PL211571B1 - Związek wapniolityczny, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i jego zastosowania - Google Patents

Związek wapniolityczny, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i jego zastosowania

Info

Publication number
PL211571B1
PL211571B1 PL376965A PL37696503A PL211571B1 PL 211571 B1 PL211571 B1 PL 211571B1 PL 376965 A PL376965 A PL 376965A PL 37696503 A PL37696503 A PL 37696503A PL 211571 B1 PL211571 B1 PL 211571B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydroxy
phenyl
indan
dimethyl
ethylamino
Prior art date
Application number
PL376965A
Other languages
English (en)
Other versions
PL376965A1 (pl
Inventor
Robert W. Marquis
Linda N. Casillas
Joshi M. Ramanjulu
James Francis Callahan
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of PL376965A1 publication Critical patent/PL376965A1/pl
Publication of PL211571B1 publication Critical patent/PL211571B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/34—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

(21) Numer zgłoszenia: 376965 (22) Data zgłoszenia: 25.11.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
25.11.2003, PCT/US03/037461 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
10.06.2004, WO04/047751 (11) 211571 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07C 217/54 (2006.01) A61K 31/21 (2006.01) A61P 19/10 (2006.01)
Związek wapniolityczny, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i jego zastosowania
(73) Uprawniony z patentu:
SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION,
(30) Pierwszeństwo: Philadelphia, US
26.11.2002, US, 60/429,105 (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 09.01.2006 BUP 01/06 ROBERT W. MARQUIS, Collegeville, US LINDA N. CASILLAS, Collegeville, US JOSHI M. RAMANJULU, Collegeville, US JAMES FRANCIS CALLAHAN,
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: King of Prussia, US
31.05.2012 WUP 05/12 (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Jolanta Hawrylak
PL 211 571 B1
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych związków zdolnych do hamowania aktywności receptora wapnia i zastosowania takich związków. Korzystnie opisane związki podaje się pacjentom dla uzyskania terapeutycznego efektu.
Wynalazek dotyczy nowych wapniolitycznych związków, farmaceutycznych kompozycji zawierających takie związki i ich zastosowania jako antagonistów receptora wapnia.
U ssaków, pozakomórkowe jony Ca2+ znajdują się pod ścisłą homeostatyczną kontrolą i regulują różne procesy, jak krzepnięcie krwi, pobudzanie nerwów i mięśni oraz prawidłowe tworzenie kości. Pozakomórkowe jony Ca2+ hamują sekrecję wydzielania hormonu przytarczycy (paratyroidu) („PTH”) z komórek przytarczycy, hamują resorpcję koś ci wywoł ywaną przez osteoklasty i stymulują sekrecję kalcytoniny z komórek C. Białka będące receptorami wapnia umożliwiają pewnym wyspecjalizowanym komórkom szybką odpowiedź na zmianę stężenia pozakomórkowych jonów Ca2+.
PTH jest głównym czynnikiem wydzielania wewnętrznego regulującym homeostazę jonów Ca2+ we krwi i w płynach pozakomórkowych. PTH przez oddziaływanie na komórki kości i nerek zwiększa poziom jonów Ca2+ we krwi. To zwiększenie ilości pozakomórkowych jonów Ca2+ działa jako ujemny sygnał zwrotny, obniżając sekrecję PTH. Odwrotna zależność między pozakomórkowymi jonami Ca2+ a sekrecją PTH tworzy waż ny mechanizm utrzymywania homeostazy jonów Ca2+ w organizmie.
Pozakomórkowe jony Ca2+ działają bezpośrednio na przytarczyczne komórki regulując sekrecję PTH. Występowanie powierzchniowych białek przytarczycznych komórek, które wykrywają zmiany stężenia pozakomórkowych jonów Ca2+ zostało potwierdzone. Patrz publikacja Brown'a i in. Nature 366:574, 1993. W przytarczycznych komórkach to białko, receptor wapnia, działa jako receptor pozakomórkowych jonów Ca2+, wykrywając zmiany w stężeniu pozakomórkowych jonów Ca2+ i inicjując funkcjonalną odpowiedź komórkową, sekrecję PTH.
Pozakomórkowe jony Ca2+ wpływają na różne funkcje komórkowe, co podsumowano w publikacji Nemeth'a i in., Cell Calcium 11:319, 1990. Na przykład, pozakomórkowe jony Ca2+ pełnią rolę w parafolikularnych (komórkach C) i przytarczycznych komórkach. Patrz publikacja Nemeth'a i in. Cell Calcium 11:323, 1990. Wpływ pozakomórkowych jonów Ca2+ na osteoklasty również został zbadany. Patrz, publikacja Zaidi'ego Bioscience Reports 10:493, 1990.
Znane są różne związki naśladujące wpływ pozakomórkowych jonów Ca2+ na cząsteczkę receptora wapnia. Związki wapniolityczne to związki zdolne do hamowania aktywności receptora wapnia, a przez to powodujące zmniejszenie jednej lub więcej aktywności receptora wapnia z wywoływanych przez pozakomórkowe jony Ca2+. Wapniolityczne związki są użyteczne jako wiodące cząsteczki w odkrywaniu, rozwijaniu, projektowaniu, modyfikowaniu i/lub konstruowaniu uż ytecznych modulatorów receptorów wapnia, które są aktywne jako receptory jonów Ca2+. Wapniolityczne związki są użyteczne w leczeniu różnych stanów chorobowych charakteryzujących się nienormalnym poziomem jednego lub więcej składnika, na przykład polipeptydów, jak hormony, enzymy lub czynniki wzrostu, ekspresji i/lub sekrecji która jest regulowana lub wywoływana przez aktywność jednego lub więcej receptora jonów Ca2+. Docelowe choroby lub zaburzenia leczone wapniolitycznymi związkami obejmują choroby, w których występuje nienormalna homeostaza kostna i mineralna.
Nienormalna homeostaza wapnia charakteryzuje się jedną lub więcej z poniższych cech: nienormalne zwiększenie lub zmniejszenie ilości wapnia w surowicy; nienormalne zwiększenie lub zmniejszenie wydzielania wapnia w moczu; nienormalne zwiększenie lub zmniejszenie poziomu wapnia w kościach (na przykład, określone przez pomiary mineralnej gęstości kości); nienormalna absorpcja wapnia z diety; nienormalne zmniejszenie lub zwiększenie wytwarzania i/lub uwalniania przenośników wpływających na poziom wapnia w surowicy, jak PTH i kalcytonina, oraz nienormalna zmiana w odpowiedziach wywoł ywanych przez przenoś niki wpł ywają ce na poziom wapnia w surowicy.
Zatem antagoniści receptorów wapnia oferują unikalne podejście w farmakoterapii chorób związanych z nienormalną kostną lub mineralną homeostazą, takich jak niedoczynności przytarczyc, kostniako-mięsaków, chorób ozębnej, złamań, zapalenia kości i stawów, reumatoidalnego zapalenia kości i stawów, choroby Paget'a, złośliwej hyperkalcemii związanej z nowotworem, złamań i osteoporozy.
Niniejszy wynalazek dotyczy wapniolitycznych związków. Określenie „wapniolityczne związki” odnosi się do związków zdolnych do hamowania aktywności receptora wapnia. Zdolność związku do „hamowania aktywności receptora wapnia” oznacza, że związek powoduje zmniejszenie jednej albo więcej aktywności receptora wapnia wywoływanej przez pozakomórkowe jony Ca2+.
PL 211 571 B1
Poniżej opisano zastosowanie wapniolitycznych związków do hamowania aktywności receptora wapnia i/albo uzyskiwania korzystnego efektu u poszczególnych pacjentów. Poniżej opisano także techniki, które można zastosować do pozyskiwania dalszych wapniolitycznych związków.
Przedmiotem wynalazku są wapniolityczne związki przedstawione wzorem (I)
w którym
R1 i R5 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H i fluorowca;
R2 i R3 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H i fluorowca i R4 oznacza ugrupowanie J-K w którym J oznacza grupę C1-6 alkilenową lub C2-6 alkenylową; i K jest wybrane z grupy CO2R8 gdzie R8 oznacza H lub grupę C1-6 alkilową;
albo
R2 i R4 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H i fluorowca i R3 oznacza ugrupowanie J-K w którym J oznacza grupę C1-6 alkilenową lub C2-6 alkenylową; i K jest wybrane z grupy CO2R8 gdzie R8 oznacza H lub grupę C1-6 alkilową;
R6 jest wybrany z grupy składającej się z H i grupy C1-6 alkilowej;
R7 oznacza indanyl;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Określenie „alkenyl” odnosi się do ewentualnie podstawionej grupy węglowodorowej zawierającej co najmniej jedno wiązanie podwójne węgiel-węgiel pomiędzy atomami węgla i zawierającej 2 do 6 atomów węgla połączonych razem. Alkenylowa grupa węglowodorowa może być grupą prostoliniową. Prosto łańcuchowa węglowodorowa grupa alkenylowa korzystnie ma 2 do 4 atomów węgla.
Określenie „alkil” odnosi się do ewentualnie podstawionej grupy węglowodorowej połączonej przez pojedyncze wiązanie węgiel-węgiel i mającej 1 do 6 atomów węgla razem połączonych. Alkilowęglowodorowa grupa może mieć prosty łańcuch albo może jedno lub więcej rozgałęzień. Grupy alkilowe o rozgałęzionym i prostoliniowym łańcuchu korzystnie mają 1 do 4 atomów węgla, każdy z nich może być ewentualnie podstawiony. Każdy podstawnik grupy alkilowej jest niezależnie wybrany z grupy skł adają cej się z: niż szej grupy alkilowej, niepodstawionej grupy arylowej, OH, NH2, NH-niż szo alkilowej, i N(niższo alkilo)2. Korzystnie występują nie więcej niż dwa podstawniki. Nawet bardziej korzystnie alkil oznacza niższą grupę alkilową, która jest niepodstawiona o rozgałęzionym albo prosty łańcuchu alkilowym mającą 2 do 4 atomów węgla.
Korzystne są związki według wynalazku, których J oznacza grupę C2-4 alkilenową lub C2-4 alkenylową; i K oznacza COOH lub COOCH2CH3.
Korzystne związki są wybrane z grupy składającej się z:
chlorowodorku kwasu 3-{3,4-difluoro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-akrylowego;
chlorowodorku kwasu 3-{3,4-difluoro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego;
chlorowodorku estru etylowego kwasu 3-{3,4-difluoro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego;
chlorowodorku kwasu (E)-3-{3,4-difluoro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-pent-4-enowego;
chlorowodorku kwasu 5-{3,4-difluoro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-pentanowego;
estru etylowego kwasu 5-{3,4-difluoro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-pentanowego;
chlorowodorku estru etylowego kwasu 3-{4-bromo-3-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego;
chlorowodorku kwasu 3-{4-bromo-3-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego;
PL 211 571 B1 chlorowodorku kwasu 3-{2,3-difluoro-4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego;
chlorowodorku estru etylowego kwasu 3-{2,3-difluoro-4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego;
chlorowodorku kwasu (E)-3-{2,3-dichloro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetyloetyloamino)-propoksy]-fenylo}-akrylowego;
chlorowodorku kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego;
trifluorooctanu estru etylowego kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego;
chlorowodorku estru etylowego kwasu 3-{4-fluoro-3-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego;
chlorowodorku kwasu 3-{4-fluoro-3-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego;
chlorowodorku estru etylowego kwasu 3-{2-chloro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego;
chlorowodorku kwasu 3-{2-chloro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego;
estru etylowego kwasu 3-{2,4-dichloro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego;
trifluorooctanu kwasu 5-{2,3-dichloro-4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-pentanowego;
trifluorooctanu kwasu 5-{2,3-difluoro-4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-pentanowego;
chlorowodorku estru etylowego kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[2-(R)-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-1(R)-metylopropoksy]-fenylo}-propionowego;
chlorowodorku estru etylowego kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[2-(S)-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-1(S)-metylo-propoksy]-fenylo}-propionowego;
chlorowodorku estru etylowego kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[2-(R)-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-1(S)-metylo-propoksy]-fenylo}-propionowego;
chlorowodorku estru etylowego kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[2-(S)-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-1(R)-metylo-propoksy]-fenylo}-propionowego;
chlorowodorku kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[2-(R)-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-1(R)-metylo-propoksy]-fenylo}-propionowego;
chlorowodorku kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[2-(S)-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-1(S)-metylo-propoksy]-fenylo}-propionowego;
chlorowodorku kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[2-(R)-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-1(S)-metylo-propoksy]-fenylo}-propionowego;
chlorowodorku kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[2-(S)-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-1(R)-metylo-propoksy]-fenylo}-propionowego;
estru etylowego kwasu 3-{3-chloro-4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)propoksy]-fenylo}-propionowego;
kwasu 3-{3-chloro-4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]fenylo}-propionowego; estru etylowego kwasu 3-{3-bromo-4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego;
kwasu 3-{3-bromo-4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}propionowego;
estru etylowego kwasu 3-{3-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego;
kwasu 3-{3-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego; oraz kwasu 3-{4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego.
PL 211 571 B1
Szczególnie korzystnym związkiem jest chlorowodorek kwasu 3-{3,4-difluoro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego.
Innym szczególnie korzystnym związkiem jest chlorowodorek estru etylowego kwasu 3-{3,4-difluoro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczna kompozycja zawierająca składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik albo środek pomocniczy, która jako składnik aktywny zawiera wyżej określony związek o wzorze (I).
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku wyżej określonego związku do wytwarzania leku do leczenia chorób lub stanów chorobowych charakteryzujących się nienormalna kostną lub mineralną homeostazą, zwłaszcza kostniako-mięsaka, chorób ozębnej, złamań, zapalenia kości i stawów, reumatoidalnego zapalenia kości i stawów, choroby Paget'a, złośliwej humoralnej hyperkalcemii, choroby nowotworowej i osteoporozy.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonego związku do zwiększania poziomu hormonu przytarczycy (paratyroidu) w surowicy u ssaków.
Szczegółowy opis wynalazku
Zgłoszenie pokazuje zdolność wapniolitycznych związków do wywoływania związanego z fizjologią efektu na komórkę przez zilustrowanie zdolności takich związków do zwiększania wydzielania PTH a także identyfikowania docelowego miejsca dla wapniolitycznych związków.
Schematy syntezy
Syntezę związków o wzorze (I) można przeprowadzać tak jak przedstawiono poniżej na Schematach 1 i 2. Przez traktowanie fenolu (związek 1) zasadą, taką jak węglan potasowy w obecności epoksydu nozylu (związek 2) otrzymuje się epoksydowy związek pośredni (związek 3). Przez traktowanie związku 3 aminą, taką jak związek 4 w rozpuszczalniku, takim jak etanol, w podwyższonej temperaturze otrzymuje się amino-alkohol (związek 5). Przez sprzęganie Hecka związku 5 z olefiną, taką jak akrylan etylu otrzymuje się αβ-nienasycony ester, związek 6, który zmydla się zasadą taką jak wodorotlenek sodowy w etanolu i wodzie, otrzymuje się pochodną kwasu akrylowego, związek 7. Akrylowy kwas, związek 7, redukuje się w warunkach, które są typowe w stanie techniki, takich jak w obecności katalizatora, takiego jak pallad na węglu, otrzymuje się kwas, związek 8, który estryfikuje się w warunkach typowych w stanie techniki, dla otrzymania estru, związku 9.
Jak pokazano na Schemacie 2, związki o wzorze ogólnym (I) można wytwarzać przez fluorowcowanie fenolu, takiego jak ester etylowy kwasu 3-(4-bromo-3-hydroksy-fenylo)-propionowego, związek 11. Ester, związek 11, można przekształcać w epoksyd, związek 12, jak opisano powyżej. Epoksydowy związek 12 można przekształcać w parę kwas/ester, związek 13 i 14, jak opisano powyżej dla syntezy związku 8 i 9.
PL 211 571 B1
Schemat 1
EtOH, reflux
O Et
F OH H
OEt
Pd(OAc) , P-(o-tol) proprionitryl ogrzewanie, DIPEA
H2, Pd/CaCO3
HOAc, EtOAc
NaOH, EtOH,H2O
EtOH, HCl
NosO
O
K2CO3) aceton, ogrzewanie
OEt θ
PL 211 571 B1
Procedury doświadczalne
Poniższe przykłady są przedstawione jedynie jako ilustracja niniejszego wynalazku i nie stanowią jego ograniczenie w jakikolwiek sposób.
P r z y k ł a d 1:
Wytwarzanie chlorowodorku kwasu (E)-3-{3,4-difluoro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksylo]-fenylo}-akrylowego (a) (R)-2-(5-bromo-2,3-difluoro-fenoksymetylo)-oksiran
Do acetonowego roztworu (0,1 M, 240 ml) handlowo dostępnego 5-bromo-2,3-difluorofenolu (5,0 g, 23,93 mmola) dodawano K2CO3 (9,92 g, 71,77 mmola), i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Po ochłodzeniu tej mieszaniny do temperatury pokojowej dodawano (2R)-(-)-glicydylo-3-nitrobenzenosulfonian (6,20 g, 23,93 mmola), a otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, substancję stałą usuwano przez filtrowanie i dokładnie przemywano octanem etylu. Otrzymany filtrat zatężano i rozdzielano pomiędzy octan etylu i 1N roztwór HCl. Część organiczną przemywano kolejno 5% roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono (MgSO4), filtrowano i zatężano do stałej pozostałości. Po oczyszczaniu za pomocą FCC (15% octan etylu/heksany) otrzymano produkt w postaci białego ciała stałego z 97% wydajnością (6,19 g).
(b) (R)-1-(5-bromo-2,3-difluoro-fenoksy)-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propan-2-ol
Etanolowy roztwór (0,2 M, 93 ml) oksiranu z Przykładu 1a (5 g, 18,67 mmola) i 2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloaminę (wolna zasada, 3,57 g, 18,67 mmola) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Po usunięciu rozpuszczalnika, surową mieszaninę reakcyjną oczyszczano za pomocą FCC (5% CH3OH/CH2CI2) otrzymano czysty produkt jako żółty olej (zestalający się po pozostawieniu) z 84% wydajnością (7,1 g).
1NMR (dmso-d6): δ 9,05 (t, J=9,0Hz, 1H); 8,65 (t, J=9,0Hz, 1H); 7,40 (ddd, J=9,75, 6,4, 2,2Hz, 1H); 7,34 (ddd, J=6,7, 2,0, 2,0Hz, 1H); 7,18 (m, 2H); 7,10 (m, 2H); 6,0 (d, J=4,8Hz, 1H); 4,25 (m, 1H); 4,20 (m, 2H); 3,17 (m, 1H); 3,08 (m, 2H); 2,95 (m, 1H); 2,58 (m, 3H); 1,97 (d, J=5,43Hz, 2H); 1,39 (s, 6H), LCMS (m/z) M+H = 454/456.
PL 211 571 B1 (c) chlorowodorek kwasu (E)-3-{3,4-difluoro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksylo]-fenylo}-akrylowego
Do roztworu bromku z Przykładu 1b (21,0 g, 46,26 mmola) w odgazowanym propionitrylu (0,2 M, 230 ml) dodawano Pd(OAc)2 (0,52 g, 2,31 mmola), P(O-tol)3 (2,11 g, 6,94 mmola), DIPEA (17,7 ml, 101,76 mmola), i akrylan etylu (6,51 ml, 60,13 mmola). Kolbę reakcyjną wyposażono w skraplacz, utrzymywano w atmosferze argonu, i utrzymywano na wstępnie ogrzanej łaźni (115°C) przez 3,5 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną filtrowano przez celit, i filtrat zatężano, rozdzielano pomiędzy octan etylu i 1N roztwór HCl. Warstwy rozdzielano i organiczną część przemywano kolejno 5% roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono (MgSO4), filtrowano i zatężano do brązowego oleju.
Część surowej pozostałości (6,2 g) przenoszono do etanolu i wody (0,2 M, 50 ml, 13 ml) i traktowano 2N roztworem NaOH (13 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Etanol usuwano i wodną część (pH 14) rozcieńczano do 200 ml i ekstrahowano 3 x 30 ml porcjami eteru dietylowego. Dodawano wodny roztwór HCl z mieszaniem dla dostosowania wartości pH do 5, powodując wydzielenie produktu z roztworu w postaci gumy. Dodawano CH2CI2 i dwufazową mieszaninę dokładnie mieszano przez 5-30 minut. Dzięki tej metodzie, produkt przetransformowano w białe ciało stałe i wydzielano jako czysty związek obojniaczojonowy przez filtrowanie (3,3 g, 70% dla 2 etapów).
Do acetonitrylowej zawiesiny obojniaczojonowego produktu dodawano 2M roztwór HCl w eterze dietylowym. Materiał szybko przechodził do roztworu, a następnie wytrąciło się białe krystaliczne ciało stałe, otrzymano kwas (E)-3-{3,4-difluoro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksylo]-fenylo}-akrylowy jako czystą sól HCl.
1NMR (dmso-d6): δ 12,53 (s, 1H); 8,91 (m, 1H); 8,58 (m, 1H); 7,54 (d, J=16,0Hz, 1H); 7,49 (m, 2H); 7,18 (m, 2H); 7,11 (m, 2H); 6,67 (d, J=16,0Hz, 1H); 6,0 (d, J=4,4Hz, 1H); 4,27 (m, 1H); 4,23 (m, 2H); 3,17 (m, 1H); 3,09 (dd, J=13,4, 7,05Hz, 2H); 2,96 (m, 1H); 2,56 (m, 3H); 1,96 (d, J=5,4Hz, 2H); 1,39 (s, 6H).
P r z y k ł a d 2:
Wytwarzanie chlorowodorku kwasu 3-{3,4-difluoro-5-[(R)-2-hvdroksv-3-(2-indan-2-vlo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksylo]-fenylo}propionowego
Do roztworu kwasu akrylowego z Przykładu 1 (2,5 g, 5,62 mmola) w kwasie octowym (30 ml) i octanie etylu (20 ml) dodawano 5% Pd/CaCO3 (0,50 g). Kolbę reakcyjną przepłukiwano H2 i szczelnie zamykano pod balonem z H2 na 15 godzin. Potem mieszaninę filtrowano przez celit, i filtrat zatężano do w przybliżeniu 5 ml objętości. Dodawano toluen (100 ml) i 2M roztwór HCl w eterze dietylowym (10 ml) i roztwór zatężano do białego ciała stałego.
To ciało stałe zawieszano w acetonitrylu i traktowano 2M roztworem HCl w eterze dietylowym. Ten roztwór zatężano do suchości, otrzymano tytułowy związek jako sól HCl w postaci białego ciała stałego:
1NMR (dmso-d6) δ: 9,0 (m, 1H); 8,6 (m, 1H); 7,19 (m, 2H); 7,11 (m, 2H); 6,98 (app, d, J=7, 1Hz, 1H); 6,91 (m, 1H); 6,0 (br s, 1H); 4,27 (m, 1H); 4,14 (d, J=5,1Hz, 2H); 3,20 (m, 1H); 3,10 (m, 2H); 2,98 (m, 1H); 2,79 (t, J=7,7Hz, 2H); 2,58 (m, 5H); 1,97 (d, J=5,4Hz, 2H); 1,39 (s, 6H): LCMS (m/z) M+H =448.
P r z y k ł a d 3:
Wytwarzanie chlorowodorku estru etylowego kwasu 3-{3,4-difluoro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-vlo-1,1-dimetvlo-etvloamino)-propoksvlo]-fenvlo}-propionowego
Do zawiesiny kwasu propionowego z Przykładu 2 (2 g) w etanolu (20 ml) dodawano 2M roztwór HCl w eterze dietylowym (2 ml). Następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, otrzymany roztwór zatężano do żółtego oleju i wysuszono pod próżnią. Zawartość kolby zestaliła się otrzymano tytułowy związek jako sól HCl (2 g):
1NMR (dmso-d6): δ 9.05 (m, 1H); 8,62 (m, 1H); 7,18 (m, 2H); 7,11 (m 2H); 6,98 (app. d, J=7, 1Hz, 1H); 6,91 (m, 1H); 6,0 (br s 1H); 4,27 (m, 1H); 4,14 (d, J=5,2Hz, 2H); 4,06 (q, J=7, 1Hz 2H); 3,18 (m, 1H); 3,09 (m, 2H); 2,98 (m, 1H); 2,82 (t, J=7,5Hz, 2H); 2,61 (m, 5H); 1,97 (d, J=5,4Hz, 2H); 1,39 (s, 6H); 1,17 (t, J=7, 1Hz, 3H): LCMS (m/z) M+H = 476.
P r z y k ł a d 4:
Wytwarzanie chlorowodorku kwasu 5-{3,4-di1^uoro-54(R)-2-hvdroksv-3-(2-indan-2-vlo-11-dimetylo-etyloamino^propoksyloHenylolpentanowego
PL 211 571 B1
Tytułowy związek wytworzono w dwóch etapach metodami opisanymi powyżej dla wytwarzania związku z Przykładu 1 z tym, że stosowano etylo-4-pentanonian zamiast akrylanu etylu w reakcji sprzęgania Heck'a, otrzymano ester etylowy kwasu 5-{3,4-difluoro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksylo]-fenylo}-pent-4-enowego. Ester etylowy będący produktem reakcji Heck'a hydrolizowano do kwasu karboksylowego w sposób podobny do metody opisanej powyżej. Tworzenie soli HCl prowadzono metodą opisaną powyżej:
1NMR (dmso-d6): δ 8,9 (br, 1H); 8,55 (br, 1H); 7,18 (m, 2H); 7,07 (m, 5H); 6,38 (s, 1H); 5,99 (br. s, 1H); 4,25 (m, 1H); 4,15 (m, 2H); 3,36 (m, 2H); 3,19 (m, 1H); 3,08 (dd, J=13,3, 7,05Hz, 2H); 2,95 (m, 1H); 2,55 (m, 3H); 2,40 (s, 2H); 1,95 (d, J=5,3Hz, 2H); 1,39 (s, 6H): LCMS (m/z) M+H = 474,6.
P r z y k ł a d 5:
Wytwarzanie kwasu 5-{3,4-difluoro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksylo]-fenylo}-pentanowego
Tytułowy kwas wytworzono przez uwodornianie w obecności katalitycznego Pd/CaCO3 w kwasie octowym i octanie etylu w sposób podobny do opisanego powyżej w Przykładzie 2:
1NMR (dmso-d6): δ 8,75 (m, 1H); 8,50 (m, 1H); 7,19 (m, 2H); 7,10 (m, 2H); 6,90 (m, 2H); 5,95 (d, J=4,3Hz, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,15 (m, 2H); 3,4 (m, 2H); 3,20 (m, 1H); 3,10 (dd, J=13,8, 7,2Hz, 2H); 2,98 (m, 1H); 2,60 (m, 3H); 2,24 (t, J=7,2Hz, 2H); 1,95 (d, J=5,7Hz, 2H); 1,56 (m, 2H); 1,51 (m, 2H), 1,38 (s, 6H): LCMS (m/z) M+H = 476.
P r z y k ł a d 6:
Wytwarzanie estru etylowego kwasu 5-{3,4-difluoro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksylo]-fenylo}-pentanowego
Do roztworu estru etylowego kwasu 5-{3,4-difluoro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksylo]-fenylo}-pent-4-enowego z Przykładu 4 (12,0 g, 23,95 mmola) w etanolu (250 ml) dodawano 5% Pd/CaCO3 (2,4 g) Kolbę reakcyjną przepłukiwano H2 i szczelnie zamykano pod balonem z H2 na 15 godzin. Następnie mieszaninę filtrowano przez celit, i filtrat zatężano. Po chromatografii kolumnowe* pozostałości (SiO2, 5% CH3OH/CH2CI2) otrzymano czysty produkt w postaci estru, który przekształcano w sól HCl stosując metodę opisaną powyżej.
P r z y k ł a d 7:
Wytwarzanie chlorowodorku estru etylowego kwasu 3-{4-bromo-3-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksylo]-fenylo}-propionowego (a) ester etylowy kwasu 3-(3-hydroksy-fenylo)-propionowego
Do roztworu handlowo dostępnego kwasu 3-(3-hydroksy-fenylo)-propionowego (25 g, 150,4 mmola) w etanolu (250 ml) dodawano stężony kwas siarkowy (3,0 ml). Następnie roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc, rozpuszczalnik usuwano pod próżnią, i otrzymany olej rozcieńczano octanem etylu i umieszczano w oddzielnym rozdzielaczu. Organiczną część ekstrahowano 2 x 5% roztworem NaHCO3 i jeden raz solanką. Następnie roztwór wysuszono (MgSO4), filtrowano i zatężano do ciemno brązowego oleju (30 g). Ten materiał używano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
(b) ester etylowy kwasu 3-(4-bromo-3-hydroksy-fenylo)-propionowego
Do roztworu estru etylowego kwasu 3-(3-hydroksy-fenylo)-propionowego (2,0 g, 10,31 mmola) w chloroformie (0,2M roztwór, 51 ml) o temperaturze -10°C dodawano N-bromobursztyn-imid (1,93 g, 10,83 mmola). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc, roztwór zatężano pod próżnią i oczyszczano przez rzutową chromatografię kolumnową (SiO2, 5% do 15% roztwór octan etylu/heksany), otrzymano produkt jako bezbarwny olej (0,45 g, 16%).
(c) (R)-2-(5-bromo-2,3-difluoro-fenoksymetylo)-oksiran
Zawiesinę estru etylowego kwasu 3-(4-bromo-3-hydroksy-fenylo)-propionowego (0,6 g, 2,20 mmola) i K2CO3 (0,91 g, 6,59 mmola) w acetonie (0,1M roztwór, 22 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Po ochłodzeniu tej mieszaniny do temperatury pokojowej, dodawano (2R)-(-)-glicydylo-3-nitrobenzenosulfonian (0,57 g, 2,20 mmola), i otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Substancję stałą usuwano przez filtrowanie i przemywano octanem etylu. Otrzymany filtrat zatężano i rozdzielano pomiędzy octan etylu i 1N roztwór HCl. Organiczną część przemywano kolejno 5% NaHCO3 i solanką, wysuszono (MgSO4), filtrowano i zatężano do żółtego oleju.
(d) chlorowodorek estru etylowego kwasu 3-{4-bromo-3-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksylo]-fenylo}-propionowego
PL 211 571 B1
Roztwór surowego oksiranu (0,7 g) i 2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloaminę (0,42 g, 2,2 mmola) w etanolu (0,2M roztwór, 11 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chł odnicą zwrotną przez noc. Następnie rozpuszczalnik usuwano. Surową mieszaninę reakcyjną oczyszczano za pomocą FCC (5% CH3OH/CH2CI2), otrzymano czysty produkt jako żółty olej. Materiał rozpuszczano w acetonitrylu i CH2CI2 i traktowano 2M roztworem HCl w eterze dietylowym. Po usunię ciu rozpuszczalników i wysuszeniu pod próżnią otrzymano tytułowy związek jako sól HCl, w postaci białawego ciała stałego (0,5 g, 44% w 2 etapach).
1NMR (dmso-d6): δ 8,70 (m, 1H); 8,52 (m, 1H); 7,47 (d, J=8,1Hz, 1H); 7,18 (m, 2H); 7,11 (m, 2H); 7,05 (d, J=1,7Hz, 1H); 6,79 (dd, J=8,1, 1,6Hz, 1H); 5,92 (d, J=4,7 Hz, 1H); 4,15 (m, 1H); 4,05 (q, J=7,1Hz, 3H); 3,25 (m, 1H); 3,09 (m, 3H); 2,83 (t, J=7,4Hz, 2H); 2,64 (t, J=7,4Hz, 2H); 2,56 (m, 3H); 1,96 (d, J=5,5Hz, 2H); 1,39 (s, 6H); 1,17 (t, J=7,1Hz, 3H): LCMS (m/z) M+H = 518/520.
P r z y k ł a d 8:
Wytwarzanie chlorowodorku kwasu 3-{4-bromo-3-[(R)-2-hydroksv-3-(2-indan-2-vlo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksylo]-fenylo}-propionowego
Do roztworu estru etylowego kwasu 3-{4-bromo-3-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksylo]-fenylo}-propionowego z Przykładu 7 (0,25 g, 0,48 mmola) w etanolu (4 ml) i wodzie (0,8 ml) dodawano 2N roztwór NaOH (0,36 ml, 0,72 mmola). Następnie roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Etanol usuwano a pozostałość rozcieńczano wodą, dostosowywano wartość pH do 6 i ekstrahowano 3 x CH2CI2. Organiczną część wysuszono (Na2SO4), filtrowano i zatężano pod próżnią, otrzymano czysty związek obojniaczojonowy w postaci białego ciała stałego.
Do acetonitrylowej zawiesiny obojniaczojonowego produkt dodawano 2M roztwór HCl w eterze dietylowym. Materiał szybko przeszedł do roztworu, a następnie wytrącił się jako białe krystaliczne ciało stałe, otrzymano czystą sól HCl, którą wydzielano przez filtrowanie i wysuszono pod próżnią (0,18 g, 76%):
1NMR (dmso-d6): δ 8,80 (m, 1H); 8,55 (m, 1H); 7,47 (d, J=8,1Hz, 1H); 7,19 (m, 2H); 7,11 (m, 2H); 7,05 (d, J=1,7Hz, 1H); 6,79 (dd, J=8,1, 1,7Hz, 1H); 5,93 (br. s, 1H); 4,25 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 3,26 (m, 1H); 3,09 (m, 3H); 2,80 (t, J=7,6Hz, 2H); 2,62-2,52 (m, 5H); 1,96 (d, J=5, 4Hz, 2H); 1,39 (s, 6H): LCMS (m/z) M+H = 490/492.
P r z y k ł a d 9:
Wytwarzanie chlorowodorku kwasu 3-{2,3-difluoro-4-[(R)-2-hvdroksv-3-(2-indan-2-vlo-1,1-dimetylo-etyloaminobpropoksylobfenylobpropionowego (a) 4-bromo-2,3-difluorooksiranylometoksybenzen
Roztwór surowego 4-bromo-2,3-difluoro-fenolu (0,40 g) [wytworzony z użyciem procedury opublikowanej w WO 01/21606] i (2R)-(-)-glicydylo-3-nitrobenzenesulfonian (0,49 g) w suchym acetonie (19 ml) traktowano węglanem potasowym (0,79 g) i w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, filtrowano i filtrat zatężano pod próżnią a pozostałość chromatografowano przez rzutową chromatografię (20% octan etylu/heksany), dla otrzymania żądanego produktu (0,33 g) z 71% wydajnością.
1NMR (400MHz, CDCl3): δ 7,23-7,19 (m, 1H), 6,74-6,71 (m, 1H), 4,35-4,32 (m, 1H), 4,03-3,99 (m, 1H), 3,38-3,35 (m, 1H), 2,93-2,92 (m, 1H), 2,77-2,76 (m, 1H).
(b) (R)-1-(4-bromo-2,3-difluorofenoksylo)-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propan-2-ol
Mieszaninę 2-(5-bromo-2,3-difluorofenoksymetylo)-oksiranu z Przykładu 8a (2,12 g, 8 mmola) i 2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloaminy (1,51 g, 8 mmola) zebrano w absolutnym etanolu (32 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Po zużyciu całego epoksydu, mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężano a następnie chromatografowano przez rzutową chromatografię (10% metanol/dichlorometan) dla otrzymania żądanego produktu (3,06 g, 84%).
MS (ES) m/z 454 [M+H]+.
(c) ester etylowy kwasu (E)-3-{2,3-difluoro-4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksylo]-fenylo}-akrylowego
Do 150 ml szczelnie zamkniętej rurkę wprowadzono kolejno mieszającą kostkę, (R)-1-(4-bromo-2,3-difluorofenoksylo)-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propan-2-ol (3,06 g) i propionitryl (70 ml). Do tego dodawano Pd(OAc)2 (0,151 g), P(O-tol)3 (0,82 g), akrylan etylu (1,35 g), trietyloaminę (2,73 g) i mieszaninę reakcyjną pozbawiano tlenu przez bąbelkowanie azotu przez 15 minut. Szczelnie zamykano rurkę i zanurzano w wstępnie ogrzanej łaźni olejowej (120°C). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w tej temperaturze przez 12 godzin. Ochłodzono do temperatury otoczenia
PL 211 571 B1 i zatężano pod obniżonym ciśnieniem. Surową pozostałość oczyszczano przez rzutową chromatografię kolumnową wymywano początkowo 50% EtO-Ac w heksanach i 100% EtOAc. E tym czasie elującą mieszaninę rozpuszczalników zmieniono na 100% dichlorometan, 5% MeOH w dichlorometanie a potem 8% MeOH w dichlorometanie. Zebrano produkt i zatężano do otrzymania żądanego produktu (2,40 g, 75%) w postaci jasno żółtej piany.
MS (ES) m/z 474 [M+H]+.
(d) ester etylowy kwasu 3-{2,3-difluoro-4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksylo]-fenylo}-propionowego
Do 250 ml okrągłodennej kolby wyposażonej w mieszadło magnetyczne, wprowadzano związek z Przykł adu 8 (2,40 g), 100 ml absolutnego etanolu. Do tego dodawano 0,24 gramów (10% wagowo/wagowo) katalizatora (Pd/CaCO3) i umieszczano w atmosferze wodoru. Po 16 godzinach mieszania został zużyty cały materiał wyjściowy. Następnie mieszaninę reakcyjną filtrowano przez placek celitu i przemywano dodatkową ilością etanolu i zatężano, otrzymano surowy produkt (2,35 g, 98%).
MS (ES) m/z 476 [M+H]+.
(e) chlorowodorek kwasu 3-{2,3-difluoro-4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksylo]-fenylo}-propionowego
Roztwór estru (1,6 g) w etanolu (30 ml) traktowano 2,5N roztworem NaOH (6 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez noc. Potem etanol usuwano pod próż nią i wodną warstwę rozcieńczano wodą (10 ml) a następnie ekstrahowano eterem (3 x 20 ml). Zbierano wodną warstwę i wartość pH dostosowywano do pH 5 za pomocą stężonego HCl z mieszaniem. Wytrącone białe ciało stałe zebrano przez filtrowanie i wysuszono na powietrzu, otrzymano 1,3 g (86%) białego ciała stałego: MS (ES) m/z 448 [M+H]+.
Ten kwas (0,65 g) zawieszano w suchym acetonitrylu (15 ml) i traktowano 2,0 M roztworem HCl (4 ml) w eterze. Po kilku minutach mieszanina reakcyjna stała się jednorodna a następnie wytworzyło się białe ciało stałe wytraciło się. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dodatkowe 10 minut, po których ją filtrowano i wysuszono, otrzymano tytułowy związek (0,52 g, 74%). MS (ES) m/z 448 [M+H]+.
1NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8,63 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,13-6,90 (m, 6H), 5,86 (d, 1H), 4,14 (br. s, 1H), 4,05 (d, 2H), 3,13-3,09 (m, 1H), 3,04 i 3,00 (dd, 2H), 2,93-2,89 (m, 1H), 2,75 (t, 2H), 2,55 -2,44 (m, 5H), 1,89 (d, 2H), 1,31 (s, 6H).
P r z y k ł a d 10:
Wytwarzanie chlorowodorku kwasu 3-(2,3-difluoro-4-[(R)-2-hydroksv-3-(2-indan-2-vlo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksylo]-fenylo}propionowego
Kwas z Przykładu 9 (0,65 g) rozpuszczano w absolutnym etanolu (10 ml) i dodawano katalityczną ilość stężonego kwasu siarkowego. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Potem mieszaninę zatężano, a następnie rozcieńczano octanem etylu i przemywano 2,5 N roztworem NaOH (2 x 10 ml), solanką (10 ml), wysuszono nad siarczanem sodowym. Filtrat zatężano i oczyszczano przez HPLC i przekształcano do postaci soli HCl, wykorzystując standardowy protokół. MS (ES) m/z 476 [M+H]+.
1NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8,72 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,20-6,99 (m, 6H), 5,93 (d, 1H), 4,20 (br. s, 1H), 4,12 (d, 2H), 4,04 (q, 2H), 3,20-3,16 (m, 1H), 3,11 i 3,07 (dd, 2H), 3,00-2,96 (m, 1H), 2,85 (t, 2H), 2,62-2,51 (m, 5H), 1,95 (d, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,15 (t, 3H).
P r z y k ł a d 11:
Wytwarzanie chlorowodorku kwasu (E)-3-{2,3-dichloro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloaminolpropoksyloFfenylolakrylowego (a) 4-bromo-2,3-dichlorofenol
W 250 ml okrągłodennej zlewce 10 g 2,3-dichlorofenolu rozpuszczano w mieszaninie rozpuszczalników lodowatego kwasu octowego (16 ml) i chloroformu (4 ml) i ochłodzono do temperatury 10°C. Do tego dodawano kroplami brom (3,45 ml) w 15 ml lodowatego kwasu octowego z utrzymywaniem temperatury,. Mieszaninę reakcyjną energicznie mieszano podczas dodawania bromu i kontynuowano energiczne mieszanie przez 0,5 godzimy po zakończeniu dodawania. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną wylewano do zlewki zawierającej 60 ml wody i 30 ml dichlorometanu. Organiczną warstwę oddzielano i wodną warstwę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 50 ml). Organiczne warstwy połączono i przemywano nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodowego (3 x 100 ml) i solanką (100 ml) i wysuszono nad siarczanem sodowym. Surowy produkt (9,65 g) stosowano w następnym etapie bez jakiegokolwiek oczyszczania.
NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,47 i 6,89 (ABq, 2H), 5,69 (br. s, 1H).
PL 211 571 B1 (b) 4-bromo-2,3-dichloro-oksiranylometoksybenzen
Roztwór surowego 4-bromo-2,3-dichlorofenolu (7,96 g) i (2R)-glicydylo-3-nitrobenzenosulfonianu (8,52 g) w suchym acetonie (250 ml) traktowano węglanem potasowym (13,61 g) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 12 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono, filtrowano i filtrat zatężano pod próżnią a pozostałość chromatografowano przez rzutową chromatografię (20% octan etylu/heksany), dla otrzymania żądanego produktu (6,94 g) z 71% wydajnością.
1NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,48 i 6,82 (d, 2H), 4,37 i 4,34 (dd, 1H), 4,06 i 4,03 (dd, 1H), 3,42 -3,39 (m, 1H), 2,96-2,94 (m, 1H), 2,85-2,83 (m, 1H).
(c) (R)-1-(4-bromo-2,3-dichloro-fenoksylo-3-(2-indan-2-yl-1,1-dimetyl-etyloamino)-propan-2-ol
Mieszaninę epoksydu (0,5 g) i indanyloaminy (0,32 g) zebrano w absolutnym etanolu (16 ml) i w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną ogrzewano przez noc. Po zużyciu całego epoksydu mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężano, a następnie oczyszczano przez rzutową chromatografię (10% metanol/dichlorometan), otrzymano 86% żądanego produktu (0,71 g).
MS(ES) m/e 488 [M+H]+.
(d) ester etylowy kwasu (E)-3-{2,3-dichloro-4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetyl-etyloamino)-propoksyloj-fenylo}-akrylowego
Do 75 ml zamkniętej rurki wprowadzano kostkę mieszającą, brom (0,9 g) i propionitryl (10 ml). Do tego dodawano kolejno Pd(OAc)2 (0,042 g) i P(O-tol)3 (0,23 g), akrylan etylu (0,40 ml) i usuwano tlen ze środowiska reakcji przez bąbelkowanie azotu przez 15 minut. Szczelnie zamykano rurkę i zanurzano we wstę pnie ogrzanej (120°C) ł aź ni olejowej. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w tej temperaturze przez 12 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia zatężano pod obniżonym ciśnieniem. Surową pozostałość oczyszczano przez rzutową chromatografię kolumnową i wymywano na początku 50% EtOAc w heksanach i 100% EtOAc. Potem zmieniono mieszaninę elujących rozpuszczalników na 100% DCM, 5% MeOH w dichlorometanie, a potem 8% MeOH w DCM. Produkt zebrano i zatężano do otrzymania żądanego produktu (0,95 g) z 98% wydajności w postaci jasno żółtej piany.
MS(ES) m/e 506 [M+H]+.
(e) chlorowodorek kwasu (E)-3-{2,3-dichloro-4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-yl-1,1-dimetyl-etyloamino)-propoksylo]-fenylo}-akrylowego
Roztwór estru (5,0 g) w etanolu (49 ml) traktowano 2,5 N roztworem NaOH (4,5 ml) i mieszano w atmosferze argonu przez noc. Etanol usuwano pod próżnią i wodną warstwę rozcieńczano wodą (10 ml) a następnie ekstrahowano eterem (3 x 100 ml). Potem wodną warstwę zebrano i dostosowywano wartość pH do pH 4 za pomocą stężonego HCl, z mieszaniem. Wytrącone białe ciało stałe zebrano przez filtrowanie i wysuszono na powietrzu, otrzymano tytułowy związek (3,92 g, 83%).
MS(ES) m/e 478 [M+H]+.
1NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,76 i 7,15 (ABQ, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,06-6,97 (m, 4H), 6,41 (d, 1H), 4,12-3,92 (m, 3H), 3,20 (br. s, 1H), 2,95 i 2,92 (dd, 2H), 2,84 i 2,81 (dd, 2H), 2,70 i 2,67 (dd, 2H), 2,50-2,43 (m, 2H), 1,67 (d, 2H), 1,10 (s, 6H).
P r z y k ł a d 12:
Wytwarzanie chlorowodorku kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[(R)-2-hydroksv-3-(2-indan-2-vlo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksylo]-fenylo}-propionowego
Do 250 ml okrągłodennej kolby wyposażonej w magnetyczną kostkę mieszającą, dodawano kwas akrylowy z Przykładu 11 (2,0 g), 100 ml absolutnego etanolu i 50 ml metanolu. Do tego dodawano 0,2 g (10% wagowo/wagowo) katalizatora (5% Rod/Al2O3) i umieszczano w atmosferze wodoru. Po 16 godzinach mieszania cały wyjściowy materiał został zużyty. Następnie mieszaninę reakcyjną filtrowano przez placek celitu i przemywano dodatkową ilością metanol a potem zatężano dla otrzymania żądanego produktu (1,96 g) z 98% wydajnością.
MS (ES) m/e 480,2 [M+H]+.
Kwas (0,5 g) zawieszano w suchym acetonitrylu (10 ml) i traktowano 1,0 M roztworem HCl (5,2 ml) w eterze. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut a potem zatężano, otrzymano jasno żółtą pianę z ilościową wydajnością.
MS (ES) m/e 480.2 [M+H]+.
1NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8,64 (t, 1H), 8,45 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,15-7,04 (m, 4H), 5,86 (d, 1H), 4,20-4,03 (m, 3H), 3,37-2,82 (m, 10H), 2,55-2,45 (m, 2H), 1,93 (d, 2H), 1,35 (s, 6H).
PL 211 571 B1
P r z y k ł a d 13:
Wytwarzanie trifluorooctanu estru etylowego kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-vlo-1,1-dimetvlo-etvloamino)-propoksvlo]-fenvlo}-propionowego
Kwas z Przykładu 12 (2,0 g) rozpuszczano w absolutnym etanolu (50 ml) i dodano katalityczną ilość stężonego kwasu siarkowego. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Następnego dnia mieszaninę reakcyjną zatężano i rozcieńczano octanem etylu i przemywano 2,5 N roztworem NaOH (2 x 20 ml), solanką (20 ml) i wysuszono nad siarczanem sodowym.
MS (ES) m/e 508 [M+H]+.
Ester etylowy (33,7 g) rozpuszczano w suchym acetonitrylu i umieszczano o obojętnej atmosferze. Do tego dodawano 6 ml kwasu trifluorooctowego i mieszano przez 15 minut, potem zatężano, otrzymano gęsty jasno żółty syrop z ilościową wydajnością (41,2 g).
MS (ES) m/e 508 [M+H]+.
1NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8,35 (br. s, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,20-7,08 (m, 5H), 5,91 (br. s, 1H), 4,20-4,02 (m, 5H), 3,27-3,20 (m, 1H), 3,09 3,05 (dd, 1H), 2,95 (t, 1H), 2,61-2,47 (m, 5H), 1,93 (d, 2H), 1,35 (s, 6H), 1,28 (d, 3H), 1,16 (t, 3H).
P r z y k ł a d 14:
Wytwarzanie chlorowodorku estru etylowego kwasu 3-{4-fluoro-3-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-vlo-1,1-dimetvlo-etvloamino)-propoksvlo]-fenvlo}-propionowego (a) (R)-2-(5-bromo-2-fluoro-fenoksymetylo)-oksiran
Roztwór surowego 5-bromo-2-fluorofenolu (4,0 g) wytworzony zgodnie ze znaną z literatury procedurą [EP 0238272] i (2R)-glicydylo-3-nitro-benzenosulfonian (5,37 g) w suchym acetonie (175 ml) traktowano węglanem potasowym (8,58 g) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, filtrowano i filtrat zatężano pod próżnią a pozostałość chromatografowano przez rzutową chromatografię (20% octan etylu/heksany) dla otrzymania żądanego produktu (4,25 g) z 82% wydajnością.
1NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,15-6,96 (m, 3H), 4,33 i 4,30 (dd, 1H), 4,02 i 4,00 (dd, 1H), 3,41 -3,37 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,78 (m, 1H).
(b) (R)-1-(5-bromo-2-fluoro-fenoksylo)-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetyl-etyloamino)-propan-2-ol
Mieszaninę epoksydu (3,0 g) i indanyloaminę (2,24 g) zebrano w absolutnym etanolu (60 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Po zużyciu całego epoksydu mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężano a potem oczyszczano przez rzutową chromatografię (10% metanol/dichlorometan) dla otrzymania 87% żądanego produktu (4,55 g).
MS (ES) m/e 437 [M+H]+.
(c) ester etylowy kwasu (E)-3-{4-fluoro-3-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetyl-etyloamino)-propoksylo]-fenylo}-akrylowego
Do zamykanej rurki wprowadzano kostkę mieszającą, brom (5,20 g) i propionitryl (60 ml). Do tego dodawano kolejno Pd(OAc)2 (0,54 g) i P(O-tol)3 (2,91 g), akrylan etylu (1,95 ml) i mieszaninę reakcyjną pozbawiano tlenu przez bąbelkowanie azotu przez 15 minut. Szczelnie zamykano rurkę i zanurzano we wstępnie ogrzanej (120°C) łaźni olejowej. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w tej temperaturze przez 12 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia zatężano pod obniżonym ciśnieniem. Surową pozostałość oczyszczano przez rzutową kolumnową chromatografię początkowo wymywając 50% EtOAc w heksanach i 100% EtOAc. Potem zmieniano elującą mieszaninę rozpuszczalników na 100% DCM, 5% MeOH w dichlorometanie a potem 8% MeOH w DCM. Produkt zebrano i zatężano dla otrzymania żądanego produktu (4,81 g) z 88% wydajnością w postaci jasno żółtej piany.
MS (ES) m/e 556 [M+H]+.
(d) chlorowodorek estru etylowego kwasu 3-{4-fluoro-3-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetyl-etyloamino)-propoksylo]-fenylo-pent-4-enowego
Do 250 ml okrągłodennej kolby wyposażonej w magnetyczną kostkę mieszającą, dodawano akrylan etylu (3,2 g, 7 mmola), 100 ml absolutnego etanol. Do tego dodawano 0,32 gramy (10% wagowo/wagowo) katalizatora (Pd/CaCO3) i umieszczano w atmosferze wodoru. Po 16 godzinach mieszania cały wyjściowy materiał został zużyty. Następnie mieszaninę reakcyjną filtrowano przez placek celitu i przemywano dodatkową ilością etanolu, potem zatężano dla otrzymania żądanego produktu 7 (3,12 g, 97%).
MS (ES) m/z 458 [M+H]+.
PL 211 571 B1
Ester 7 (0,5 g, 1 mmol) zawieszano w suchym acetonitrylu (10 ml) i traktowano 2,0 M roztworem HCl (3 ml, 5 równoważników) w eterze. Mieszanina reakcyjna stała się jednorodna po kilku minutach, a następnie wytraciło się białe ciało stałe. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dodatkowe 10 minut a po tym czasie filtrowano i wysuszono dla otrzymania żądanej soli (0,43 g, 80%).
MS (ES) m/z 458 [M+H]+.
1NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8,56 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,28-7,15 (m, 6H), 6,91-6,88 (m, 1H), 5,98 (d, 1H), 4,26 (br. s, 1H), 4,19-4,14 (m, 2H), 4,13 (q, 2H), 3,30-3,24 (m, 1H), 3,18 i 3,14 (dd, 2H), 3,09-3,02 (m, 1H), 2,90 (t, 2H), 2,71-2,57 (m, 5H), 2,02 (d, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,28 (t, 3H).
P r z y k ł a d 15:
Wytwarzanie chlorowodorku kwasu 3-{4-fluoro-3-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksylo]-fenylo}-propionowego
Roztwór estru z Przykładu 14 (2,58 g, 5,6 mmola) w etanolu (250 ml) traktowano 2,5 N roztworem NaOH (10 ml, 4,5 równoważnika) i mieszano w pokojowej temperaturze w atmosferze argonu przez noc. Następnie etanol usuwano pod próżnią i wodną warstwę rozcieńczano wodą (30 ml) a potem ekstrahowano eterem (3 x 100 ml). Wodną warstwę zebrano i wartość pH dostosowywano do pH 5 za pomocą stężonego HCl z mieszaniem. Następnie wytrącone białe ciało stałe zebrano przez filtrowanie i wysuszono na powietrzu dla otrzymania tytułowego związku 8 (1,98 g, 81%).
MS (ES) m/z 430 [M+H]+.
Kwas 8 (0,10 g, 0,23 mmola) zawieszano w suchym acetonitrylu (5 ml) i traktowano 2,0 M roztworem HCl (1 ml, 5 równoważników) w eterze. Mieszanina reakcyjna stała się jednorodna po kilku minutach a następnie wytrąciło się białe ciało stałe. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dodatkowe 10 minut a po tym czasie filtrowano i wysuszono dla otrzymania żądanej soli (96 mg, 89%).
MS (ES) m/z 430 [M+H]+.
1NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8,61 (t, 1H), 8,43 (t, 1H), 7,20-7,07 (m, 6H), 6,84-6,81 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,20 (br. s, 1H), 4,12-4,07 (m, 2H), 3,22-3,17 (m, 1H), 3,11 i 3,07 (dd, 2H), 3,01-2,97 (m, 1H), 2,79 (t, 2H), 2,62-2,49 (m, 5H), 1,9 (d, 2H), 1,38 (s, 6H).
P r z y k ł a d 16:
Wytwarzanie chlorowodorku estru etylowego kwasu 3-{2-chloro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksylo]-fenylo}-propionowego (a) ester etylowy kwasu 3-(2-chloro-5-hydroksy-fenylo)-propionowego
Do roztworu estru etylowego kwasu 3-(3-hydroksy-fenylo)-propionowego (1,0 g, 5,15 mmola) w eterze dietylowym (50 ml) o temperaturze 0°C dodawano chlorek sulfurylu (0,493 ml, 6,18 mmola). Po 2,5 godzinach w temperaturze 0°C, mieszaninę reakcyjną gaszono nasyconym roztworem węglanu sodowego (50 ml). Następnie wodną warstwę ekstrahowano octanem etylu. Części organiczne połączono i wysuszono z siarczanem magnezu. Potem usuwano rozpuszczalnik pod próżnią, otrzymano surowy produkt, który oczyszczano przez kolumnową chromatografię (10% octan etylu/heksany). Otrzymany tytułowy związek miał postać bezbarwnego oleju (0,73 g, wydajności 62%):
1NMR (CDCI3): δ 6,96 (d, J=10,1Hz, 1H); 6,54 (d, J=2,97 Hz, 1H); 6,46 (dd, J=8,6, 3,0Hz, 1H); 3,96 (dd, J=12,5 5,3Hz, 2H); 2,82-2,78 (m, 2H); 1,08-1,00 (m, 3H).
(b) chlorowodorek estru etylowego kwasu 3-{2-chloro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetyl-etyloamino)-propoksylo]-fenylo)-propionowego
Wykorzystując procedury opisane powyżej w Przykładach 1a-b ester etylowy kwasu 3-(2-chloro5-hydroksy-fenylo)-propionowego przekształcano w tytułowy związek LCMS (m/z) M+H = 474.4
P r z y k ł a d 17:
Wytwarzanie chlorowodorku kwasu 3-{2-chloro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetyloetyloamino)-propoksylo]-fenylo}-propionowego
Ester etylowy z Przykładu 16 zmydlano do otrzymania tytułowego związku:
1NMR (DMSO): δ 8,78 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 7,36 (d, J=8,7Hz, 2H); 7,20-7,18 (m, 2H); 7,12-7,16 (m, 2H); 6,90 (s, 1H); 6,86 (d, J=3,0Hz, 1H); 4,02-3,98 (m, 2H); 3,36-3,32 (m, 2H); 3,12-3,04 (m, 2H); 2,90-2,84 (m, 2H); 2,62-2,44 (m, 6H); 1,38 (s, 6H): LCMS (m/z) M+H = 446/448.
P r z y k ł a d 18:
Wytwarzanie estru etylowego kwasu 3-{2,4-dichloro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetyloetyloamino)-propoksylo]-fenylo}-propionowego
Do roztworu estru etylowego kwasu 3-{3-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-yli-1,1-dimetylo-etylamino)propoksylo]-fenylo}-propionowego (0,35 g, 0,683 mmola, wytworzony z estru etylowego kwasu 3-(3-hydroksy-fenylo)-propionowego opisanymi tuta metodami, w chloroformie (6,8 ml) dodawano
PL 211 571 B1
N-chlorobursztyn-imid (0,27 g, 2,05 mmola) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Rozpuszczalnik usuwano pod próżnią, a surowy produkt oczyszczano przez HPLC z odwróconą fazą (65% CH3CN/H2O z 0,1% TPA). Czysty produkt otrzymano w postaci białego ciała stałego (0,12 g, wydajność 30%):
1NMR (CDCI3): δ 7,2 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,18-7,12 (m, 4H); 6,86 (s, 1H); 4,51 (s, 1H); 4,28 -4,18 (m, 2H); 4,16-4,12 (m, 2H); 3,40 (m, 1H); 3,22-3,18 (m, 2H); 3,14 (dd, J=15, 7,6Hz, 2H); 3,00 (t, J=7,5Hz, 2H); 2,26-2,22 (m, 2H); 2,60 (t, J=7,5Hz, 2H); 2,54 (m, 1H); 2,08 (m, 2H); 1,52 (s, 6H); 1,26 (t, J=7,1Hz, 3H): LCMS (m/z) M+H = 508/510/512.
P r z y k ł a d 19:
Wytwarzanie kwasu 5-{2,3-dichloro-4-[(R)-2-hydroksv-3-(2-indan-2-vlo-1,1-dimetvlo-etylo-amino)-propoksylo]-fenylo}-pentanowego (a) ester etylowy kwasu (E)-3-{2,3-dichloro-4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-yl-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksylo]-fenylo}-pent-4-enowego
Do 75 ml zamykanej rurki wprowadzano kostkę mieszającą, (R)-1-(4-bromo-2,3-dichloro-fenoksylo-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propan-2-ol z Przykładu 11c (2,0 g) i propionitryl (50 ml). Do tego dodawano kolejno Pd(OAc)2 (0,09 g) i P(O-tol)3 (0,5 g), 4-pentenonian etylu (1,05 g) i diizopropyloetyloaminę (2,08 ml) i mieszaninę reakcyjną pozbawiano tlenu przez bąbelkowanie azotu przez 15 minut. Szczelnie zamykano rurkę i zanurzano we wstępnie ogrzanej (120°C) łaźni olejowej. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w tej temperaturze przez 12 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia i zatężano pod obniżonym ciśnieniem. Surową pozostałość oczyszczano przez rzutową kolumnową chromatografię, początkowo wymywano 50% EtOAc w heksanach i 100% EtOAc. Potem zmieniono mieszaninę elujących rozpuszczalników na 100% dichlorometan, 5% MeOH w dichlorometanie a następnie 8% MeOH w dichlorometanie. Produkt zebrano i zatężano dla otrzymania tytułowego związku (2,0 g) z 92% wydajnością w postaci jasno żółtej piany.
MS (ES) m/e 534 [M+H]+.
(b) kwas (E)-3-{2,3-dichloro-4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetyl-etyloamino)-propoksylo]-fenylo}-pent-4-enowy
Roztwór estru z Przykładu 19a (2,0 g) w etanolu (25 ml) traktowano 2,5 N roztworem NaOH (6 ml) i mieszano w atmosferze azotu przez noc. Etanol odparowano i wodną warstwę rozcieńczano wodą (10 ml) i następnie ekstrahowano eterem (3 x 100 ml). Wartość pH wodnej warstwy dostosowywano do pH 5 za pomocą stężonego HCl i ekstrahowano dichlorometanem, wysuszono i zatężano, otrzymano jasno żółtą pianę z 81% wydajnością (1,53 g).
MS (ES) m/e 506 [M+H]+.
(c) trifluorooctan kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-yl-1,1-dimetyl-etyloamino)-propoksylo]-fenylo-pent-4-enowego
Do 250 ml okrągłodennej kolby wyposażonej w magnetyczną kostkę mieszającą, dodawano kwas z Przykładu 19b (1,0 g), 100 ml absolutnego etanolu i 50 ml metanolu. Do tego dodawano 0,2 g (10% wagowo/wagowo katalizatora (5% rod/Al2O3) i umieszczano w atmosferze wodoru. Po 16 godzinach mieszania cały wyjściowy materiał został zużyty. Mieszaninę reakcyjną filtrowano przez placek Celitu i przemywano dodatkową ilością metanolu a następnie zatężano. Otrzymany jasno żółty syrop oczyszczano przez HPLC (wymywano mieszaniną CH3CN/H2O zawierającą 0,1% TFA) dla wytworzenia żądanego produktu z 72% wydajnością (0,88 g).
MS (ES) m/e 508;
1NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8,19 (br. s, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,3-6,92 (m, 5H), 5,77 (br. s, 1H), 4,05-3,91 (m, 2H), 3,13-3,05 (m, 12H), 2,97-2,88 (m, 4H), 2,55-2,35 (m, 4H), 2,08 (t, 2H), 1,77 (d, 2H), 1,63-1,58 (m, 2H), 1,37-1,35 (m, 2H), 1,20 (d, 6H).
P r z y k ł a d 20:
Wytwarzanie trifluorooctanu estru etylowego kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-vlo-1,1-dimetvlo-etvloamino)-propoksvlo]-fenvlo}-pent-4-enowego
Kwas z Przykładu 19 (0,5 g) rozpuszczano w absolutnym etanolu (10 ml) i dodawano katalityczną ilość stężonego kwasu siarkowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Następnego dnia mieszaninę reakcyjną zatężano a potem rozcieńczano octanem etylu i przemywano 2,5 N roztworem NaOH (2 x 20 ml), solanką (20 ml) i wysuszono nad siarczanem sodowym. Surową mieszaninę oczyszczano przez HPLC (wymywano mieszaniną CH3CN/H2O zawierającą 0,1% TFA) dla wytworzenia żądanego produktu z 81% wydajnością (0,43 g).
PL 211 571 B1
MS (ES) m/e 536 [M+H]+.
1NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8,35-8,48 (br. s, 2H), 7,31-7,10 (m, 6H), 4,17-4,01 (m, 5H), 3,26 -3,05 (m, 4H), 2,69-2,50 (m, 7H), 2,32 (t, 2H), 1,94 (d, 2H), 1,58-1,54 (t, 2H), 1,33 (s, 3H), 135 (s, 3H), 1,18 (t, 3H).
P r z y k ł a d 21:
Wytwarzanie: chlorowodorku estru etylowego kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[2-(R)-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-1 (R)-metylo-propoksylo]-fenylo}-propionowego chlorowodorku estru etylowego kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[2-(S)-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-1(S)-metylo-propoksylo]-fenylo}-propionowego chlorowodorku estru etylowego kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[2-(R)-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-1(S)-metylo-propoksylo]-fenylo}-propionowego chlorowodorku estru etylowego kwas 3-(2,3-dichloro-4-[2-(S)-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-1(R)-metylo-propoksylo]-fenylo}-propionowego (a) 1-bromo-2,3-dichloro-4-(1-metylo-alliloksy)-benzen
Do zimnej mieszaniny but-3-eno-1-olu (1,29 g) 4-bromo-2,3-dichlorofenolu (4,35 g) dodawano kolejno trifenylofosfinę (5,65 g) i DEAD (3,69 g). Mieszaninę reakcyjną powoli ogrzewano do pokojowej temperatury z mieszaniem. Po 12 godzinach mieszaninę reakcyjną zatężano i surową pozostałość oczyszczano przez rzutową kolumnową chromatografię z wymywaniem EtOAc w heksanach dla otrzymania żądanego produktu (3,83 g) z 72% wydajnością w postaci jasno żółtej piany.
1NMR (400MHz, CDCI3); δ 7,44 i 6,77 (ABq, 2H), 5,95-5,87 (m, 1H), 5,31-5,20 (m, 2H), 4,81 -4,78 (m, 1H), 1,52 (d, 3H).
(b) 2-[1-(4-bromo-2,3-dichloro-fenoksylo-etylo]-oksiran
1-bromo-2,3-dichloro-4-(1-metylo-alliloksy)-benzen (2,5 g), 1,1,1-trifluoroaceton (6,05 ml) i kwaśny węglan sodowy (2,12 g) zebrano w mieszaninie rozpuszczalników acetonitryl i woda (2:1, 45 ml) i ochłodzono do temperatury 0°C. Okson (5,19 g) dodawano w trzech porcjach i mieszaninę reakcyjną powoli ogrzewano do pokojowej temperatury. Po zakończeniu mieszaninę reakcyjną filtrowano i zatężano, a następnie ponownie rozpuszczano w octanie etylu. Ten roztwór przemywano nasyconym roztworem NH4CI, solanką i wysuszono nad siarczanem sodowym. Po filtrowaniu, zatężano go i oczyszczano przez rzutową kolumnową chromatografię z wymywaniem EtOAc w heksanach, dla otrzymania żądanego produktu (2,39 g) z 91% wydajnością w postaci białego ciała stałego.
1NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,48 (d, 2H, 6,97 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 4,40-4,38 (m, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,25-3,21 (m, 1H), 3,18-3,16 (m, 1H), 2,89 (t, 1H), 2,85-2,68 (m, 3H), 1,49-1,44 (m, 6H).
(c) 3-(4-bromo-2,3-dichloro-fenoksylo-1-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-butan-2-ol
Mieszaninę epoksydu (4,44 g) i indanyloaminę (2,69 g) zebrano w absolutnym etanolu (16 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Po zużyciu całego epoksydu mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zatężano i prowadzono rzutową chromatografię (10% metanol/dichlorometan), otrzymano żądany produkt z wydajnością 93% (6,61 g).
MS (ES) m/e 502,4 [M+H]+.
(d) ester etylowy kwasu (E)-3-{2,3-dichloro-4-[2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetyl-etyloamino)-1-metylo-propoksylo]-fenylo}-akrylowego
Do 75 ml zamykanej rurki wprowadzano kostkę mieszającą, bromek z Przykładu 21c (5,0 g) i propionitryl (100 ml) do tego dodawano kolejno Pd(OAc)2 (0,22 g) i P(O-tol)3 (1,22 g), akrylan etylu (2,17, ml) i N,N-diizopropyloetyloaminę (7,10 ml) i mieszaninę reakcyjną pozbawiano tlenu przez bąbelkowanie azotu przez 15 minut. Szczelnie zamykano rurkę i zanurzano we wstępnie ogrzanej (120°C) olejowej łaźni. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w tej temperaturze przez 12 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia zatężano pod obniżonym ciśnieniem. Surową pozostałość oczyszczano przez rzutową kolumnową chromatografię z wymywaniem początkowo 50% EtOAc w heksanach i 100% EtOAc. Potem zmieniono mieszaninę wymywających rozpuszczalników na 100% dichlorometan, 5% MeOH w dichlorometanie a następnie 8% MeOH w dichlorometan. Produkt zebrano i zatężano dla otrzymania żądanego produktu (5,10 g) z 98% wydajnością w postaci jasno żółtej piany.
MS (ES) m/e 520 [M+H]+.
(e) kwas (E)-3-{2,3-dichloro-4-[2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-1-metyl-propoksylo]-fenylo}-propoksylo]-fenylo}-akrylowy
Roztwór estru z Przykładu 21d (5,0 g) w etanolu (100 ml) traktowano 2,5 N roztworem NaOH (16 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez noc. Następnie etanol usuwano pod ciśnieniem i wodną warstwę rozcieńczano wodą (10 ml) a następnie ekstrahowano eterem (3x 100 ml). Potem wodną warstwę zebrano i wartość pH dostosowywano do pH 4 za pomocą stężonego
PL 211 571 B1
HCl, wytrącone białe ciało stałe zebrano przez filtrowanie i wysuszono na powietrzu, otrzymano diastereomeryczną mieszaninę z 77% wydajnością (3,64 g).
MS (ES) m/e 492 [M4-H]+.
(f) kwas 3-{2,3-dichloro-4-[2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetyl-etyloamino)-1-metylo-propoksylo]-fenylo-propionowy
Do okrągłodennej kolby wyposażonej z magnetyczną kostkę mieszającą, dodawano kwas akrylowy z Przykładu 21e (0,58 g), 20 ml absolutnego etanolu. Do tego dodawano 0,2 g (10% wagowo/wagowo) katalizatora (5% rod/Al2O3) i umieszczano w atmosferze wodoru. Po 48 godzinach mieszania cały wyjściowy materiał został zużyty. Następnie mieszaninę reakcyjną filtrowano przez placek celitu i przemywano dodatkową ilością metanolu, potem zatężano dla otrzymania żądanego produktu w postaci mieszaniny diastereomerów (0,58 g).
MS (ES) m/e 494 [M+H]+.
(g) chlorowodorek estru etylowego kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[2-(R)-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-1(R)-metylo-propoksylo]-fenylo-propionowego chlorowodorek estru etylowego kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[2-(S)-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-1(S)-metylo-propoksylo]-fenylo-propionowego chlorowodorek estru etylowego kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[2(-R)-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-1(S)-metylo-propoksylo]-fenylo-propionowego chlorowodorek estru etylowego kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[2-(S)-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-1(R)-metylo-propoksylo]-fenylo-propionowego
Kwas z Przykładu 20f (2,50 g) rozpuszczano w absolutnym etanolu i dodawano katalityczną ilość stężonego kwasu siarkowego. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Następnego dnia mieszaninę reakcyjną zatężano i rozcieńczano octanem etylu i przemywano 2,5 N roztworem NaOH, solanką i wysuszono (Na2SO4). Surową pozostałość oczyszczano przez rzutową kolumnową chromatografię z wymywaniem 50% EtOAc w heksanach i 100% EtOAc. Potem zmieniono mieszaninę wymywających rozpuszczalników na 100% dichlorometan, 5% MeOH w dichlorometanie a następnie 8% MeOH w DCM. Produkt zebrano i zatężano dla otrzymania żądanego produktu (0,8 g) czystego(-ych) produktu(-ów) i dalsze 0,7 gramów z 10% zanieczyszczeń. Czysty produkt zawierający wszystkie cztery diastereoizomery rozdzielano za pomocą HPLC, otrzymano 100-250 miligramów każdego indywidualnego diastereoizomeru o czystości większej niż 99%.
MS (ES) m/e 522 [M+H]+.
Każdy czysty stereoizomer zawieszano w suchym acetonitrylu i traktowano 1,0 M roztworem HCl w eter. Po 15 minut mieszaninę reakcyjną zatężano dla otrzymania tytułowych związków jako czystych diastereomerów: każdy indywidualny diastereomer miał ciężar cząsteczkowy określany przez spektralną analizę masową zgodny z wzorem cząsteczkowym MS (ES) m/e 522 [M+H]+.
P r z y k ł a d 22:
Wytwarzanie: chlorowodorku kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[2-(R)-hvdroksv-3-(2-indan-2-vlo-1,1-dimetvlo-etvloamino)-1(R)-metvlo-propoksvlo]-fenvlo}-propionowego chlorowodorku kwasu 3-{2,3-dichloro-4[2-(S)-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetvlo-etvloamino)-1(S)-metvlo-propoksvlo]-fenvlo}-propionowego chlorowodorku kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[2-(R)-hvdroksv-3-(2-indan-2-vlo-1,1-dimetvlo-etvloamino)-1(S)-metylo-propoksylo]-fenylo}-propionowego chlorowodorku kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[2-(R)-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-1 (R)-metylo-propoksylo]-fenylo}-propionowego
Każdy indywidualny diastereomeryczny ester z Przykładu 21 zmydlano wodnym roztworem NaOH i kolejno przekształcano w sól z kwasem solnym przez traktowanie kwasem solnym w suchym acetonitrylu, dla otrzymania tytułowych związków. Każdy indywidualny diastereomeryczny kwas miała ciężar cząsteczkowy określony przez spektroskopowa analizę masową zgodny z wzorem cząsteczkowym: MS (ES) m/e 494 [M+H]+.
P r z y k ł a d 23:
Wytwarzanie estru kwasu 3-{3-chloro-4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksylo]-fenylo}-propionowego
Postępując zgodnie z ogólną procedurą według Przykładu 1a-b z tym, że bromo-2,3-difluorofenol zastąpiono estrem etylowym kwasu 3-(3-chloro-4-hydroksy-fenylo)-propionowego, wytworzono tytułowy związek.
PL 211 571 B1
P r z y k ł a d 24:
Wytwarzanie kwasu 3-{3-chloro-4-[(R)-2-hvdroksv-3-(2-indan-2-vlo-1,1-dimetvlo-etvloamino)-propoksylo]-fenylo}-propionowego
Postępując zgodnie z ogólną procedurą według Przykładu 1c z tym, że podstawiano ester z Przykładu 23, wytworzono tytułowy związek.
P r z y k ł a d 25:
Wytwarzanie estru etylowego kwasu 3-{3-bromo-4-[(R)-2-hvdroksv-3-(2-indan-2-vlo-1,1-dimetvlo-etyloamino)-propoksylo]-propionowego
Postępując zgodnie z ogólna procedurą według Przykładu 1a-b z tym, że za bromo-2,3-difluorofenolo podstawiano ester etylowy kwasu 3-(3-bromo-4-hydroksy-fenylo)-propionowego, wytworzono tytułowy związek.
P r z y k ł a d 26:
Wytwarzanie kwasu 3-{3-chloro-4-[(R)-2-hvdroksv-3-(2-indan-2-vlo-1,1-dimetvlo-etvloamino)-propoksylo]-fenylo}-propionowego
Postępując zgodnie z ogólną procedurą według Przykładu 1c z tym, że podstawiano ester z Przykładu 25, wytworzono tytułowy związek.
P r z y k ł a d 27:
Wytwarzanie estru etylowego kwasu 3-{3-[(R)-2-hvdroksv-3-(2-indan-2-vlo-1,1-dimetvlo-etvloamino)-propoksylo]-fenylo}-propionowego (a) ester etylowy kwasu 3-(3-hydroksy-fenylo)-propionowego
Etanolowy roztwór (250 ml) kwasu 3-(3-hydroksy-fenylo)-propionowego (25 g, 100,4 mola) i stężony kwas siarkowy (3,0 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny i utrzymywano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie rozpuszczalnik usuwano na wyparce obrotowej, a pozostałość zebrano w octanie etylu. Organiczną część przemywano kolejno 5% roztworem NaHCO3 (2x) i solanką, wysuszono nad MgSO4, filtrowano i zatężano, otrzymano brązowy olej (30 g, ilościowo). Ten materiał stosowano bez dalszego oczyszczania.
(b) ester etylowy kwasu 3-[3-((R)-1-oksiranylometoksy)-fenylo]-propionowego
Do acetonowego roztworu (0,15 M, 170 ml) estru etylowego kwasu 3-(3-hydroksy-fenylo)-propionowego (5,0 g, 25,77 mmola) dodawano K2CO3 (10,69 g, 77,32 mmola), i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Po ochłodzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej, (dodawano (2R)-(-)-glicydylo-3-nitrobenzenosulfonian (6,68 g, 25,77 mmola), a otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Po ochłodzeniu do pokojowej temperatury, substancję stałą usuwano przez filtrowanie i dokładnie przemywano octanem etylu. Otrzymany filtrat zatężano i rozdzielno pomiędzy octan etylu i 1N roztwór HCl. Organiczną część przemywano kolejno 5% roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono (MgSO4), filtrowano i zatężano do stałej pozostałości. Po oczyszczaniu związku za pomocą FCC (30% octan etylu/heksanu) otrzymano produkt jako białe ciało stałe z 93% wydajnością (6,0 g).
LCMS (m/z) M+H: 187 (c) ester etylowy kwasu 3-{3-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksylo]-fenylo}-propionowego
Etanolowy roztwór (0,2 M, 100 ml) powyższego oksiranu (5 g, 20,0 mmola) i 2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino (wolna zasada, 3,78 g, 20,0 mmola) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 godzin. Po usuwaniu rozpuszczalnika, surową mieszaninę reakcyjną oczyszczano za pomocą FCC (2% do 5% CH3OH/CH2CI2) otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego oleju z 85% wydajnością (7,5 g).
LCMS (m/z) M+H: 440.
P r z y k ł a d 28:
Wytwarzanie kwasu 3-{3-[(R)-2-hvdroksv-3-(2-indan-2-vlo-1,1-dimetvlo-etvloamino)-propoksvlo]-fenylo}-propionowego
Do roztworu estru etylowego kwasu 3-{3-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksylo]-fenylo}-propionowego (1,3 g, 3,0 mmola) z Przykładu 27 w etanolu (12 ml) i wody (3 ml) dodawano 2N roztwór NaOH (3 ml, 6,0 mmoli). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Usuwano etanol, a pozostałość rozdzielano pomiędzy eter etylowy a wodę. Wodną część przemywano 3 razy eterem dietylowym i dostosowywano wartość pH do pH 5.
Substancję stałą wytrąconą z wodnej warstwy wydzielano przez filtrowanie i otrzymano czysty związek obojniaczojonowy w postaci białego ciała stałego.
PL 211 571 B1
Do acetonitrylowej zawiesiny obojniaczojonowego produktu dodawano 2M roztwór HCl w eterze dietylowym. Materiał szybko przeszedł do roztworu, i wytrącił się jako białe ciało stałe, otrzymano tytułowy związek w postaci soli HCl, który wydzielono przez filtrowanie i wysuszono pod próżnią (0,85 g, 63%).
LCMS (m/z) M+H: 412.
P r z y k ł a d 29:
Wytwarzanie kwasu 3-{4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksylo]-fenylo)propionowego
Do okrągłodennej 25 ml kolby wyposażonej w magnetyczną kostkę mieszającą, dodawano kwas dichloropropionowy (0,12 g, 0,25 mmola), 3 ml absolutnego etanolu. To tego dodawano 0,012 gramów (10% wagowo/wagowo) katalizatora (Pd/C) i umieszczano w atmosferze wodoru. Mieszano w pokojowej temperaturze aż do zakończenia odchlorowywania. Następnie mieszaninę reakcyjną filtrowano przez placek celitu, przemywano dodatkową ilością etanolu i zatężano. Oczyszczano za pomocą HPLC i otrzymano sól TFA (36 mg).
MS (ES) m/z 412 [M+H]+.
Wszystkie publikacje, w tym, ale nie ograniczająco patenty i zgłoszenia patentowe, cytowane w niniejszym opisie są niniejszym włączone jako odnośniki literaturowe tak jak gdyby każdy pojedynczo był wskazany jako włączony jako odnośnik literaturowy.
Powyższy opis w pełni ujawnia wynalazek włączając korzystna jego wykonania. Modyfikacje oraz ulepszenia wykonań specyficznie tutaj ujawnionych mieszczą się w zakresie poniższych zastrzeżeń. Bez dalszego objaśniania, uważa się że fachowiec z tej dziedziny może, wykorzystując powyższy opis, wykorzystać niniejszy wynalazek w jego najszerszym zakresie. Przykłady zamieszczone w opisie są skonstruowane jedynie jako ilustracja i nie stanowią w jakikolwiek sposób ograniczenia zakresu ochrony niniejszego wynalazku. Wykonania wynalazku, co do których wyłączną własność lub przywilej zastrzega się są zdefiniowane poniżej.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek wapniolityczny wybrany z przedstawionych poniższym wzorem (I):
    w którym
    R1 i R5 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H i fluorowca;
    R2 i R3 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H i fluorowca i R4 oznacza ugrupowanie J-K w którym J oznacza grupę C1-6 alkilenową lub C2-6 alkenylową; i K jest wybrane z grupy CO2R8 gdzie R8 oznacza H lub grupę C1-6 alkilową;
    albo
    R2 i R4 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H i fluorowca i R3 oznacza ugrupowanie J-K w którym J oznacza grupę C1-6 alkilenową lub C2-6 alkenylową; i K jest wybrane z grupy CO2R8 gdzie R8 oznacza H lub grupę C1-6 alkilową;
    R6 jest wybrany z grupy składającej się z H i grupy C1-6 alkilowej;
    R7 oznacza indanyl;
    oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  2. 2. Związek według zastrz.1, w którym J oznacza grupę C2-4 alkilenową lub C2-4 alkenylową; i K oznacza COOH lub COOCH2CH3.
  3. 3. Związek według zastrz.1 wybrany z grupy składającej się z:
    chlorowodorku kwasu 3-{3,4-difluoro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-akrylowego;
    chlorowodorku kwasu 3-{3,4-difluoro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego;
    chlorowodorku estru etylowego kwasu 3-{3,4-difluoro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego;
    PL 211 571 B1 chlorowodorku kwasu (E)-3-{3,4-difluoro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-pent-4-enowego;
    chlorowodorku kwasu 5-{3,4-difluoro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-pentanowego;
    estru etylowego kwasu 5-{3,4-difluoro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-pentanowego;
    chlorowodorku estru etylowego kwasu 3-{4-bromo-3-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego;
    chlorowodorku kwasu 3-{4-bromo-3-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego;
    chlorowodorku kwasu 3-{2,3-difluoro-4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego;
    chlorowodorku estru etylowego kwasu 3-{2,3-difluoro-4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego;
    chlorowodorku kwasu (E)-3-{2,3-dichloro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-akrylowego;
    chlorowodorku kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego;
    trifluorooctanu estru etylowego kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego;
    chlorowodorku estru etylowego kwasu 3-{4-fluoro-3-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego;
    chlorowodorku kwasu 3-{4-fluoro-3-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego;
    chlorowodorku estru etylowego kwasu 3-{2-chloro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego;
    chlorowodorku kwasu 3-{2-chloro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionpwego;
    estru etylowego kwasu 3-{2,4-dichloro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego;
    trifluorooctanu kwasu 5-{2,3-dichloro-4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-pentanowego;
    trifluorooctanu kwasu 5-{2,3-difluoro-4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-pentanowego;
    chlorowodorku estru etylowego kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[2-(R)-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-1(R)-metylo-propoksy]-fenylo}-propionowego;
    chlorowodorku estru etylowego kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[2-(S)-m hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-1(S)-metylo-propoksy]-fenylo}-propionowego;
    chlorowodorku estru etylowego kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[2-(R)-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-1(S)-metylo-propoksy]-fenylo}-propionowego;
    chlorowodorku estru etylowego kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[2-(S)-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-1(R)-metylo-propoksy]-fenylo}-propionowego;
    chlorowodorku kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[2-(R)-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-1(R)-metylo-propoksy]-fenylo}-propionowego;
    chlorowodorku kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[2-(S)-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-1(S)-metylo-propoksy]-fenylo}-propionowego;
    chlorowodorku kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[2-(R)-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-1(S)-metylo-propoksy]-fenylo}-propionowego;
    chlorowodorku kwasu 3-{2,3-dichloro-4-[2-(S)-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-1(R)-metylo-propoksy]-fenylo}-propionowego;
    estru etylowego kwasu 3-{3-chloro-4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego;
    kwasu 3-{3-chloro-4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego;
    estru etylowego kwasu 3-{3-bromo-4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego;
    PL 211 571 B1 kwasu 3-{3-bromo-4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego;
    estru etylowego kwasu 3-{3-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego;
    kwasu 3-{3-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloatnino)-propoksy]-fenylo}-propionowego; oraz kwasu 3-{4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego.
  4. 4. Związek według zastrz. 1 którym jest chlorowodorek kwasu 3-{3,4-difluoro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego.
  5. 5. Związek według zastrz. 1 którym jest chlorowodorek estru etylowego kwasu 3-{3,4-difluoro-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-ylo-1,1-dimetylo-etyloamino)-propoksy]-fenylo}-propionowego.
  6. 6. Farmaceutyczna kompozycja zawierająca składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik albo środek pomocniczy, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek określony w zastrz. 1-5.
  7. 7. Zastosowanie związku określonego w zastrz.1-5 do wytwarzania leku do leczenia chorób lub stanów chorobowych charakteryzujących się nienormalną kostną lub mineralną homeostazą, zwłaszcza kostniako-mięsaka, chorób ozębnej, złamań, zapalenia kości i stawów, reumatoidalnego zapalenia kości i stawów, choroby Paget'a, złośliwej humoralnej hyperkalcemii, choroby nowotworowej i osteoporozy.
  8. 8. Związek określony w zastrz. 1-5 do zwiększania poziomu hormonu przytarczycy (paratyroidu) w surowicy u ssaków.
PL376965A 2002-11-26 2003-11-25 Związek wapniolityczny, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i jego zastosowania PL211571B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42910502P 2002-11-26 2002-11-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL376965A1 PL376965A1 (pl) 2006-01-09
PL211571B1 true PL211571B1 (pl) 2012-05-31

Family

ID=32393505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL376965A PL211571B1 (pl) 2002-11-26 2003-11-25 Związek wapniolityczny, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i jego zastosowania

Country Status (33)

Country Link
US (6) US7514473B2 (pl)
EP (1) EP1569892B1 (pl)
JP (1) JP4489597B2 (pl)
KR (2) KR101142697B1 (pl)
CN (1) CN1325466C (pl)
AP (1) AP2113A (pl)
AR (1) AR042132A1 (pl)
AU (1) AU2003291157C1 (pl)
BR (1) BR0316544A (pl)
CA (1) CA2507226C (pl)
CO (1) CO5570664A2 (pl)
CY (1) CY1113083T1 (pl)
DK (1) DK1569892T3 (pl)
EA (1) EA009603B1 (pl)
ES (1) ES2388277T3 (pl)
HK (1) HK1082914A1 (pl)
IL (1) IL168704A (pl)
IS (1) IS2897B (pl)
MA (1) MA27528A1 (pl)
MX (1) MXPA05005574A (pl)
MY (1) MY143244A (pl)
NO (1) NO332304B1 (pl)
NZ (1) NZ540275A (pl)
OA (1) OA12962A (pl)
PE (1) PE20040845A1 (pl)
PL (1) PL211571B1 (pl)
PT (1) PT1569892E (pl)
SI (1) SI1569892T1 (pl)
TW (1) TWI316511B (pl)
UA (1) UA81642C2 (pl)
UY (1) UY28089A1 (pl)
WO (1) WO2004047751A2 (pl)
ZA (1) ZA200504104B (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY28089A1 (es) 2002-11-26 2004-06-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos calciliticos
US20070155819A1 (en) * 2004-02-06 2007-07-05 Marquis Robert W Jr Calcilytic compounds
TW200845956A (en) * 2006-12-18 2008-12-01 Smithkline Beecham Corp Calcilytic compounds
CA2726610C (en) * 2008-06-05 2015-05-05 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compounds and use thereof
ES2412408T3 (es) * 2008-12-24 2013-07-11 Daiichi Sankyo Company, Limited Compuestos de indanilo
GB201217330D0 (en) 2012-09-28 2012-11-14 Univ Cardiff Therapeutic for treating inflammatory lung disorders
WO2015196205A1 (en) * 2014-06-20 2015-12-23 Glaxosmithkline Llc Method of using calcilytic compounds to treat diseases of abnormal glucose or insulin levels

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE298506C (pl)
US643656A (en) * 1898-09-03 1900-02-20 Francis Keil Mold for lock-cylinders and key-hubs.
ES421076A1 (es) 1973-12-01 1976-04-01 Andreu Sa Dr Procedimiento para la obtencion de 1-ariloxi-3-aralquilami-no-2-propanoles.
ES442062A1 (es) 1975-10-24 1977-04-01 Andreu Sa Dr Procedimiento para la obtencion de 1-ariloxi-2-hidroxi-3- alquilaminopropanos.
DE2644833A1 (de) 1976-10-05 1978-04-20 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung
CH618335A5 (pl) * 1977-05-31 1980-07-31 Arnegger Richard E
US4234595A (en) 1977-07-13 1980-11-18 Mead Johnson & Company 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols
IT1101724B (it) * 1978-12-05 1985-10-07 Erba Carlo Spa Derivati morfolinici e fenossiprofanolaminici e procedimento per la loro preparazione
IL56369A (en) 1978-01-20 1984-05-31 Erba Farmitalia Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB2014968A (en) 1978-02-24 1979-09-05 Pearson J Article handling apparatus
US4495352A (en) 1979-02-13 1985-01-22 Mead Johnson & Company Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
ES480066A1 (es) 1979-04-28 1980-04-01 Especialid Latin Medicam Unive Procedimiento de obtencion de 1-4-cloro-&,&-dimetil-benceno-etanamino-2-oxi-3 ariloxi propanos.
DE3544172A1 (de) 1985-12-13 1987-06-19 Lentia Gmbh Neue kristalline salze von aryloxy-propanolaminen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
FR2601008B1 (fr) 1986-07-03 1990-03-30 Sanofi Sa Procede de synthese stereospecifique de derives de l'indole
DD298506A5 (de) * 1988-12-30 1992-02-27 Ernst-Moritz-Arndt-Universitaet Greifswald,De Verfahren zur herstellung halogensubstituierter 1-phenoxy-3-alkylamino-propan-2-ole
DE4040186A1 (de) 1989-12-20 1991-06-27 Hoechst Ag Hypoglykaemisch aktive propandiolaminderivate mit insulin-aehnlicher wirkung und deren verwendung, neue propandiolaminderivate, diese substanzen enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung zur behandlung von krankheiten
HN1996000101A (es) 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
SG99290A1 (en) * 1996-04-09 2003-10-27 Nps Pharma Inc Calcilytic compounds
US6818660B2 (en) 1996-04-09 2004-11-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
US20020019440A1 (en) 1996-11-05 2002-02-14 Virbac Sa Aryloxypropanolamine derivatives, method of preparation and applications thereof
US7202261B2 (en) 1996-12-03 2007-04-10 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
TW483881B (en) 1996-12-03 2002-04-21 Nps Pharma Inc Calcilytic compounds
JP2001519813A (ja) 1997-04-04 2001-10-23 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション カルシウム溶解性化合物
UY24949A1 (es) 1997-04-08 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcilíticos
DE19913753A1 (de) 1998-04-01 1999-10-07 Mannesmann Rexroth Ag Verfahren zur Bildung des Mittelwertes
AR014975A1 (es) 1998-04-08 2001-04-11 Nps Pharma Inc Compuestos calciliticos, una composicion farmaceutica que los comprende, y el uso de los mismos para la fabricacion de un medicamento
AR018177A1 (es) 1998-04-08 2001-10-31 Smithkline Beecham Corp Compuestos calciliticos, una composicion farmaceutica que los comprende y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento.
US6335338B1 (en) 1998-08-12 2002-01-01 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
EP1112073A4 (en) 1998-08-12 2002-10-25 Smithkline Beecham Corp CALCILYTIC COMPOUNDS
PE20001456A1 (es) 1999-02-02 2001-01-28 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcioliticos
WO2001007026A2 (en) 1999-07-22 2001-02-01 Eli Lilly And Company Improved method of treating type ii diabetes and obesity
ECSP003590A (es) 1999-07-31 2002-02-25 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcioliticos
US20030018203A1 (en) 2002-07-17 2003-01-23 Largo Maria Amparo Calcilytic compounds
MY159417A (en) * 2000-01-24 2017-01-13 Smithkline Beecham Corp Calcilytic compounds
BR0112600A (pt) 2000-07-21 2003-06-24 Smithkline Beecham Corp Compostos calcilìticos
CZ20031144A3 (cs) 2000-10-25 2004-08-18 Smithklineábeechamácorporation Kalcilytické sloučeniny
ES2273909T3 (es) 2000-10-25 2007-05-16 Smithkline Beecham Corporation Compuestos calciliticos.
AU2002254136A1 (en) 2001-03-08 2002-09-24 Smithkline Beecham Corporation Pcra helicase inhibitors
US6864267B2 (en) 2001-07-16 2005-03-08 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
UY28089A1 (es) 2002-11-26 2004-06-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos calciliticos
ATE489368T1 (de) 2003-04-07 2010-12-15 Nps Pharma Inc Pyrimidinonverbindungen als calcilytica
US20070010571A1 (en) 2003-08-20 2007-01-11 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
TW200524892A (en) 2003-09-24 2005-08-01 Glaxo Group Ltd Calcilytic compounds
WO2005030746A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Glaxo Group Limited Calcilytic compounds
EP1713767A4 (en) 2004-02-06 2008-01-16 Smithkline Beecham Corp CALCILYTIC COMPOUNDS
NL1025457C1 (nl) 2004-02-11 2005-08-12 Rudolf Johannes Gerardus Hoorn Haspelrem.
CA2576279A1 (en) 2004-11-08 2006-05-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods for the treatment of ophthalmic disorders
EP1846380A4 (en) 2005-01-21 2010-02-17 Nicox Sa HETEROCYCLIC NITROGEN MONOXIDE DONOR COMPOSITIONS CONTAINING CARDIOVASCULAR COMPOUNDS, AND METHODS OF USING THE SAME

Also Published As

Publication number Publication date
US20150183723A1 (en) 2015-07-02
CA2507226A1 (en) 2004-06-10
TWI316511B (en) 2009-11-01
US20060058391A1 (en) 2006-03-16
US7514473B2 (en) 2009-04-07
EA009603B1 (ru) 2008-02-28
AU2003291157C1 (en) 2011-05-12
PE20040845A1 (es) 2004-11-28
KR20110124806A (ko) 2011-11-17
US20140057980A1 (en) 2014-02-27
CN1741985A (zh) 2006-03-01
JP4489597B2 (ja) 2010-06-23
CO5570664A2 (es) 2005-10-31
OA12962A (en) 2006-10-13
US8980950B2 (en) 2015-03-17
PL376965A1 (pl) 2006-01-09
AP2005003320A0 (en) 2005-06-30
US20110054021A1 (en) 2011-03-03
HK1082914A1 (en) 2006-06-23
JP2006507348A (ja) 2006-03-02
AU2003291157B2 (en) 2011-01-20
US9227914B2 (en) 2016-01-05
UA81642C2 (ru) 2008-01-25
US20130158114A1 (en) 2013-06-20
BR0316544A (pt) 2005-10-04
WO2004047751A3 (en) 2004-08-19
NO20053071L (no) 2005-06-22
EA200500878A1 (ru) 2005-10-27
ES2388277T3 (es) 2012-10-11
WO2004047751A2 (en) 2004-06-10
SI1569892T1 (sl) 2012-09-28
IS2897B (is) 2014-09-15
CN1325466C (zh) 2007-07-11
US20090163589A1 (en) 2009-06-25
EP1569892A2 (en) 2005-09-07
KR101142697B1 (ko) 2012-05-10
NO332304B1 (no) 2012-08-20
MY143244A (en) 2011-04-15
AU2003291157A1 (en) 2004-06-18
EP1569892A4 (en) 2010-09-15
ZA200504104B (en) 2006-03-29
CA2507226C (en) 2011-11-15
AR042132A1 (es) 2005-06-08
AP2113A (en) 2010-03-04
DK1569892T3 (da) 2012-08-27
MA27528A1 (fr) 2005-09-01
IL168704A (en) 2010-12-30
TW200510276A (en) 2005-03-16
UY28089A1 (es) 2004-06-30
PT1569892E (pt) 2012-09-06
US8586631B2 (en) 2013-11-19
IS7880A (is) 2005-06-02
NZ540275A (en) 2007-11-30
CY1113083T1 (el) 2016-04-13
US8399517B2 (en) 2013-03-19
KR20050086786A (ko) 2005-08-30
MXPA05005574A (es) 2005-07-27
EP1569892B1 (en) 2012-06-13
US7829594B2 (en) 2010-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9227914B2 (en) Calcilytic compounds
AU666162B2 (en) Ethanolamine derivatives having sympathomimetic and anti-pollakiuria activities
US7902394B2 (en) Calcilytic compounds
US20080234370A1 (en) Calcilytic Compounds
US20070155819A1 (en) Calcilytic compounds
SK10742002A3 (sk) Kalcilytické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty