la té- traamine, suivie d'une réaction de cyclisation avec le dibromoéthane. L'étape fi- nale de déprotection est réalisée par différentes méthodes (R.W. Sandnes, J. Va- silevskis, K. Undheim, M. Gacek, WO 96/28432 (1996) ; M. Argese, G. Ripa, A.

Scala, V. Valle, WO 97/49691 (1997) ; R.W. Sandnes, M. Gacek, K. Undheim, Acta Chem. Scan., 52, 1402-1404 (1998) ; G. Hervé, H. Bernard, N. Le Bris, M. Le
Baccon, J. -J. Yaouanc, H. Handel, Tetrahedron Lett., vol. 40, pp. 2517-2520 (1999) ].

D'autres méthodes de synthèse de macrocycles tétraazotés plus ou moins performantes ont également été relevées dans la littérature (P.S. Athey, G.E.

Kiefer, WO 95/14726 (1995), G.R. Weisman, D. P. Reed ; J. Org. Chem., 61, 5186-5187 (1996), ibid. 62,4548 (1997) ; O. Tempkin, P. Kapa, WO 97/08157 (1997), G. Hervé, H. Bernard, N. Le Bris, J.-J. Yaouanc, H. Handel, L. Toupet, Tetrahedron Lett., vol. 39, pp. 6861-6864 (1998)].

Récemment, la préparation de cycloalcanes octaazotés a été décrite [R.

Tripier, O. Siri, F. Rabiet, F. Denat, R. Guilard, Tetrahedron Lett., vol. 40, pp. 79- 82 (1999), O. Siri, G. Royal, A. Tabard, R. Guilard, V. Huch, M. Veith, C. R. Acad.

Sci. Paris, t.1, Série Il c, pp. 557-560 (1998)]. Elle est fondée sur l'action de l'oxalate de diéthyle sur une tétraamine suivie de la réduction du tétraamide cyclique formé. L'étape clef de cette synthèse est la réaction de cyclisation de type [2+2] favorisée par la rigidité de l'oxalate de diéthyle et une concentration élevée des réactifs. Les auteurs ont montré que la réaction de cyclisation [1+1] et donc la formation du dioxocyclame est favorisée par la dilution du mélange réactionnel.

Ceci a été confirmé par L. Cronon et al. [L. Cronin, A.R. Mount, S. Parsons, N.

Robertson, J. Chem. Soc., Dalton Trans., pp. 1925-1927 (1999) ]. Cependant, cette synthèse implique l'utilisation de grandes quantités de solvant et la mise en #uvre de conditions opératoires spécifiques à la haute dilution qui rendent impossible une transposition industrielle
C'est pourquoi la demanderesse s'est attachée à mettre au point un procédé de préparation de macrocycles tétraazotés qui n'ait pas les inconvénients indiqués pour les méthodes précédentes.

Les inventeurs ont mis en évidence, que contrairement à ce que le laissait suggérer l'état de la technique, la réaction de l'oxalate de diéthyle avec des polyamines, linéaires dont les deux atomes d'azote terminaux sont porteurs d'un groupement benzyle conduit préférentiellement à une réaction de cyclisation de type [1+1], même en milieu relativement concentré. Les polyamines disubstituées présentent donc, dans les mêmes conditions expérimentales, une réactivité particulière si on la compare à celle des polyamines possédant deux amines primaires terminales. Ces dernières, comme il l'a été souligné plus haut, conduisent en effet majoritairement à un produit de cyclisation de type [2+2]. Cette réactivité particulière des polyamines disubstituées, est à la base de la présente invention.

C'est pourquoi l'invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) :

dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzyle, W1, W2 et W3, identiques ou différents, représentent indépendamment les uns des autres, un radical divalent [C(R3)(R4)]n. dans lequel R3 et R4, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 4 atomes de carbone et n est égal à 0 ou à 1, caractérisé en ce que le composé de formule (II) :

est mis à réagir avec le composé de formule (III) :

dans laquelle R5 et R6, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 4 atomes de carbone.

Par radical alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 4 atomes de carbone, on indique que lesdits radicaux peuvent représenter l'un des radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec - butyle ou tert - butyle.

La réaction objet du procédé tel que défini ci-dessus, est effectuée en phase liquide, généralement dans un alcool léger tel que l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol, l'isobutanol, ou le tert - butanol. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation au reflux pendant une durée comprise entre environ 1 heure et 120 heures, selon les composés, les réactifs et les solvants utilisés.

Selon un premier aspect particulier du procédé, dans la formule (III) telle que définie ci-dessus, R5 et R6 sont identiques et ils représentent chacun un radical éthyle.

Selon un deuxième aspect particulier du procédé, dans la formule (II) telle que définie ci-dessus, R1 et R2 sont identiques et ils représentent chacun, soit un atome d'hydrogène, soit un radical benzyle.

Selon un troisième aspect particulier du procédé, dans la formule (II) telle que définie ci-dessus, W2 représente un radical divalent [C(R3) (R4 )]n, dans lequel n est égal à 0.

Selon un quatrième aspect particulier du procédé, dans la formule (II) telle que définie ci-dessus, W1, et W3 sont identiques et ils représentent chacun, un radical divalent [C(R3)(R4)]n, dans lequel R3 et R4 sont identiques et ils représentent chacun, soit un atome d'hydrogène, soit un radical méthyle et dans lequel n est égal à 0 ou à 1.

Selon un cinquième aspect particulier du procédé, dans la formule (II) telle que définie ci-dessus, W2, représente un radical divalent [C(R3)(R4 )]n, dans lequel n est égal à 0 et W1 et W3 sont identiques et représentent chacun un radical divalent [C(R3)(R4)]n, dans lequel R3 et R4 sont identiques et représentent chacun un atome d'hydrogène et n est égal à 0 ou à 1.

Selon un sixième aspect particulier du procédé, le composé de formule (II) telle que définie ci-dessus, est préparé par réduction du composé de formule (IV):

Selon un septième aspect particulier du procédé tel que défini précédemment, le composé de formule (IV) est préparé par condensation du benzaldéhyde sur le composé de formule (V) :

suivie, lorsqu'au moins un des radicaux Ri ou R2, ne représente pas un atome d'hydrogène, d'une réaction d'alkylation ou de benzylation d'un ou des deux atomes d'azote cycliques ou, lorsque les radicaux Ri et R2, représentent chacun un atome d'hydrogène, d'une réaction de réduction du composé de formule (VI) intermédiaire :

Selon une première variante de ce septième aspect particulier du procédé objet de la présente invention, lorsqu'au moins un des radicaux R1 ou R2, ne représente pas un atome d'hydrogène, le composé de formule (V) subit une réaction d'alkylation ou de benzylation d'un ou de ses deux atomes d'azote cycliques pour former le composé de formule (VII) :

qui est mis à réagir avec du benzaldéhyde pour former le composé de formule (IV).

Selon un autre aspect de la présente invention, celle-ci a pour objet un procédé de préparation du composé de formule (VIII) :

par réduction du composé de formule (1), telle que définie précédemment.

Selon une première variante de cet aspect de la présente invention, celleci a pour objet un procédé de préparation du composé de formule (VIII) par réaction du composé de formule (II) avec le composé de formule (IX) :

Selon un autre aspect de la présente invention, celle-ci a pour objet un procédé de préparation, du composé de formule (X) :

par réduction du composé de formule (VIII), telle que définie précédemment.

Selon un dernier aspect de la présente invention, celle-ci a pour objet le composé de formule (I) telle que définie précédemment.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.

Exemple 1 a) Préparation du composé 2a :

Une solution de 18,2 g (171 mmoles) de benzaldéhyde dans 30 ml d'éthanol absolu est additionnée par un lent goutte-à-goutte à une solution de 10 g (57 mmoles) de N,N'-bis(3-aminopropyl)-ethylènediamine (composé 1a) de formule : NH2-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-NH2 (1 a) dans 100 ml d'éthanol absolu au reflux. Après 12 heures de reflux puis évaporation du solvant, une huile jaune est obtenue. On ajoute 10 ml d'éthanol glacé et le solide blanc qui se forme est filtré puis lavé à l'éthanol glacé. Après séchage, on obtient une huile incolore qui se solidifie et le composé 2a est isolé sous forme d'un solide blanchâtre (24,12 g; Rdt = 96 %).

RMN'H (200 MHz : CDCI ; 8 en ppm) 1,76 (q, 4 H) ;2,17-2,23 (m, 2 H) ; 2,31-2,61 (m, 4 H) ; 3,35-3,71 (m,7 H) ; 7,2-8,1 (m,17 H).

RMN "C (CDC13 : 8 en ppm) 29,5 ; 50,4 ; 50,9 ; 59,2 ; 90,0 ; 125,2 ; 126,6 ;127,4 ; 128,3 ; 129,4 ; 130,5 ; 136,3; 140,8; 161,3.

Spectrométrie de Masse m/z = 438 (M+) Spectrométrie infra - rouge (KBr) 1650 cm-1 : bande caractéristique d'une fonction imine (-C=N-) Analyse élémentaire pour C29H34N4 Calculée : C : 79,40 % ; H : 7,82 % ; N : 12,78 % Trouvée : C 79,35 % ; H 7,83 % ; 12,52 %. b) Préparation du composé 3a :

On ajoute 4 g de borohydrure de sodium (NaBH4) (69 mmoles) à une solution de 10 g (23 mmoles) de composé 2a dans 100 ml d'éthanol absolu sous atmosphère d'azote. Le mélange est agité 2 heures à température ambiante sous atmosphère d'azote puis refroidi par un bain eau/ glace. 15 ml d'eau sont ajoutés et le mélange est agité vigoureusement pendant 15 min. Les solvants sont évaporés, le résidu est solubilisé dans un minimum d'eau puis extrait 6 fois par 100 ml de dichlorométhane. La solution est séchée sur sulfate de magnésium (MgS04) et, après évaporation du solvant, on obtient une huile jaune. L'huile est solubilisée dans l'éthanol et après ajout d'un excès d'acide bromhydrique, le solide blanc précipité est filtré, lavé à l'éthanol glacé. On isole ainsi le bromhydrate du composé 3a. Ce sel est repris dans un minimum d'eau porté à pH basique, par ajout de pastilles de potasse et extrait 6 fois par 100 ml de dichlorométhane. La solution est séchée sur MgS04 et, après évaporation du solvant, l'huile incolore obtenue se solidifie après quelques heures. On isole ainsi le composé 3a (7,58 g ; = 94 %).

(i) - Analyse du tétrabromhvdrate du composé 3a

RMN'H (200 MHz, D20: 8 en ppm) 1,98-2,21 (m, 4 H) ; (m, 8 H) ; (s, 4 H) ; 4,17 (s, 4 H) ; 7,39 (s, 10 H).

RMNCCDC:8enppm) : 22,6 ; 44,1 ; 44,7 ; 46,1 ; 52,2 ; 130,3 ;130,7 ; 130,8 ; 131,3.

Spectrométrie de masse m/z = 674 (M+).

Analyse élémentaire pour C22H38N4Br4 Calculée : C : 39,17 %; H : 5,68 %; N : 8,31 %.

Trouvée : C : 39,10 %; H : 5,90 % ; 8,60 %.

(ii)- Analyse du composé 3a RMN'H (200 MHz : CDCI ; # en ppm) 1,28 (s, 4 H) ; 1,60 (q, 4 H) ; 2,57 (t, 4 H) ; (t, 4 H) ; 2,64 (s, 4 H) ; 3,69 (s, 4 H) ; 7,22 (m, 10 H).

RMN 13C (CDC13 ; 8 en ppm) 30,4 ; 47,9 ; 48,5 ; 49,6 ; 54,1 ; 126,8 ; 128,1 ; 128,4 ; 140,6.

Spectrométrie de masse m/z = 354,28 (M+).

Analyse élémentaire pour C22H34N4 Calculée : C : 74,52 % ; H : 15,81 % ; N : 9,67%.

Trouvée: C : 74,08 %; H : 16,02 %, N: 9,11 %. c) Préparation du composé 5a :

Une solution de 10 g (28 mmoles) de composé 3a dans 250 ml d'éthanol absolu est portée à reflux. On ajoute par un lent goutte-à-goutte une solution de 4,13 g

(28 mmoles) d'oxalate de diéthyle dans 20 ml d'éthanol absolu. Le mélange est agité et maintenu au reflux pendant 12 heures. Après retour à température ambiante, le solide blanc formé est filtré puis lavé à l'éthanol. Après séchage, le composé 5a est isolé sous forme d'une poudre blanche (3,42 g, 30 %). Le filtrat est évaporé et on isole un composé 4a sous forme d'une huile jaune (8 g, 70 %) :

(i) - Analyse du composé 4a RMN'H (200 MHz . CDC13 ; 8 en ppm) 1,71 (q, 4 H) ; 1,96 (s, 2 H) ; 2,57(t, 4 H) ; (s, 4 H) ; (t, 4 H) ; 3,70 (s, 4 H); 7,24 (m,10 H).

RMN 13C (CDCl3; # en ppm) 27,5 ; 44,6 ; 45,4 ; 46,0 ; 54,0 ; 127,0 ; 128,3 ; 128,5 ; 140,2 ; 157,5.

Spectrométrie de masse m/z = 408 (M+).

Spectrométrie infra - rouge 1650 cm-1 : bande caractéristique d'une fonction amide [-C(=O)-N-].

Analyse élémentaire pour C24H32N4O2 Calculée : C : 70,54 % ;H : 7,90 % ; N : 13,72 %.

Trouvée : C : 70,18 % ; H : 7,38 % ; N : 14,21 % .

(ii) - Analyse du composé 5a RMN'H (200 MHz ; D2O ; # en ppm) 1,65 (q, 4 H) ; (t, 4 H) ; 3,36(t, 4 H) ; (s, 4 H) ; 4,61(s, 4 H) ; 7,32 (m, 10 H).

RMN 13C (D2O ; # en ppm) 27,5 ; 43,2 ; 44,4 ; 44,8 ; 49,6 ; 128,3 ; 128,6 ; 129,0 ; 136,4 ; 161,1.

Spectrométrie de masse m/z = 408 (M+).

Spectrométrie infra - rouge (KBr) 1650 cm-1 : bande caractéristique d'une fonction amide [C(=O)-N-].

Analyse élémentaire pour C24H32N4O2 Calculée : C : 70,54 % ; H : 7,90 % ; N : 13,72 %.

Trouvée : C : 71,01 % ; H : 7,71 % ; N : 13,50 %. d) Préparation du composé 6a :

Une solution de 3 g (7,3 mmoles) de composé 5a dans 75 ml de tétrahydrofuranne (THF), est portée à reflux sous atmosphère d'argon. On ajoute un excès (25 ml) d'une solution molaire de borane (BH3) dans le THF. Le reflux est maintenu 12 heures sous agitation. Après refroidissement, le borane en excès est hydrolysé avec précaution par une solution eau/ THF (1/3 en volume). Après évaporation des solvants, 100 ml d'acide chlorhydrique hexanormale sont ajoutés et la solution est chauffée à 100 C pendant 3 heures. Après refroidissement, le pH de la solution est porté à une valeur de 11-12, par addition de pastilles de potasse. Après 6 extractions au dichlorométhane, la phase organique est séchée sur MgS04 puis le solvant est évaporé. Le composé 6a est isolé sous forme d'une huile incolore (2,44 g, 88 %).

RMN 1H (200 MHz : CDCI : # en ppm) 1,71 (q, 4 H) ; 2,57 (t, 4 H) ; (s, 4 H) ; 2,61 (t, 4 H) ; 3,13 (s, 4 H) ; 3,50 (s, 4 H) ; 7,26 (m, 10 H).

RMN'H (200 MHz ; D2O ; 8 en ppm) 2,06 (q, 4 H) ; 3,18 (t, 4 H) ; (t, 4 H) ; 3,34 (s, 4 H) ; 3,43 (s, 4 H) ; 4,21 (s, 4 H) ; 7,22 (m, 10 H).

RMN 13C (CDC13 ; 8 en ppm) 27,7 ; 49,6 ; 51,8 ; 52,7 ; 54,1 ;60,9 ; 126,9 ; 128,2 ; 128,9 ;139,62.

Spectrométrie de masse

m/z = 381,2 (M+1 ) Analyse élémentaire pour C24H36N4 Calculée : C : 75,73 % ; H : 9,54 % ; N : 14,73 % Trouvée : C : 75,26 % ; H : 9,45 % ; N : 14,21 % e) Préparation du composé 7a :

3 g de palladium sur charbon actif (Pd / C), sont chauffés à 100 C sous vide pendant 3 heures, puis refroidis et ajoutés à une solution de 4 g (10,5 mmoles) de composé 6a dans 100 ml d'éthanol. Le mélange est agité vigoureusement sous atmosphère d'hydrogène pendant 12 heures. Après filtration sur célite, le solvant est évaporé. Le composé 7a est isolé sous forme d'un solide blanc (1,93 g ; 92 %).

RMN'H (200 MHz : CDCl3 ;# en ppm) 1,73 (q, 4 H) ; (s, 4 H) ; 2,68 (s, 8 H) ; 2,75(t, 8 H).

RMN 13C (CDC13 ; # en ppm) 30,1 ; 49,9 ; 50,7.

Spectrométrie de masse m/z = 201,3 (M+1)

Analyse élémentaire pour C10H24N4 Calculée : C : 59,94 % ; 12,08 % ; 27,98 %.

Trouvée :C : 59,81 % ; H : 11,91 % ; N : 28,12 %.

Exemple 2 a) Préparation du composé 8a :

Une solution de 15 g ( 34 mmoles ) de composé 2a et 30 g de carbonate de potassium (K2CO3) dans 300 ml d'acétonitrile est portée au reflux. 11,7g (68 mmoles) de bromure de benzyle sont ajoutés goutte-à-goutte et le reflux est maintenu pendant 12 heures. Après filtration et évaporation du solvant, le composé 8a est obtenu sous forme d'une huile jaune (17,9 g ; %).

RMN 1H (200 MHz. CDC13 ; 8 en ppm) 1,83 (q, 4 H) ; 2,49 (t, 4 H) ; 2,58 (s, 4 H) ; (s, 4 H) ; (t, 4 H) ; 7,1-8,2 (m, 22 H).

RMN 13C (CDCI3 # en ppm) 28,4 ; 52,0 ; 52,1 ; 59,0 ;59,6 ; 126,8 ; 128,1 ; 128,2 ; 128,6 ; 128,9 ; 130,5 ; 136,4 ; 139,9; 161,1.

Spectrométrie de masse m/z = 530,3 (M+).

Spectrométrie infra - rouge (KBr) 1650 cm-1 : bande caractéristique d'une fonction imine (-C=N-).

Analyse élémentaire pour C36H42N4 Calculée : C : 81,46 % ; H : 7,98 % ; N : 10,56 %.

Trouvée :C : 81,01 % ; H 8,31 % ; N : 11,20 %.

b) préparation du composé 9a :

On ajoute 2,85 g de NaBH4 (75 mmoles) à une solution de 10 g (18 mmoles) de composé 8a dans 100 ml d'éthanol absolu sous atmosphère d'azote. Le mélange est porté 3 heures au reflux sous atmosphère d'azote puis refroidi par un bain eau /glace. 15 ml d'eau sont ajoutés et le mélange est agité vigoureusement durant 15 min. Les solvants sont évaporés, le résidu est solubilisé dans un minimum d'eau puis extrait 6 fois par du dichlorométhane. La solution est séchée sur MgS04. Après évaporation du solvant, le composé 9a est isolé sous forme d'une huile jaune (7,96 g ; %).

RMN'H (200 MHz : CDC13 : 8 en ppm) 1,71 (q, 4 H) ; 2,21 (s, 2 H) ; 2,49 (t, 4 H) ; (s, 4 H) ; 2,63 (t, 4 H) ; 3,55 (s, 4 H) ; 3,75 (s, 4 H) ; 7,29 (m, 20 H).

RMN 13C (CDC13) : 8 en ppm) 27,5 ;48,0 ; 52,0 ; 52,7 ; 54,3 ; 59,2 ; 126,9 ; 127,2 ; 128,2 ; 128,4 ; 128,9 ; 129,1 ; 139,9 ; 140,3.

SDectrométrie de masse m/z = 535,4 (M+1).

Analyse élémentaire pour C36H46N4 Calculée : C : 80,84 % ; H : 8,68 % ; 10,48 %.

Trouvée : C : 81,38 % ; H : 9,01 % ; N : 10,51 %.

c) Préparation du composé 10a :

Une solution de 5 g (9,3 mmoles) de composé 9a dans 100 ml d'éthanol absolu est portée à reflux. On ajoute goutte-à-goutte une solution de1,37 g (9,3 mmoles) d'oxalate de diéthyle dans 20 ml d'éthanol absolu. Le mélange est agité et maintenu au reflux pendant 6 jours. Après évaporation du solvant, l'huile incolore obtenue (5,36 g, 99 %) est solubilisée dans un minimum d'éthanol. Un solide blanc précipite par ajout d'éther et le composé 10a est isolé (4,13 g, 75 %).

RMN'H (200 MHz : CDC13 : # en ppm) 1,81 (q, 4 H) ; 2,41 (t, 4 H) ; (s, 4 H) ; (t, 4 H) ; (s, 4 H) ; 3,97 (s, 4 H) ; 7,24 (m, 20 H).

RMN'3C (CDCl3# # en ppm) 23,9 ; 45,4 ; 50,9 ; 51,1 ; 51,4 ; 59,3; 127,1 ; 127,2 ; 128,3 ; 128,9; 130,0 ; 131,7 ; 138,9; 139,3 ; 161,1.

Soectrométrie de masse m/z = 588,4 (M+).

Soectrométrie infra - rouge (KBr) 1650 cm-' : bande caractéristique de la fonction amide [C(=O)-N-].

Analyse élémentaire pour C38H44N4O2 Calculée : C : 77,51 % ; H : 7,54 % ; N : 9,52 %.

Trouvée : C : 76,29 % ; H : 7,83 % ;N : 9,01 %.

d) Préparation du composé 1 la :

(i) - Le composé 11a est préparé comme le composé 6a mais à partir de 5 g ( 8,7 mmoles) de composé 10a. Le composé 11a est isolé sous forme d'un solide blanc (4,31 g, 89 %).

RMN 1H (200 MHz : CDCl3; # en ppm) 1,76 (q, 4 H) ; (t, 8 H) ; 2,63 (s, 8 H) ; (s, 8 H) ; 7,26(m, 20 H).

RMN'3C (CDC13) ô en ppm) 23,8 ; 50,5 ; 51,5 ; 59,5 ; 126,8 ; 128,1 ; 129,0 ; 140,1.

Spectrométrie de masse m/z = 561 (M+1).

Analyse élémentaire pour C38H48N4 Calculée : C : 81,37 % ; H : 8,63 % ; N : 10,00 %.

Trouvée : C : 82,12 % ; H : 8,75 % ; N : 10,38 %.

(ii) - Une solution de 2 g (3,75 mmoles) de composé 9a et 2,6 g de K2C03 (18,7 mmoles) dans 200 ml de diméthylformamide (DMF), est portée à reflux. On ajoute par un lent goutte-à-goutte une solution de 0,70 g (3,75 mmoles) de dibromoéthane dans 20 ml de DMF. Le mélange est agité et porté à reflux pendant 12 heures. Après filtration le solvant est évaporé. Le résidu est alors solubilisé dans un minimum d'eau puis extrait 3 fois par 100 ml de dichlorométhane. La solution est séchée sur MgS04. Après évaporation du solvant, un solide apparaît dans l'huile orange résiduelle. Le solide blanc obtenu précipite par ajout d'acétone et le composé 1 la est isolé par filtration(1,08 g, 52%). e) Préparation du composé 7a :

Le composé 7a est préparé par hydrogénation catalytique de 4 g (7,1 mmoles) dE composé 11 a en présence de 3 g de Pd/ C. Le composé 7a est isolé sous forme d'un solide blanc (1,27 ; 89 %). f) Préparation du composé 12a :

15 ml d'une solution aqueuse tétramolaire d'acide bromhydrique, sont ajoutés à une solution de 5 g (9,4 mmoles) de composé 8a dans 50 ml d'éthanol. Le solide blanc qui précipite est filtré et lavé à l'éthanol glacé puis il est solubilisé dans ur minimum d'eau et la solution est portée à pH 11-12 par ajout de potasse en pastilles puis extraite 6 fois avec du dichlorométhane. La solution est séchée sui MgS04 et après évaporation des solvants, le composé 12a est isolé sous forme d'une huile jaune ( 3,34 g ; 100 %).

RMN 1H (200 MHz ; CDC13 ; 8 en ppm) 1,53 (q, 4 H) ; 1,68 (s, 4 H) ; 2,40 (t, 4 H) ; 2,52 (s, 4 H) ; 2,62 (t, 4 H), 3,49 (s, 4 H) ;7,21 (m, 10 H).

13C (CDCI3 : 8 en ppm) 31,1 ; 40,5 ; 51,9 (*2) ; 59,2 ; 126,9 ; 128,2 ; 128,9 ; 139,9. Spectrométrie de masse

m/z = 354 ( M+ ) .

Analyse élémentaire pour C22H34N4 Calculée : C : 74,52 ; H : 9,67 ; N :15,81. Trouvée : C : 75,21 ;H : 9,97 ; N : 16,22.

Exemple 3 a) Préparation du composé 2b :

Le composé 2b est préparé selon le procédé décrit à l'exemple 1 (a), à partir de 21,8 g (205 mmoles) de benzaldéhyde et 10 g (68 mmoles) de N,N'-bis(2-amino éthyl)-éthylènediamine (composé 1 b) de formule :
NH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH2 (1 b) Le composé 2b est isolé sous forme d'un solide jaune (26,46 g ; 94 %).

RMN 1H (200 MHz ; CDCl3; 5 en ppm) 2,5-2,8 (m, 6 H) ; 2,5-3,7 (m, 7 H) ; 7,2-7,7 (m, 17 H).

RMN 13C (CDC13 ; # en ppm) 51,7 ; 53,2 ; 60,4 ; 89,4 ; 127,9 ; 128,3 ; 128,4 ; 129,3 ; 129,5 ; 130,4 ; 136,0; 140,0; 161,7.

Spectrométrie de masse m/z = 410,2 (M+).

Spectrométrie infra - rouge (KBr)

1650 cm-1: bande caractéristique de la fonction imine C=N-.

Analyse élémentaire pour C27H30N4 Calculée : C :78,98 % ; H : 7,37 % ; N : 13,65 %.

Trouvée : C : 79,52 % ; H 7,23 % ; N : 14,01. b) Préparation du composé 3b :

Le composé 3b est préparé selon le procédé décrit à l'exemple 1 (b), à partir @ 10 g (24 mmoles) de composé 2b et 4 g (70 mmoles) de borohydrure de sodiu (NaBH4). Le composé 3b est isolé sous forme d'une huile jaune (4,55 g ; 58 %).

(i) - Analyse du tétrabromhydrate du composé 3b RMN 1H (200 MHz ; D2O; 8 en ppm) 2,96 (s, 4 H) ; 3,09 (t, 4 H) ; 3,18 (t, 4 H) ; 4,17 (s, 4 H) ; 6,10 (m, 10 H).

RMN 13C (D2O; # en ppm) 46,4 ; 47,0 ; 48,4 ; 53,9 ; 131,8 ;132,3 ; 134,2 ; 142,3.

(ii) - Analyse du composé 3b RMN'H (200 MHz : CDCl3; 8 en ppm) 1,60 (s, 4 H) ; 2,55 (s, 4 H) ; 2,59 (s, 8 H) ; 3,63 (s, 4 H) ; 7,10 (m, 10 H).

RMN'3C (CDC13 : # en ppm) 48,8 ; 49,3 (*2) ; 53,9 ; 126,9 ; 128,1 ; 128,4 ; 140,5.

Spectrométrie de masse m/z = 326,24 (M-) Analyse élémentaire pour C20H30N4 Calculée : C : 73,56 % ; H : 9,27 % ; N : 17,17 %.

Trouvée : C : 74,21 % ; H : 9,82 % ; N : 16,67 %.

c) Préparation du composé 5b :

Le composé 5b est préparé selon le procédé décrit à l'exemple 1 (c), à parti 10 g (30 mmoles) de composé 3b et 4,48 g (30 mmoles) d'oxalate de diéthyle composé 5b est isolé sous forme d'un solide blanc (2,38 g ; 20,4 %). Le comp 4b n'est pas isolé.

(i) - Analyse du composé 5b RMN 1H (200 MHz , D2O # en ppm 3,30 (t, 4 H) ; 3,64 (s, 4 H) ; 3,75 (t, 4 H) ; 4,30 (s, 4 H) ; 7,07 (m, 10 H) RMN 1H (200 MHz, CDC13 ; # en ppm) 1,8 (s, 2 H) ; 3,42 (t, 4 H) ; 3,52 (t, 4 H) ; (s, 4 H) ; (s, 4 H) ; 7,26 (m, 10 H).

RMN 13C (CDCl3; # en (ppm) 43,3 ; 43,3 ; 44,0 ; 50,6; 128,1 ; 128,4; 129,0; 135,6; 139,5; 160,1.

Spectrométrie de masse m/z = 381 (M+1) Spectrométrie infra - rouge (KBr) 1650 cm-1: bande caractéristique d'une fonction amide.

Analyse élémentaire pour C22H28N4O2 Calculée : C : 69,43 % , H 7,42 % ; N 14,73 %.

Trouvée : C : 68,70 % ; H . 7,22 % ; N : 14,37 %.

d) Préparation du composé 6b :

Le composé 6b est préparé selon le procédé décrit à l'exemple 1 (d), à partir @ 2,2 g (5,8 mmoles) de composé 5b. Le composé 6b est isolé sous forme d'ui huile incolore (1,59 g ; 78%).

RMN 1H (200 MHz ; CDCl3; 8 en ppm) 2,32 (t, 4 H) ; 2,39 (s, 2 H) ; 2,60 (t, 4 H) ; (s, 4 H) ; 3,01 (s, 4 H) ; 3,60 (s, 4 H) ; 7,20 (m, 10 H).

RMN 13C (CDCl3; 8 en ppm) 45,6 ; 48,1 ; 51,3 ; 52,0 ; 57,8 ; 128,1 ; 128,45 ; 129,31 ; 140,47.

Spectrométrie de masse m/z = 352 (M-).

Analyse élémentaire pourC22H32N4 Calculée : C : 74,94 % ; H : 9,16 % ;N : 15,90 %.

Trouvée : C : 73,21 % ; H : 9,01 % ; N : 15,21 %. e) Préparation du composé 7b :

Le composé 3b est préparé selon le procédé décrit à l'exemple 1 (e), à partir dE g (2,8 mmoles) de composé 6b. Le composé 7b est isolé sous forme d'un soli jaunâtre (0,39 g ; 81 %).

RMN 1H (200 MHz : CDC13 ; 8 en ppm) 2,12 (s, 4 H) ; 2,67 (s, 16 H).

RMN'3C (CDC13 ; 8 en ppm) 46,9.

Spectrométrie de masse m/z = 173 (M+1).

Analyse élémentaire pourC8H20N4 Calculée : C : 55,76 % ;H : 11,71 % ;N : 32,53 %.

Trouvée : C 55,02 % ; H : 11,58 % ; N : 31,97 %.

Exemple 4 a) Préparation du composé 8b :

Le composé 8b est préparé selon le procédé décrit à l'exemple 2 (a), à partir 10 g (24,3 mmoles) de composé 2b et 8,34 g (48,7 mmoles) de bromure de bE zyle. Le composé 8b est isolé sous forme d'une huile jaune (9,2 g ; 88 %), pi purifié sur alumine [éluant : CH2CI2 puis CH2CI2 / MeOH 100 / 5].

(Rdt : 8,71g, 71,4 %).

RMN 1H (200 MHz : CDCl3; # en ppm) 2,71 (s, 4 H) ; (t, 4 H) ; 3,52 (t, 4 H) ; (s, 4 H) ; (m, 22 H).

RMN 13C (CDCl3; 8 en ppm) 52,7 ; 55,1 ; 59,6, 60,0 ; 126,9 ; 128,2 ; 128,7 ; 128,9 ; 129,1 ; 129,9 ; 136,4 ; 139,9; 161,9.

Spectrométne de masse

m/z = 503 (M+1).

Spectrométrie infra - rouge (KBr) 1650 cm-1: bande caractéristique d'une fonction imine Analyse élémentaire pour C34H38N4 Calculée : C : 81,22 % ; H : 7,62 % ; N : 11,15 %.

Trouvée : C : 79,92 % ;H : 7,17 % ; N : 10,89 %. b) Préparation du composé 9b :

Le composé 9b est préparé selon le procédé décrit à l'exemple 2 (b), à partir de g (9,96 mmoles) de composé 8b et 1,51 g (39,84 mmoles) de NaBH. Le compo: 9b est isolé sous forme d'une huile jaune ( 4,69 g ;93 %).

RMN 'H (200 MHz: CDCl3; # en ppm) 2,15 (s, 2 H) ; 2,58 (s, 4 H) ; (t, 4 H) ; (t, 4 H) ; (s, 4 H); 3,69 (s, 4 H) ; 7,3 (m, 20 H).

RMN 13C (CDC13 ; 8 en ppm) 46,8 ; 52,3 ; 53,9 ; 54,3 ; 59,4 ; 127,0 ; 127,2 ;128,3 ; 128,5 ; 128,9 ; 130,1 ; 139,7 ; 140,5.

Spectrométrie de masse m/z = 507 (M+1).

Analyse élémentaire pour C34H42N4 Calculée : C : 80,58 % ; H : 8,36 % ; N : 11,06 %.

Trouvée : C : 80,66 % ; H : 8,48 % ; N : 10,87 %. c) Préparation du composé 10b :

Le composé 10b est préparé selon le procédé décrit à l'exemple 2 (c), à partir 4 g (7,9 mmoles) de composé 9b et 1,15 g (7,9 mmoles) d'oxalate de diéthyle. composé 1 Ob est isolé sous forme d'un solide blanc (2,21g, 50 %).

RMN'H (200 MHz ; CDC13 ; 8 en ppm) 2,50 (s, 4 H) ; (t, 4 H); 2,92 (t, 4 H) ; (s, 4 H) ; 3,96 (s, 4 H) ; 7,25 (m, 20 H).

RMN 13C (CDCl3; # en ppm) 44,0 ; 49,9 ; 50,9 ; 51,9 ; 57,3 ; 126,9 ; 128,8 ; 129,6 ; 138,3 ; 163,3.

Spectrométrie de masse m/z = 560 (M-).

Spectrométrie infra - rouge (KBr) 1650 cm-1; bande caractéristique d'une fonction amide.

Analyse élémentaire pour C36H40N4O2 Calculée : C : 77,10 % ; H : 7,19 % ; N : 10,00 %.

Trouvée : C : 77,82 % ;H : 7,29 % ; N : 10,07 %. d) Préparation du composé 11 b :

Le composé 11 b est préparé selon le procédé décrit à l'exemple 2 (d), à partir 2 g (3,57 mmoles) du composé 10b. On obtient un solide huileux qui, repris da l'éther, permet d'isoler le composé 11b sous la forme d'un solide blanc (1,12g ;

59 %).

RMN'H (200 MHz : CDCl3; 8 en ppm) 2,71 (16 H) ; (8 H) ; (m, 20 H).

RMN 13C (CDCl3; 5 en ppm) 46,6 ; 59,37 ; 126,2 ; 127,9 ; 128,8 ; 139,8.

Spectrométrie de masse m/z = 533 (M+1).

Analyse élémentaire pour CHN Calculée : C : 81,15 % ; H : 8,33 % ; N : 10,52 Trouvée : C : 80,42 % ; H : 8,21 % ; N : 10,08 %. e) Préparation du composé 7b :

Le composé 7b est préparé selon le procédé décrit à l'exemple 2 (e), à partir dE g (18,8 mmoles) de composé 11 b. Le composé 7b est obtenu sous forme d'u poudre jaune (0,32g, 46 %). f) Préparation du composé 12b :

Le composé 11 b est préparé selon le procédé décrit à l'exemple 2 (f), à partir de g (9,96 mmoles) de composé 8b. Le composé 12b est isolé sous forme d'ui huile jaune ( 2,31 g ; 71,1 %).

RMN 'H (200 MHz : CDC13 ; # enppm) 1,49 (s, 2 H) ; (t, 4 H) ; (s, 4 H) ; (t, 4 H) ; 3,49 (s, 4 H) ; 7,22 (m, 20 H).

RMN 13C (CDCI ; # en ppm) 39,8 ; 52,3 ;57,4 ; 59,3 ; 127,0 ; 128,3 ; 128,9 ; 139,6.

Spectrométrie de masse m/z = 326 (M+).

Analyse élémentaire pour C20H30N4 Calculée : C : 73,56 % ; H : 9,27 % ; N : 17,17 %.

Trouvée : C : 72,70 %; H : 8,86 % ; N : 16,52 %.

Claims

Rs0-C(=O)-C(=O)-ORs

est mis à réagir avec le composé de formule (III) :

dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzyle, W1, W2 et W3, identiques ou différents, représentent indépendamment les uns des autres, un radical divalent [C(R3)(R4)]n, dans lequel R3 et R4, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 4 atomes de carbone et n est égal à 0 ou à 1, caractérisé en ce que le composé de formule (II) :

REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I):

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dans laquelle Rs et R6, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 4 atomes de carbone.
2 - Procédé tel que défini à la revendication 1, pour lequel dans la formule (III), Rs et R6 sont identiques et ils représentent chacun un radical éthyle.
3 - Procédé tel que défini à l'une des revendications 1 ou 2 pour lequel dans la formule (II) telle que définie ci-dessus, Ri et R2 sont identiques et ils représentent chacun, soit un atome d'hydrogène, soit un radical benzyle.
4 - Procédé tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour lequel dans la formule (II), W2, représente un radical divalent [C(R3)(R4 )]n, dans lequel n est égal à 0.
5 - Procédé tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour lequel dans la formule (11), W1 et W3 sont identiques et ils représentent chacun, un radical divalent [C(R3)(R4)]n, dans lequel R3 et R4 sont identiques et ils représentent chacun, soit un atome d'hydrogène, soit un radical méthyle et dans lequel n est égal à 0 ou à 1.
6 - Procédé tel que défini à la revendication 5, pour lequel, dans la formule (II), W2, représente un radical divalent [C(R3)(R4)]n. dans lequel n est égal à 0.
7 - Procédé tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel le composé de formule (II), est préparé par réduction du composé de formule (IV):

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8 - Procédé tel que défini à la revendication 7, dans lequel le composé de formule (IV) est préparé par condensation du benzaldéhyde sur le composé de formule (V) :

suivie, lorsqu'au moins un des radicaux Ri ou R2, ne représente pas un atome d'hydrogène, d'une réaction d'alkylation ou de benzylation d'un ou des deux atomes d'azote cycliques ou, lorsque les radicaux Ri et R2, représentent chacun un atome d'hydrogène, d'une réaction de réduction du composé de formule (VI) intermédiaire :
9 - Procédé tel que défini à la revendication 8, dans lequel, lorsqu'au moins un des radicaux R1 ou R2, ne représente pas un atome d'hydrogène, le composé

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qui est mis à réagir avec du benzaldéhyde pour former le composé de formule (IV).

de formule (V) subit une réaction d'alkylation ou de benzylation d'un ou de ses deux atomes d'azote cycliques pour former le composé de formule (VII) :
10 - Procédé de préparation du composé de formule (VIII) :

dans laquelle Ri et R2, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzyle, W1, W2 et W3, identiques ou différents, représentent indépendamment les uns des autres, un radical divalent [C(R3)(R4)]n, dans lequel R3 et R4, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 4 atomes de carbone et n est égal à 0 ou à 1, caractérisé en ce que l'on réduit le composé de formule (1), obtenu par le procédé telle que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 8.
11 - Procédé de préparation du composé de formule (VIII) :

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dans laquelle Ri et R2, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzyle, W1, W2 et W3, identiques ou différents, représentent indépendamment les uns des autres, un radical divalent [C(R3)(R4)]n, dans lequel R3 et R4, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 4 atomes de carbone et n est égal à 0 ou à 1, par réaction du composé de formule (II) obtenu par le procédé tel que défini à la revendication 6, avec le composé de formule (IX) :
12 - Procédé de préparation du composé de formule (X) :

par réduction du composé de formule (VIII) obtenu par le procédé tel que défini à l'une des revendications 9 ou 10.

<Desc/Clms Page number 33>
13 - Le composé de formule (I):

dans laquelle Ri et R2, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzyle, W1, W2 et W3, identiques ou différents, représentent indépendamment les uns des autres, un radical divalent [C(R3)(R4)]n, dans lequel R3 et R4, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 4 atomes de carbone et n est égal à 0 ou à 1.