PL207739B1 - Sulfonyloguanidyny, ich zastosowanie oraz środki lecznicze - Google Patents
Sulfonyloguanidyny, ich zastosowanie oraz środki leczniczeInfo
- Publication number
- PL207739B1 PL207739B1 PL362349A PL36234901A PL207739B1 PL 207739 B1 PL207739 B1 PL 207739B1 PL 362349 A PL362349 A PL 362349A PL 36234901 A PL36234901 A PL 36234901A PL 207739 B1 PL207739 B1 PL 207739B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amino
- ylmethyl
- methylene
- pyridin
- butylbenzenesulfonamide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
- C07C311/49—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/52—Y being a hetero atom
- C07C311/64—X and Y being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylguanidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
- C07D213/77—Hydrazine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
- C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/28—Nitrogen atoms
- C07D295/32—Nitrogen atoms acylated with carboxylic or carbonic acids, or their nitrogen or sulfur analogues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są sulfonyloguanidyny, ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych do leczenia bólu i do innych wskazań oraz środki lecznicze zawierające te związki.
Cykliczny analog GABA gabapentyna jest klinicznie wypróbowanym środkiem przeciwpadaczkowym. Ponadto gabapentyna wykazuje dalsze interesujące medyczne właściwości, zwłaszcza jako środek przeciwbólowy. Interesujące są więc nowe klasy strukturalne wykazujące powinowactwo do miejsc wiązania gabapentyny. W przypadku wymienionych wskazań istnieje dalsze zapotrzebowanie na substancje, które w swych właściwościach wykazują zgodność z gabapentyną, na przykład w działaniu przeciwbólowym.
Leczenie przewlekłych i nie przewlekłych stanów bólowych ma w medycynie wielkie znaczenie. Istnieje powszechne zapotrzebowanie na skuteczne terapie przeciwbólowe. Potrzeba pilnego działania w dziedzinie właściwego dla pacjenta i odpowiednio ukierunkowanego leczenia przewlekłych i nie przewlekłych stanów bólowych, przy czym rozumie się tu skuteczne i zadowalające dla pacjenta leczenie bólu, uwidocznia się w wielkiej liczbie prac naukowych, które w ostatnim czasie pojawiają się w dziedzinie analgetyki stosowanej względnie badań podstawowych w zakresie odczuwania bodźców urazowych.
Klasyczne opioidy, takie jak morfina, są skuteczne w terapii bólów silnych do najsilniejszych. Ich stosowanie jest jednak ograniczone przez znane działania uboczne, takie jak np. depresja oddechowa, wymioty, działanie uspokajające, zaparcie i rozwój tolerancji. Ponadto są one mniej skuteczne w przypadku bólów neuropatycznych lub incydentalnych, na które cierpią zwł aszcza pacjenci z nowotworami.
Zadaniem wynalazku było więc znalezienie struktur, zwłaszcza nowych struktur, wykazujących powinowactwo do miejsc wiązania gabapentyny i/lub odpowiednie działanie fizjologiczne, np. działanie przeciwbólowe, ale obejmujących także inne wskazania GBP.
Przedmiotem wynalazku jest zatem zastosowanie sulfonyloguanidyny o ogólnym wzorze I,
w którym
R1 jest wybrany spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, przy czym rodnik arylowy oznacza rodnik fenylowy lub naftylowy, rodnik heteroarylowy jako heteroatom zawiera azot lub siarkę i oznacza tiofen, benzotiofen lub chinolinę, a pod pojęciem podstawiony należy rozumieć podstawienie tego arylu lub heteroarylu przez metyl, propyl, izopropyl, butyl, tert-butyl. Cl, Br, J, F, acetamid lub OMe, i
R2 jest wybrany spośród związanego poprzez grupę-CH2- pirydynylu, tiofenylu, furanylu lub pirymidynylu;
a
R3 oznacza H; i ewentualnie w postaci ich kwasów lub ich zasad albo w postaci ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia bólu, padaczki i/lub migreny, albo do wytwarzania środka leczniczego do leczenia nadwrażliwości na ból i allodynii, albo do leczenia bólu zapalnego lub pooperacyjnego.
Zastosowanie według wynalazku korzystnie następuje w celu wytwarzania środka leczniczego do leczenia bólu neuropatycznego, przewlekłego lub ostrego, albo do leczenia termicznej nadwrażliwości na ból, mechanicznej nadwrażliwości na ból i allodynii oraz allodynii związanej z zimnem.
W zastosowaniu tym korzystnie R2 oznacza pirydynyl związany poprzez grupę-CH2-.
PL 207 739 B1
Substancje te wiążą się w miejscu wiązania gabapentyny i wykazują doskonałe działanie przeciwbólowe.
Pod pojęciem soli rozumie się każdą postać substancji czynnej według wynalazku, w której przyjmuje ona postać jonową względnie ma ładunek i jest sprzężona z przeciwjonem (kationem lub anionem) względnie znajduje się w roztworze. Bierze się tu też pod uwagę kompleksy substancji czynnej z innymi cząsteczkami i jonami, zwłaszcza związki kompleksowe połączone w kompleks przez jonowe przeciwdziałanie. W szczególności należy tu brać pod uwagę fizjologicznie dopuszczalne sole z kationami lub zasadami i fizjologicznie dopuszczalne sole z anionami lub kwasami.
Pod pojęciem fizjologicznie dopuszczalnej soli z kationami lub zasadami w myśl wynalazku bierze się pod uwagę sole przynajmniej jednego związku według wynalazku - najczęściej (deprotonowanego) kwasu - jako anionu z przynajmniej jednym, korzystnie nieorganicznym, kationem, które są fizjologicznie dopuszczalne, zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. Szczególnie korzystne są sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, lecz także sole z NH4+, zwłaszcza sole (mono-) lub (di-) sodowe, (mono-) lub (di-) potasowe, magnezowe lub wapniowe.
Pod pojęciem fizjologicznie dopuszczalnych soli z anionami lub kwasami w myśl wynalazku bierze się pod uwagę sole przynajmniej jednego związku według wynalazku - najczęściej protonowanego, na przykład przy azocie - jako kationu z przynajmniej jednym anionem, które są fizjologicznie dopuszczalne, zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. W myśl wynalazku rozumie się tu zwłaszcza sole utworzone z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem, a mianowicie sole każdorazowej substancji czynnej z kwasami nieorganicznymi bądź organicznymi, które są fizjologicznie dopuszczalne, zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. Jako przykłady takich fizjologicznie dopuszczalnych soli określonych kwasów wspomina się sole kwasu solnego, kwasu bromowodorowego, kwasu siarkowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu mrówkowego, kwasu octowego, kwasu szczawiowego, kwasu bursztynowego, kwasu winowego, kwasu migdałowego, kwasu fumarowego, kwasu mlekowego, kwasu cytrynowego, kwasu glutaminowego, 1,1-diokso-1,2-dihydro-1//-benzo[d]izotiazol-3-onu (kwas sacharynowy), kwasu monometylosebacynowego, 5-okso-proliny, kwasu heksano-1-sulfonowego, kwasu nikotynowego, kwasu 2-, 3- lub 4-aminobenzoesowego, kwasu 2,4,6-trimetylobenzoesowego, kwasu α-liponowego, acetyloglicyny, kwasu acetylosalicylowego, kwasu hipurowego i/lub kwasu asparaginowego. Szczególnie korzystny jest chlorowodorek.
Wszystkie wyżej wspomniane i zdefiniowane do stosowania substancje wypierają gabapentynę z jej miejsc wiązania - również z dotychczas nieznanych w nauce. To wskazuje, że substancje według wynalazku wiążą się w tym samym miejscu wiązania i będą działać fizjologicznie poprzez to miejsce, prawdopodobnie przy takim samym profilu działania, jak gabapentyna. To, że przyjęcie takiego samego działania przy takim samym miejscu wiązania rzeczywiście występuje, zostaje potwierdzone przez działanie przeciwbólowe. I tak związki według wynalazku nie tylko wypierają gabapentynę z jej miejsca wiązania, lecz działają też - jak gabapentyna - wyraźnie przeciwbólowo. W związku z powyższym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie omówionych i zdefiniowanych sulfonyloguanidyn w poprzednio wspomnianych wskazaniach, w których działa gabapentyna, a więc zwłaszcza w terapii bólu, w przypadku padaczki albo migreny, lecz w szczególności także w przypadku bólu neuropatycznego, a więc przy nadwrażliwości na ból i allodynii, oraz w przypadku innych wskazań, w których stosuje się gabapentynę.
Gabapentyna jest znanym środkiem przeciwpadaczkowym o działaniu przeciwdrgawkowym. Obok tego gabapentyna jest stosowana również w różnych innych wskazaniach, między innymi jest zapisywana przez lekarzy w przypadku migreny i przy zaburzeniach bipolarnych oraz w przypadku napadów gorąca (np. w stanie pomenopauzalnym) (M. Schrope, Modern Drug Discovery, wrzesień 2000, str. 11). Inne wskazania, w których gabapentyna wykazuje działanie terapeutyczne, zostały zidentyfikowane w badaniach na ludziach i w zastosowaniu klinicznym (J.S. Bryans, D.J. Wustrow; „3-Substituted GABA Analogs with Central Nervous System Activity: A Review w Med. Res. Rev. (1999), str. 149-177). W tym przeglądowym artykule szczegółowo wyliczono działania gabapentyny. I tak gabapentyna jest skuteczna w leczeniu przewlekłych bólów i zaburzeń w zachowaniu. W szczególności wymienia się działania przeciwdrgawkowe i przeciwpadaczkowe, stosowanie przeciwko przewlekłym bólom neuropatycznym, zwłaszcza w przypadku termicznej nadwrażliwości na ból, allodynii mechanicznej, allodynii związanej z zimnem. Ponadto działa ona skutecznie przeciwko neuropatii wywołanej uszkodzeniem nerwów, zwłaszcza w przypadku bólu neuropatycznego, jak również w przypadku bólów zapalnych i pooperacyjnych. Gabapentyna jest także skuteczna podczas działania antypsychotycznego, zwłaszcza jako środek anksjolityczny. Dalsze przebadane wskazania obejmują
PL 207 739 B1 stwardnienie zanikowe boczne (ALS), dystrofię odruchową (RSD), porażenie kurczowe, zespół niespokojnych nóg, leczenie objawów i bólu związanych z stwardnieniem rozsianym, oczopląs nabyty, leczenie objawów choroby Parkinsona, bolesnej neuropatii cukrzycowej i zaburzeń psychiatrycznych, np. zaburzeń bipolarnych, wahań nastroju, zachowań maniakalnych. Ponadto stosowanie gabapentyny jest skuteczne w przypadku bólu erytromelalgicznego, bólu po zapaleniu istoty szarej rdzenia, nerwobólu nerwu trójdzielnego i nerwobólu poopryszczkowego (Bryans i Wustrow (1999), jak wyżej). Ogólnie znane i wynikające też z wyżej wymienionego artykułu przeglądowego na podstawie przykładów jest również ogólne działanie w przypadku schorzeń neurozwyrodnieniowych. Jako takie schorzenia neurozwyrodnieniowe wymienia się np. chorobę Alzheimera, chorobę Huntingtona, chorobę Parkinsona i padaczkę. Znana jest też aktywność gabapentyny w przypadku chorób żołądkowojelitowych.
W korzystnej postaci wykonania wynalazku stosowane wedł ug wynalazku sulfonyloguanidyny wybrane są z następującej grupy związków:
• N-{amino-[pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-metylobenzenosulfonamid (1) • N-[amino-(benzyloaminometyleno)]-4-metylobenzenosulfonamid (2) • N-{amino-[pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-chlorobenzenosulfonamid (21) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-bromobenzenosulfonamid (32) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-3,4-dichlorobenzenosulfonamid (33) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-izopropylobenzenosulfonamid (34) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-jodobenzenosulfonamid (35) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-benzenosulfonamid (36) • amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylenoamid kwasu naftaleno-2-sulfonowego (37) • N-[4-({amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-sulfamoilo)-fenylo]-acetamid (39) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-fluorobenzenosulfonamid (40) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-2,4,6-trimetylobenzenosulfonamid (41) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-propylobenzenosulfonamid (42) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-metoksybenzenosulfonamid (43) • amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylenoamid kwasu naftaleno-1-sulfonowego (44) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-3-metylobenzenosulfonamid (45) • amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylenoamid kwasu tiofeno-2-sulfonowego (46) • amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylenoamid kwasu chinolino-8-sulfonowego (47) • amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylenoamid kwasu 5-chloro-3-metylobenzo[b]tiofeno-2-sulfonowego (48) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-t-butylobenzenosulfonamid (49) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-butylobenzenosulfonamid (50) • N-{amino-[(pirymidyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-tert-butylobenzenosulfonamid (51) • N-{amino-[(furan-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-butylobenzenosulfonamid (52) • N-{amino-[(furan-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-metylobenzenosulfonamid (53) • N-{amino-[(furan-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-izopropylobenzenosulfonamid (54) • N-{amino-[(furan-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-propylobenzenosulfonamid (55) • N-{amino-[(furan-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-t-butylobenzenosulfonamid (56) • N-{amino-[(tiofen-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-butylobenzenosulfonamid (57) • N-{amino-[(tiofen-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-propylobenzenosulfonamid (58) • N-{amino-[(tiofen-2-ylometyło)-amino]-metyleno)-4-izopropylobenzenosulfonamid (59) • N-{amino-[(tiofen-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-tert-butylobenzenosulfonamid (60) • N-{amino-[(tiofen-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-chlorobenzenosulfonamid (61) • N-{amino-[(tiofen-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-metylobenzenosulfonamid (62) • N-{amino-[(furan-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-chlorobenzenosulfonamid (63) ewentualnie w postaci ich kwasów albo ich zasad lub w postaci ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.
Korzystne są przy tym następujące związki:
• N-{amino-[pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-metylobenzenosulfonamid (1) • N-[amino-(benzyloaminometyleno)]-4-metylobenzenosulfonamid (2) • N-{amino-[pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-chlorobenzenosulfonamid (21) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-bromobenzenosulfonamid (32) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-3,4-dichlorobenzenosulfonamid (33) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-izopropylobenzenosulfonamid (34)
PL 207 739 B1 • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-jodobenzenosulfonamid (35) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-benzenosulfonamid (36) • amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylenoamid kwasu naftaleno-2-sulfonowego (37) • N-[4-({amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-sulfamoilo)-fenylo]-acetamid (39) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-fluorobenzenosulfonamid (40) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-2,4,6-trimetylobenzenosulfonamid (41) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-propylobenzenosulfonamid (42) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-metoksybenzenosulfonamid (43) • amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylenoamid kwasu naftaleno-1-sulfonowego (44) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-3-metylobenzenosulfonamid (45) • amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylenoamid kwasu tiofeno-2-sulfonowego (46) • amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylenoamid kwasu chinolino-8-sulfonowego (47) • amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylenoamid kwasu 5-chloro-3-metylobenzo[b]tiofeno-2-sulfonowego (48) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-tert-butylobenzenosulfonamid (49) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-butylobenzenosulfonamid (50) • N-{amino-[(furan-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-butylobenzenosulfonamid (52) • N-{amino-[(furan-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-metylobenzenosulfonamid (53) • N-{amino-[(furan-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-izopropylobenzenosulfonamid (54) • N-{amino-[(furan-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-propylobenzenosulfonamid (55) • N-{amino-[(furan-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-tert-butylobenzenosulfonamid (56) • N-{amino-[(tiofen-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-butylobenzenosulfonamid (57) • N-{amino-[(tiofen-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-propylobenzenosulfonamid (58) • N-{amino-[(tiofen-2-ylometylo)-amino]-metyleno)-4-izopropylobenzenosulfonamid (59) • N-{amino-[(tiofen-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-t-butylobenzenosulfonamid (60) • N-{amino-[(tiofen-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-chlorobenzenosulfonamid (61) • N-{amino-[(tiofen-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-metylobenzenosulfonamid (62) • N-{amino-[(furan-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-chlorobenzenosulfonamid (63) ewentualnie w postaci ich kwasów lub ich zasad albo w postaci ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Sulfonyloguanidyny według wynalazku nie budzą zastrzeżeń pod względem toksykologicznym, toteż nadają się do stosowania jako farmaceutyczne substancje czynne w środkach leczniczych. Dalszym przedmiotem wynalazku są zatem środki lecznicze zawierające przynajmniej jedną sulfonyloguanidynę według wynalazku oraz ewentualnie odpowiednie dodatki i/lub substancje pomocnicze.
To samo dotyczy sulfonyloguanidyn stosowanych zgodnie z wynalazkiem do wspomnianych wskazań, ponieważ również stosowane zgodnie z wynalazkiem sulfonyloguanidyny nie budzą obaw pod względem toksykologicznym, tak więc nadają się do stosowania jako farmaceutyczne substancje czynne w środkach leczniczych. Dalszym przedmiotem wynalazku są zatem środki lecznicze zawierające przynajmniej jedną sulfonyloguanidynę stosowaną zgodnie z wynalazkiem oraz ewentualnie odpowiednie dodatki i/lub substancje pomocnicze.
Środki lecznicze według wynalazku obok co najmniej jednej sulfonyloguanidyny według wynalazku lub stosowanej zgodnie z wynalazkiem zawierają ewentualnie odpowiednie dodatki i/lub substancje pomocnicze, takie jak nośniki, wypełniacze, rozpuszczalniki, rozcieńczalniki, barwniki i/lub środki wiążące, i można je podawać jako ciekłe formy leku w postaci roztworów do iniekcji, kropli lub soków, jako półstałe formy leku w postaci granulatów, tabletek, tabletek wszczepianych, nalepek, kapsułek, plastrów lub aerozoli. Dobór substancji pomocniczych itp. oraz ich stosowane ilości zależą od tego, czy lek ma być podawany oralnie, doustnie, pozajelitowo, dożylnie, śródotrzewnowo, śródskórnie, domięśniowo, donosowo, dopoliczkowo, doodbytniczo albo miejscowo, na przykład na skórę, na śluzówki albo do oczu. Do podawania doustnego nadają się preparaty w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, granulatów, kropli, soków i syropów, do aplikowania pozajelitowego, miejscowego i inhalacyjnego nadają się roztwory, zawiesiny, preparaty suche do łatwej rekonstrukcji oraz preparaty do rozpylania. Sulfonyloguanidyny według wynalazku w postaci leku o przedłużonym działaniu (depot), w postaci rozpuszczonej albo w postaci plastra, ewentualnie z dodatkiem środków uł atwiają cych penetrację skóry, są preparatami odpowiednimi do aplikowania przezskórnego. Preparaty stosowane doustnie lub przezskórnie mogą uwalniać sulfonyloguanidyny według wynalazku lub stosowane zgod6
PL 207 739 B1 nie z wynalazkiem w sposób opóźniony. Zasadniczo do środków leczniczych według wynalazku można dodawać inne znane fachowcom, dalsze substancje czynne.
Podawana pacjentom ilość substancji czynnej zmienia się w zależności od wagi pacjenta, od sposobu podawania, od wskazania i stopnia schorzenia. Zazwyczaj aplikuje się 0,005-1000 mg/kg, korzystnie 0,05-5 mg/kg przynajmniej jednej sulfonyloguanidyny według wynalazku lub stosowanej zgodnie z wynalazkiem.
Zgodne z wynalazkiem lub stosowane według wynalazku sulfoguanidyny nadają się w sposobie leczenia ssaka nie będącego człowiekiem albo człowieka, wymagających leczenia odpowiednich objawów medycznych, przez podawanie terapeutycznie skutecznej dawki sulfonyloguanidyny według wynalazku albo stosowanej zgodnie z wynalazkiem albo środka leczniczego według wynalazku. Wynalazek obejmuje zwłaszcza odpowiednie sposoby leczenia bólu, zwłaszcza bólu neuropatycznego, przewlekłego lub ostrego, migreny, nadwrażliwości na ból i allodynii, zwłaszcza termicznej nadwrażliwości na ból, mechanicznej nadwrażliwości na ból i allodynii oraz allodynii związanej z zimnem, albo bólu zapalnego lub pooperacyjnego.
Sposób wytwarzania sulfonyloguanidyny według wynalazku przeprowadza się tak, jak podano niżej w opisie i przykładach.
Sposób prowadzenia syntezy
Sposób wytwarzania związków według wynalazku polega na tym, że amidy kwasu pirazolosulfonowego o ogólnym wzorze II, które wytwarza się sposobem znanym z literatury (Larock, 2. wydanie), poddaje się reakcji z różnymi pierwszorzędowymi lub drugorzędowymi aminami w obecności kwasu metanosulfonowego, przy czym R1 do R3 mają znaczenie podane wyżej dla związków o wzorze I.
Reakcję prowadzi się korzystnie w acetonitrylu w temperaturze łaźni korzystnie 0°C do 110°C, zwłaszcza w temperaturze łaźni 100°C do 110°C.
Związki o wzorze I można w znany sposób przeprowadzać w sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, korzystnie takimi jak kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas migdałowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas glutaminowy i/lub kwas asparaginowy, a zwłaszcza kwas solny. Sole wytwarza się korzystnie w rozpuszczalniku, korzystnie takim jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, ester alkilowy kwasu octowego, aceton albo 2-butanon, albo w mieszaninie takich rozpuszczalników. Do wytwarzania chlorowodorków nadaje się też trimetylosilan w roztworze wodnym.
Tworzenie soli
Związki o wzorze I można w znany sposób przeprowadzać w sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, takimi jak na przykład kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas migdałowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas glutaminowy, 1,1-diokso-1,2-dihydro-1 ż.6-benzo[d]izotiazol-3-on (kwas sacharynowy), kwas monometylosebacynowy, 5-oksoprolina, kwas heksano-1-sulfonowy, kwas nikotynowy, kwas 2-, 3- albo 4-aminobenzoesowy, kwas 2,4,6-trimetylobenzoesowy, kwas α-liponowy, acetyloglicyna, kwas acetylosalicylowy, kwas hipurowy i/lub kwas asparaginowy. Sole wytwarza się korzystnie w rozpuszczalniku, takim jak na przykład eter dietylowy, eter diizopropylowy, ester alkilowy kwasu octowego, aceton i/lub 2-butanon, a także woda. Do wytwarzania chlorowodorków nadaje się ponadto trimetylochlorosilan w roztworze wodnym.
Wynalazek jest bliżej objaśniony w niżej podanych przykładach, nie ograniczających jego zakresu.
P r z y k ł a d y
Następujące przykłady przedstawiają związki według wynalazku oraz sposób ich wytwarzania, a także przeprowadzone badania ich aktywności. Wybrano głównie przedstawianie tych związków
PL 207 739 B1 w postaci tautomerycznej o wzorze I. Rozumie się jednak, że związki te mogą wystę pować zarówno w tej jak i w innej postaci i dlatego takie ich przedstawianie nie może stanowić i nie stanowi ż adnego ograniczenia do tej lub innej postaci tautomerycznej. W przykładach tych występują na ogół następujące dane:
Stosowane chemikalia i rozpuszczalniki uzyskuje się komercyjnie w znanych firmach (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI itp.) albo otrzymuje się drogą syntezy.
Analizę prowadzi się za pomocą spektrometrii masowej ESI albo HPLC.
Do charakteryzowania bierze się każdorazowo pod uwagę ESI-MS.
Następujące przykłady przedstawiają związki, które mogą być zawarte w bibliotekach substancji, a także sposób ich wytwarzania i przeprowadzone badania ich aktywności.
W przykładach tych występują na ogół następujące dane:
Stosowane chemikalia i rozpuszczalniki uzyskuje się komercyjnie w znanych firmach (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI itp.) albo otrzymuje się drogą syntezy.
Analizę prowadzi się za pomocą spektrometrii masowej ESI i/lub 1H-NMR (przykłady 1-21). Dla przykładów według wynalazku 22-30 podaje się tylko dane spektroskopii masowej.
P r z y k ł a d 0
Sposób podstawowy 1
Do szklanej probówki okrągłodennej (średnica 16 mm, długość 125 mm) z gwintem wprowadza się ręcznie mieszadło i na stanowisku Cappera (patrz obraz blokowy) zamyka się śrubową pokrywką z przegrodą . Probówkę z robota 1 przenosi się do bloku mieszalnikowego ogrzanego do temperatury 110°C. Robot 2 dodaje pipetą kolejno następujące reagenty:
1) 0,5 ml roztworu, który zawiera kwas metanosulfonowy i amidy kwasu pirazolosulfonowego każdorazowo 0,2 M, w acetonitrylu
2) 0,5 ml 1,0 M roztworu aminy w acetonitrylu
Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 110°C w jednym z bloków mieszalnikowych w cią gu 45 godzin. Nastę pnie roztwór reakcyjny sączy się na stanowisku filtracyjnym. Probówk ę przepłukuje się przy tym dwukrotnie porcjami po 1,5 ml dichlorometanu i 1,5 ml wody.
Stanowisko z próbkami ustawia się ręcznie na urządzeniu do obróbki. Mieszaninę reakcyjną wytrząsa się w ciągu 30 minut. W celu uzyskania granicy faz mieszaninę poddaje się krótko wirowaniu w wirówce. Granicę faz ustala się optycznie i fazę organiczną usuwa się pipetą. W następnym etapie do fazy wodnej ponownie dodaje się 1,5 ml dichlorometanu, wytrząsa się, odwirowuje i fazę organiczną usuwa się za pomocą pipety. Połączone fazy organiczne suszy się nad 2,4 g MgSO4 (granulowany). Rozpuszczalnik usuwa się na wirówce próżniowej. Każdą próbkę poddaje się analizie za pomocą ESI-MS i/lub NMR.
Za pomocą syntezy automatycznej zapewnia się równą obróbkę wszystkich próbek oraz nadzwyczaj stały sposób prowadzenia reakcji.
P r z y k ł a d 1:
N-{Amino-[pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-metylobenzenosulfonamid (1)
Związek z przykładu 1 wytwarza się według wyżej podanego sposobu syntezy drogą reakcji 0,5 ml roztworu N-[(3,5-dimetylopirazol-1-ilo)-iminometylo]-4-metylobenzenosulfonamidu (0,2 M, acetonitryl) z 19 mg kwasu metanosulfonowego i 0,5 ml roztworu 2-pikoliloaminy (1,0 M, acetonitryl) w bibliotece substancji. Masa obliczona 304,37; masa znaleziona (M+H) 305,2; 609,0 (dimer)
P r z y k ł a d 2:
PL 207 739 B1
N-[Amino-(benzyloaminometyleno)]-4-metylobenzenosulfonamid (2)
Związek z przykładu 2 wytwarza się według wyżej podanego sposobu syntezy drogą reakcji 0,5 ml roztworu N-[(3,5-dimetylopirazol-1-ilo)-iminometylo]-4-metylobenzenosulfonamidu (0,2 M, acetonitryl) z 19 mg kwasu metanosulfonowego i 0,5 ml roztworu benzyloaminy (1,0 M, acetonitryl) w bibliotece substancji. Masa obliczona 303,38; masa znaleziona (M+H) 304,4; 607,9 (dimer)
P r z y k ł a d 21:
N-{Amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-chlorobenzenosulfonamid (21)
Związek z przykładu 21 wytwarza się według wyżej podanego sposobu syntezy drogą reakcji
0,5 ml roztworu N-[(3,5-dimetylopirazol-1-ilo)-iminometylo]-4-chlorobenzenosulfonamidu (0,2 M, acetonitryl) z 19 mg kwasu metanosulfonowego i 0,5 ml roztworu 2-pikoliloaminy (1,0 M, acetonitryl) w bibliotece substancji.
Masa obliczona 327,79; masa znaleziona (M+H) 328,3; 655,6 (dimer)
P r z y k ł a d y 32-63:
Związki z przykładów 32-63 wytwarza się według wariantów opisanego już wyżej ogólnego sposobu postępowania bądź według sposobów syntezy opisanych w poprzednich przykładach.
P r z y k ł a d 32:
N-{Amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-bromobenzenosulfonamid; chlorowodorek (32) P r z y k ł a d 33:
N-{Amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-3,4-dichlorobenzenosulfonamid; chlorowodorek (33)
P r z y k ł a d 34:
N-{Amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-izopropylobenzenosulfonamid; chlorowodorek (34)
PL 207 739 B1
P r z y k ł a d 35:
N-{Amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-jodobenzenosulfonamid; chlorowodorek; (35) P r z y k ł a d 36:
N-{Amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-benzenosulfonamid; chlorowodorek (36) P r z y k ł a d 37:
Amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylenoamid kwasu naftaleno-2-sulfonowego; chlorowodorek (37)
P r z y k ł a d 38:
Amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylenoamid kwasu 1-metylo-1H-imidazolo-4-sulfonowego; chlorowodorek (38)
P r z y k ł a d 39:
N-[4-({Amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-sulfamoilo)-fenylo]-acetamid; chlorowodorek (39)
PL 207 739 B1
N-{Amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-fluorobenzenosulfonamid; chlorowodorek (40) P r z y k ł a d 41:
N-{Amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-2,4,6-trimetylobenzenosulfonamid; chlorowodorek (41)
P r z y k ł a d 42:
N-{Amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-propylobenzenosulfonamid; chlorowodorek (42)
N-{Amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-metoksybenzenosulfonamid; chlorowodorek: (43)
P r z y k ł a d 44:
PL 207 739 B1
Amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylenoamid kwasu naftaleno-1-sulfonowego; chlorowodorek (44)
P r z y k ł a d 45:
N-{Amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-3-metylobenzenosulfonamid (45) P r z y k ł a d 46:
Amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylenoamid kwasu tiofeno-2-sulfonowego (46) P r z y k ł a d 47:
Amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylenoamid kwasu chinolino-8-sulfonowego (47) P r z y k ł a d 48:
Amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylenoamid kwasu 5-chloro-3-metylobenzo[b]tiofeno-2-sulfonowego (48)
P r z y k ł a d 49:
PL 207 739 B1
N-{Amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-t-butylobenzenosulfonamid; chlorowodorek (49) P r z y k ł a d 50:
N-{Amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4 butylobenzenosulfonamid; chlorowodorek (50) P r z y k ł a d 51:
N-{Amino-[(pirymidyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-t-butylobenzenosulfonamid; chlorowodorek (51)
P r z y k ł a d 52:
N-{Amino-[(furan-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-butylobenzenosulfonamid; chlorowodorek: (52) P r z y k ł a d 53:
N-{Amino-[(furan-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-metylobenzenosulfonamid; chlorowodorek (53)
PL 207 739 B1
P r z y k ł a d 54:
N-{Amino-[(furan-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-izopropylobenzenosulfonamid; chlorowodorek (54)
P r z y k ł a d 55:
N-{Amino-[(furan-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-propylobenzenosulfonamid; chlorowodorek (55) P r z y k ł a d 56:
N-{Amino-[(furan-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-t-butylobenzenosulfonamid; chlorowodorek (56) P r z y k ł a d 57:
N-{Amino-[(tiofen-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-butylobenzenosulfonamid; chlorowodorek (57)
PL 207 739 B1
P r z y k ł a d 58:
N-{Amino-[(tiofen-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-propylobenzenosulfonamid; chlorowodorek (58) P r z y k ł a d 59:
N-{Amino-[(tiofen-2-ylometylo)-amino]-metyleno)-4-izopropylobenzenosulfonamid; chlorowodorek (59) P r z y k ł a d 60:
N-{Amino-[(tiofen-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-t-butylobenzenosulfonamid; chlorowodorek (60) P r z y k ł a d 61:
N-{Amino-[(tiofen-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-chlorobenzenosulfonamid; chlorowodorek (61)
PL 207 739 B1
P r z y k ł a d 62:
N-{Amino-[(tiofen-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-metylobenzenosulfonamid; chlorowodorek (62) P r z y k ł a d 63:
N-{Amino-[(furan-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-chlorobenzenosulfonamid; chlorowodorek (63)
Badania farmakologiczne
P r z y k ł a d 64. Testowanie wiązania
W teś cie wią zania stosuje się gabapentynę w celu zbadania wią zania i powinowactwa wybranych związków. Powinowactwo związków według wynalazku mierzy się drogą wypierania gabapentyny z jej miejsca wiązania. Jeżeli wybrane związki mogą wypierać gabapentynę z jej miejsca wiązania, to można oczekiwać, że wykazują właściwości farmakologiczne porównywalne z gabapentyną, np. jako środek przeciwbólowy i przeciwpadaczkowy. Związki według wynalazku wykazują w tym teście dobre hamowanie/wypieranie gabapentyny. Badane związki wykazują więc w tym biochemicznym teście powinowactwo do dotychczas nieznanego miejsca wiązania gabapentyny.
T a b e l a 1
Przykład | Hamowanie [10-5 μΜ] | IC50 [nM] |
1 | 2 | 3 |
1 | 82% | 421 |
2 | 69,7% | |
21 | 75% | 779 |
32 | 218 | |
33 | 1100 | |
34 | 33 | |
35 | 50 | |
36 | 17% | |
37 | 122 | |
39 | 27% | |
40 | 21% | |
41 | 438 |
PL 207 739 B1 cd. tabeli 1
1 | 2 | 3 |
42 | 27 | |
43 | 634 | |
44 | 5300 | |
45 | 35% | |
46 | 36% | |
47 | 2800 | |
48 | 136 | |
49 | 90 | |
50 | 170 | |
51 | 5% | |
52 | 47% | |
53 | 26% | |
54 | 3510 | |
55 | 3200 | |
56 | 49% | |
57 | 41% | |
58 | 1820 | |
59 | 970 | |
60 | 5690 | |
61 | 24% | |
62 | 29% | |
63 | 23,5% |
n.a. oznacza brak wystarczającego sygnału pomiarowego
P r z y k ł a d 65. Testowanie in vivo według Chung'a
U samców szczurów Sprague-Dawley zakł ada się podwią zania nerwów krę gowych wedł ug Kim i Chung (1992) na lewe nerwy krę gowe L5/L6. W tym samym czasie wprowadza się cewnik krę gowy według Pogatzki i inni6 (2000). W 4 do 6 dni po operacji mierzy się dotykową podstawową linię progową (próg wycofywania) na tylnej łapie po tej samej i przeciwnej stronie za pomocą elektronicznego anestezjometru Freya (IITC Life Science, USA). Potwierdza się prawidłowe usytuowanie cewnika kręgowego za pomocą podania lidokainy (10 μ|, 2%), co skutkuje krótkotrwałym obustronnym porażeniem tylnych kończyn. Po przeprowadzeniu testu i zmierzeniu linii podstawowej podaje się gabapentynę i substancje według wynalazku. Dotykowy próg wycofywania mierzy się po upływie 30 minut po podaniu substancji. Wyniki podaje się jako ED50 względnie jako % maksymalnego możliwego efektu (%MPE; maximal possible effect) po tej samej stronie, przy czym linię podstawową przyjmuje się jako 0%, a próg wycofywania grupy kontrolnej jako 100% MPE.
Substancja z przykładu 1 wykazuje efekt 50% przy 25 mg/kg, co w przybliżeniu odpowiada ED50, a gabapentyna wykazuje wartość ED50 wynoszącą 92,6 mg/kg. Obie substancje działają w ciągu co najmniej 30 godzin. W związku z tym substancja z przykładu 1 przewyższa gabapentynę w tym modelu 4-krotnie. Również w innych badaniach substancje z przykładu 1 i z przykładu 21 wykazują efekt w teście Chung'a. Obie substancje działają w ciągu co najmniej 30 godzin i przewyższają działanie gabapentyny (ED50 92,6 mg/kg).
T a b e l a 2. Badanie dział ania znieczulają cego w teś cie Chung'a na szczurach
Przykład | Test formalinowy na myszy ED50 |
21 | 13,3 mg/kg |
1 | 10-20 mg/kg |
PL 207 739 B1
Literatura: Kim, S.H.; Chung, J.M. (1992) An experimental model for peripheral mononeuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 50, 355-363.
Pogatzki, E.M.; Zahn, P.K.; Brennan, T.J. (2000) Lumbar catheterization of the subarachnoid space with a 32-gauge polyurethane catheter in the rat. Eur. J. Pain 4, 111-113.
P r z y k ł a d 66. Test formalinowy na myszy
Badania w celu określenia przeciwdziałania wobec szkodliwych bodźców związków według wynalazku prowadzi się za pomocą testu formalinowego na samcach myszy albinosów (NMRI, 25-35 g, Iffa Credo, Belgia).
W teście formalinowym rozróż nia się pierwszą (wczesną ) fazę (0-15 minut po wstrzyknię ciu formaliny) i drugą (późną) fazę (15-60 minut po wstrzyknięciu formaliny) (D. Dubuisson i inni, Pain, tom 4, str. 161-174 (1977)). Faza wczesna jako bezpośrednia reakcja na wstrzyknięcie formaliny przedstawia model bólu ostrego, podczas gdy faza późna stanowi model bólu bardziej trwałego (przewlekłego) (T.J. Coderre i inni, Pain, tom 52, str. 259-285 (1993)).
Związki według wynalazku badano w drugiej fazie testu formalinowego w celu uzyskania wyników dotyczących działania substancji w przypadku bólu przewlekłego/zapalnego.
Przez jednorazowe podskórne wstrzyknięcie formaliny (20 μ|, 1% wodny roztwór) w grzbietową stronę prawej tylnej łapy wywołuje się u swobodnie poruszających się testowanych zwierząt reakcję na szkodliwe bodźce, co objawia się w wyraźnym lizaniu i gryzieniu zaatakowanej łapy.
W czasie testowania drugiej (późnej) fazy testu formalinowego zachowanie wobec szkodliwych bodźców prowadzi się przez obserwację zwierząt w sposób ciągły. Ilościowe określenie zachowania wobec bólu prowadzi się drogą sumowania sekund, w ciągu których zwierzęta w czasie badania liżą i gryzą zaatakowaną łapę. Po wstrzyknięciu substancji, które w teście formalinowym przeciwdziałają szkodliwym bodźcom, opisane zachowania zwierząt zmniejszają się, ewentualnie nawet zanikają. Odpowiednio do testowania substancji, w którym zwierzęta otrzymują testowaną substancję przed formaliną, zwierzętom kontrolnym przed wstrzyknięciem formaliny wstrzykuje się podłoże, to znaczy rozpuszczalnik (np. 0,9% roztwór NaCl). Zachowanie zwierząt po podaniu substancji (n=10 dla dawki substancji) porównuje się z grupą kontrolną (n=10).
Zachowanie wobec bólu w teście formalinowym określa się ilościowo dla badanych substancji jako zmianę w procentach wobec próby kontrolnej. Wyliczenie ED50 prowadzi się za pomocą analizy regresji. W zależności od sposobu aplikowania związków według wynalazku wybiera się punkt czasowy aplikowania przed wstrzyknięciem formaliny (śródotrzewnowo: 15 minut, dożylnie: 5 minut).
Związek według wynalazku z przykładu 21 wykazuje hamowanie przeciwdziałania szkodliwym bodźcom wywołanym przez formalinę. Odpowiednie wyniki w teście formalinowym na myszy przedstawione są w następującej tabeli 2. Gabapentyna wykazuje wartość ED50 wynoszącą 79 mg/kg (dożylnie).
T a b e l a 3. Badanie działania znieczulającego w teście formalinowym na myszy
Przykład | Test formalinowy na myszy ED50 |
21 | 97 mg/kg |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (6)
1. Zastosowanie sulfonyloguanidyn o ogólnym wzorze I, w którym 1
R1 jest wybrany spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, przy czym rodnik arylowy oznacza rodnik fenylowy lub naftylowy,
PL 207 739 B1 rodnik heteroarylowy jako heteroatom zawiera azot lub siarkę i oznacza tiofen, benzotiofen lub chinolinę, a pod pojęciem podstawiony należy rozumieć podstawienie tego arylu lub heteroarylu przez metyl, propyl, izopropyl, butyl, tert-butyl, Cl, Br, J, F, acetamid lub OMe, i
R2 jest wybrany spośród związanego poprzez grupę-CH2- pirydynylu, tiofenylu, furanylu lub pirymidynylu;
a
R3 oznacza H; i ewentualnie w postaci ich kwasów lub ich zasad albo w postaci ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia bólu, padaczki i/lub migreny, albo do wytwarzania środka leczniczego do leczenia nadwrażliwości na ból i allodynii, albo do leczenia bólu zapalnego lub polo operacyjnego.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że następuje ono do wytwarzania środka leczniczego do leczenia bólu neuropatycznego, przewlekłego lub ostrego, albo do leczenia termicznej nadwrażliwości na ból, mechanicznej nadwrażliwości na ból i allodynii oraz allodynii związanej z zimnem.
3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że R2 oznacza pirydynyl związany poprzez grupę-CH2-.
4. Zastosowanie sulfonyloguanidyny według jednego z zastrz. 1-3, znamienne tym, że są one wybrane spośród następującego zbioru:
• N-{amino-[pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-metylobenzenosulfonamid (1) • N-[amino-(benzyloaminometyleno)]-4-metylobenzenosulfonamid (2) • N-{amino-[pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-chlorobenzenosulfonamid (21) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-bromobenzenosulfonamid (32) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-3,4-dichlorobenzenosulfonamid (33) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-izopropylobenzenosulfonamid (34) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-jodobenzenosulfonamid (35) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-benzenosulfonamid (36) • amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylenoamid kwasu naftaleno-2-sulfonowego (37) • N-[4-({amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-sulfamoilo)-fenylo]-acetamid (39) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-fluorobenzenosulfonamid (40) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-2,4,6-trimetylobenzenosulfonamid (41) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-propylobenzenosulfonamid (42) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-metoksybenzenosulfonamid (43) • amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylenoamid kwasu naftaleno-1-sulfonowego (44) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-3-metylobenzenosulfonamid (45) • amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylenoamid kwasu tiofeno-2-sulfonowego (46) • amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylenoamid kwasu chinolino-8-sulfonowego (47) • amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylenoamid kwasu-chloro-3-metylobenzo[b]tiofeno-2-sulfonowego (48) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-t-butylobenzenosulfonamid (49) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-butylobenzenosulfonamid (50) • N-{amino-[(pirymidyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-tert-butylobenzenosulfonamid (51) • N-{amino-[(furan-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-butylobenzenosulfonamid (52) • N-{amino-[(furan-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-metylobenzenosulfonamid (53) • N-{amino-[(furan-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-izopropylobenzenosulfonamid (54) • N-{amino-[(furan-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-propylobenzenosulfonamid (55) • N-{amino-[(furan-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-t-butylobenzenosulfonamid (56) • N-{amino-[(tiofen-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-butylobenzenosulfonamid (57) • N-{amino-[(tiofen-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-propylobenzenosulfonamid (58) • N-{amino-[(tiofen-2-ylometylo)-amino]-metyleno)-4-izopropylobenzenosulfonamid (59) • N-{amino-[(tiofen-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-tert-butylobenzenosulfonamid (60) • N-{amino-[(tiofen-2-ylometylo)-amino]-metyleno }-4-chlorobenzenosulfonamid (61) • N-{amino-[(tiofen-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-metylobenzenosulfonamid (62) • N-{amino-[(furan-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-chlorobenzenosulfonamid (63)
PL 207 739 B1 ewentualnie w postaci ich kwasów lub ich zasad albo w postaci ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
5. Sulfonyloguanidyny, znamienne tym, że związki te są wybrane ze zbioru obejmującego:
• N-{amino-[pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-metylobenzenosulfonamid (1) • N-[amino-(benzyloaminometyleno)]-4-metylobenzenosulfonamid (2) • N-{amino-[pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-chlorobenzenosulfonamid (21) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-bromobenzenosulfonamid (32) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-3,4-dichlorobenzenosulfonamid (33) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-izopropylobenzenosulfonamid (34) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-jodobenzenosulfonamid (35) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-benzenosulfonamid (36) • amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylenoamid kwasu naftaleno-2-sulfonowego (37) • N-[4-({amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-sulfamoilo)-fenylo]-acetamid (39) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-fluorobenzenosulfonamid (40) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-2,4,6-trimetylobenzenosulfonamid (41) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-propylobenzenosulfonamid (42) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-metoksybenzenosulfonamid (43) • amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylenoamid kwasu naftaleno-1-sulfonowego (44) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-3-metylobenzenosulfonamid (45) • amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylenoamid kwasu tiofeno-2-sulfonowego (46) • amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylenoamid kwasu chinolino-8-sulfonowego (47) • amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylenoamid kwasu 5-chloro-3-metylobenzo[b]tiofeno-2-sulfonowego (48) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-t-butylobenzenosulfonamid (49) • N-{amino-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-butylobenzenosulfonamid (50) • N-{amino-[(pirymidyn-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-tert-butylobenzenosulfonamid (51) • N-{amino-[(furan-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-butylobenzenosulfonamid (52) • N-{amino-[(furan-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-metylobenzenosulfonamid (53) • N-{amino-[(furan-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-izopropylobenzenosulfonamid (54) • N-{amino-[(furan-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-propylobenzenosulfonamid (55) • N-{amino-[(furan-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-tert-butylobenzenosulfonamid (56) • N-{amino-[(tiofen-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-butylobenzenosulfonamid (57) • N-{amino-[(tiofen-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-propylobenzenosulfonamid (58) • N-{amino-[(tiofen-2-ylometylo)-amino]-metyleno)-4-izopropylobenzenosulfonamid (59) • N-{amino-[(tiofen-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-t-butylobenzenosulfonamid (60) • N-{amino-[(tiofen-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-chlorobenzenosulfonamid (61) • N-{amino-[(tiofen-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-metylobenzenosulfonamid (62) • N-{amino-[(furan-2-ylometylo)-amino]-metyleno}-4-chlorobenzenosulfonamid (63) ewentualnie w postaci ich kwasów lub ich zasad albo w postaci ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
6. Środki lecznicze, znamienne tym, że zawierają co najmniej jedną sulfonyloguanidynę, określoną w zastrz. 5, oraz ewentualnie zawierają odpowiednie dodatki i/lub substancje pomocnicze.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10048716A DE10048716A1 (de) | 2000-09-30 | 2000-09-30 | Sulfonylguanidine |
DE10112068A DE10112068A1 (de) | 2001-03-12 | 2001-03-12 | Sulfonylguanidine |
PCT/EP2001/011245 WO2002030881A1 (de) | 2000-09-30 | 2001-10-01 | Sulfonylguanidine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL362349A1 PL362349A1 (pl) | 2004-10-18 |
PL207739B1 true PL207739B1 (pl) | 2011-01-31 |
Family
ID=26007237
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL362349A PL207739B1 (pl) | 2000-09-30 | 2001-10-01 | Sulfonyloguanidyny, ich zastosowanie oraz środki lecznicze |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20030225084A1 (pl) |
EP (1) | EP1320520B1 (pl) |
JP (1) | JP4034651B2 (pl) |
AR (1) | AR034160A1 (pl) |
AT (1) | ATE509008T1 (pl) |
AU (2) | AU9385201A (pl) |
CA (1) | CA2424107A1 (pl) |
HU (1) | HUP0303731A3 (pl) |
MX (1) | MXPA03002668A (pl) |
NZ (1) | NZ525252A (pl) |
PE (1) | PE20021046A1 (pl) |
PL (1) | PL207739B1 (pl) |
WO (1) | WO2002030881A1 (pl) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA74066C2 (en) * | 2001-03-22 | 2005-10-17 | Derivatives of 4,5-dihydro-1n-pyrazole with antagonistic activity relative to receptors of canabis-1, a method for the preparation trhereof, a pharmaceutical composition and a method for treatment | |
PT1572173E (pt) | 2002-12-13 | 2010-05-10 | Warner Lambert Co | Ligando alfa-2-delta para tratar sintomas do tracto urinário inferior |
CA2451267A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
ATE449633T1 (de) | 2003-09-12 | 2009-12-15 | Pfizer | Kombinationen aus alpha-2-delta liganden und serotonin / noradrenalin-wiederaufnahmehemmern |
US20050090548A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Medtronic, Inc. | Intrathecal gabapentin for treatment of epilepsy |
US20050090549A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Medtronic, Inc. | Intrathecal gabapentin for treatment of pain |
DE102004008141A1 (de) | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren |
US9296697B2 (en) | 2005-08-24 | 2016-03-29 | Abbott Laboratories | Hetaryl-substituted guanidine compounds and use thereof as binding partners for 5-HT5-receptors |
US8691867B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
US8937096B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder |
US20070191461A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of migraine |
WO2007137167A2 (en) | 2006-05-19 | 2007-11-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Co-therapy for the treatment of epilepsy |
SA07280510B1 (ar) | 2006-09-22 | 2012-02-07 | سولفاي فارماسوتيكالز بي . في | سلفونيل بيرازول ومشتقات سلفونيل كربوكساميدين كمضادات ht6-5 |
CA2673545A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Recordati Ireland Limited | Combination therapy of lower urinary tract disorders with .alpha.2.delta. ligands and nsaids |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB565566A (en) | 1941-10-17 | 1944-11-16 | American Cyanamid Co | Improvements in or relating to the production of sulphonamide derivatives of nitro- and amino guanidines |
DE1518852C3 (de) | 1965-08-07 | 1974-01-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von N-Sulfonyl-N'-alkyl-ibzw.-arylJ-guanidinen |
US4504982A (en) * | 1982-08-05 | 1985-03-19 | Optical Radiation Corporation | Aspheric intraocular lens |
US4904299A (en) * | 1983-01-04 | 1990-02-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Co. | Herbicidal N-hydroxy-N'-sulfonylguanidines |
US4624943A (en) * | 1985-03-20 | 1986-11-25 | Smithkline Beckman Corporation | Aromatic basic-tailed vasopressin antagonists |
US4900740A (en) * | 1987-10-02 | 1990-02-13 | The Nutrasweet Company | N,N'-disubstituted guanidines containing a carboxyl or a tetrazolyl moiety |
AU668682B2 (en) * | 1991-02-22 | 1996-05-16 | Howard K. Shapiro | Use of pharmaceutical compounds in the treatment of symptoms of disorders related to neurological diseases and etiologically related symptomology |
JPH069541A (ja) * | 1992-06-19 | 1994-01-18 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | α−グアニジノ酸誘導体およびその製造方法 |
US5766016A (en) * | 1994-11-14 | 1998-06-16 | Georgia Tech Research Corporation | Surgical simulator and method for simulating surgical procedure |
US6518423B1 (en) * | 1996-08-09 | 2003-02-11 | Eisai Co., Ltd. | Benzopiperidine derivatives |
WO1998034113A1 (en) * | 1997-02-04 | 1998-08-06 | Trega Biosciences, Inc. | Combinatorial libraries of bicyclic guanidine derivatives and compounds therein |
US6100260A (en) * | 1997-04-21 | 2000-08-08 | Sumitomo Pharmaceutical Company, Limited | Isoxazole derivatives |
ES2297897T3 (es) * | 1997-10-21 | 2008-05-01 | Wyeth | Compuestos farmaceuticamente activos y metodos de uso. |
NZ510145A (en) * | 1998-09-14 | 2003-02-28 | Warner Lambert Co | Branched alkyl pyrrolidine-3-carboxylic acids useful in protective action against cardiazole cramp and cerebral conditions such as epilepsy, hypokinesia and cranial traumas |
US6100428A (en) * | 1999-10-06 | 2000-08-08 | The University Of Kansas | Nickel promoted guanylation of amines with isothioureas and thioureas |
US6419359B2 (en) * | 2000-04-11 | 2002-07-16 | James Alan Edwards | Surface design method |
-
2001
- 2001-09-28 AR ARP010104586A patent/AR034160A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-09-28 PE PE2001000971A patent/PE20021046A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-10-01 JP JP2002534269A patent/JP4034651B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-01 CA CA002424107A patent/CA2424107A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-01 AU AU9385201A patent/AU9385201A/xx active Pending
- 2001-10-01 NZ NZ525252A patent/NZ525252A/en unknown
- 2001-10-01 AU AU2001293852A patent/AU2001293852B8/en not_active Ceased
- 2001-10-01 AT AT01974309T patent/ATE509008T1/de active
- 2001-10-01 WO PCT/EP2001/011245 patent/WO2002030881A1/de active Application Filing
- 2001-10-01 MX MXPA03002668A patent/MXPA03002668A/es active IP Right Grant
- 2001-10-01 PL PL362349A patent/PL207739B1/pl unknown
- 2001-10-01 EP EP01974309A patent/EP1320520B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-01 HU HU0303731A patent/HUP0303731A3/hu unknown
-
2003
- 2003-03-31 US US10/402,382 patent/US20030225084A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-05-01 US US11/742,946 patent/US7671074B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2424107A1 (en) | 2003-03-28 |
US20030225084A1 (en) | 2003-12-04 |
HUP0303731A3 (en) | 2006-02-28 |
JP2004511463A (ja) | 2004-04-15 |
PE20021046A1 (es) | 2002-12-14 |
HUP0303731A2 (hu) | 2004-03-01 |
AU2001293852B2 (en) | 2006-11-09 |
US20080085900A1 (en) | 2008-04-10 |
JP4034651B2 (ja) | 2008-01-16 |
AR034160A1 (es) | 2004-02-04 |
EP1320520B1 (de) | 2011-05-11 |
AU9385201A (en) | 2002-04-22 |
ATE509008T1 (de) | 2011-05-15 |
AU2001293852B8 (en) | 2006-11-30 |
MXPA03002668A (es) | 2003-08-20 |
WO2002030881A1 (de) | 2002-04-18 |
US7671074B2 (en) | 2010-03-02 |
EP1320520A1 (de) | 2003-06-25 |
NZ525252A (en) | 2005-12-23 |
PL362349A1 (pl) | 2004-10-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7671074B2 (en) | Sulfonylguanidine compounds and pharmaceutical uses thereof | |
JP6762308B2 (ja) | 胃排出の減少方法及び組成物 | |
EP1334973A1 (en) | Preventive or therapeutic medicines for diabetes containing fused-heterocycle compounds or their salts | |
CA3058272A1 (en) | Pharmaceutical composition containing mor agonist and kor agonist, and uses thereof | |
EP2068855A2 (en) | Aromatic and heteroaromatic compounds useful in treating iron disorders | |
JP2018514524A (ja) | 5−芳香族アルキニル基置換ベンズアミド系化合物並びにその製造方法、薬物組成物及び使用 | |
EA004735B1 (ru) | Сульфонамиды и их производные, модулирующие активность эндотелина | |
BR112013021566B1 (pt) | composto, composição farmacêutica e uso de um composto de fórmula (i) | |
EA015576B1 (ru) | Комбинация производных триазина и сенсибилизаторов инсулина | |
KR101471585B1 (ko) | 트라마돌 및 콕시브의 공결정 | |
WO2010005851A1 (en) | Combination therapy for treating iron disorders | |
US6846843B2 (en) | β-thioamino acids | |
US9540375B2 (en) | Kappa opioid receptor effectors and uses thereof | |
CZ20023701A3 (cs) | Inhibitory transportu fosfátu | |
JP2005504093A (ja) | 内因性テストステロンレベルの増加方法 | |
JP2023503682A (ja) | ベンゼン環含有化合物及びその応用 | |
AU2016210091B2 (en) | Modulators of the adenosine A3 receptors | |
TWI646072B (zh) | 桂皮酸醯胺衍生物 | |
TWI480266B (zh) | 作爲大麻鹼cb1受體拮抗劑之1,5-二芳基-4,5-二氫-1h-吡唑-3-甲脒衍生物、其製備方法及包含其之藥學組成物 | |
CN114617967A (zh) | 降低脑内铁含量的药物在制备治疗和/或预防神经精神疾病药物中的应用 | |
CN115867279A (zh) | 新型氧代哒嗪基-苯基-碳腙酰二腈化合物及其用途 | |
WO2015152550A1 (en) | 4,5-dihydro-1h-pyrazole-3-carboximidamide derivatives containing sulfur groups, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same |