PL207190B1

PL207190B1 - Sposób wytwarzania (4aS,6S)-4,4a,5,6,7,8-heksahydro-6-hydroksy-4a-metylo-2(3H)naftalenonu

Info

Publication number: PL207190B1
Application number: PL378385A
Authority: PL
Inventors: Alina Świzdor; Teresa Kołek; Anna Szpineter
Original assignee: Univ Przyrodniczy We Wrocławiu
Priority date: 2005-12-12
Filing date: 2005-12-12
Publication date: 2010-11-30
Also published as: PL378385A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania (4aS,6S)-4,4a,5,6,7,8-heksahydro-6-hydroksy-4a-metyIo-2(3H)naftalenonu, o wzorze 2 przedstawionym na rysunku.

Związek ten może znaleźć zastosowanie jako chiralny synton w syntezie związków biologicznie aktywnych o bardziej złożonych strukturach.

Regio- i stereoselektywna funkcjonalizacja cząsteczek organicznych jest jednym z ważniejszych zadań w syntezach związków o aktywności biologicznej. W wielu przypadkach tylko jeden z możliwych izomerów wykazuje pożądane właściwości. Ponieważ tego rodzaju procesy są trudne do zrealizowania w warunkach klasycznej syntezy chemicznej, poszukiwane są inne niż chemiczne metody wprowadzania chiralności do struktury związków. Jedną z nich są hydroksylacje mikrobiologiczne. Na przykład wykorzystując system enzymatyczny szczepu Mucor plumbeus z (R)-4,4a,5,6,-tetrahydro-4a-metylo-2(3H)-indenonu uzyskano (4aR)-4,4a,5,6,-tetrahydro-7-hydroksy-4a-metylo-2(3H)-indenon z wydajnością 47% (V. Goubaund, A. Hammoumi, J-P. Girault, G. Revial, J. d'Angelo, R. Azerad. Microbial Hydroxylation and Functionalization of Hydrindenones. Tetrahedron: Asymmetry, 1995, vol. 6, ss. 2811-2818).

Otrzymanie (4aS,6S)-4,4a,5,6,7,8-heksahydro-6-hydroksy-4a-metylo-2(3H)naftalenonu z (R)-(-)-4,4a,5,6,7,8-heksahydro-4a-metylo-2(3H)-naftalenonu jest trudne w warunkach syntezy chemicznej). Przy zastosowaniu katalizatora porfirynowego, imidazolu, nadtlenku wodoru oraz kwasu mrówkowego (4aS,6S)-4,4a,5,6,7,8-heksahydro-6-hydroksy-4a-metylo-2(3H)naftalenon uzyskuje się jako jeden z siedmiu produktów utlenienia z niską (8,7%) wydajnością (B. Akagah, F. Estour, P. Verite, P. Lameiras, M. Nour, C. Cave, S. Menager, O. Lafont. Regio- and Diastereocontrolled Preparative Oxidation of Methyloctalenones by a Biomimetic Porphyrin Catalyst. Chirality, 2004, vol. 16, ss. 398-403

Nie są znane sposoby otrzymania (4aS,6S)-4,4a,5,6,7,8-heksahydro-6-hydroksy-4a-metylo-2(3H)naftalenonu na drodze mikrobiologicznej.

Sposób wytwarzania (4aS,6S)-4,4a,5,6,7,8-heksahydro-6-hydroksy-4a-metylo-2(3H)-naftalenonu o wzorze 2, według wynalazku, polega na tym, że substrat, którym jest (R)-(-)-4,4a,5,6,7,8-heksahydro-4a-metylo-2(3H)-naftalenon o wzorze 1, poddaje się hydroksylacji systemem enzymatycznym szczepu grzyba z gatunku Fusarium culmorum.

Korzystne jest, gdy biotransformację prowadzi się wodną kulturą szczepu, przy ciągłym wstrząsaniu reagentów, w temperaturze 288 - 308 K.

Postępując zgodnie z wynalazkiem, w wyniku działania układu enzymatycznego zawartego w komórkach grzyba Fusarium culmorum, następuje regioselektywne wprowadzenie grupy hydroksylowej w położenie C-6 ekwatorialne. Uzyskany tą metodą produkt wydziela się z wodnej kultury mikroorganizmu, znanym sposobem przez ekstrakcję chloroformem.

Zasadniczą zaletą wynalazku jest otrzymanie (4aS,6S)-4,4a,5,6,7,8-heksahydro-6-hydroksy-4a-metylo-2(3H)naftalenonu jako głównego produktu reakcji, z wydajnością 70%, w temperaturze pokojowej i pH bliskim obojętnemu.

Wynalazek jest bliżej objaśniony na przykładzie wykonania.

P r z y k ł a d. Do kolby Erlenmajera o pojemności 250 cm³, w której znajduje się 100 cm³ sterylnej pożywki zawierającej 3 g glukozy i 1 g aminobaku wprowadza się szczep Fusarium culmorum. Po trzech dniach wzrostu mikroorganizmu dodaje się 30 mg (R)-(-)-4,4a,5,6,7,8-heksahydro-4a-metylo-2(3H)-naftalenonu, o wzorze 1, rozpuszczonego w 0,5 cm³ acetonu. Transformację prowadzi się przy ciągłym wstrząsaniu przez 12 dni. Następnie uzyskany roztwór transformacyjny ekstrahuje się trzykrotnie chloroformem, osusza bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje się 40 mg surowego produktu, który oczyszcza się chromatograficznie używając jako eluentu mieszaniny heksan/aceton/chloroform w stosunku 1:0,7:0,3. Na tej drodze otrzymuje się 23 mg (4aS,6S)-4,4a,5,6,7,8-heksahydro-6-hydroksy-4a-metylo-2(3H)naftalenonu (wydajność 70%).

Uzyskany produkt charakteryzuje się następującymi danymi fizyko-chemicznymi i spektralnymi: t.t.=96-97°C; [a]²⁰D -195° (CHCl₃; c 0,7000);

¹H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,24 (3H, s, H-4a); 1,33 (1H, dm, J = 12 Hz, 5ax); 1,40 (1H, dm, J = 14 Hz, H-7ax); 1,80 (1H, ddd, J = 13,4 Hz, J = 5,5 Hz, J = 2,8 Hz, H-4ax); 1,88 (1H, dt, J = 14,2 Hz, J = 4,5 Hz, H-4eq); 1,96 (1H, dm, J = 12 Hz, H-5eq); 2,14 (1H, dm, J = 14 Hz, H-7eq); 2,34 (2H, m, 1H-3eq i H-8eq); 2,46 (2H, m, H-3ax i 8ax); 4,04 (1H, tt, J = 11,2 Hz, J = 4,2 Hz, H-6ax); 5,76(1H, s, H-1);

PL 207 190 B1 ¹³C NMR (300 MHz, CDCI3): δ 23,0 (CH3-4a); 31,0 (C-8); 33,4 (C-3); 35,7 (C-7); 36,6 (C-4a); 38,0 (C-4); 49,8 (C-5); 66,5 (C-6); 124,7 (C-1); 199,4 (C-2); 167,3 (C-8a); EIMS 70 eV, m/z 181 (59) [M+H]⁺162 (100) [M-H2O]; 152 (31) [M-CO]; 134(81); 119(47); 108 (47).

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania (4aS,6S)-4,4a,5,6,7,8-heksahydro-6-hydroksy-4a-metylo-2(3H)-naftalenonu o wzorze 2, na drodze transformacji mikrobiologicznej, w którym jako substrat stosuje się (R)-(-)-4,4a,5,6,7,8-heksahydro-4a-metylo-2(3H)-naftalenon, o wzorze 1, znamienny tym, że substrat poddaje się hydroksylacji systemem enzymatycznym szczepu grzyba z gatunku Fusarium culmorum.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces regioselektywnej hydroksylacji substratu prowadzi się wodną kulturą szczepu przy ciągłym wstrząsaniu.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces hydroksylacji substratu prowadzi się w temperaturze 288 - 308 K.