NO332304B1 - Kalsilytiske forbindelser. - Google Patents

Kalsilytiske forbindelser. Download PDF

Info

Publication number
NO332304B1
NO332304B1 NO20053071A NO20053071A NO332304B1 NO 332304 B1 NO332304 B1 NO 332304B1 NO 20053071 A NO20053071 A NO 20053071A NO 20053071 A NO20053071 A NO 20053071A NO 332304 B1 NO332304 B1 NO 332304B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
disease
compound according
indan
difluoro
hydroxy
Prior art date
Application number
NO20053071A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20053071L (no
Inventor
James Francis Callahan
Robert W Marquis
Linda N Casillas
Joshi M Ramanjulu
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of NO20053071L publication Critical patent/NO20053071L/no
Publication of NO332304B1 publication Critical patent/NO332304B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/34—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Nye kalsilytiske forbindelser og fremgangsmåter for anvendelse av dem er tilveiebrakt.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser i stand til å inhibere kalsiumreseptoraktivitet og anvendelse av slike forbindelser samt en farmasøytisk sammensetning inneholdende en slik forbindelse. Forbindelsene som her er beskrevet kan administreres til pasienter for å oppnå en terapeutisk effekt.
Foreliggende oppfinnelse angår nye kalsilytiske forbindelser, farmasøytiske sammensetninger som inneholder disse forbindelsene og deres anvendelse som kalsiumreseptorantagonister.
Hos pattedyr er ekstracellulær Ca<2+>under streng homeostatisk kontroll og regulerer forskjellige prosesser slik som blodlevring, nerve- og muskeleksiterbarhet og riktig bendannelse. Ekstracellulær Ca<2+>inhiberer sekresjon av paratyroidhormon ("PTH") fra paratyroidceller, inhiberer benresorpsjon ved osteoklaster, og stimulerer sekresjon av kalsitonin fra C-celler. Kalsiumreseptorproteiner gjør det mulig for visse spesialiserte celler å respondere på forandringer i ekstracellulær Ca<2+>konsentrasjon.
PTH er hovedendokrinfaktoren som regulerer Ca<2+>homeostase i blod og ekstracellulære fluider. PTH øker nivået av Ca<2+>i blodet, ved å virke på ben- og nyreceller. Denne økningen i ekstracellulært Ca<2+>virket deretter som et negativt feedback signal, som undertrykker PTH-sekresjon. Det resiproke forholdet mellom ekstracellulært Ca<2+>og PTH-sekresjon utgjør en viktig mekanisme som opprettholder kroppens Ca<2+>homeostase.
Ekstracellulært Ca<2+>virker direkte på paratyroidceller for å regulere PTH sekresjon. Eksistensen av et paratyroidcelleoverflateprotein som detekterer forandringer i ekstracellulært Ca<2+>har blitt bekreftet. Se Brown et al, Nature 366:574, 1993.1 paratyroidceller virker dette proteinet, kalsiumreseptoren, som en reseptor for ekstracellulær Ca 94- , detekterer forandringer i ionekonsentrasjon av ekstracellulært Ca<94->og initierer en funksjonell cellulær respons, PTH sekresjon.
Ekstracellulært Ca<2+>påvirker forskjellige cellefunksjoner, gjennomgått i Nemeth et al., Cell Calcium 11:319, 1990. For eksempel spiller ekstracellulært Ca en rolle i parafollikulære (C-celler) og paratyroidceller. Se Nemeth, Cell Calcium 11:323,1990. Rollen til ekstracellulært Ca<2+>på benosteoklaster har også blitt studert. Se Zaidi, Bioscience Reports 10:493, 1990.
Forskjellige forbindelser er kjente for å etterligne effektene til ekstracellulært Ca^<+>på et kalsiumreseptormolekyl. Kalsilytiske midler er forbindelser som er i stand til å inhibere kalsiumreseptoraktivitet, som derved forårsaker en reduksjon i en eller flere kalsiumreseptoraktiviteter fremkalt av ekstracellulært Ca^<+>. Kalsilytiske midler er anvendelige som ledemolekyler i oppdagelsen, utviklingen, utformingen, modifikasjonen og/eller konstruksjonen av anvendelige kalsiummodulatorer, som er aktive ved Ca^<+>reseptorer. Slike kalsilytiske midler er anvendelige ved behandling av forskjellige sykdomstilstander kjennetegnet ved anormale nivåer av en eller flere komponenter, f.eks. polypeptider slike som hormoner, enzymer eller vekstfaktorer, hvis ekspresjon og/eller sekresjon er regulert eller påvirket av aktiviteten ved en eller flere Ca^<+>reseptorer. Målsykdommer eller forstyrrelser for kalsilytiske forbindelser inkluderer sykdommer som involverer anormal ben- eller mineralhomeostase.
Anormal kalsiumhomestase er kjennetegnet ved en eller flere av følgende aktiviteter: en anormal økning eller reduksjon i serumkalsium; en anormal økning eller reduksjon av urinutskillelse av kalsium; en anormal økning eller reduksjon i benkalsiumnivåer (for eksempel som bedømt ved benmineraltetthetsmålinger); en anormal absorpsjon av diettkalsium; en anormal økning eller reduksjon i produksjon og/eller frigivelse av messengerer som påvirker serumkalsiumnivåer slik som PTH og kalsitonin; og en anormal forandring i responsen fremkalt ved messengerer som påvirker serumkalsiumnivåer.
Således gir kalsiumreseptorantagonister en unik tilnærming overfor farmakoterapien i forbindelse med sykdommer assosiert med anormal ben- eller mineralhomeostase, slik som hypoparatyroidisme, osteosarkoma, periodontal sykdom, frakturhelning, osteoartritt, reumatoid artritt, Pagefs sykdom, humoral hyperkalsemi assosisert med malignans og fraturhelning, og osteoporose.
Foreliggende oppfinnelse angår generelt kalsilytiske forbindelser. "Kalsilytiske forbindelser" refererer til forbindelser som er i stand til å inhibere kalsiumreseptoraktivitet. Evnen til en forbindelse til å "inhibere kalsiumreseptoraktivitet" betyr at forbindelsen forårsaker en reduksjon i en eller flere kalsiumreseptoraktiviteter fremkalt ved ekstracellulært Ca<2+>.
Anvendelsen av kalsilytiske forbindelser for å inhibere kalsiumreseptoraktivitet og/eller oppnå en fordelaktig effekt hos pasienter er beskrevet nedenfor. Også beskrevet nedenfor er teknikker som kan anvendes for å oppnå ytterligere kalsilytiske forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse vedrører nærmere bestemt forbindelsen 3-{3,4-difluor-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-yl-1,1 -dimetyletylamino)-propoksy]-fenyl} -propionsyre eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I en foretrukket utførelsesform er forbindelsen ifølge oppfinnelsen 3-{3,4-difluor-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-yl-1,1 -dimetyletylamino)-propoksy]-fenyl} -propionsyre.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform er forbindelsen 3-{3,4-difluor-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-yl-1,1 -dimetyletylamino)-propoksy]-fenyl} -propionsyre hydroklorid.
Foreliggende søknad demonstrerer evnen til kalsilytiske forbindelser til å fremvise en fysiologisk relevant effekt på en celle ved å illustrere evnen av slike forbindelser til å øke PTH sekresjon og også identifisere et målsete for kalsilytiske forbindelser.
Eksperimentelle fremgangsmåter
Følgende eksempler er ment å illustrere foreliggende oppfinnelse.
Referanseeksempel 1
Fremstilling av ( EV3- { 3. 4- difluor- 5- r( R)- 2- hvdroksv- 3-( 2- indan- 2- yl- 1. 1- dimetyl-etylaminoVpropoksvl- fenyl} - akrylsyre h<y>droklorid
(a) ( R)- 2-( 5- bromo- 2, 3- difluor- fenoksymetyl)- oksiran
Til en acetonløsning (0,1 M, 240 mL) av kommersielt tilgjengelig 5-brom-2,3-difluorfenol (5,0 g, 23,93 mmol) ble det tilsatt K2CO3(9,92 g, 71,77 mmol), og blandingen ble varmet til tilbakeløp i 30 min. Etter avkjøling av denne blandingen til romtemperatur, ble (2R)-(-)-glycidyl 3-nitrobenzensulfonat (6,20 g, 23,93 mmol) tilsatt, og den resulterende blandingen ble varmet til tilbakeløp over natten. Etter avkjøling til romtemperatur, ble de faste stoffene fjernet ved filtrering og blandingen ble vasket godt med etylacetat. Filtratet ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og IN HC1. Den organiske delen ble vasket suksessivt med 5% NaHCC«3 og saltvann, tørket (MgSC>4), filtrert og konsentrert til et faststoff. Rensing med FCC (15% etylacetat/heksaner) ga produktet som et hvitt faststoff i 97% utbytte (6,19 g).
(b) (R)-l -(5-brom-2,3-difluor-fenoksy)-3-(2-indan-2-yl-1,1 -dimetyl-etylamino)-propan-2-ol
En etanolløsning (0,2 M, 93 mL) av oksiran i eksempel la (5 g, 18,67 mmol) og 2-indan-2-yl-l,l-dimetyl-etylamin (fri base, 3,57 g, 18,67 mmol) ble varmet til tilbakeløp i 2 timer. Etter fjerning av løsemidlet, ble den urene reaksjonsblandingen renset med FCC (5% CH3OH/CH2CI2) hvilket ga det rene produktet som en gul olje (størkner etter henstand) i 84% utbytte (7,1 g).<J>H NMR (dmso-d6): 8 9.05 (t, J = 9.0 Hz, 1H); 8.65 (t, J = 9.0 Hz, 1H); 7.40 (ddd, J = 9.75, 6.4, 2.2 Hz, 1H); 7.34 (ddd, J = 6.7, 2.0, 2.0 Hz, 1H); 7.18 (m, 2H); 7.10 (m, 2H); 6.0 (d, J = 4.8 Hz, 1H); 4.25 (m, 1H); 4.20 (m, 2H); 3.17 (m, 1H); 3.08 (m, 2H); 2.95 (m, 1H); 2.58 (m, 3H); 1.97 (d, J = 5.43 Hz, 2H); 1.39 (s, 6H).
LCMS (m/z) M+H = 454/456.
(c) (E)-3-{3,4-difluor-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-yl-l,l-dimetyl-etylamino)-propoksy]-fenyl}-akrylsyre hydroklorid
Til en løsning av bromidet i eksempel lb (21,0 g, 46,26 mmol) i avgasset propionitril (0,2 M, 230 mL) ble det tilsatt Pd(OAc)2(0,52 g, 2,31 mmol), P(o-tol)3(2,11 g, 6,94 mmol), DIPEA (17,7 mL, 101,76 mmol), og etylakrylat (6,51 mL, 60,13 mmol). Reaksjonskolben ble utstyrt med en kjøler, holdt under Ar dekke, og plassert på et forhåndsoppvarmet bad (115 °C) i 3,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom Celitt, og filtratet ble konsentrert, fordelt mellom etylacetat og IN HC1. Sjiktene ble separert og den organiske delen ble vasket suksessivt med 5% NaHCC«3 og saltvann, tørket (MgSC^), filtrert og konsentrert til en brun olje.
En porsjon av det urene residuet (6,2 g) ble brakt opp i etanol og vann (0,2 M, 50 mL, 13 mL) og behandlet med 2N NaOH (13 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Etanolen ble fjernet og den vandige porsjonen (pH 14) ble fortynnet opptil 200 mL og ekstrahert 3x med 30 mL porsjoner av dietyleter. Vandig HC1 ble tilsatt under omrøring for å justere pH til 5, hvilket forårsaket at produktet kom ut av løsningen som en gummi. CH2CI2ble tilsatt, og tofaseblandingen ble omrørt godt i 5-30 min. Ved denne fremgangsmåten ble produktet omdannet til et hvitt faststoff som ble isolert som rent zwitterion ved filtrering (3,3 g, 70 % over 2 trinn).
Til en acetonitrilsuspensjon av zwitterionproduktet ble det tilsatt 2M HC1 i dietyleter. Materialet gikk sakte over i løsning og presipiterte deretter som et hvitt krystallinsk faststoff for å gi (E)-3-{3,4-difluor-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-yl-l,l-dimetyl-etylamino)-propoksy]-fenyl}-akrylsyre som det rene HC1 saltet.<J>H NMR (dmso-d6): 5 12.53 (s, 1H); 8.91 (m, 1H); 8.58 (m, 1H); 7.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 7.49 (m, 2H); 7.18 (m, 2H); 7.11 (m, 2H); 6.67 (d,7 = 16.0 Hz, 1H); 6.0 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 4.27 (m, 1H); 4.23 (m, 2H); 3.17 (m, 1H); 3.09 (dd, J = 13.4, 7.05 Hz, 2H); 2.96 (m, 1H); 2.56 (m, 3H); 1.96 ( d, J = 5.4 Hz, 2H); 1.39 (s, 6H).
Eksempel 2
Fremstilling av 3-{ 3, 4- difluor- 5- r( R)- 2- hydroksv- 3-( 2- indan- 2- vl- l, 1- dimetyl-etylaminoVpropoksvl- fenyl} - propionsyre hydroklorid
Til en løsning av akrylsyren i eksempel 1 (2,5 g, 5,62 mmol) i eddiksyre (30 mL) og etylacetat (20 mL) ble det tilsatt 5% Pd/CaC03(0,50 g). Reaksjonskolben ble spylt med H2og forseglet under en H2ballong i 15 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celitt, og filtratet ble konsentrert til ca. 5 mL volum. Toluen (100 mL) og 2M HC1 i dietyleter (10 mL) ble tilsatt og løsningen ble konsentrert til et hvitt faststoff.
Det faste stoff ble suspendert i acetonitril og behandlet med 2M HC1 i dietyleter. Denne løsningen ble konsentrert til tørrhet hvilket ga tittelforbindelsen som HC1 saltet som et
hvitt faststoff:<J>H NMR (dmso-d6): 5 9.0 (m, 1H); 8.6 (m, 1H); 7.19 (m, 2H); 7.11 (m, 2H); 6.98 (app. d, J = 7.1 Hz, 1H); 6.91 (m, 1H); 6.0 (brs, 1H); 4.27 (m, 1H); 4.14 ( d, J = 5.1 Hz, 2H); 3.20 (m, 1H); 3.10 (m, 2H); 2.98 (m, 1H); 2.79 (t, J = 1. 1 Hz, 2H); 2.58 (m, 5H); 1.97 (d, J = 5.4 Hz, 2H); 1.39 (s, 6H): LCMS (m/z) M+H = 448.
Eksempel 3
Fremstilling av 3-{ 3, 4- difluor- 5- r( R)- 2- hydroksv- 3-( 2- indan- 2- vl- l, 1- dimetyl-etylamino)- propoksvl- fenyl}- propionsyre etylester hydroklorid
Til en suspensjon av propionsyre i eksempel 2 (2 g) i etanol (20 mL) ble det tilsatt 2M HC1 i dietyleter (2 mL). Blandingen ble varmet til refluks i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble den resulterende løsningen konsentrert til en gul olje og tørket under vakuum. Innholdsstoffene i kolben størknet hvilket ga tittelforbindelsen som et HC1 salt (2 g):<J>H NMR (dmso-d6): 8 9.05 (m, 1H); 8.62 (m, 1H); 7.18 (m, 2H); 7.11 (m, 2H); 6.98 (app. d, J = 7.1 Hz, 1H); 6.91 (m, 1H); 6.0 (br s, 1H); 4.27 (m, 1H); 4.14 (d, J = 5.2 Hz, 2H); 4.06 (q,7 = 7.1 Hz, 2H); 3.18 (m, 1H); 3.09 (m, 2H); 2.98 (m, 1H); 2.82 (t, .7 = 7.5 Hz, 2H); 2.61 (m, 5H); 1.97 (d, .7 = 5.4 Hz, 2H); 1.39 (s, 6H); 1.17 (t, .7 = 7.1 Hz, 3H): LCMS (m/z) M+H = 476.

Claims (9)

1.
3 - {3,4-difluor-5 - [(R)-2 -hydroksy-3 -(2-indan-2-yl-1,1 -dimetyle tylamino)-propoksy] - fenyl}-propionsyre eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er 3-{3,4-difluor-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2-yl-1,1 -dimetyletylamino)-propoksy]-fenyl} -propionsyre.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er 3-{3,4-difluor-5-[(R)-2-hydroksy-3-(2-indan-2 -yl-1,1 -dimety letylamino)-propoksy] -fenyl} -propionsyre hydroklorid.
4. Farmasøytisk sammensetning, omfattende en forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 3 og farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller hjelpestoff.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 3 for anvendelse som et medikament.
6. Forbindelse ifølge krav 5, for anvendelse ved behandling av sykdom eller lidelse som er kjennetegnet ved anormal ben- eller mineralhomeostase.
7. Forbindelse ifølge krav 6, hvor sykdommen eller lidelsen er valgt fra gruppen bestående av hypoparathyroidisme, osteosarkom, periodontal sykdom, frakturheling, osteoartritt, reumatoid artritt, Pagefs sykdom, humoral hyperkalsemi assosiert med malignans, humoral hyperkalsemi assosiert med frakturheling og osteoporose.
8. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 3, for fremstilling av et medikament for behandling av sykdom eller lidelse kjennetegnet ved anormal ben-dler mineralhomeostase.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 8, hvor sykdommen eller lidelsen er valgt fra gruppen bestående av hypoparathyroidisme, osteosarkom, periodontal sykdom, frakturheling, osteoartritt, reumatoid artritt, Pagefs sykdom, humoral hyperkalsemi assosiert med malignans, humoral hyperkalsemi assosiert med frakturheling og osteoporose.
NO20053071A 2002-11-26 2005-06-22 Kalsilytiske forbindelser. NO332304B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42910502P 2002-11-26 2002-11-26
PCT/US2003/037461 WO2004047751A2 (en) 2002-11-26 2003-11-25 Calcilytic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20053071L NO20053071L (no) 2005-06-22
NO332304B1 true NO332304B1 (no) 2012-08-20

Family

ID=32393505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20053071A NO332304B1 (no) 2002-11-26 2005-06-22 Kalsilytiske forbindelser.

Country Status (33)

Country Link
US (6) US7514473B2 (no)
EP (1) EP1569892B1 (no)
JP (1) JP4489597B2 (no)
KR (2) KR20050086786A (no)
CN (1) CN1325466C (no)
AP (1) AP2113A (no)
AR (1) AR042132A1 (no)
AU (1) AU2003291157C1 (no)
BR (1) BR0316544A (no)
CA (1) CA2507226C (no)
CO (1) CO5570664A2 (no)
CY (1) CY1113083T1 (no)
DK (1) DK1569892T3 (no)
EA (1) EA009603B1 (no)
ES (1) ES2388277T3 (no)
HK (1) HK1082914A1 (no)
IL (1) IL168704A (no)
IS (1) IS2897B (no)
MA (1) MA27528A1 (no)
MX (1) MXPA05005574A (no)
MY (1) MY143244A (no)
NO (1) NO332304B1 (no)
NZ (1) NZ540275A (no)
OA (1) OA12962A (no)
PE (1) PE20040845A1 (no)
PL (1) PL211571B1 (no)
PT (1) PT1569892E (no)
SI (1) SI1569892T1 (no)
TW (1) TWI316511B (no)
UA (1) UA81642C2 (no)
UY (1) UY28089A1 (no)
WO (1) WO2004047751A2 (no)
ZA (1) ZA200504104B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI316511B (en) * 2002-11-26 2009-11-01 Smithkline Beecham Corp Calcilytic compounds
WO2005077886A1 (en) * 2004-02-06 2005-08-25 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
TW200845956A (en) * 2006-12-18 2008-12-01 Smithkline Beecham Corp Calcilytic compounds
ES2390645T3 (es) 2008-06-05 2012-11-15 Asahi Kasei Pharma Corporation Compuesto de sulfonamida y su aplicación
AU2009331253B2 (en) 2008-12-24 2012-03-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Indanyl compounds
GB201217330D0 (en) 2012-09-28 2012-11-14 Univ Cardiff Therapeutic for treating inflammatory lung disorders
WO2015196205A1 (en) * 2014-06-20 2015-12-23 Glaxosmithkline Llc Method of using calcilytic compounds to treat diseases of abnormal glucose or insulin levels

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE298506C (no)
US643656A (en) * 1898-09-03 1900-02-20 Francis Keil Mold for lock-cylinders and key-hubs.
ES421076A1 (es) 1973-12-01 1976-04-01 Andreu Sa Dr Procedimiento para la obtencion de 1-ariloxi-3-aralquilami-no-2-propanoles.
ES442062A1 (es) 1975-10-24 1977-04-01 Andreu Sa Dr Procedimiento para la obtencion de 1-ariloxi-2-hidroxi-3- alquilaminopropanos.
DE2644833A1 (de) * 1976-10-05 1978-04-20 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung
CH618335A5 (no) * 1977-05-31 1980-07-31 Arnegger Richard E
US4234595A (en) * 1977-07-13 1980-11-18 Mead Johnson & Company 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols
IL56369A (en) 1978-01-20 1984-05-31 Erba Farmitalia Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
IT1101724B (it) * 1978-12-05 1985-10-07 Erba Carlo Spa Derivati morfolinici e fenossiprofanolaminici e procedimento per la loro preparazione
GB2014968A (en) 1978-02-24 1979-09-05 Pearson J Article handling apparatus
US4495352A (en) 1979-02-13 1985-01-22 Mead Johnson & Company Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
ES480066A1 (es) 1979-04-28 1980-04-01 Especialid Latin Medicam Unive Procedimiento de obtencion de 1-4-cloro-&,&-dimetil-benceno-etanamino-2-oxi-3 ariloxi propanos.
DE3544172A1 (de) 1985-12-13 1987-06-19 Lentia Gmbh Neue kristalline salze von aryloxy-propanolaminen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
FR2601008B1 (fr) 1986-07-03 1990-03-30 Sanofi Sa Procede de synthese stereospecifique de derives de l'indole
DD298506A5 (de) * 1988-12-30 1992-02-27 Ernst-Moritz-Arndt-Universitaet Greifswald,De Verfahren zur herstellung halogensubstituierter 1-phenoxy-3-alkylamino-propan-2-ole
DE4040186A1 (de) 1989-12-20 1991-06-27 Hoechst Ag Hypoglykaemisch aktive propandiolaminderivate mit insulin-aehnlicher wirkung und deren verwendung, neue propandiolaminderivate, diese substanzen enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung zur behandlung von krankheiten
HN1996000101A (es) 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
US6818660B2 (en) 1996-04-09 2004-11-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
AU726659B2 (en) 1996-04-09 2000-11-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
US20020019440A1 (en) 1996-11-05 2002-02-14 Virbac Sa Aryloxypropanolamine derivatives, method of preparation and applications thereof
TW483881B (en) 1996-12-03 2002-04-21 Nps Pharma Inc Calcilytic compounds
US7202261B2 (en) 1996-12-03 2007-04-10 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
JP2001519813A (ja) 1997-04-04 2001-10-23 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション カルシウム溶解性化合物
UY24949A1 (es) 1997-04-08 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcilíticos
DE19913753A1 (de) 1998-04-01 1999-10-07 Mannesmann Rexroth Ag Verfahren zur Bildung des Mittelwertes
AR014975A1 (es) 1998-04-08 2001-04-11 Nps Pharma Inc Compuestos calciliticos, una composicion farmaceutica que los comprende, y el uso de los mismos para la fabricacion de un medicamento
AR018177A1 (es) 1998-04-08 2001-10-31 Smithkline Beecham Corp Compuestos calciliticos, una composicion farmaceutica que los comprende y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento.
EP1104411A4 (en) 1998-08-12 2002-10-24 Smithkline Beecham Corp CALCILYTIC COMPOUNDS
US6291459B1 (en) 1998-08-12 2001-09-18 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
PE20001456A1 (es) 1999-02-02 2001-01-28 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcioliticos
WO2001007026A2 (en) 1999-07-22 2001-02-01 Eli Lilly And Company Improved method of treating type ii diabetes and obesity
ECSP003590A (es) 1999-07-31 2002-02-25 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcioliticos
MY159417A (en) * 2000-01-24 2017-01-13 Smithkline Beecham Corp Calcilytic compounds
US20030018203A1 (en) 2002-07-17 2003-01-23 Largo Maria Amparo Calcilytic compounds
MXPA03000556A (es) 2000-07-21 2003-06-06 Smithkline Beecham Corp Compuestos calciliticos.
AU2002230579A1 (en) 2000-10-25 2002-05-06 Smithkline Beecham Corp Calcilytic compounds
US20040009980A1 (en) 2000-10-25 2004-01-15 Pradip Bhatnagar Calcilytic compounds
WO2002072760A2 (en) * 2001-03-08 2002-09-19 Smithkline Beecham Corporation Pcra helicase inhibitors
US6864267B2 (en) 2001-07-16 2005-03-08 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
TWI316511B (en) 2002-11-26 2009-11-01 Smithkline Beecham Corp Calcilytic compounds
ATE489368T1 (de) 2003-04-07 2010-12-15 Nps Pharma Inc Pyrimidinonverbindungen als calcilytica
CA2536173A1 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
AR045799A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Glaxo Group Ltd Compuesto 6- oxo-2,5- dioxabiciclico y su uso para preparar una composicion farmaceutica
WO2005030746A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Glaxo Group Limited Calcilytic compounds
WO2005077892A1 (en) 2004-02-06 2005-08-25 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
NL1025457C1 (nl) 2004-02-11 2005-08-12 Rudolf Johannes Gerardus Hoorn Haspelrem.
US20080300292A1 (en) 2004-11-08 2008-12-04 Nitromed, Inc Nitrosated and Nitrosylated Compounds, Compositions and Methods for the Treatment of Ophthalmic Disorders
WO2006078995A1 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Nitromed, Inc. Cardiovascular compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor group compositions and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
MA27528A1 (fr) 2005-09-01
UY28089A1 (es) 2004-06-30
BR0316544A (pt) 2005-10-04
ES2388277T3 (es) 2012-10-11
IS7880A (is) 2005-06-02
EP1569892A2 (en) 2005-09-07
US20090163589A1 (en) 2009-06-25
KR101142697B1 (ko) 2012-05-10
EP1569892A4 (en) 2010-09-15
MY143244A (en) 2011-04-15
US9227914B2 (en) 2016-01-05
KR20050086786A (ko) 2005-08-30
WO2004047751A2 (en) 2004-06-10
PE20040845A1 (es) 2004-11-28
US8980950B2 (en) 2015-03-17
JP2006507348A (ja) 2006-03-02
OA12962A (en) 2006-10-13
US8586631B2 (en) 2013-11-19
US20060058391A1 (en) 2006-03-16
IL168704A (en) 2010-12-30
CO5570664A2 (es) 2005-10-31
IS2897B (is) 2014-09-15
CY1113083T1 (el) 2016-04-13
TW200510276A (en) 2005-03-16
MXPA05005574A (es) 2005-07-27
US20140057980A1 (en) 2014-02-27
JP4489597B2 (ja) 2010-06-23
DK1569892T3 (da) 2012-08-27
US7514473B2 (en) 2009-04-07
NZ540275A (en) 2007-11-30
PT1569892E (pt) 2012-09-06
ZA200504104B (en) 2006-03-29
UA81642C2 (ru) 2008-01-25
AU2003291157B2 (en) 2011-01-20
NO20053071L (no) 2005-06-22
CA2507226A1 (en) 2004-06-10
HK1082914A1 (en) 2006-06-23
US7829594B2 (en) 2010-11-09
CN1325466C (zh) 2007-07-11
US20150183723A1 (en) 2015-07-02
CA2507226C (en) 2011-11-15
CN1741985A (zh) 2006-03-01
TWI316511B (en) 2009-11-01
KR20110124806A (ko) 2011-11-17
AR042132A1 (es) 2005-06-08
EP1569892B1 (en) 2012-06-13
US20130158114A1 (en) 2013-06-20
US20110054021A1 (en) 2011-03-03
AP2113A (en) 2010-03-04
SI1569892T1 (sl) 2012-09-28
AP2005003320A0 (en) 2005-06-30
US8399517B2 (en) 2013-03-19
EA200500878A1 (ru) 2005-10-27
PL211571B1 (pl) 2012-05-31
WO2004047751A3 (en) 2004-08-19
EA009603B1 (ru) 2008-02-28
AU2003291157A1 (en) 2004-06-18
AU2003291157C1 (en) 2011-05-12
PL376965A1 (pl) 2006-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO332304B1 (no) Kalsilytiske forbindelser.
JP4555401B2 (ja) カルシウム受容体に活性なアリールアルキルアミン
IL228189A (en) Morpholines are conserved as modulators for calcium sensing receptors
CN103270018A (zh) 钙敏感受体激活化合物
JP2010513564A (ja) カルシリティック化合物
US20080234370A1 (en) Calcilytic Compounds
BG106942A (bg) Калцилитични съединения
EP1664013B1 (en) Calcilytic compounds
WO2005030746A1 (en) Calcilytic compounds
KR100491062B1 (ko) 칼슘수용체활성아릴알킬아민
WO2006042007A2 (en) Chromenone compounds as calcilytics

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees