JP2006507348A - カルシライティック化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、カルシウム受容体活性を阻害することができる新規化合物およびかかる化合物の使用に関する。好ましくは、本明細書に記載の化合物は、患者に投与され、治療効果を発揮する。
本発明は、新規カルシライティック(calcilytic)化合物、それらの化合物を含む医薬組成物およびカルシウム受容体アンタゴニストとしてのその使用に関する。
本発明は、カルシライティック化合物に関する。「カルシライティック化合物」は、カルシウム受容体活性を阻害することができる化合物である。化合物の「カルシウム受容体活性を阻害する」ことができる能力とは、化合物が、細胞外Ca2+により誘発される1つまたはそれ以上のカルシウム受容体活性を減少させることを意味する。
R1およびR5は、Hおよびハロゲンからなる群から独立して選択され;
R2、R3およびR4は、H、ハロゲンおよびJ−Kからなる群から独立して選択され;
ここに:
Jは、共有結合、アルキレンまたはアルケニルであり:Kは、CO2R8基から選択され、ここにR8はHまたはアルキルであり;
R6は、Hまたはアルキルからなる群から選択され;
R7は、非置換またはOH、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−6シクロアルキル、CF3、OCF3、CNおよびNO2からなる群から選択されるいずれかの置換基により置換されている、アリールまたは縮合アリール、ジヒドロ、テトラヒドロ縮合アリール、ヘテロアリールからなる群から選択される]
を有する構造式(I)ならびにその医薬上許容される塩および複合体である。
「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を炭素原子間に含有し、互いに結合した2〜6個の炭素原子を含有する、置換されていてもよい炭化水素基を意味する。アルケニル炭化水素基は、直鎖であってもよい。直鎖アルケニルは、好ましくは、2〜4個の炭素を有する。
「アルコキシ」は、1〜4個の炭素原子長さである非置換アルキルに結合した酸素を意味し、好ましくは、1〜2個の炭素長さである。より好ましくは、アルコキシはメトキシである。
3−{3,4−ジフルオロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−アクリル酸塩酸塩;
3−{3,4−ジフルオロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸塩酸塩;
3−{3,4−ジフルオロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩;
(E)−3−{3,4−ジフルオロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−ペント−4−エン酸塩酸塩;
5−{3,4−ジフルオロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−ペンタン酸塩酸塩;
5−{3,4−ジフルオロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−ペンタン酸エチルエステル;
3−{4−ブロモ−3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩;
3−{4−ブロモ−3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸塩酸塩;
3−{2,3−ジフルオロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸塩酸塩;
3−{2,3−ジフルオロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩;
3−{2,3−クロロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸塩酸塩;
3−{2,3−クロロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸;
3−{4−フルオロ−3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩;
3−{4−フルオロ−3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸塩酸塩;
3−{2−クロロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩;
3−{2−クロロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸塩酸塩;
3−{2,4−ジクロロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル;
5−{2,3−ジクロロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−ペンタン酸トリフルオロ酢酸;
5−{2,3−ジクロロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−ペンタン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸;
3−{2,3−ジクロロ−4−[2−(S)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(S)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩;
3−{2,3−ジクロロ−4−[2−(R)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(S)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩;
3−{2,3−ジクロロ−4−[2−(S)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(R)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩;
3−{2,3−ジクロロ−4−[2−(R)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(R)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸塩酸塩;
3−{2,3−ジクロロ−4−[2−(S)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(S)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸塩酸塩;
3−{2,3−ジクロロ−4−[2(−R)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(S)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸塩酸塩;
3−{2,3−ジクロロ−4−[2−(S)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(R)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸塩酸塩;
3−{3−クロロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸;
3−{3−ブロモ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル;
3−{3−ブロモ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸;
3−{3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル;
3−{3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸;および
3−{4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸;
からなる群から選択される。
本出願は、カルシライティック化合物:
R1およびR5は、Hおよびハロゲンからなる群から独立して選択され;
R2、R3およびR4は、H、ハロゲンおよびJ−Kからなる群から独立して選択され;
ここに:
Jは、共有結合、アルキレンまたはアルケニルであり:KはCO2R8から選択され、ここに、R8はHまたはアルキルであり;
R6は、Hまたはアルキルからなる群から選択され;
R7は、非置換またはOH、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−6シクロアルキル、CF3、OCF3、CNおよびNO2からなる群から選択されるいずれかの置換基により置換されている、アリールまたは縮合アリール、ジヒドロ、テトラヒドロ縮合アリール、ヘテロアリールからなる群から選択される]
で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および複合体のPTH分泌を増加させる能力を説明することにより、カルシライティック化合物の細胞に生理的に関連する作用を及ぼす能力を示す。また、カルシライティック化合物の標的部位を同定する。
一般式(I)で示される化合物の合成は、下記するスキーム1および2に説明するように調製することができる。フェノール1を、塩基、例えば炭酸カリウムで、ノシルエポキシド2の存在下で処理して、エポキシド中間体3を得る。3を、アミン、例えば4で、溶媒、例えばエタノール中高温で処理してアミノアルコール5を得る。5を、オレフィン、例えばアクリル酸エチルとヘック反応に付して、α,β−不飽和エステル6を得、これをエタノールおよび水、塩基、例えば水酸化ナトリウムで鹸化して、アクリル酸誘導体7を得る。アクリル酸7を、当該分野で一般的な条件下、例えば触媒、例えば炭素担持パラジウムの存在下水素雰囲気下で還元して、酸8を得、これを当該分野で一般的な条件下でエステル化して、エステル9を得る。
以下の実施例は、単に本発明を説明するものであって、何ら限定するものではない。
(E)−3−{3,4−ジフルオロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−アクリル酸塩酸塩の調製
(a) (R)−2−(5−ブロモ−2,3−ジフルオロ−フェノキシメチル)−オキシラン
市販の5−ブロモ−2,3−ジフルオロフェノール(5.0g、23.93mmol)のアセトン溶液(0.1M、240mL)に、K2CO3(9.92g、71.77mmol)を加え、混合物を30分間加熱還流した。この混合物を室温に冷却した後、(2R)−(−)−グリシジル3−ニトロベンゼンスルホナート(6.20g、23.93mmol)を加え、得られた混合物を一晩加熱還流した。室温に冷却した後、固体を濾過により取り出し、酢酸エチルでよく洗浄した。濾液を濃縮し、酢酸エチルと1NのHCl間で分配した。有機部を、連続して、5%のNaHCO3およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、固体を得た。FCC(15%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、生成物を白色固体として97%収率(6.19g)を得た。
実施例1aのオキシラン(5g、18.67mmol)および2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミン(遊離塩基、3.57g、18.67mmol)のエタノール性溶液(0.2M、93mL)を12時間加熱還流した。溶媒を除去した後、粗反応混合物を、FCC(5%のCH3OH/CH2Cl2)により精製して、純粋な生成物を黄色油として(静置して固体化する)、84%収率(7.1g)で得た。1HNMR(dmso−d6):δ9.05(t,J=9.0Hz,1H);8.65(t,J=9.0Hz,1H);7.40(ddd,J=9.75,6.4,2.2Hz,1H);7.34(ddd,J=6.7,2.0,2.0Hz,1H);7.18(m,2H);7.10(m,2H);6.0(d,J=4.8Hz,1H);4.25(m,1H);4.20(m,2H);3.17(m,1H);3.08(m,2H);2.95(m,1H);2.58(m,3H);1.97(d,J=5.43Hz,2H);1.39(s,6H)
LCMS(m/z)M+H=454/456
脱気したプロピオニトリル(0.2M、230mL)中の実施例1bの臭化物(21.0g、46.26mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(0.52g、2.31mmol)、P(o−tol)3(2.11g、6.94mmol)、DIPEA(17.7mL、101.76mmol)およびアクリル酸エチル(6.51mL、60.13mmol)を加えた。反応フラスコにコンデンサーを取り付け、アルゴン雰囲気を保持し、予め加熱した浴(115℃)中に3.5時間置いた。室温に冷却した後、反応混合物をセライトにより濾過し、濾液を濃縮し、酢酸エチルと1NのHCl間で分配した。層を分離し、有機部を、連続して、5%のNaHCO3およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、褐色油を得た。
3−{3,4−ジフルオロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸塩酸塩の調製
酢酸(30mL)および酢酸エチル(20mL)中の実施例1のアクリル酸(2.5g、5.62mmol)の溶液に、5%のPd/CaCO3(0.50g)を加えた。反応フラスコを、H2でパージし、H2バルーン下で15時間密閉した。混合物を、セライトにより濾過し、濾液を濃縮して、約5mLとした。ジエチルエーテル(10mL)中のトルエン(100mL)および2MのHClを加え、溶液を濃縮して白色固体を得た。
3−{3,4−ジフルオロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩の調製
エタノール(20mL)中の実施例2のプロピオン酸(2g)の懸濁液に、ジエチルエーテル中2MのHCl(2mL)を加えた。混合物を3時間加熱還流した。室温に冷却した後、得られた溶液を濃縮して黄色油を得、減圧下で乾燥した。フラスコの内容物を固体化させて、標題化合物をHCl塩として得た(2g):1HNMR(dmso−d6):δ9.05(m,1H);8.62(m,1H);7.18(m,2H);7.11(m,2H);6.98(app.d,J=7.1Hz,1H);6.91(m,1H);6.0(brs,1H);4.27(m,1H);4.14(d,J=5.2Hz,2H);4.06(q,J=7.1Hz,2H);3.18(m,1H);3.09(m,2H);2.98(m,1H);2.82(t,J=7.5Hz,2H);2.61(m,5H);1.97(d,J=5.4Hz,2H);1.39(s,6H);1.17(t,J=7.1Hz,3H):LCMS(m/z)M+H=476。
5−{3,4−ジフルオロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−ペンタン酸塩酸塩の調製
ヘックカップリング反応において4−ペンテン酸エチルをアクリル酸エチルの代わりに用いること以外は、実施例1の化合物の調製に関して上記した方法による2工程で標題化合物を調製して、5−{3,4−ジフルオロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−ペント−4−エン酸エチルエステルを得た。ヘック反応のエチルエステル生成物を、上記したものと同様の方法でカルボン酸に加水分解した。HCl塩形成を上記した方法により行った:1HNMR(dmso−d6):δ8.9(br,1H);8.55(br,1H);7.18(m,2H);7.07(m,5H);6.38(s,1H);5.99(brs,1H);4.25(m,1H);4.15(m,2H);3.36(m,2H);3.19(m,1H);3.08(dd,J=13.3,7.05Hz,2H);2.95(m,1H);2.55(m,3H);2.40(s,2H);1.95(d,J=5.3Hz,2H);1.39(s,6H):LCMS(m/z)M+H=474.6。
5−{3,4−ジフルオロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−ペンタン酸の調製
実施例2に上記したものと同様の方法で、酢酸および酢酸エチル中触媒Pd/CaCO3の存在下で水素化することにより標題の酸を調製した:1HNMR(dmso−d6):δ8.75(m,1H);8.50(m,1H);7.19(m,2H);7.10(m,2H);6.90(m,2H);5.95(d,J=4.3Hz,1H);4.22(m,1H);4.15(m,2H);3.4(m,2H);3.20(m,1H);3.10(dd,J=13.8,7.2Hz,2H);2.98(m,1H);2.60(m,3H);2.24(t,J=7.2Hz,2H);1.95(d,J=5.7Hz,2H);1.56(m,2H);1.51(m,2H),1.38(s,6H):LCMS(m/z)M+H=476。
5−{3,4−ジフルオロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−ペンタン酸エチルエステルの調製
エタノール(250mL)中の実施例4の5−{3,4−ジフルオロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−ペント−4−エン酸エチルエステル(12.0g、23.95mmol)の溶液に、5%のPd/CaCO3(2.4g)を加えた。反応フラスコをH2でパージし、H2バルーン下で15時間密閉した。混合物を、セライトにより濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、5%のCH3OH/CH2Cl2)に付して、純粋なエステル生成物を得、これを上記した方法を用いてHCl塩に変換した。
3−{4−ブロモ−3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩の調製
(a) 3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル
エタノール(250mL)中の市販の3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸(25g、150.4mmol)の溶液に、濃硫酸(3.0mL)を加えた。溶液を一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、得られた油を酢酸エチルで希釈して、分離漏斗に入れた。有機部を5%のNaHCO3で2回、ブラインで1回抽出した。溶液を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、暗黄褐色油(30g)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。
クロロホルム(0.2M、51mL)中の3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル(2.0g、10.31mmol)の−10℃の溶液に、N−ブロモスクシニミド(1.93g、10.83mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、5%〜15%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、生成物を無色の油として得た(0.45g、16%)。
アセトン(0.1M、22mL)中の3−(4−ブロモ−3−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル(0.6g、2.20mmol)およびK2CO3(0.91g、6.59mmol)の懸濁液を、30分間加熱還流した。この混合物を室温に冷却した後、(2R)−(−)−グリシジル3−ニトロベンゼンスルホナート(0.57g、2.20mmol)を加え、得られた混合物を一晩加熱還流した。固体を濾過により取り出し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮し、酢酸エチルと1NのHCl間で分配した。有機部を、連続して、5%のNaHCO3およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、黄色油を得た。
エタノール(0.2M、11mL)中の粗オキシラン(0.7g)および2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミン(0.42g、2.2mmol)の溶液を一晩加熱還流した。溶媒を除去した後、粗反応混合物をFCC(5%のCH3OH/CH2Cl2)により精製して、純粋な生成物を黄色油として得た。物質をアセトニトリルおよびCH2Cl2中に溶解し、ジエチルエーテル中2MのHClで処理した。溶媒を除去し、減圧下で乾燥して、標題化合物をHCl塩の灰白色固体として得た(0.5g、2工程で44%)。1HNMR(dmso−d6):δ8.70(m,1H);8.52(m,1H);7.47(d,J=8.1Hz,1H);7.18(m,2H);7.11(m,2H);7.05(d,J=1.7Hz,1H);6.79(dd,J=8.1,1.6Hz,1H);5.92(d,J=4.7Hz,1H);4.15(m,1H);4.05(q,J=7.1Hz,3H);3.25(m,1H);3.09(m,3H);2.83(t,J=7.4Hz,2H);2.64(t,J=7.4Hz,2H);2.56(m,3H);1.96(d,J=5.5Hz,2H);1.39(s,6H);1.17(t,J=7.1Hz,3H):LCMS(m/z)M+H=518/520
3−{4−ブロモ−3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸塩酸塩の調製
エタノール(4mL)および水(0.8mL)中の実施例7の3−{4−ブロモ−3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル(0.25g、0.48mmol)の溶液に、2NのNaOH(0.36mL、0.72mmol)を加えた。溶液を一晩室温で撹拌した。エタノールを除去し、残渣を水で希釈し、pH6に調節して、CH2Cl2で3回抽出した。有機部を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下で濃縮して、純粋な両性イオンを白色固体として得た。
3−{2,3−ジフルオロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸塩酸塩の調製
(a) 4−ブロモ−2,3−ジフルオロ−オキシラニルメトキシベンゼン
乾燥アセトン(19mL)中の4−ブロモ−2,3−ジフルオロフェノール(0.40g)[WO0121606に公開されている方法を用いて調製した]および(2R)−グリシジル3−ニトロベンゼンスルホナート(0.49g)の溶液を、炭酸カリウム(0.79g)で処理し、窒素雰囲気下で12時間還流した。反応物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(20%の酢酸エチル/ヘキサン)に付して、所望の生成物(0.33g)を71%収率で得た。1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.23−7.19(m,1H),6.74−6.71(m,1H),4.35−4.32(m,1H),4.03−3.99(m,1H),3.38−3.35(m,1H),2.93−2.92(m,1H),2.77−2.76(m,1H)
実施例8aの2−(5−ブロモ−2,3−ジフルオロフェノキシメチル)−オキシラン(2.12g、8mmol)および2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミン(1.51g、8mmol)の混合物を、無水エタノール(32mL)中に溶解し、一晩還流した。すべてのエポキシドが消費された後、反応物を冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(10%のメタノール/ジクロロメタン)に付して、所望の生成物(3.06g、84%)を得た。MS(ES)m/z454(M+H)+
150mLの密閉したチューブを、撹拌バーで撹拌しながら、(R)−1−(4−ブロモ−2,3−ジフルオロフェノキシ)−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロパン−2−オール(3.06g)1およびプロピオニトリル(70mL)を加えた。これにPd(OAc)2(0.151g)、P(O−tol)3(0.82g)、アクリル酸エチル(1.35g)、トリエチルアミン(2.73g)を連続して加え、窒素を15分間バブリングすることにより反応物から酸素を除去した。密閉したチューブにしっかりと蓋をし、予め加熱した(120℃)油浴に浸した。反応物をこの温度で12時間加熱した。常温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、最初にヘキサン中50%のEtoAcおよび100%のEtoAcで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。この時点で溶出する溶媒混合物を、100%のジクロロメタン、ジクロロメタン中5%のMeOH、ついで、ジクロロメタン中8%のMeOHに切り替えた。生成物を回収し、および濃縮して所望の生成物(2.40g、75%)を淡黄色泡沫体として得た。MS(ES)m/z474[M+H]+
250mLの丸底フラスコに機械的スターラーバーを取り付け、実施例8の化合物(2.40g)、100mLの無水エタノールを加えた。これに0.24グラム10%w/w)の触媒(Pd/CaCO3)を加え、水素雰囲気下においた。16時間撹拌した後、すべての出発物質が消費された。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、さらにエタノールで洗浄し、濃縮して粗生成物(2.35g、98%)を得た。MS(ES)m/z476[M+H]+
エタノール(30mL)中のエステル(1.6g)の溶液を、2.5NのNaOH(6mL)で処理し、アルゴン雰囲気下室温で一晩撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、水層を水(10mL)で希釈し、ついで、エーテル(3×20mL)で抽出した。水層を回収し、pHを濃HClで撹拌しながらpH5に調節した。沈殿した白色固体を濾過により回収し、空気乾燥して、1.3g(86%)の白色固体を得た:MS(ES)m/z448[M+H]+
3−{2,3−ジフルオロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸塩酸塩の調製
実施例9の酸(0.65g)を無水エタノール(10mL)中に溶解し、触媒量の濃硫酸を加えた。反応物を撹拌し、一晩加熱還流した。反応物を濃縮し、ついで、酢酸エチルで希釈し、2.5NのNaOH(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し、HPLCにより精製し、HCl塩に標準的な方法を用いて変換した。MS(ES)m/z476[M+H]+;1HNMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.72(s,1H),8.48(s,1H),7.20−6.99(m,6H),5.93(d,1H),4.20(brs,1H),4.12(d,2H),4.04(q,2H),3.20−3.16(m,1H),3.11および3.07(dd,2H),3.00−2.96(m,1H),2.85(t,2H),2.62−2.51(m,5H),1.95(d,2H),1.37(s,6H),1.15(t,3H)
実施例11
(E)−3−{2,3−ジクロロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−アクリル酸塩酸塩の調製
(a) 4−ブロモ−2,3−ジクロロフェノール
250mLの丸底フラスコ中で、10gの2,3−ジクロロフェノールを、氷酢酸(16mL)およびクロロホルム(4mL)の溶媒混合物に溶解し、10℃に冷却した。これに、温度を維持しながら、15mLの氷酢酸中の臭素(3.45mL)を滴下した。臭素を添加する間、反応物を激しく撹拌し、添加終了後も激しく0.5時間撹拌した。この時点で反応混合物を、60mLの水および30mLのジクロロメタンを含有するフラスコに入れた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機層を合し、飽和炭酸水素ナトリウム(3×100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物(9.65g)を、さらに精製することなく次の工程に用いた。1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.47および6.89(ABq,2H),5.69(brs,1H)
乾燥アセトン(250mL)中の粗4−ブロモ−2,3−ジクロロフェノール(7.96g)および(2R)−グリシジル3−ニトロベンゼンスルホナート(8.52g)の溶液を、炭酸カリウム(13.61g)で処理し、窒素雰囲気下で12時間還流した。反応物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(20%の酢酸エチル/ヘキサン)に付して、所望の生成物(6.94g)を71%の収率で得た。1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.48および6.82(d,2H),4.37および4.34(dd,1H),4.06および4.03(dd,1H),3.42−3.39(m,1H),2.96−2.94(m,1H),2.85−2.83(m,1H)
エポキシド(0.5g)およびインダニルアミン(0.32g)の混合物を無水エタノール(16mL)中に溶解し、一晩還流した。すべてのエポキシドが消費された後、反応物を冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(10%のメタノール/ジクロロメタン)により精製して、86%の所望の生成物(0.71g)を得た。MS(ES)m/e488[M+H]+
75mLの密閉したチューブにスターラーバーを取り付け、臭化物(0.9g)およびプロピオニトリル(10mL)を加えた。これにPd(OAc)2(0.042g)およびP(O−tol)3(0.23g)、アクリル酸エチル(0.40mL)を連続して加え、窒素で15分間バブリングすることにより反応物から酸素を除去した。密閉したチューブをしっかりと蓋をし、予め加熱した(120℃)油浴に浸した。反応物を12時間この温度に加熱した。常温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、最初にヘキサン中50%のEtoAcおよび100%のEtoAcで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。ついで、溶出する溶媒混合物を100%のDCM、ジクロロメタン中5%のMeOH、ついで、DCM中8%のMeOHに切り替えた。生成物を回収し、および濃縮して、所望の生成物(0.95g)を、98%の収率で淡黄色泡沫体として得た。MS(ES)m/e506[M+H]+
エタノール(49mL)中のエステル(5.0g)の溶液を、2.5NのNaOH(4.5mL)で処理し、アルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、水層を水(10mL)で希釈し、ついで、エーテル(3×100mL)で抽出した。水層を回収し、pHを撹拌しながら濃HClでpH4に調節した。沈殿した白色固体を濾過により回収し、空気乾燥して、標題化合物(3.92g、83%)を得た。MS(ES)m/e478[M+H]+;1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.76および7.15(ABQ,2H),7.66(d,1H),7.06−6.97(m,4H),6.41(d,1H),4.12−3.92(m,3H),3.20(brs,1H),2.95および2.92(dd,2H),2.84および2.81(dd,2H),2.70および2.67(dd,2H),2.50−2.43(m,2H),1.67(d,2H),1.10(s,6H)
3−{2,3−クロロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸塩酸塩の調製
250mLの丸底フラスコに、機械的なスターラーバー、実施例11のアクリル酸(2.0g)、100mLの無水エタノールおよび50mLのメタノールを加えた。これに、0.2g(10%w/w)の触媒(5%のラジウム/Al2O3)を加え、水素雰囲気下に置いた。16時間撹拌した後、すべての出発物質が消費された。反応混合物をセライトのパッドにより濾過し、さらにメタノールで洗浄し、濃縮して、所望の生成物(1.96g)を98%の収率で得た。MS(ES)m/e480.2[M+H]+
酸(0.5g)を、乾燥アセトニトリル(10mL)中に懸濁し、エーテル中1.0MのHCl(5.2mL)で処理した。反応物を15分間撹拌し、ついで、濃縮して淡黄色泡沫体を定量的な収率で得た。MS(ES)m/e480.2[M+H]+.1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:8.64(t,1H),8.45(t,1H),7.27(d,1H),7.15−7.04(m,4H),5.86(d,1H),4.20−4.03(m,3H),3.37−2.82(m,10H),2.55−2.45(m,2H),1.93(d,2H),1.35(s,6H)
3−{2,3−クロロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸の調製
実施例12の酸(2.0g)を無水エタノール(50mL)中に溶解し、触媒量の濃硫酸を加えた。反応物を撹拌し、一晩加熱還流した。次の日、反応物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、2.5NのNaOH(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。MS(ES)m/e508[M+H]+
エチルエステル(33.7g)を、乾燥アセトニトリルに溶解し、不活性雰囲気下においた。これに6mLのトリフルオロ酢酸を加え、15分間撹拌し、濃縮して、粘性の淡黄色シロップを定量的な収率で得た(41.2g)。MS(ES)m/e508[M+H]+;1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:8.35(brs,2H),7.31(d,1H),7.20−7.08(m,5H),5.91(brs,1H),4.20−4.02(m,5H),3.27−3.20(m,1H),3.09,3.05(dd,1H),2.95(t,1H),2.61−2.47(m,5H),1.93(d,2H),1.35(s,6H),1.28(d,3H),1.16(t,3H)
3−{4−フルオロ−3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩の調製
(a)(R)−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェノキシメチル)−オキシラン
乾燥アセトン(175mL)中の文献の方法[EP0238272]を用いて調製した粗5−ブロモ−2−フルオロフェノール(4.0g)および(2R)−グリシジル3−ニトロベンゼンスルホナート(5.37g)の溶液を、炭酸カリウム(8.58g)で処理し、窒素雰囲気下で12時間還流した。反応物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(20%の酢酸エチル/ヘキサン)に付して、所望の生成物(4.25g)を82%の収率で得た。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.15−6.96(m,3H),4.33および4.30(dd,1H),4.02および4.00(dd,1H),3.41−3.37(m,1H),2.97(m,1H),2.78(m,1H)
エポキシド(3.0g)およびインダニルアミン(2.24g)の混合物を無水エタノール(60mL)中に溶解し、一晩還流した。すべてのエポキシドを消費した後、反応物を冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(10%のメタノール/ジクロロメタン)により精製して、87%の所望の生成物(4.55g)を得た。MS(ES)m/e437[M+H]+
密封したチューブに、スターラーバー、臭化物(5.20g)およびプロピオニトリル(60mL)を加えた。これに、Pd(OAc)2(0.54g)およびP(O−tol)3(2.91g)、アクリル酸エチル(1.95mL)を連続して加え、窒素を15分間バブリングすることにより反応物から酸素を除去した。密封したチューブをしっかりと蓋をし、予め加熱した(120℃)油浴に浸した。反応物をこの温度で12時間加熱した。常温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、最初にヘキサン中50%のEtoAcおよび100%のEtoAcで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。ついで、溶出する溶媒混合物を、100%のDCM、ジクロロメタン中5%のMeOH、ついで、DCM中8%のMeOHに切り替えた。生成物を回収し、濃縮して、所望の生成物(4.81g)を88%の収率で淡黄色泡沫体として得た。MS(ES)m/e556[M+H]+
250mlの丸底フラスコに、スターラーバーアクリル酸エチル(3.2g、7mmol)、100mlの無水エタノールを加えた。これに0.32グラム(10%w/w)の触媒(Pd/CaCO3)を加え、水素雰囲気下に置いた。16時間撹拌した後、出発物質が消費された。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、さらにエタノールで洗浄し、濃縮して、所望の生成物7(3.12g、97%)を得た。MS(ES)m/z458[M+H]+
3−{4−フルオロ−3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸塩酸塩の調製
エタノール(250ml)中の実施例14のエステル(2.58g、5.6mmol)の溶液を、2.5NのNaOH(10mL、4.5等量)で処理し、アルゴン雰囲気下室温で一晩撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、水層を水(30ml)で希釈し、ついで、エーテル(3×100ml)で抽出した。水層を回収し、撹拌しながらpHを濃HClでpH5に調節した。沈殿した白色固体を濾過により回収し、空気乾燥して、標題化合物8(1.98g、81%)を得た。MS(ES)m/z430[M+H]+
3−{2−クロロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩の調製
(a) 3−(2−クロロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル
ジエチルエーテル(50ml)中の3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル(1.0g、5.15mmol)の0℃の溶液に、塩化スルフリル(0.493mL、6.18mmol)を加えた。0℃で2.5時間後、反応物を飽和炭酸ナトリウム(50ml)でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機部を合し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(10%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製した。標題化合物を無色の油として得た(0.73g、収率62%):1HNMR(CDCl3)δ6.96(d,J=10.1Hz,1H);6.54(d,J=2.97Hz,1H);6.46(dd,J=8.6,3.0Hz,1H);3.96(dd,J=12.55.3Hz,2H);2.82−2.78(m,2H);1.08−1.00(m,3H)。
実施例1a〜bに上記した方法を用いて、3−(2−クロロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルを標題化合物に変換した。LCMS(m/z)M+H=474.4。
3−{2−クロロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸塩酸塩の調製
実施例16のエチルエステルを、鹸化して、標題化合物を得た:1HNMR(DMSO)δ8.78(s,1H);8.46(s,1H);7.36(d,J=8.7Hz,2H);7.20−7.18(m,2H);7.12−716(m,2H);6.90(s,1H);6.86(d,J=3.0Hz,1H);4.02−3.98(m,2H);3.36−3.32(m,2H);3.12−3.04(m,2H);2.90−2.84(m,2H);2.62−2.44(m,6H);1.38(s,6H):LCMS(m/z)M+H=446/448。
3−{2,4−ジクロロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステルの調製
クロロホルム(6.8mL)中の3−{3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル(0.35g、0.683mmol、3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルから上記した方法により得た)の溶液に、N−クロロスクシニミド(0.27g、2.05mmol)を室温で加えた。反応物を一晩加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を逆相HPLC(0.1%のTFAを含有する65%のCH3CN/H2O)により精製した。純粋な生成物を白色固体として得た(0.12g、収率30%):1HNMR(CDCl3)δ7.2(s,1H);7.26(s,1H);7.18−7.12(m,4H);6.86(s,1H);4.51(s,1H);4.28−4.18(m,2H);4.16−4.12(m,2H);3.40(m,1H);3.22−3.18(m,2H);3.14(dd,J=15,7.6Hz,2H);3.00(t,J=7.5Hz,2H);2.26−2.22(m,2H);2.60(t,J=7.5Hz,2H);2.54(m,1H);2.08(m,2H);1.52(s,6H);1.26(t,J=7.1Hz,3H):LCMS(m/z)M+H=508/510/512。
5−{2,3−ジクロロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−ペンタン酸の調製
(a) (E)−3−{2,3−ジクロロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−ペント−4−エン酸エチルエステル
75mLの密封したチューブに、スターラーバー、実施例11cの(R)−1−(4−ブロモ−2,3−ジクロロ−フェノキシ)−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロパン−2−オール(2.0g)およびプロピオニトリル(50mL)を加えた。これにPd(OAc)2(0.09g)およびP(O−tol)3(0.5g)、4−ペンテン酸エチル(1.05g)およびジイソプロピルエチルアミン(2.08mL)を連続して加え、窒素で15分間バブリングすることにより反応物から酸素を除去した。密封したチューブをしっかりと蓋をし、予め加熱した(120℃)油浴に浸した。反応物をこの温度で12時間加熱した。常温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、最初に、ヘキサン中50%のEtoAcおよび100%のEtoAcで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。ついで、溶出する溶媒混合物を、100%のジクロロメタン、ジクロロメタン中5%のMeOH、ついで、ジクロロメタン中8%のMeOHに切り替えた。生成物を回収し、濃縮して、標題化合物(2.0g)を92%の収率で淡黄色泡沫体として得た。MS(ES)m/e534[M+H]+
エタノール(25mL)中の実施例19aのエステル(2.0g)を、2.5NのNaOH(6mL)で処理し、窒素で一晩撹拌した。エタノールを蒸発して、水層を水(10mL)で希釈し、ついで、エーテル(3×100mL)で抽出した。水層のpHを、濃HClでpH5に調節し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、濃縮して、淡黄色泡沫体を81%の収率で得た(1.53g)。MS(ES)m/e506[M+H]+
250mLの丸底フラスコに、機械的スターラーバー、実施例19bの酸(1.0g)、100mLの無水エタノールおよび50mLのメタノールを加えた。これに、0.2g(10%w/w)の触媒(5%のラジウム/Al2O3)を加え、水素雰囲気下に置いた。16時間撹拌した後、すべての出発物質が消費された。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、さらにメタノールで洗浄し、濃縮した。得られた淡黄色シロップをHPLC(0.1%のTFAを含有するCH3CN/H2O)により精製して、所望の生成物を72%の収率(0.88g)で得た。MS(ES)m/e508[M+H]+;1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:8.19(brs,2H),7.14(d,1H),7.03−6.92(m,5H),5.77(brs,1H),4.05−3.91(m,2H),3.13−3.05(m,2H),2.97−2.88(m,4H),2.55−2.35(m,4H),2.08(t,2H),1.77(d,2H),1.63−1.58(m,2H),1.37−1.35(m,2H),1.20(d,6H)
3−{2,3−ジクロロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニルペント−4−エン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸の調製
実施例19(0.5g)の酸を、無水エタノール(10mL)中に溶解し、触媒量の濃硫酸を加えた。反応物を撹拌し、一晩加熱還流した。次の日、反応物を濃縮し、酢酸エチルで希釈して、2.5NのNaOH(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗混合物をHPLC(0.1%のTFAを含有するCH3CN/H2Oにより溶出)により精製して、所望の生成物を81%の収率で得た(0.43g)。MS(ES)m/e536[M+H]+;1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:8.35−8.48(brs,2H),7.31−7.10(m,6H),4.17−4.01(m,5H),3.26−3.05(m,4H),2.69−2.50(m,7H),2.32(t,2H),1.94(d,2H),1.58−1.54(t,2H),1.33(s,3H),1.35(s,3H),1.18(t,3H)
3−{2,3−ジクロロ−4−[2−(R)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(R)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩
3−{2,3−ジクロロ−4−[2−(S)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(S)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩
3−{2,3−ジクロロ−4−[2(−R)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(S)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩
3−{2,3−ジクロロ−4−[2−(S)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(R)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩の調製
(a) 1−ブロモ−2,3−ジクロロ−4−(1−メチル−アリルオキシ)−ベンゼン
ブト−3−エン−1−オール(1.29g)、4−ブロモ−2,3−ジクロロフェノール(4.35g)の冷混合物に、トリフェニルホスフィン(5.65g)およびDEAD(3.69g)を連続して加えた。反応物を、撹拌しながらゆっくりと室温に加温した。12時間後、反応物を濃縮し、粗残渣を、ヘキサン中のEtOAcで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(3.83g)を72%の収率で淡黄色泡沫体として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.44および6.77(ABq,2H),5.95−5.87(m,1H),5.31−5.20(m,2H),4.81−4.78(m,1H),1.52(d,3H)
1−ブロモ−2,3−ジクロロ−4−(1−メチル−アリルオキシ)−ベンゼン(2.5g),1,1,1−tトリフルオロアセトン(6.05mL)および炭酸水素ナトリウム(2.12g)を、アセトニトリルおよび水溶媒混合物(2:1、45mL)に溶解し、0℃に冷却した。オキソン(5.19g)を、3回にわけて加え、反応物をゆっくりと室温に加温した。完了すると反応物を濾過し、濃縮し、再び酢酸エチル中に溶解させた。この溶液を飽和NH4Cl、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、濃縮し、ヘキサン中EtOAcで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(2.39g)を91%の収率で白色固体として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.48(d,2H),6.97(d,1H),6.83(d,1H),4.40−4.38(m,1H),4.15−4.08(m,1H),3.25−3.21(m,1H),3.18−3.16(m,1H),2.89(t,1H),2.85−2.68(m,3H),1.49−1.44(m,6H)
エポキシド(4.44g)およびインダニルアミン(2.69g)の混合物を無水エタノール(16mL)中に溶解し、一晩還流した。すべてのエポキシドが消費された後、反応物を冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(10%のメタノール/ジクロロメタン)に付して、93%の所望の生成物(6.61g)を得た。MS(ES)m/e502.4[M+H]+
75mLの密封したチューブに、スターラーバー、実施例21cの臭化物(5.0g)およびプロピオニトリル(100mL)を加えた。これに、Pd(OAc)2(0.22g)およびP(O−tol)3(1.22g)アクリル酸エチル(2.17mL)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(7.10mL)を連続して加え、窒素で15分間バブリングすることにより反応物から酸素を除去した。密封したチューブをしっかりと蓋をし、予め加熱した(120℃)の油浴に浸した。反応物をこの温度で12時間加熱した。常温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、最初にヘキサン中50%のEtoAcおよび100%のEtoAcで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。ついで、溶出する溶媒混合物を、100%のジクロロメタン、ジクロロメタン中5%のMeOH、ついで、ジクロロメタン中8%のMeOHに切り替えた。生成物を回収し、および濃縮して、所望の生成物(5.10g)を98%の収率で淡黄色泡沫体として得た。MS(ES)m/e520[M+H]+
エタノール(100mL)中の実施例21dのエステル(5.0g)の溶液を、2.5NのNaOH(16mL)で処理し、アルゴン雰囲気下室温で一晩撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、水層を水(10mL)で希釈し、ついで、エーテル(3×100mL)で抽出した。水層を回収し、pHを、濃HClで4に調節した。沈殿した白色固体を濾過により回収し、空気乾燥して、ジアステレオマーの混合物を77%の収率で得た(3.64g)。MS(ES)m/e492[M+H]+
250mLの丸底フラスコに、機械的なスターラーバー、実施例21eのアクリル酸(0.58g)、20mLの無水エタノールを加えた。これに、0.2g(10%w/w)の触媒(5%のラジウム/Al2O3)を加え、水素雰囲気下に置いた。48時間撹拌した後、すべての出発物質が消費された。反応混合物をセライトのパッドにより濾過し、さらにメタノールで洗浄し、濃縮して、所望の生成物をジアステレオマーの混合物として得た(0.58g)。MS(ES)m/e494[M+H]+
3−{2,3−ジクロロ−4−[2−(S)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(S)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩
3−{2,3−ジクロロ−4−[2(−R)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(S)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩
3−{2,3−ジクロロ−4−[2−(S)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(R)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩
実施例20fの酸(2.50g)を、無水エタノール中に溶解し、触媒量の濃硫酸を加えた。反応物を撹拌し、一晩加熱還流した。次の日、反応物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、2.5NのNaOH、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。粗残渣を、ヘキサン中50%のEtoAcおよび100%のEtoAcで溶出する最初にフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。ついで、溶出する溶媒混合物を、100%のジクロロメタン、ジクロロメタン中5%のMeOH、ついで、DCM中の8%のMeOHに切り替えた。生成物を回収し、濃縮して、所望の生成物(0.8g)および10%の不純物を含有する他の0.7gグラムの生成物を得た。4種すべてのジアステレオ異性体を含有する純粋な生成物を、HPLCにより分割して、100〜250mgの各々別個のジアステレオ異性体を、99%以上の純度で得た。MS(ES)m/e522[M+H]+
3−{2,3−ジクロロ−4−[2−(R)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(R)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸塩酸塩
3−{2,3−ジクロロ−4−[2−(S)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(S)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸塩酸塩
3−{2,3−ジクロロ−4−[2(−R)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(S)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸塩酸塩
3−{2,3−ジクロロ−4−[2−(S)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(R)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸塩酸塩の調製
実施例21の各々別個のジアステレオマーエステルを、NaOHで鹸化し、続いて、乾燥アセトニトリル中の塩酸で処理することにより塩酸塩に変換して、標題化合物を得た。各々別個のジアステレオマー酸は、、分子式に一致する質量分析による分子量を有していた:MS(ES)m/e494[M+H]+。
3−{3−クロロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステルの調製
3−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルをブロモ−2,3−ジフルオロフェノールの代わりに用いること以外は、実施例1a〜bの一般法に従って、標題化合物を調製した。
3−{3−クロロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸の調製
実施例23のエステルを用いること以外は、実施例1cの一般法に従って、標題化合物を調製した。
3−{3−ブロモ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステルの調製
3−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルをブロモ−2,3−ジフルオロフェノールの代わりに用いること以外は、実施例1a〜bの一般法に従って、標題化合物を調製した。
3−{3−クロロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸の調製
実施例25のエステルを用いること以外は、実施例1cの一般法に従って、標題化合物を調製した。
3−{3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステルの調製
(a)3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル
3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸(25g、100.4mol)および濃硫酸(3.0mL)のエタノール性溶液(250mL)を、2時間加熱還流し、ついで、室温にて一晩おいた。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機部を、連続して、5%のNaHCO3(2×)およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色油(30g、定量的)を得た。この物質をさらに精製することなく用いた。
3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル(5.0g、25.77mmol)のアセトン溶液(0.15M、170mL)に、K2CO3(10.69g、77.32mmol)を加え、混合物を30分間加熱還流した。この混合物を室温に冷却した後、(2R)−(−)−グリシジル3−ニトロベンゼンスルホナート(6.68g、25.77mmol)を加え、得られた混合物を一晩加熱還流した。室温に冷却した後、固体を濾過により取り出し、酢酸エチルでよく洗浄した。濾液を濃縮し、酢酸エチルと1NのHCl間で分配した。有機部を、連続して、5%のNaHCO3およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、固体を得た。FCC(30%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、生成物を白色固体として93%の収率で得た(6.0g)。
LCMS(m/z)M+H:187
上記したオキシラン(5g、20.0mmol)および2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミン(遊離塩基、3.78g、20.0mmol)のエタノール性溶液(0.2M、100mL)を15時間加熱還流した。溶媒を除去した後、粗反応混合物をFCC(2%〜5%のCH3OH/CH2Cl2)により精製して、標題化合物を黄色油として85%の収率で得た(7.5g)。
LCMS(m/z)M+H:440
3−{3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸の調製
エタノール(12mL)および水(3mL)中の実施例27の3−{3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル(1.3g、3.0mmol)の溶液に、2NのNaOH(3mL、6.0mmol)を加えた。溶液を室温にて一晩撹拌した。エタノールを除去し、残渣をジエチルエーテルおよび水間で分配した。水性部を3回ジエチルエーテルで洗浄し、ついで、pH5に調節した。水相から沈殿した固体を、濾過により単離して、純粋な両性イオンを白色固体として得た。
LCMS(m/z)M+H:412
3−{4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸の調製
25mLの丸底フラスコに、機械的なスターラーバー、ジクロロプロピオン酸(0.12g、0.25mmol)、3mLの無水エタノールを加えた。これに0.012グラム(10%w/w)の触媒(Pd/C)を加え、水素雰囲気下に置いた。脱塩素が完了するまで室温で撹拌した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、さらにエタノールで洗浄し、濃縮し、HPLCにより精製して、TFA塩(36mg)を得た。MS(ES)m/z412[M+H]+
Claims (8)
- 式(I):
R1およびR5は、Hおよびハロゲンからなる群から独立して選択され;
R2、R3およびR4は、H、ハロゲンおよびJ−Kからなる群から独立して選択され;
ここに:
Jは、共有結合、アルキレンまたはアルケニルであり:Kは、CO2R8基から選択され、ここに、R8はHまたはアルキルであり;
R6は、Hまたはアルキルからなる群から選択され;
R7は、非置換またはOH、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−6シクロアルキル、CF3、OCF3、CNおよびNO2からなる群から選択されるいずれかの置換基により置換されている、アリールまたは縮合アリール、ジヒドロ、テトラヒドロ縮合アリール、ヘテロアリールからなる群から選択される]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは複合体。 - (E)−3−{3,4−ジフルオロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−アクリル酸塩酸塩;
3−{3,4−ジフルオロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸塩酸塩;
3−{3,4−ジフルオロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩;
(E)−3−{3,4−ジフルオロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−ペント−4−エン酸塩酸塩;
5−{3,4−ジフルオロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−ペンタン酸塩酸塩;
5−{3,4−ジフルオロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−ペンタン酸エチルエステル;
3−{4−ブロモ−3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩;
3−{4−ブロモ−3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸塩酸塩;
3−{2,3−ジフルオロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸塩酸塩;
3−{2,3−ジフルオロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩;
(E)−3−{2,3−ジクロロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−アクリル酸塩酸塩;
3−{2,3−クロロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸塩酸塩;
3−{2,3−クロロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸;
3−{4−フルオロ−3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩;
3−{4−フルオロ−3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸塩酸塩;
3−{2−クロロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩;
3−{2−クロロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸塩酸塩;
3−{2,4−ジクロロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル;
5−{2,3−ジクロロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−ペンタン酸トリフルオロ酢酸;
5−{2,3−ジクロロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−ペンタン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸;
3−{2,3−ジクロロ−4−[2−(R)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(R)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩;
3−{2,3−ジクロロ−4−[2−(S)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(S)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩;
3−{2,3−ジクロロ−4−[2−(R)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(S)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩;
3−{2,3−ジクロロ−4−[2−(S)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(R)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩;
3−{2,3−ジクロロ−4−[2−(R)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(R)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸塩酸塩;
3−{2,3−ジクロロ−4−[2−(S)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(S)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸塩酸塩;
3−{2,3−ジクロロ−4−[2(−R)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(S)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸塩酸塩;
3−{2,3−ジクロロ−4−[2−(S)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(R)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸塩酸塩;
3−{3−クロロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル;
3−{3−クロロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸;
3−{3−ブロモ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル;
3−{3−ブロモ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸;
3−{3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル;
3−{3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸;および
3−{4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸
からなる群から選択される、請求項1記載の化合物。 - 請求項1記載の化合物および医薬上許容される希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
- 異常な骨またはミネラル恒常性により特徴付けられる疾患または障害の治療方法であって、該治療を必要とする対象に有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む方法。
- 骨またはミネラル障害が、骨肉腫、歯周疾患、骨折性治癒、変形性関節症、関節リウマチ、パジェット病、悪性液性高カルシウム血症および骨肉腫からなる群から選択される、請求項4記載の方法。
- 骨またはミネラル疾患または障害が骨粗鬆症である、請求項4記載の方法。
- 哺乳類における血清副甲状腺ホルモンレベルの増加方法であって、該治療を必要とする対象に有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む方法。
- 化合物が、
(E)−3−{3,4−ジフルオロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−アクリル酸塩酸塩;
3−{3,4−ジフルオロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸塩酸塩;
3−{3,4−ジフルオロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩;
(E)−3−{3,4−ジフルオロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−ペント−4−エン酸塩酸塩;
5−{3,4−ジフルオロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−ペンタン酸塩酸塩;
5−{3,4−ジフルオロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−ペンタン酸エチルエステル;
3−{4−ブロモ−3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩;
3−{4−ブロモ−3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸塩酸塩;
3−{2,3−ジフルオロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸塩酸塩;
3−{2,3−ジフルオロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩;
(E)−3−{2,3−ジクロロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−アクリル酸塩酸塩;
3−{2,3−クロロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸塩酸塩;
3−{2,3−クロロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸;
3−{4−フルオロ−3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩;
3−{4−フルオロ−3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸塩酸塩;
3−{2−クロロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩;
3−{2−クロロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸塩酸塩;
3−{2,4−ジクロロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル;
5−{2,3−ジクロロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−ペンタン酸トリフルオロ酢酸;
5−{2,3−ジクロロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−ペンタン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸;
3−{2,3−ジクロロ−4−[2−(R)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(R)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩;
3−{2,3−ジクロロ−4−[2−(S)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(S)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩;
3−{2,3−ジクロロ−4−[2−(R)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(S)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩;
3−{2,3−ジクロロ−4−[2−(S)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(R)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩;
3−{2,3−ジクロロ−4−[2−(R)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(R)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸塩酸塩;
3−{2,3−ジクロロ−4−[2−(S)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(S)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸塩酸塩;
3−{2,3−ジクロロ−4−[2(−R)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(S)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸塩酸塩;
3−{2,3−ジクロロ−4−[2−(S)−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−1(R)−メチル−プロポキシ]−フェニルプロピオン酸塩酸塩;
3−{3−クロロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル;
3−{3−クロロ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸;
3−{3−ブロモ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル;
3−{3−ブロモ−4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸;
3−{3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル;
3−{3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸;および
3−{4−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジエチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸;
から選択される、請求項1記載の化合物。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI316511B (en) * | 2002-11-26 | 2009-11-01 | Smithkline Beecham Corp | Calcilytic compounds |
WO2005077886A1 (en) * | 2004-02-06 | 2005-08-25 | Smithkline Beecham Corporation | Calcilytic compounds |
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GB201217330D0 (en) | 2012-09-28 | 2012-11-14 | Univ Cardiff | Therapeutic for treating inflammatory lung disorders |
WO2015196205A1 (en) * | 2014-06-20 | 2015-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Method of using calcilytic compounds to treat diseases of abnormal glucose or insulin levels |
Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE298506C (ja) | ||||
US643656A (en) * | 1898-09-03 | 1900-02-20 | Francis Keil | Mold for lock-cylinders and key-hubs. |
ES421076A1 (es) | 1973-12-01 | 1976-04-01 | Andreu Sa Dr | Procedimiento para la obtencion de 1-ariloxi-3-aralquilami-no-2-propanoles. |
ES442062A1 (es) | 1975-10-24 | 1977-04-01 | Andreu Sa Dr | Procedimiento para la obtencion de 1-ariloxi-2-hidroxi-3- alquilaminopropanos. |
DE2644833A1 (de) * | 1976-10-05 | 1978-04-20 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung |
CH618335A5 (ja) * | 1977-05-31 | 1980-07-31 | Arnegger Richard E | |
US4234595A (en) * | 1977-07-13 | 1980-11-18 | Mead Johnson & Company | 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols |
IL56369A (en) | 1978-01-20 | 1984-05-31 | Erba Farmitalia | Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
IT1101724B (it) * | 1978-12-05 | 1985-10-07 | Erba Carlo Spa | Derivati morfolinici e fenossiprofanolaminici e procedimento per la loro preparazione |
GB2014968A (en) | 1978-02-24 | 1979-09-05 | Pearson J | Article handling apparatus |
US4495352A (en) | 1979-02-13 | 1985-01-22 | Mead Johnson & Company | Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols |
ES480066A1 (es) | 1979-04-28 | 1980-04-01 | Especialid Latin Medicam Unive | Procedimiento de obtencion de 1-4-cloro-&,&-dimetil-benceno-etanamino-2-oxi-3 ariloxi propanos. |
DE3544172A1 (de) | 1985-12-13 | 1987-06-19 | Lentia Gmbh | Neue kristalline salze von aryloxy-propanolaminen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
FR2601008B1 (fr) | 1986-07-03 | 1990-03-30 | Sanofi Sa | Procede de synthese stereospecifique de derives de l'indole |
DD298506A5 (de) * | 1988-12-30 | 1992-02-27 | Ernst-Moritz-Arndt-Universitaet Greifswald,De | Verfahren zur herstellung halogensubstituierter 1-phenoxy-3-alkylamino-propan-2-ole |
DE4040186A1 (de) | 1989-12-20 | 1991-06-27 | Hoechst Ag | Hypoglykaemisch aktive propandiolaminderivate mit insulin-aehnlicher wirkung und deren verwendung, neue propandiolaminderivate, diese substanzen enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung zur behandlung von krankheiten |
HN1996000101A (es) | 1996-02-28 | 1997-06-26 | Inc Pfizer | Terapia combinada para la osteoporosis |
US6818660B2 (en) | 1996-04-09 | 2004-11-16 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcilytic compounds |
AU726659B2 (en) | 1996-04-09 | 2000-11-16 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcilytic compounds |
US20020019440A1 (en) | 1996-11-05 | 2002-02-14 | Virbac Sa | Aryloxypropanolamine derivatives, method of preparation and applications thereof |
TW483881B (en) | 1996-12-03 | 2002-04-21 | Nps Pharma Inc | Calcilytic compounds |
US7202261B2 (en) | 1996-12-03 | 2007-04-10 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcilytic compounds |
JP2001519813A (ja) | 1997-04-04 | 2001-10-23 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | カルシウム溶解性化合物 |
UY24949A1 (es) | 1997-04-08 | 2001-04-30 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos calcilíticos |
DE19913753A1 (de) | 1998-04-01 | 1999-10-07 | Mannesmann Rexroth Ag | Verfahren zur Bildung des Mittelwertes |
AR014975A1 (es) | 1998-04-08 | 2001-04-11 | Nps Pharma Inc | Compuestos calciliticos, una composicion farmaceutica que los comprende, y el uso de los mismos para la fabricacion de un medicamento |
AR018177A1 (es) | 1998-04-08 | 2001-10-31 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos calciliticos, una composicion farmaceutica que los comprende y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento. |
EP1104411A4 (en) | 1998-08-12 | 2002-10-24 | Smithkline Beecham Corp | CALCILYTIC COMPOUNDS |
US6291459B1 (en) | 1998-08-12 | 2001-09-18 | Smithkline Beecham Corporation | Calcilytic compounds |
PE20001456A1 (es) | 1999-02-02 | 2001-01-28 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos calcioliticos |
WO2001007026A2 (en) | 1999-07-22 | 2001-02-01 | Eli Lilly And Company | Improved method of treating type ii diabetes and obesity |
ECSP003590A (es) | 1999-07-31 | 2002-02-25 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos calcioliticos |
MY159417A (en) * | 2000-01-24 | 2017-01-13 | Smithkline Beecham Corp | Calcilytic compounds |
US20030018203A1 (en) | 2002-07-17 | 2003-01-23 | Largo Maria Amparo | Calcilytic compounds |
MXPA03000556A (es) | 2000-07-21 | 2003-06-06 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos calciliticos. |
AU2002230579A1 (en) | 2000-10-25 | 2002-05-06 | Smithkline Beecham Corp | Calcilytic compounds |
US20040009980A1 (en) | 2000-10-25 | 2004-01-15 | Pradip Bhatnagar | Calcilytic compounds |
WO2002072760A2 (en) * | 2001-03-08 | 2002-09-19 | Smithkline Beecham Corporation | Pcra helicase inhibitors |
US6864267B2 (en) | 2001-07-16 | 2005-03-08 | Smithkline Beecham Corporation | Calcilytic compounds |
TWI316511B (en) | 2002-11-26 | 2009-11-01 | Smithkline Beecham Corp | Calcilytic compounds |
ATE489368T1 (de) | 2003-04-07 | 2010-12-15 | Nps Pharma Inc | Pyrimidinonverbindungen als calcilytica |
CA2536173A1 (en) | 2003-08-20 | 2005-03-03 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use |
AR045799A1 (es) | 2003-09-24 | 2005-11-16 | Glaxo Group Ltd | Compuesto 6- oxo-2,5- dioxabiciclico y su uso para preparar una composicion farmaceutica |
WO2005030746A1 (en) | 2003-09-24 | 2005-04-07 | Glaxo Group Limited | Calcilytic compounds |
WO2005077892A1 (en) | 2004-02-06 | 2005-08-25 | Smithkline Beecham Corporation | Calcilytic compounds |
NL1025457C1 (nl) | 2004-02-11 | 2005-08-12 | Rudolf Johannes Gerardus Hoorn | Haspelrem. |
US20080300292A1 (en) | 2004-11-08 | 2008-12-04 | Nitromed, Inc | Nitrosated and Nitrosylated Compounds, Compositions and Methods for the Treatment of Ophthalmic Disorders |
WO2006078995A1 (en) | 2005-01-21 | 2006-07-27 | Nitromed, Inc. | Cardiovascular compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor group compositions and methods of use |
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010074089A1 (ja) * | 2008-12-24 | 2010-07-01 | 第一三共株式会社 | インダニル化合物 |
US8183272B2 (en) | 2008-12-24 | 2012-05-22 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Indanyl compounds |
JP5628687B2 (ja) * | 2008-12-24 | 2014-11-19 | 第一三共株式会社 | インダニル化合物 |
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WO2004045610A1 (en) | Aminoalcohol derivatives and their use as beta-3 adrenergic receptor agonists | |
US20040192741A1 (en) | Calcilytic compounds | |
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