PL202840B1 - Związki o aktywności przeciwzakrzepowej, sposób wytwarzania tych związków, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie tych związków - Google Patents
Związki o aktywności przeciwzakrzepowej, sposób wytwarzania tych związków, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie tych związkówInfo
- Publication number
- PL202840B1 PL202840B1 PL355484A PL35548400A PL202840B1 PL 202840 B1 PL202840 B1 PL 202840B1 PL 355484 A PL355484 A PL 355484A PL 35548400 A PL35548400 A PL 35548400A PL 202840 B1 PL202840 B1 PL 202840B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- formula
- compounds
- residue
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 83
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 title abstract description 7
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title description 8
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical group NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- PCJFEVUKVKQSSL-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,4-oxadiazol-5-one Chemical group O=C1N=CNO1 PCJFEVUKVKQSSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 20
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 cyano compound Chemical class 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 6
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 6
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 5
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 4
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 3
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 3
- 102100022977 Antithrombin-III Human genes 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 3
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 3
- XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-D decasodium;(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5r,6r)-6-[(2r,3s,4s,5r,6r)-2-carboxylato-4-hydroxy-6-[(2r,3s,4r,5r,6s)-4-hydroxy-6-methoxy-5-(sulfonatoamino)-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-5-sulfonatooxyoxan-3-yl]oxy-5-(sulfonatoamino)-4-sulfonatooxy-2-(sul Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O[C@@H]1[C@@H](NS([O-])(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O4)NS([O-])(=O)=O)[C@H](O3)C([O-])=O)O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O2)NS([O-])(=O)=O)[C@H](C([O-])=O)O1 XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-D 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- JFHLJPZWYARSIE-UHFFFAOYSA-N n'-phenylmethoxybenzenecarboximidamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/N)=N\OCC1=CC=CC=C1 JFHLJPZWYARSIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 2
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- YDMBNDUHUNWWRP-VJBWXMMDSA-N (2s)-1-[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]-n-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-(4-nitroanilino)-1-oxopentan-2-yl]piperidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 YDMBNDUHUNWWRP-VJBWXMMDSA-N 0.000 description 1
- MXWMFBYWXMXRPD-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-azaniumyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](N)C(O)=O MXWMFBYWXMXRPD-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- KQJTXYQXRHCWKW-PJSBSAQXSA-N (4s)-4-[[(2s,3s)-2-benzamido-3-methylpentanoyl]amino]-5-[[2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-(4-nitroanilino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-5-oxopentanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.N([C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 KQJTXYQXRHCWKW-PJSBSAQXSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical class CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000757319 Homo sapiens Antithrombin-III Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 239000012614 Q-Sepharose Substances 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 108010039286 S 2238 Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010031969 benzoyl-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilide Proteins 0.000 description 1
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011551 log transformation method Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000003331 prothrombotic effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Inorganic materials O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki o aktywności przeciwzakrzepowej, sposób wytwarzania tych związków, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie tych związków do wytwarzania leków.
Proteazy serynowe są enzymami, które odgrywają ważną rolę w kaskadzie krzepnięcia krwi. Ważną proteazą serynową jest czynnik Xa, który katalizuje konwersję protrombiny do trombiny. Trombina jest ostatnią proteazą serynową w kaskadzie krzepnięcia. Główną funkcją trombiny jest rozszczepianie fibrynogenu, z wytworzeniem monomerów fibryny, które są sieciowane i tworzą nierozpuszczalny żel. Ponadto, trombina reguluje swe własne wytwarzanie przez aktywowanie czynników V i VIII wcześniejszych w kaskadzie. Ma ona również ważne działanie na poziomie komórkowym, gdzie działa na konkretne receptory powodując agregację płytek, aktywację komórek śródbłonka i proliferację fibroblastów. A zatem, trombina odgrywa główną rolę regulującą w hemostazie i tworzeniu się skrzepliny.
W pracach nad syntetycznymi inhibitorami proteaz serynowych, donoszono ostatnio o syntetycznym koniugacie NAPAP-pentasacharyd o aktywności przeciwzakrzepowej i dwoistym profilu aktywności, zarówno bezpośrednio przeciwko trombinie, jak i przeciwko czynnikowi Xa za pośrednictwem ATIII (ATIII:antytrombina III) (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9(14), 2013-8). Aczkolwiek opisywany związek przeciwzakrzepowy może być interesujący, jednak z uwagi na wysoką zawartość siarczanu w reszcie pentasacharydowej, towarzyszy mu krzyżowa reaktywność HIT i zobojętnienie przez PF4 (Throm. Haem. Suppl. 1997, str. 363, PD 1485).
Stwierdzono obecnie, że związki o wzorze (I) są związkami przeciwzakrzepowymi o doskonałym i korzystnym dwoistym profilu działania. Związki o wzorze (I) mają z farmakologicznego punktu widzenia interesujący półokres trwania, co umożliwia podawanie ich raz dziennie, i prawie nie ulegają zobojętnianiu przez PF4. Ponadto ryzyko krwawienia jest małe. Reasumując, związki o wzorze (I) charakteryzują się atrakcyjną kombinacją własności farmakologicznych.
Wynalazek obejmuje związki przeciwzakrzepowe przedstawione wzorem I:
w którym R niezależ nie oznacza SO3- lub CH3; odstępnik jest przedstawiony wzorem:
*-(CH2CH2O)p-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)n-NH-C(O)-(CH2)m-, w którym koniec oznaczony * jest połączony z resztą pentasacharydową, p = 1-5, n = 1-5, a m oznacza 1 lub 2; ładunek reszty pentasacharydu jest zrównoważony przez dodatnio naładowane przeciwjony;
a łączna liczba grup siarczanowych w reszcie pentasacharydu wynosi 4, 5 lub 6;
lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub hydraty lub związki o wzorze I, w którym grupa aminowa w reszcie amidynowej jest chroniona grupą hydroksylową lub (1-6C) alkoksykarbonylową.
PL 202 840 B1
Związki według niniejszego wynalazku są użyteczne do leczenia i zapobiegania chorobom, w których bierze udział trombina i chorobom zwią zanym z trombiną . Obejmują one wiele stanów zakrzepowych i prozakrzepowych, w których aktywuje się kaskada krzepnięcia, i do których należą, ale nie wyłącznie, zakrzepica żył głębokich, zator płucny, zakrzepowe zapalenie żył, zamknięcie tętnic wskutek zakrzepicy lub zatoru, reokluzja tętnic podczas lub po angioplastyce lub na skutek trombolizy, restenoza wskutek uszkodzenia tętnic lub inwazyjnych zabiegów kardiologicznych, pooperacyjna zakrzepica lub zator żylny, ostra lub przewlekła miażdżyca tętnic, udar, zawał serca, nowotwór i przerzuty oraz choroby neurodegeneracyjne. Związki według wynalazku można również stosować jako antykoagulanty w pozaustrojowych obiegach krwi, jakie konieczne są w dializie i chirurgii. Związki według wynalazku można również stosować jako antykoagulanty in vitro.
Związki o wzorze (I) są szczególnie przydatne jako środki przeciwzakrzepowe ze wskazaniami tętniczymi.
Korzystne są związki według wynalazku, w których reszta pentasacharydowa ma wzór:
Dla aktywności przeciwzakrzepowej związków według wynalazku chemiczny charakter odstępnika ma znaczenie drugorzędne. Jednakże, w związkach według wynalazku odstępnik jest elastyczny, co oznacza, że nie zawiera sztywnych elementów, takich jak nienasycone wiązania lub struktury cykliczne. Korzystny odstępnik zawiera co najmniej jeden element -(CH2CH2O)-. Bardziej korzystne odstępniki zawierają trzy elementy -(CH2CH2O)-. Najkorzystniejszym odstępnikiem jest *-(CH2CH2O)3-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)3-NH-C(O)-CH2-, którego koniec oznaczony * jest przyłączony do reszty pentasacharydu.
Korzystnymi związkami o wzorze I są związki o wzorze (la), w którym p oznacza 1-5, n oznacza 1-5, a m oznacza 1 lub 2. Najkorzystniejszy jest związek o wzorze (la), w którym p oznacza 3, n oznacza 3, a m oznacza 1.
Dodatnio naładowane przeciwjony oznaczają H+, Na+, K+, Ca2+ itp. Korzystnie związki o wzorze (I) są w postaci soli sodowej.
Związek według wynalazku o wzorze I, w którym grupa aminowa w reszcie amidynowej jest chroniona grupą hydroksylową lub (1-6C)alkoksykarbonylową stanowi prolek związku o wzorze I.
PL 202 840 B1
Związki według wynalazku mogą występować jako wolna zasada i wówczas można je wyodrębnić z mieszaniny reakcyjnej w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Farmaceutycznie dopuszczalne sole można również otrzymać przez działanie na wolną zasadę o wzorze (I) organicznym lub nieorganicznym kwasem, takim jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas maleinowy, kwas malonowy, kwas metanosulfonowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas askorbinowy, itp.
Związki według wynalazku zawierają chiralne atomy węgla, a zatem można je otrzymać w postaci czystego enancjomeru lub jako mieszaninę enancjomerów, albo jako mieszaninę zawierającą diastereomery. Sposoby otrzymywania czystych enancjomerów są dobrze znane w technice i obejmują, na przykład, krystalizację soli uzyskanych z optycznie czynnych kwasów i mieszaniny racemicznej, lub chromatografię na chiralnych kolumnach. Dla diastereomerów można stosować kolumny z fazą prostą lub odwróconą.
Związki według wynalazku można wytworzyć najpierw przez aktywowanie grupy karboksylanowej analogu NAPAP o wzorze II, a następnie przez dodanie reszty odstępnika pentasacharydu zawierającej grupę aminową (wzór III), po czym ewentualnie usunięcie grupy ochronnej reszty amidynowej.
Grupę karboksylanową w związkach o wzorze II można aktywować jako mieszany bezwodnik, lub bardziej korzystnie jako aktywowany ester, taki jak N-hydroksysukcynimid, pentafluorofenol lub 1-hydroksybenzotriazol. W etapie sprzęgania, grupy benzamidynowej we wzorze II można nie blokować (R' = R = H) lub można ją chronić, stosując grupę karbaminianową, korzystnie alliloksykarbonyl (R' i/lub R oznacza H2C=CH-CH-C(O)O) lub benzyloksykarbonyl (R' i/lub R oznacza PhCH2-C(O)O). Grupy ochronne alliloksykarbonylową i benzyloksykarbonylową można usunąć w stosunkowo łagodnych warunkach. Grupę alliloksykarbonylową można usunąć stosując Pd w obecności słabego związku nukleofilowego, takiego jak morfolina lub ester malonowy. Grupę benzyloksykarbonylową można usunąć w warunkach takich jak wodór/Pd(C). Alternatywnie, można stosować syntetyczne prekursory benzamidyny, takie jak N-alkoksybenzamidyna lub N-benzyloksybenzamidyna (R' = H, R = alkoksyl lub benzyloksyl. Takie syntetyczne prekursory można przeprowadzić w benzamidynę w warunkach redukujących, takich jak uwodornienie (np. T. Fujii i in., Chem. Pharm. Bull. 39, 301, 1991 i T. Fujii i in., Chem. Pharm. Bull., 42, 1231, 1994).
Według wynalazku sposób wytwarzania związku o wzorze I obejmuje etap, w którym reszta benzamidynowa jest w postaci prekursora i resztę tę stanowi grupa 1,2,4-oksadiazolin-5-onowa (-R'-R = -C(O)O-). Prekursor ten można przeprowadzić w benzamidynę przez uwodornienie (R.E. Bolton i in., Tetrahedron Letters, Vol. 36, nr 25, 1995, str. 4471-4474).
Związki o wzorze II można wytworzyć różnymi sposobami znanymi w technice. Sposób wytwarzania związków o wzorze II, w którym R' = R = H; n oznacza 3, a m oznacza 1, opisano w publikacji EP 0513543. Związki o wzorze II, w których grupa amidynowa jest chroniona, na przykład grupą alliloksykarbonylową lub benzyloksykarbonylową, można wytworzyć ze związków o wzorze IV, w których grupa amidynowa jest chroniona grupą alliloksykarbonylową lub benzyloksykarbonylową, znanymi w technice sposobami sprzęgania fragmentów peptydowych. Karbaminiany o wzorze IV można na przykład wytworzyć z odpowiedniej amidyny (wzór IV, R' = R = H), jak opisano w literaturze, np. w publikacji T. Wellera i in., w J. Med. Chem. 39, 3119, 1996).
PL 202 840 B1
Związki N-alkoksybenzamidynowe i N-benzyloksybenzamidynowe o wzorze II można wytworzyć ze związków o wzorze V (opisanych w EP 0513543) przez działanie na związek cyjanowy O-alkilohydroksyloaminą lub O-benzylo-hydroksyloaminą, a następnie przez usunięcie estru t-butylowego w warunkach kwasowych. Alternatywnie, związki N-alkoksybenzamidynowe i N-benzyloksybenzamidynowe o wzorze II można wytworzyć najpierw przez usunięcie estru tert-butylowego w związku V w warunkach kwasowych, z wytworzeniem związku VI, a następnie przez reakcję otrzymanego cyjanowego związku z O-alkilo-hydroksyloaminą lub O-benzylo-hydroksyloaminą.
Związki o wzorze II, w których -R'-R- = -C(O)O- (grupa 1,2,4-oksadiazolin-5-onowa), można wytworzyć ze związków o wzorze IV, w którym -R'-R- = -C(O)O-, znanymi w technice sposobami sprzęgania fragmentów peptydowych.
Syntezę reszt amino-oligosacharyd-odstępnik o wzorze III prowadzi się na przykład sposobami opisanymi w publikacji EP 0649854. Reszty sacharydowe związków według wynalazku można wytworzyć sposobami znanymi w technice, np. z publikacji WO 99/25720.
Sprzęganie peptydów, które jest etapem opisanego powyżej sposobu wytwarzania związków według wynalazku, prowadzi się sposobami znanymi w technice przez sprzęganie - lub kondensację - fragmentów peptydowych, takimi jak metoda azydkowa, metoda mieszanych bezwodników, metoda aktywowanego estru, lub, korzystnie, metoda karbodiimidowa, zwłaszcza z dodawaniem katalitycznych ilości związków zmniejszających racemizację, takich jak N-hydroksysukcynimid i N-hydroksybenzotriazol. Omówienie znaleźć można w publikacji The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, E. Gross i J. Meienhofer, wyd. (Academic Press, Nowy Jork, 1981) i M. Bodanszky; Principles of peptide synthesis, Springer-Verlag, 1984.
Obecne w związkach aminowe grupy funkcyjne można chronić w czasie procesu syntezy grupą ochronną dla N, którą jest grupa powszechnie stosowana w chemii peptydów do ochrony grupy α-aminowej, taka jak grupa tert-butyloksykarbonylowa (Boc), grupa benzyloksykarbonylową (Z), grupa 9-fluorenylometyloksykarbonylowa (Fmoc) lub grupa ftaloilowa (Phth). Grupy ochronne usuwa się w różny sposób, w zależności od charakteru tych grup. Zazwyczaj grupy ochronne usuwa się w warunkach kwasowych i w obecności zmiataczy. Przegląd grup ochronnych dla grupy aminowej oraz sposoby usuwania tych grup znaleźć można we wspomnianej wyżej publikacji The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, a ponadto w publikacji T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1991.
Związki według wynalazku można podawać dojelitowo lub pozajelitowo. Odpowiednia dawka i schemat podawania tych związków i zawierających je kompozycji zależne będą od potrzeb konkretnego pacjenta, któremu ma być podawany lek, zaawansowania lub wymagań związanych z chorobą i oceny lekarza prowadzącego. Podawanie pozajelitowe wymaga zwykle niższych dawek niż inne sposoby podawania, które są bardziej zależne od absorpcji. Jednakże, dziennie dawki dla ludzi korzystnie wynoszą 0,001-100 mg na kg ciężaru ciała, a bardziej korzystnie 0,01-10 mg na kg ciężaru ciała.
Lek wytworzony ze związków według wynalazku zgodnie z zastosowaniem według wynalazku przeznaczony jest do leczenia lub zapobiegania zakrzepicy lub innym chorobom związanym z trombiną. Można go również stosować jako substancję pomocniczą w ostrej terapii przeciwzakrzepowej. W takim przypadku, lek podaje się razem z innym związkiem użytecznym w leczeniu takich stanów chorobowych.
Wynalazek obejmuje również kompozycję farmaceutyczną, zawierającą związek według wynalazku.
PL 202 840 B1
Po zmieszaniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami dodatkowymi, np. jak opisane w standardowym podręczniku Gennaro i in., Remington's Pharmaceutical Sciences (wyd. 18, Mack Publishing Company, 1990, patrz zwłaszcza Część 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture), związki można sprasować do stałych postaci użytkowych, takich jak pigułki, tabletki, lub można z nich wytworzyć kapsułki lub czopki. Stosując farmaceutycznie odpowiednie ciecze, związki można również podawać w postaci roztworu, zawiesiny, emulsji, np. jako preparaty do wstrzyknięć, lub w postaci sprayu, np. do stosowania do nosa.
Przy wytwarzaniu postaci użytkowych, np. tabletek, bierze się pod uwagę stosowanie konwencjonalnych dodatków, takich jak wypełniacze, barwniki, polimerowe środki wiążące itp. Zasadniczo można stosować każdą farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą, która nie zakłóca działania związku czynnego.
Odpowiednie nośniki, które mogą być składnikiem kompozycji według wynalazku, obejmują laktozę, skrobię, pochodne celulozy itp., oraz ich mieszaniny, i stosuje się je w odpowiednich ilościach.
Wynalazek zostanie dalej zilustrowany następującymi przykładami.
PRZYKŁAD 1
Stosowano następujące skróty:
Ac = acetyl
Bn = benzyl
DBU = 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-3en
DCC = dicykloheksylokarbodiimid
DMF = N,N-dimetyloformamid
Su = sukcynimidyl
Me = metyl
TBTU = tetrafluoroboran 2-(1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowy
TEA = trietyloamina
TFA = kwas trifluorooctowy
Z = benzyloksykarbonyl
Numery związków odnoszą się do związków zamieszczonych na schematach 1 do 7.
Związek 3
Do roztworu związku 1 (53,6 g, 143,6 mmola) (R. Roy; W.K.C. Park; Q. Wu; S-N. Wang, Tetrahedron Lett., 1995 36(25), 4377-80) i związku 2 (27,9 g, 89,3 mmola) (S.J. Danishefsky; M.P. DeNinno; G.B. Philips; R.E. Zelle, Tetrahederon, EN, 1986, 42, 11, 2809-2819) w 930 ml DMF podczas mieszania w temperaturze 50°C dodano wodorku sodu (7,7 g 60% dyspersja, 192,2 mmola). Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 40°C, rozcieńczono wodą i ekstrahowano trzy razy dichloroetanem. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i zatężono pod próżnią, uzyskując surowy produkt 3 (54 g). TLC: Rf = 0,23, 100% eteru.
Związek 4
Do roztworu związku 3 (89,3 mmola) w 800 ml suchego toluenu i 800 ml bezwodnika kwasowego podczas mieszania w temperaturze -30°C wkroplono oziębiony roztwór 361,5 ml kwasu siarkowego w bezwodniku octowym (16,5 ml stężonego kwasu siarkowego i 345,0 ml bezwodnika octowego). Po 2 godzinach reakcję przerwano dodatkiem 240 ml TEA i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej. Do roztworu dodano wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (5%) i warstwę wodną ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto dwa razy wodą i zatężono pod próżnią. Czynność tę powtórzono i otrzymano surowy związek 4 (53 g). TLC: Rf = 0,29, 100% eteru.
Związek 5
Do roztworu związku 4 (89,3 mmola) i etanotiolu (11,1 ml, 150,3 mmola) w 370 ml suchego toluenu podczas mieszania w temperaturze 0°C wkroplono roztwór eteratu BF3 w toluenie (23,9 ml, eterat-BF3 i 190 ml toluenu). Po 16 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wygaszono dodatkiem TEA i wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (toluen/octan etylu = 1/1 do 0/1, obj./obj.), uzyskując związek 5 (21,4 g). TLC: Rf = 0,31, toluen/octan etylu = 4/6, obj./obj.
PL 202 840 B1
Związek 7
Roztwór donora 5 (15,0 g, 30,3 mmola) i akceptora 6 (23,0 g, 30,3 mmola) (WO 99/25720) w ukł adzie suchy eter/dichlorometan (232 ml, 3/1, obj./obj.) mieszano przez 30 minut pod przepł ywem azotu w obecności aktywowanych 4 A sit molekularnych (7,6 g). Następnie w ciągu 75 minut do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze -20°C wkroplono roztwór 1,3-dibromo-5,5-dimetylohydantoiny (5,5 g, 19,1 mmola) i kwasu trifluorometanosulfonowego (0,49 ml, 5,6 mmola) w układzie dioksan/dichlorometan (69,8 ml, 1/1, obj./obj.). Po 30 minutach do mieszaniny reakcyjnej dodano TEA (5 ml), po czym całość mieszano przez 10 minut i przesączono. Przesącz przemyto wodnym roztworem tiosiarczanu sodu (10%) i wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (10%) i zatężono pod próżnią. Produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (0 do 5% acetonu w dichlorometanie) i otrzymano związek 7 (19,6 g). TLC: Rf = 0,1, eter/heptan = 8/2, obj./obj.
Związek 8
Do roztworu związku 7 (19,6 g, 16,4 mmola) w układzie suchy toluen/bezwodnik octowy (442 ml, 1/1, obj./obj.) podczas mieszania w temperaturze -26°C wkroplono oziębiony roztwór 131,5 ml kwasu siarkowego w bezwodniku octowym (11,5 ml stężonego kwasu siarkowego i 120 ml bezwodnika octowego). Po 75 minutach w temperaturze -20°C dodano TEA (73,5 ml). Bezwodnik octowy rozłożono przez stopniowe dodawanie 330 ml wody z jednoczesnym utrzymywaniem temperatury w zakresie 25°C-30°C. Mieszaninę mieszano przez 16 godzin, po czym przelano do 800 ml wody i ekstrahowano dwukrotnie toluenem. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (toluen/octan etylu/etanol = 92/2/2, obj./obj./obj.) i otrzymano związek 8 w postaci białej piany (13,2 g). TLC: Rf = 0,29, toluen/etanol = 9/1, obj./obj.
Związek 9
Do roztworu związku 8 (13,2 g, 11,7 mmola) w suchym toluenie (66 ml) w temperaturze 32°C dodano morfoliny (4,1 ml, 46,9 mmola). Całość mieszano w temperaturze 32°C przez 42 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i dodano wodnego roztworu kwasu solnego (17,6 ml, 4N). Mieszaninę rozcieńczono wodą i ekstrahowano dwa razy octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto dwukrotnie wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią, uzyskując związek 9 (12,6 g). TLC: Rf = 0,32, toluen/aceton = 7/3, obj./obj.
Związek 12
Do roztworu związku 9 (12,6 g, 11,6 mmola) w dichlorometanie (114 ml) dodano trichloroacetonitrylu (3,5 ml, 34,9 mmola) i DBU (52,2 gl, 0,35 mmola). Całość mieszano przez 2 godziny, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano aktywowanych 4 A sit molekularnych (24 g) i akceptora 11 (8,8 g, 13,0 mmola) (WO 99/25720) w dichlorometanie (45 ml). Po 30 minutach mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę oziębiono do temperatury -20°C i wkroplono roztwór trifluorometanosulfonianu trimetylosililu (405 gl, 2,1 mmola) w dichlorometanie (100 ml). Całość mieszano przez 30 minut, po czym w temperaturze -20°C dodano wodorowęglanu sodu i mieszaninę reakcyjną przesączono. Przesącz przelano do wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano trzy razy dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemyto dwa razy wodą i zatężono pod próżnią. Produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (1: SiO2, 0-10% acetonu w eterze; 2: SiO2, toluen/aceton = 85/15 do 80/20, obj./obj.; 3: RP-18: woda/acetonitryl, 2/8 do 0/10, obj./obj.) i otrzymano czysty związek 12 (8,9 g). TLC: Rf = 0,37, toluen/aceton = 7/3, obj./obj.
Związek 14
Zawiesinę związku 12 (8,9 g, 5,1 mmola) i 10% Pd/C (8,9 g) w 312 ml DMF i 45 ml wody mieszano pod ciągłym strumieniem wodoru. Po 4,5 godziny katalizator Pd/C usunięto przez odsączenie. Przesącz zatężono do objętości 400 ml i przez 5,5 godziny traktowano 10% Pd/C (1,5 g) pod strumieniem azotu. Katalizator usunięto przez odsączenie. Do przesączu (900 ml) dodano wodnego roztworu wodorotlenku sodu (32 ml, 4N). Całość mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę zakwaszono do pH = 6,6 dodatkiem 1N kwasu solnego, a następnie zatężono pod próżnią. Surowy produkt odsolono na kolumnie Sephadex G-25, którą eluowano wodą. Odpowiednie frakcje zebrano i liofilizowano, uzyskując związek 14 (4,0 g).
Związek 15
Pentasacharyd 14 (700 mg, 0,61 mmola) rozpuszczono w wodzie (13,2 ml) i DMF (3,3 ml) i potraktowano N-(benzyloksykarbonyloksy)sukcynimidem (224 mg, 0,90 mmola) i N-etylomorfoliną (233 gl, 1,83 mmola). Całość mieszano przez 15 minut, po czym mieszaninę reakcyjną wprowadzono bezpośrednio na kolumnę RP-18, którą eluowano układem woda/acetonitryl 10/0 do 7/3. Odpowiednie
PL 202 840 B1 frakcje zebrano, zatężono do małej objętości i wprowadzono na kolumnę jonowymienną Dowex 50 WX4-H+ w wodzie. Eluat zatężono pod próżnią i otrzymano czysty związek 15 (482 mg).
Związek 16
Do roztworu związku 15 (471 mg, 0,37 mmola) w DMF (4,7 ml) dodano kompleksu tritlenek siarki-pirydyna (1,1 g, 6,6 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze 30°C. Mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej, wkroplono do 10% roztworu wodorowęglanu sodu (16,7 ml, 19,9 mmola) i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono do małej objętości i wprowadzono na kolumnę Sephadex G-25, którą eluowano wodą. Odpowiednie frakcje zebrano, zatężono do małej objętości, a następnie przepuszczono przez kolumnę Dowex Na+ HCRW2 eluowaną wodą. Eluat zatężono i ponownie rozpuszczono w 8,3 ml 0,2N kwasu solnego, po czym pozostawiono do odstania przez 16 godzin w temperaturze 4°C. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono 8 ml 0,2N roztworu wodorotlenku sodu i odsolono na kolumnie Sephadex G-25, którą eluowano wodą. Odpowiednie frakcje zebrano, zatężono pod próżnią i otrzymano czysty związek 16 (840 mg).
Związek 17
Zawiesinę związku 16 (0,37 mmola) i 10% Pd/C (820 mg) w tert-butanolu (85 ml) i wodzie (79 ml) z kilkoma kroplami kwasu octowego mieszano pod ciągłym strumieniem wodoru. Po 3 godzinach katalizator Pd/C usunięto przez odsączenie, przesącz zatężono i liofilizowano i otrzymano czysty związek 17 (675 mg).
Chlorowodorek estru benzylowego kwasu 4-[[4-[[(1R)-1-[[4-(aminoiminometylo)fenylo]metylo]-2-okso-2-(1-piperydynylo)-etylo]amino]-3-[[(4-metoksy-2,3,6-trimetylofenylo)sulfonylo]-amino]-1,4(S)-dioksobutylo]amino]-butanowego (18)
Do roztworu chlorowodorku kwasu 4-[[(1R)-1-[[4-(aminoiminometylo)fenylo]metylo]-2-okso-2-(1-piperydynylo)etylo]-amino]-3-[[(4-metoksy-2,3,6-trimetylofenylo)sulfonylo]-amino]-4-okso-(3S)-butanowego (2,38 g, 3,96 mmola) (Tetrahedron 51, 12047-12068, 1995) i benzenosulfonianu kwasu benzylo(4-aminomasłowego) (1,52 g, 3,96 mmola) (J. Am. Chem. Soc. 105, 5278-5284, 1983) w DMF (40 ml) w atmosferze azotu dodano N,N-diizopropyloetyloaminy (0,689 ml, 3,96 mmola) i tetrafluoroboranu tetrametylobenzotriazolilouroniowego (1,91 g, 5,94 mmola). pH mieszaniny reakcyjnej utrzymywano na poziomie 6, stosując N,N-diizopropyloetyloaminę. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 dni w temperaturze pokojowej, zatężono, rozpuszczono w octanie etylu, przemyto 5% roztworem węglanu sodu i 0,1N kwasem solnym, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w suchym etanolu (5 ml), wytrącono suchym eterem diizopropylowym, przesączono i otrzymano 2,47 g związku tytułowego 18. Rf = 0,8 octan etylu/pirydyna/kwas octowy/woda = 88/31/18/7, obj./obj./obj./obj.; Widmo mas (ESI+): 777,4 [M+H]+.
Chlorowodorek kwasu 4-[[4-[[(1R)-1-[[4-(aminoiminometylo)-fenylo]metylo]-2-okso-2-(1-piperydynylo)etylo]amino]-3-[[(4-metoksy-2,3,6-trimetylofenylo)sulfonylo]amino]-1,4(S)-dioksobutylo]amino]-butanowego (19)
Zawiesinę związku 18 (2,42 g, 3,11 mmola) i 10% Pd/C (400 mg) w układzie metanol/woda (40 ml, 3/1, obj./obj.) mieszano pod ciągłym strumieniem wodoru. Po 8 godzinach mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono i odparowano trzy razy z układem metano/toluen (1/10, obj./obj.). Pozostałość rozpuszczono w suchym etanolu (5 ml), wytrącono suchym eterem dietylowym, przesączono i wysuszono. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i wprowadzono bezpośrednio na kolumnę do preparatywnej HPLC DeltaPak RP-C18, stosując gradient układu do eluowania 20% A/60% B/20% C do 20% A/14% B/66% C w ciągu 60 minut przy szybkości przepływu 40 ml/min. (A: 0,5M bufor fosforanowy, pH 2,1; B: woda; C: acetonitryl/woda = 6/4). Wydajność: 598 mg. Rf = 26,4 min. (3-10 min.: 20-43% C + 20% A; 10-50 min.: 43-66% C + 20% A), A: bufor fosforanowy, pH 2,1; B: woda, C: acetonitryl/woda = 6/4). Analityczna HPLC Supelcosil LC-18-DB; Widmo mas (ESI+): 687, 2 [M+H]+, (ESI-): 685, 2 [M-H].
Związek 21 ze związku 17 i związku 19
Do roztworu związku 19 (40 mg, 58,3 μmola) w DMF (800 pi) dodano N-hydroksysukcynimidu (9,0 mg, 78,1 μmola), DCC (18,5 mg, 89,7 μmola) i 1-hydroksybenzotriazolu (8,8 mg, 65,1 μmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 40 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez dicalite i dicalite przemyto cztery razy DMF (284 pi). Do przesączu dodano 0,1M buforu Na2HPO4 (1936 pi, pH =7,5) i pentasacharydu 17 (94,7 mg, 52,6 μmola). Po mieszaniu przez 30 minut mieszaninę przesączono przez dicalite, zatężono i wprowadzono na kolumnę Sephadex
G-50, którą eluowano układem acetonitryl/woda (1/1, obj./obj.). Odpowiednie frakcje zebrano, zatężoPL 202 840 B1 no i odsolono dwukrotnie na kolumnie chromatograficznej Sephadex G-50 (woda). Odpowiednie frakcje zebrano i liofilizowano, uzyskując koniugat 21 w postaci białej substancji stałej (95,8 mg). Widmo mas (ESI+) = 2469, HPLC: Rt = 8,3 min. (20-80% B w ciągu 15 minut, A = woda/acetonitryl 8/2, B =
2M NaCl/acetonitryl 8/2, obj./obj.), analityczna HPLC MonoQ HR 5.
Związek 22
Roztwór (R)-N-Boc(4-cyjanofenylo)alaniny (25,0 g, 86,1 mmola), piperydyny (21,3 ml, 215,3 mmola) i TBTU (41,5 g, 129,2 mmola) w suchym CH2Cl2 (500 ml) mieszano w temperaturze pokojowej pod przepływem azotu przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przemyto kolejno 0,2N kwasem solnym, wodą, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (nasyconym) i wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Produkt rozpuszczono w gorącym octanie etylu (35 ml), wytrącono heptanem (190 ml) i przesączono, uzyskując związek 22. TLC: Rf = 0,58, heptan/octan etylu = 3/7, obj./obj.
Związek 23
Roztwór związku 22 (25,6 g, 71,7 mmola), chlorowodorku hydroksyloaminy (7,1 g, 101,8 mmola) i trietyloaminy (16,8 ml, 120,5 mmola) w absolutnym etanolu (307 ml) mieszano w temperaturze 80°C przez 4 godziny. Po oziębieniu mieszaniny do temperatury pokojowej wytworzyły się kryształy, które odsączono, przemyto etanolem i eterem i wysuszono w eksykatorze, uzyskując związek 23 (24,5 g). TLC: Rf = 0,15, heptan/octan etylu = 3/7, obj./obj.
Związek 24
Roztwór związku 23 (24,5 g, 62,7 mmola) i chloromrówczanu etylu (7,2 ml, 75,3 mmola) w suchej pirydynie (245 ml) mieszano w temperaturze 115°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, przelano do wody (1250 ml) i ekstrahowano trzy razy octanem etylu (500 ml) Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, uzyskując związek 24 (24,3 g). TLC: Rf = 0,42, CH2Cl2/MeOH 95/5, obj./obj.
Związek 25
Roztwór związku 24 (24,3 g, 58,4 mmola) w suchym CH2Cl2 (122 ml) i TFA (122 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i zatężono pod próżnią w obecności toluenu. Otrzymano związek 25 (37,6 g). TLC: Rf = 0,35, CH2Cl2/MeOH, 8/2, obj./obj.
Związek 26
Zawiesinę H-Asp-(OtBu)-OH (39 g, 206,35 mmola), chlorku 4-metoksy-2,3,6-metylobenzenosulfonylu (62 g, 249,3 mmola) i diizopropyloaminy (89 ml, 635 mmoli) w DMF (950 ml) i wodzie (450 ml) mieszano w temperaturze 0°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody z lodem (5 l) i przemyto dwa razy eterem dietylowym, zakwaszono wodnym roztworem kwasu solnego (4N, 72 ml) i ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Połączone warstwy w octanie etylu wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, uzyskując związek 26 (97,7 g). TLC: Rf = 0,67, CH2Cl2/MeOH, 8/2, obj./obj.
Związek 27
Roztwór związku 25 (33,5 g), związku 26 (24,7 g), TBTU (36,8 g, 114,6 mmola) i diizopropyloaminy (27,2 ml, 194,1 mmola) w suchym DMF (670 ml) mieszano przez 2 godziny i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (750 ml), przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (5%, 1250 ml) i wodnym roztworem kwasu solnego (0,1N, 1250 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, uzyskując związek tytułowy 27 (33,8 g). TLC: Rf = 0,88, CH2Cl2/MeOH, 8/2, obj./obj.
Związek 28
Roztwór związku 27 (33,8 g, 48,3 mmola) w suchym CH2Cl2 (170 ml) i TFA (170 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i zatężono pod próżnią w obecności toluenu. Otrzymano związek 28 (32,3 g). TLC: Rf = 0,73, CH2Cl2/MeOH, 8/2, obj./obj.
Związek 29
Roztwór związku 28 (32,3 g) H-GABA-OtBu.HCl (9,5 g, 48,4 mmola), TBTU (29,0 g, 90,5 mmola) i diizopropyloaminy (25,2 ml, 179,8 mmola) w suchym DMF (622 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (840 ml), przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (5%, 1400 ml) i wodnym roztworem kwasu solnego (0,1N, 1400 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w etanolu (75 ml) i powoli dodano do eteru diizopropylowego (2990 ml), uzyskując związek 29 w postaci białawych kryształów (32,0 g). TLC: Rf = 0,56, CH2Cl2/MeOH, 9/1, obj./obj.
PL 202 840 B1
Związek 30
Roztwór związku 29 (3,0 g, 3,82 mmola) w suchym CH2Cl2 (15 ml) i TFA (15 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i zatężono pod próżnią w obecności toluenu. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym, stosując CH2Cl2/MeOH (0%-6% MeOH) i otrzymano czysty związek 30 (1,98 g). TLC: Rf = 0,56, CH2Cl2/MeOH, 8/2, obj./obj.
Związek 31
Roztwór związku 30 (900 mg, 1,23 mmola), TBTU (396 mg, 1,23 mmola) i diizopropyloaminy (215 gl, 1,53 mmola) w DMF (45 ml) mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano związku 17 (2,0 g, 1,11 mmola), całość mieszano przez 4 godziny, po czym mieszaninę zatężono pod próżnią i otrzymano związek 31 (4,17 g).
Związek 21 ze związku 31
Zawiesinę związku 31 (4,17 g) i 10% Pd/C (2,8 g) w alkoholu tert-butylowym (28 ml) i wodzie (56 ml) mieszano przez noc pod ciągłym strumieniem wodoru. Katalizator Pd/C usunięto przez odsączenie i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i oczyszczono na kolumnie Q-Sepharose. Odpowiednie frakcje zebrano, zatężono i odsolono na kolumnie chromatograficznej Sephadex G-25 (woda). Odpowiednie frakcje zebrano i liofilizowano, uzyskując koniugat 21 w postaci białej substancji stałej (1,74 g).
Schemat 1
OMe OMe
PL 202 840 B1
PL 202 840 B1
PL 202 840 B1
PL 202 840 B1
Schemat 5
O 1'lłlUłiłH
PL 202 840 B1
Schemat 6
PL 202 840 B1
RN
PL 202 840 B1
PRZYKŁAD 2
Aktywności biologiczne związków według wynalazku określono stosując następujące metody badań.
I. Badanie antytrombinowe
Trombina (Czynnik Ila) jest czynnikiem w kaskadzie krzepnięcia.
Aktywność antytrombinową związków według niniejszego wynalazku badano przez spektrofotometryczny pomiar szybkości hydrolizy chromogenicznego substratu s-2238, na który działa trombina. Tę próbę na aktywność antytrombinową w układzie buforowym stosowano do wyznaczenia wartości IC50 badanego związku.
Ośrodek do badań bufor trometamina-NaCl-glikol polietylenowy 6000 (TNP)
Związek porównawczy: 12581 (Kabi)
Nośnik: Bufor TNP
Rozpuszczalność można wspomóc stosując sulfotlenek dimetylu, metanol, etanol, acetonitryl lub alkohol tert-butylowy, które w stężeniach do 2,5% nie wywierają skutków ubocznych na końcową mieszaninę reakcyjną.
Technika:
Reagenty*: 1. Bufor trometamina-NaCl (TN); skład buforu: 6,057 g (50 mmoli) trometaminy (Tris), 5,844 g (100 mmoli) NaCl, woda do 1 l. pH roztworu doprowadzono do wartości 7,4 w temperaturze 37°C stosując HCl (10 mmol.l-1) 2. Bufor TNP: glikol polietylenowy 6000 rozpuszczono w buforze TNP do stężenia 3 g.l-1. 3. Roztwór S-2238: Jedną fiolkę S-2238 (25 mg; Kabi Diagnostica, Szwecja) rozpuszczono w 20 ml buforu TN do stężenia 1,25 mg.l-1 (2 mmol.l-1). 4. Roztwór trombiny: Ludzką trombinę (100 NIH jednostek/fiolkę, Enzyme Res. Lab. Inc., USA) rozpuszczono w buforze TNF, uzyskując 50 NIH jednostek.ml-1 roztworu podstawowego. Bezpośrednio przed użyciem roztwór ten rozcieńczono buforem TNP do stężenia 30,2 NIH jednostek. ml-1 * Wszystkie stosowane składniki mają gatunek analityczny - Do roztworów wodnych stosuje się ultraczystą wodę (o jakości Milli-Q).
Przygotowanie roztworów związku badanego i porównawczego
Związki badany i porównawczy rozpuszczono w wodzie Milli-Q, uzyskując podstawowe stężenia 10-2 mol.l-1. Każde ze stężeń rozcieńczano stopniowo nośnikiem, uzyskując stężenia 10-3, 10-4 i 10-5 mol.l-1. W badaniach stosowano wymienione rozcieńczenia, łącznie z roztworem podstawowym (końcowe stężenia w mieszaninie reakcyjnej: 3·10-4; 10-4; 3·10-5; 10-5; 3·10-6; 10-6 3·10-7 i 10-7 mola.l-1, odpowiednio).
Procedura
W temperaturze pokojowej 0,075 ml i 0,025 ml roztworu związku badanego i związku porównawczego albo nośnika, wprowadzano pipetą naprzemiennie do studzienek płytki do mikromiareczkowania i roztwory te rozcieńczano odpowiednio 0,115 i 0,0165 ml buforu TNP. Do każdej studzienki dodano porcję 0,030 ml roztworu S-2238 i płytkę wstępnie ogrzano i preinkubowano przez wytrząsanie w inkubatorze (Amersham) przez 10 minut w temperaturze 37°C. Po preinkubowaniu zapoczątkowano hydrolizę S-2238 przez dodanie do każdej studzienki 0,030 ml roztworu trombiny. Płytkę inkubowano (wytrząsając przez 30 sekund) w temperaturze 37°C. Absorbancję każdej próbki przy 405 nm mierzono co 2 minuty od 1 minuty po rozpoczęciu inkubacji przez 90 minut, stosując kinetyczny czytnik płytek do mikromiareczkowania (Twinreader plus, Flow Laboratories).
Wszystkie dane zebrano w komputerze osobistym IBM stosując program przetwarzania danych (Biolise). Stężenie dla każdego związku (wyrażone w mol.l-1 mieszaniny reakcyjnej) i absorbancję dla ślepej próby wykreślono w funkcji czasu reakcji w minutach.
Ocena odpowiedzi:
Z wykresu z badania obliczono maksymalną absorbancję dla każdego stężenia końcowego. Wartości IC50 (stężenie końcowe, wyrażone w gmol.l-1, powodujące 50% zahamowania maksymalnej absorbancji dla ślepej próby) obliczono stosując analizę transformacji logarytmicznej, zgodnie z metodą Hafnera i in. (Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1977; 27(11): 1871-3).
Aktywność antytrombinową dla związku z przykładu 1: wartość IC50: 17 nM.
II. Test przeciwko czynnikowi Xa
Aktywowany Czynnik X (Xa) jest czynnikiem w kaskadzie krzepnięcia. Aktywność anty-Xa związków według wynalazku oceniono przez spektrofotometryczny pomiar szybkości hydrolizy chromogenicznego substratu s-2222 dla Xa. Badanie aktywności anty-Xa w układzie buforowym stosowano do wyznaczenia wartości IC50 badanego związku.
PL 202 840 B1
Związek porównawczy: pentasacharyd Org 31540
Nośnik: Bufor TNP
Rozpuszczalność można wspomóc stosując sulfotlenek dimetylu, metanol, etanol, acetonitryl lub alkohol tert-butylowy, które w stężeniach do 1% (dla DMSO) i do 2,5% (dla innych rozpuszczalników) nie wywierają skutków ubocznych na końcową mieszaninę reakcyjną.
Technika
Reagenty*. 1. Bufor trometamina-NaCl (TN); skład buforu: 6,11 g (50,4 mmola) trometaminy (Tris), 10,17 g (174 mmole) NaCl, 3 g.l-1 glikolu polietylenowego 6000, woda do 1 l. pH roztworu doprowadzono do wartości 7,4 w temperaturze 37°C stosując HCl (10 mmol.l-1) 3. Roztwór S-2222: Jedną fiolkę S-2222 (25 mg, Chromogenix, Szwecja) rozpuszczono w wodzie, uzyskując stężenie 0,375 mg.ml-1 (0,5 mmola.I-1). 4. Roztwór Xa: Bydlęcy ludzki czynnik Xa (71 nKat.fiolka-1; Chromogenix) rozpuszczono w 10 ml buforu TNP, a następnie rozcieńczono buforem TNP, uzyskując stężenie 0,75 nKat.(1,5 U)ml-1. Rozcieńczenie musi być świeżo przygotowane. 5. Roztwór ATIII: Ludzką ATIII (Chromogenix) rozpuszczono w wodzie, uzyskując stężenie 1 U.ml-1, a następnie roztwór dalej rozcieńczono 3 objętościami buforu TNP do stężenia 0,25 U.ml-1. 6. Roztwór standardowy: roztwór podstawowy 5,7 przeciw-Xa U.ml-1 Org 31540 rozcieńczono w buforze TNP do 0,05 U.ml-1. 7. Próbki do badań: Każdą próbkę rozpuszczono w wodzie i rozcieńczono buforem TNP do stężenie 0,05 nmol.ml-1. Z każdej próbki przygotowano 9 rozcieńczeń (czynnik rozcieńczenia 1,5).
Oznaczenie aktywności wobec Xa
Każdą próbkę do badań (0,05 ml) pipetowano w temperaturze pokojowej do studzienki płytki do mikromiareczkowania. Do każdej próbki dodano roztworu AT-III (0,05 ml) i płytkę wytrząsano w mieszarce Vari. Po 10 minutach od dodania AT-III do każdej studzienki pipetowano porcję roztworu Xa (0,05 ml) i płytkę ponownie wytrząsano. Dokładnie w 2 minuty po dodaniu roztworu Xa do każdej studzienki pipetowano 0,1 ml roztworu S-2222 i płytkę ponownie wytrząsano. Do każdego dodawania stosowano pipetę 12-kanałową. Pozostała ilość Xa katalizuje hydrolizę S-2222, której szybkość mierzono fotometrycznie w temperaturze pokojowej po okresach inkubacji odpowiednio 2 i 22 minuty. Absorbancję dla każdej próbki mierzono przy 405 nm, stosując czytnik Reader Microelisa model 310C (Organon Teknika, Oss, Holandia) i obliczono wzrost absorbancji ^OD). Każdą próbkę badano w dwukrotnym powtórzeniu. Na każde 10 próbek przypadała 1 próba ślepa (0,05 ml buforu TNP).
Krzywa kalibracji
Z porcji standardowego roztworu przygotowano serię rozcieńczeń próbki kalibracyjnej (czynnik rozcieńczenia 1,4 dla próbek Org 31540). Otrzymane standardowe próbki (około 12 próbek) powinny zawierać 0,01 - 0,05 anty-Xa U/ml. W każdym badaniu 0,05 ml każdej z próbek badano trzykrotnie, jak opisano w części „Oznaczanie aktywności wobec Xa”. Krzywą kalibracyjną otrzymano przez wykreślenie linii prostej do log średnia AOD (ślepa) - średnia AOD (próbka standardowa) średnia AOD (próbka standardowa) wobec log anty-Xa
Wartości U/ml określono metodą najmniejszych kwadratów.
Ocena odpowiedzi:
Z krzywej kalibracyjnej oznaczano średnią aktywność anty-Xa w U/ml dla każdej próbki. Aktywność przeciwko czynnikowi Xa związku z przykładu 1: 1012 U^mol.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe w którym R niezależ nie oznacza SO3- lub CH3; odstępnik jest przedstawiony wzorem:*-(CH2CH2O)p-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)n-NH-C(O)-(CH2)m-, w którym koniec oznaczony * jest połączony z resztą pentasacharydową, p = 1-5, n = 1-5, a m oznacza 1 lub 2; ładunek reszty pentasacharydu jest zrównoważony przez dodatnio naładowane przeciwjony; a łączna liczba grup siarczanowych w reszcie pentasacharydu wynosi 4, 5 lub 6;lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub hydraty lub związki o wzorze I, w którym grupa aminowa w reszcie amidynowej jest chroniona grupą hydroksylową lub (1-6C) alkoksykarbonylową.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym reszta pentasacharydowa ma wzór
- 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym odstępnikiem jest *-(CH2CH2O)3-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)3-NH-C(O)-CH2-, którego koniec oznaczony * jest przyłączony do reszty pentasacharydu.PL 202 840 B1
- 4. Związek według zastrz. 1 o wzorze la
- 5. Sposób wytwarzania związku o wzorze I określonym w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje etap, w którym reszta benzamidynowa jest w postaci prekursora i resztę tę stanowi grupa 1,2,4-oksadiazolin-5-onowa.
- 6. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1-4.
- 7. Związek według zastrz. 1 - 4 do stosowania w leczeniu.
- 8. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1-4 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania zakrzepicy lub innym chorobom związanym z trombiną.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99204172 | 1999-12-07 | ||
| PCT/EP2000/012155 WO2001042262A2 (en) | 1999-12-07 | 2000-12-01 | Antithrombotic compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL355484A1 PL355484A1 (pl) | 2004-05-04 |
| PL202840B1 true PL202840B1 (pl) | 2009-07-31 |
Family
ID=8240976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL355484A PL202840B1 (pl) | 1999-12-07 | 2000-12-01 | Związki o aktywności przeciwzakrzepowej, sposób wytwarzania tych związków, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie tych związków |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6875755B2 (pl) |
| EP (1) | EP1237897B1 (pl) |
| JP (1) | JP4820517B2 (pl) |
| KR (1) | KR100776607B1 (pl) |
| CN (1) | CN1195767C (pl) |
| AR (1) | AR026726A1 (pl) |
| AU (1) | AU781846B2 (pl) |
| BR (1) | BR0016217A (pl) |
| CA (1) | CA2393042C (pl) |
| CO (1) | CO5251449A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ303385B6 (pl) |
| HK (1) | HK1047593A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0203471A3 (pl) |
| IL (2) | IL149628A0 (pl) |
| NO (1) | NO323059B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ519100A (pl) |
| PE (1) | PE20010935A1 (pl) |
| PL (1) | PL202840B1 (pl) |
| RU (1) | RU2266913C2 (pl) |
| SK (1) | SK287682B6 (pl) |
| TW (1) | TWI289566B (pl) |
| WO (1) | WO2001042262A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200203799B (pl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1440077E (pt) * | 2001-09-07 | 2013-06-04 | Alchemia Ltd | Pentassacáridos de heparina sintéticos |
| US7208498B2 (en) | 2002-07-15 | 2007-04-24 | Merck & Co., Inc. | Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes |
| DE60315687T2 (de) | 2002-10-07 | 2008-06-05 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetische heterocyclische beta-aminoverbindungen als inhibitoren von dipeptidylpeptidase |
| EP1562925B1 (en) | 2002-11-07 | 2007-01-03 | Merck & Co., Inc. | Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| US7265128B2 (en) | 2003-01-17 | 2007-09-04 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| AU2004210149A1 (en) | 2003-01-31 | 2004-08-19 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| CN1787823A (zh) | 2003-05-14 | 2006-06-14 | 麦克公司 | 作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病的3－氨基－4－苯基丁酸衍生物 |
| CN1798556A (zh) | 2003-06-06 | 2006-07-05 | 麦克公司 | 作为治疗或者预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的稠合吲哚 |
| JP4579239B2 (ja) | 2003-06-17 | 2010-11-10 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 糖尿病の治療または予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのシクロヘキシルグリシン誘導体 |
| WO2005011581A2 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-10 | Merck & Co., Inc. | Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| EP1574516A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-14 | Sanofi-Aventis | Antithrombotic compound |
| TW200621794A (en) * | 2004-10-06 | 2006-07-01 | Akzo Nobel Nv | Pulmonary administration of an antithrombotic compound |
| TWI403334B (zh) * | 2004-12-23 | 2013-08-01 | Merck Sharp & Dohme | 包含生物素殘基之抗血栓雙重抑制劑 |
| TWI376234B (en) | 2005-02-01 | 2012-11-11 | Msd Oss Bv | Conjugates of a polypeptide and an oligosaccharide |
| HRP20110331T1 (hr) * | 2005-10-10 | 2011-06-30 | N.V. Organon | Antikoagulantno-antitrombotski dvojni inhibitori, koji sadrže biotinski biljeg |
| WO2011073408A2 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Endotis Pharma | Pharmaceutical oral dosage form containing a synthetic oligosaccharide |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4115468A1 (de) * | 1991-05-11 | 1992-11-12 | Behringwerke Ag | Amidinophenylalaninderivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel als antikoagulantien |
| DE4206858A1 (de) * | 1992-03-05 | 1993-09-09 | Behringwerke Ag | Glycopeptid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel |
| FR2704226B1 (fr) * | 1993-04-22 | 1995-07-21 | Sanofi Elf | 3-desoxy oligosaccharides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| NZ264340A (en) * | 1993-09-01 | 1995-04-27 | Akzo Nobel Nv | Bisconjugate comprising two saccharides and a spacer, use in pharmaceutical compositions |
| IL126893A (en) * | 1997-11-19 | 2003-05-29 | Akzo Nobel Nv | Sulfated pentasaccharide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| SK286755B6 (sk) | 1998-06-17 | 2009-05-07 | Universiteit Leiden | Antitrombotické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
-
2000
- 2000-11-21 TW TW089124693A patent/TWI289566B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-01 BR BR0016217-5A patent/BR0016217A/pt active Search and Examination
- 2000-12-01 RU RU2002118117/04A patent/RU2266913C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-01 HU HU0203471A patent/HUP0203471A3/hu unknown
- 2000-12-01 NZ NZ519100A patent/NZ519100A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-01 PL PL355484A patent/PL202840B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-12-01 KR KR1020027007186A patent/KR100776607B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-01 CA CA2393042A patent/CA2393042C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-01 CN CNB008167753A patent/CN1195767C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-01 AU AU20038/01A patent/AU781846B2/en not_active Expired
- 2000-12-01 SK SK794-2002A patent/SK287682B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-01 CZ CZ20021958A patent/CZ303385B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-01 IL IL14962800A patent/IL149628A0/xx unknown
- 2000-12-01 WO PCT/EP2000/012155 patent/WO2001042262A2/en not_active Ceased
- 2000-12-01 EP EP00983209.8A patent/EP1237897B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-01 HK HK02109170.1A patent/HK1047593A1/zh unknown
- 2000-12-01 US US10/148,868 patent/US6875755B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-01 JP JP2001543559A patent/JP4820517B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-06 CO CO00093231A patent/CO5251449A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-06 PE PE2000001308A patent/PE20010935A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-06 AR ARP000106443A patent/AR026726A1/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-05-13 ZA ZA200203799A patent/ZA200203799B/xx unknown
- 2002-05-14 IL IL149628A patent/IL149628A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-06 NO NO20022689A patent/NO323059B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL202840B1 (pl) | Związki o aktywności przeciwzakrzepowej, sposób wytwarzania tych związków, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie tych związków | |
| AU756493B2 (en) | Antithrombotic compounds | |
| JP4705093B2 (ja) | 抗血栓化合物 | |
| NZ247043A (en) | Anticoagulant n-glycopeptide derivatives | |
| MXPA02005278A (en) | Antithrombotic compound | |
| HK1034266B (en) | Antithrombotic compounds | |
| HK1101881B (en) | Antithrombotic compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20131201 |