PL201942B1

PL201942B1 - owe pochodne 8-chloro-5,5-dioksoimidazo[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny i sposób ich otrzymywania

Info

Publication number: PL201942B1
Application number: PL376058A
Authority: PL
Inventors: Zdzisław Brzozowski; Franciszek Sączewski; Nouri Neamati
Original assignee: Akademia Medyczna W Gda & Nacu
Priority date: 2005-07-05
Filing date: 2005-07-05
Publication date: 2009-05-29
Also published as: PL376058A1

Abstract

1. Nowe pochodne 8-chloro-5,5-dioksoimidazo[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza wodór lub grupę metylową, a R2 jest wodorem, grupą metylową, 4-chlorofenylokarbamoilową lub karboksylową.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 8-chloro-5,5-dioksoimidazo[1,2-b][1,4,2]benzolitiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ oznacza wodór lub grupę metylową, a R² jest wodorem, grupą metylową, 4-chlorofenylokarbamoilową lub karboksylową oraz sposób otrzymywania tych nowych pochodnych.

Z polskiego opisu patentowego PL-185719 i publikacji [Brzozowski Z., Acta Polon. Pharm. 54, 293 (1997); Brzozowski Z., Sączewski F. J. Med. Chem. 45, 430 (2002)] znane są metody syntezy licznych pochodnych 8-chloro-5,5-dioksoimidazo[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny, które nie posiadają podstawników w pozycjach 2 lub 3 pierścienia imidazo[1,2-b][1,4,2]benzoditiazynowego. Niektóre z tych związków w badaniach in vitro wyróż niły się wysoką aktywnoś cią i szerokim spektrum dział ania przeciwnowotworowego [J. Med. Chem. 45, 430 (2002)]. Znany jest również sposób wykorzystania tych związków jako półproduktów do syntezy pochodnych 2-merkaptobenzenosulfonamidu o interesującej aktywności przeciwnowotworowej [Brzozowski Z., Kornicka A. Acta Polon. Pharm. Drug. Res. 56, 135 (1999)].

Dotychczas nie były znane, będące przedmiotem wynalazku, pochodne 8-chloro-5,5-dioksoimidazo[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ oznacza wodór lub grupę metylową, a R² jest wodorem, grupą metylową, 4-chlorofenylokarbamoilową lub karboksylową.

Sposób otrzymywania tych nowych pochodnych o wzorze ogólnym 1 charakteryzuje się według wynalazku tym, że 6-chloro-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny o wzorze ogólnym 2, w którym R¹ oznacza wodór lub grupę metylową, a R² jest wodorem, grupą metylową, 4-chlorofenylokarbamoilową lub karboksylową, poddaje się reakcji z 2-propynyloaminą, korzystnie w środowisku bezwodnego benzenu lub bezwodnego metanolu, a otrzymane 6-chloro-3-(2-propynyloamino)-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny o wzorze ogólnym 3, w którym R¹ oznacza wodór lub grupę metylową, a R² jest wodorem, grupą metylową, 4-chlorofenylokarbamoilową lub karboksylową, poddaje się reakcji ze stężonym kwasem siarkowym, korzystnie w temperaturze 0-55°C, a następnie z otrzymanego roztworu wyodrębnia się produkty o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ i R² mają podane wyżej znaczenia, korzystnie przez wlanie mieszaniny reakcyjnej do mieszaniny lodu z wodą o temperaturze od -2°C do 4°C i odsą czenie w temperaturze do 20°C.

Mechanizm prowadzonych według wynalazku reakcji 3-(2-propynyloamino)-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn z kwasem siarkowym nie został wyjaśniony. Jest on niewątpliwie wieloetapowy i można tylko przypuszczać, że wytworzone w pierwszych etapach produkty addycji jednej lub dwóch cząsteczek kwasu do ugrupowania acetylenowego związków o wzorze ogólnym 3 ulegają dalszym, różnokierunkowym przemianom prowadzącym do związków o wzorze ogólnym 1.

Dotychczasowe wyniki badań biologicznych, przeprowadzone na limfocytach T4 (linia komórkowa CEM) wykazały, że te nieznane wcześniej związki są obdarzone zależną od struktury aktywnością AIDS-przeciwwirusową. Przykładowo związek o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ oznacza wodór, a R² jest grupą metylową, charakteryzuje się niską cytotoksycznością (IC50>200 μΜ) oraz zdolnością hamowania replikacji wirusa HIV-1 w 50 i 100% w dawkach o bardzo małych stężeniach mikromolarnych (EC50=1.2 μM; EC100=6.3 ^M).

Stwierdzono ponadto, że otrzymany według wynalazku kwas 8-chloro-3-metylo-5,5-dioksoimidazo[1,2-b][1,4,2]bezoditiazyno-7-karboksylowy według wzoru ogólnego 1, gdzie R¹=H, R²=COOH, może być wykorzystany do syntezy jego pochodnych, w sposób analogowy do znanych przemian kwasów karboksylowych w estry lub amidy.

W rezultacie związki te i ich analogi mogą mieć zastosowanie w lecznictwie i przemyśle farmaceutycznym, względnie jako półprodukty do syntezy pochodnych o podobnym lub innym działaniu biologicznym.

Poniższe przykłady wyjaśniają dokładniej wynalazek nie ograniczając jego zakresu.

P r z y k ł a d I

Roztwór 5.88 g (0.02 mola) 6-chloro-7-metylo-3-metylotio-1,4,2-benzoditiazyny i 1.1 g (0.02 mola) 2-propynyloaminy w 120 cm³ bezwodnego benzenu miesza się przez okres 3 godzin w temperaturze 18-22°C. Następnie otrzymaną zawiesinę, mieszając ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez okres 75-80 godzin, aż do zaniku wydzielania się CH3SH, po czym ochładza się do 20°C. Otrzymany ₃ osad produktu reakcji odsącza się, przemywa trzema porcjami benzenu po 5 cm³ i czterema porcjami metanolu po 5 cm³, a następnie suszy się w temperaturze do 80°C.

Otrzymuje się 5.8g (96%) 6-chloro-7-metylo-3-(2-propynyloamino)-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny topniejącej w temperaturze 213-215°C.

PL 201 942 B1

Widmo IRKBr (cm^-1): 3285 (NH), 2125 (C=C), 1560 (C=N), 1345, 1150 (SO2). Widmo ¹H NMR (DMSO-d6): δ = 2.41 (s, 3H, CH3), 3.16 (s, 1H, C=CH), 4.18 (d, J=2.5 Hz, 2H, CH2), 7.89 (s, 1H, H-5),

7.98 (s, 1H, H-8), 10.13 (s, 1H, NH) ppm. Widmo ¹³C NMR (DMSO-d6): δ = 19.32, 32.21, 75.00, 78.62,

126.47, 127.29, 128.09, 131.10, 137.14, 137.36, 162.5 ppm.

Do 45 cm³ stężonego kwasu siarkowego (95%), mieszając w temperaturze pokojowej, dodaje się porcjami 4.51 g (0.015 mola) 6-chloro-7-metylo-3-(2-propynyloamino)-1,1-diokso-1,4,2-benzotiazyny. Po zakończeniu egzotermicznego przebiegu reakcji i samorzutnym wzroście temperatury do 25-30°C kontynuuje się mieszanie w okresie 90-94 godzin w temperaturze pokojowej i 3 godziny w temperaturze 50-55°C, po czym ochładza się do 20°C. Otrzymany roztwór wlewa się cienkim strumieniem do zawiesiny 150 g lodu w 150 cm³ wody, mieszając i sukcesywnie dodając kolejne porcje lodu w iloś ci 100-150 g, tak aby temperatura mieszaniny utrzymywała się w zakresie 0-4°C. Następnie otrzymaną zawiesinę miesza się przez okres dwóch godzin w temperaturze 18-20°C. Osad produktu reakcji odsącza się, przemywa wodą do osiągnięcia obojętnego odczynu filtratu, a następnie przemywa się czterema porcjami 2-propanolu po 2 cm³ i suszy w temperaturze do 100°C.

Otrzymuje się 3.6 g (82%) 8-chloro-3,7-dimetylo-5,5-dioksoimidazo[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny topniejącej w temperaturze 135-136°C.

Widmo IRKBr (cm^-1): 2925 (CH3), 1565 (C=N), 1370, 1185 (SO2). Widmo ¹H NMR (CDCl3): δ = 2.48 (s, 3H, CH3-7), 2.54 (s, 3H, CH3-3), 6.79 (s, 1H, H-2), 7.63 (s, 1H, H-9), 7.97 (s, 1H, H-6) ppm. Widmo ¹³C NMR (CDCI3): δ = 11.97, 20.54, 127.92, 128,44, 129.67, 130.65, 131.38, 133.44, 137.39, 139.27, 140.82 ppm.

P r z y k ł a d II

Do roztworu 1.1 g (0.02 mola) 2-propynyloaminy w 120 cm³ bezwodnego benzenu dodaje się 5.88g (0.02 mola) 6-chloro-8-metylo-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzenoditiazyny i postępuje dalej jak w przykładzie I.

Otrzymuje się 4.5 g (74%) 6-chloro-8-metylo-3-(2-propynyloamino)-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny topniejącej w temperaturze 185-187°C.

Widmo IRKBr (cm^-1): 3245 (NH), 2125 (C=C), 1565 (C=N), 1350, 1155 (SO2). Widmo ¹H NMR (DMSO-d6): δ = 2.63 (s, 3H, CH3), 3.20 (s, 1H, C=CH), 4.17 (d, J=2.4 Hz, 2H, CH2), 7.55 (d, J=1.5 Hz, 1H, H-5), 7.72 (d, J=1.5 Hz, 1H, H-8), 10.04 (s, 1H, NH) ppm.

Do 45 cm³ stężonego kwasu siarkowego (95%) wprowadza się 4.51 g (0.015 mola) otrzymanej 6-chloro-8-metylo-3-(2-propynyloamino)-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny i postępuje dalej jak w przykładzie I.

Uzyskuje się 3.4 g (75%) 8-chloro-3,6-dimetylo-5,5-dioksoimidazo[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny topniejącej w temperaturze 168-169°C.

Widmo IRKBr (cm^-1): 2930 (CH3), 1565 (C=N), 1365, 1180 (SO2). Widmo ¹H NMR (CDCI3): δ = 2.54 (s, 3H, CH3-3), 2.78 (s, 3H, CH3-6), 6.81 (s, 1H, H-2), 7.28 (s, 1H, H-9), 7.47 (s, 1H, H-6) ppm. Widmo ¹³C NMR (CDCl3): δ = 12.29, 22.30, 127.32, 128.53, 131.49, 132.21, 133.25, 134.72, 139.03, 139.32, 140.95 ppm.

P r z y k ł a d III

Do roztworu 1.1 g (0.02 mola) 2-propynyloaminy w 180 cm³ bezwodnego benzenu dodaje się 6.5 g (0,015 mola) 6-chloro-7-(4-chlorofenylokarbamoilo)-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny i postę puje dalej jak w przykł adzie I.

Otrzymuje się 7.2 g (83%) 6-chloro-7-(4-chlorofenylokarbamoilo)-3-(2-propynyloamino)-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny topniejącej w temperaturze 146-148°C.

Widmo IRKBr (cm^-1): 3290, 3195 (NH), 2120 (C=CH), 1660 (C=O), 1560 (C=N), 1310, 1160 (SO2). Widmo ¹H NMR (DMSO-d6): δ = 3.25 (s, 1H, C=CH), 4.22 (s, 2H, CH2), 7,43 (d, J=8.6 Hz, 2H, 4-Cl-fenyl), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 2H, 4-Cl-fenyl), 8.13 (s, 1H, H-5), 8.15 (s, 1H, H-8), 10.29 (s, 1H, NH), 10.83 (s, 1H, HN-CO) ppm.

Do 45 cm³ stężonego kwasu siarkowego (95%) wprowadza się 6.6g (0.015 mola) otrzymanej 6-chloro-7-(4-chlorofenylokarbamoilo)-3-(2-propynyloamino)-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny i postępuje jak w przykł adzie I.

Uzyskuje się 4.9 g (74%) 8-chloro-7-(4-chlorofenylokarbamoilo)-3-metylo-5,5-dioksoimidazo[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny topniejącej w temperaturze 224-225°C.

Widmo IRKBr (cm^-1): 3285 (NH), 2925 (CH3), 1660 (C=O), 1575 (C=N), 1375, 1365, 1185 (SO2).

Widmo ¹H NMR (DMSO-d6): δ = 2.49 (s, 3H, CH3-3), 7.03 (s, 1H, H-2), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 2H, 4-Cl-fenyl),

7.71 (d, J=8.8 Hz, 2H, 4-Cl-fenyl), 8.36 (s, 1H, H-9), 8.50 (s, 1H, H-6), 10.83 (s, 1H, NH) ppm.

PL 201 942 B1

P r z y k ł a d IV

Zawiesinę 12.95 g (0.04 mola) kwasu 6-chloro-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyno-7-karboksylowego w 70 cm³ bezwodnego metanolu oziębia się do temperatury 0-5°C, mieszając wkrapla się roztwór 4.0 g (0.08 mola) 2-propynyloaminy w 20 cm³ bezwodnego metanolu. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez okres 22-25 godzin, aż do zaniku wydzielania się CH3SH. Z otrzymanego roztworu oddestylowuje się metanol pod zmniejszonym ciśnieniem. Suchą pozostałość rozpuszcza się w wodnym roztworze wodorotlenku sodu (1.6 g NaOH, 250 cm³ H2O) i otrzymaną mieszaninę produktów zakwasza się 1% kwasem solnym do pH 6.5. Małą ilość wytrąconego osadu produktów ubocznych odsącza się wraz z dodanym węglem aktywnym. Do klarownego filtratu mieszając wkrapla się powoli 0.5% kwas solny do pH 1.5. Wytrącony osad odsącza się, przemywa dokładnie wodą, a następnie suszy w temperaturze stopniowo podwyższanej do 100°C.

Otrzymuje się 12.1 g (91%) kwasu 6-chloro-3-(2-propynyloamino)-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyno-7-karboksylowego topniejącego z rozkładem w temperaturze 229-230°C.

Widmo IRRBr (cm^-1): 3320, 3215 (HO, NH), 2120 (C=CH), 1705, 1680 (C=O), 1565 (C=N), 1340, 1300, 1145 (SO2). Widmo ¹H NMR (DMSO-d6): δ = 3.37 (s, 1H, C=CH), 4.21 (szer. s, 3H, CH2 i NH), 8.08 (s, 1H, H-5), 8.30 (s, 1H, H-8) ppm.

Do 90 cm³ stężonego kwasu siarkowego (95%) mieszając dodaje się porcjami 9.92 g (0.03 mola) kwasu 6-chloro-3-(2-propynyloamino)-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyno-7-karboksylowego. Otrzymany roztwór, okresowo mieszając utrzymuje się w ciągu 90-100 godzin w temperaturze 18-22°C i 3 godziny w temperaturze 45-50°C, po czym ochł adza się do 20°C i cienkim strumieniem, mieszają c wlewa się do zawiesiny 600 g lodu i 300 cm³ wody. Następnie otrzymaną zawiesinę miesza się w okresie 2-3 godzin, w temperaturze stopniowo podwyższanej do 18°C. Osad produktu reakcji odsącza się, przemywa dokładnie wodą, czterema porcjami 2-propanolu po 4 cm³ i suszy w temperaturze stopniowo podwyższanej do 100°C

Otrzymuje się 9.1 g (91%) kwasu 8-chloro-3-metylo-5,5-dioksoimidazo[1,2-b][1,4,2]benzoditia zyno-7-karboksylowego topniejącego z rozkładem w temperaturze 322-324°C.

Widmo IRKBr (cm^-1): 2920, 2765, 2520, 2460, 1715 (COOH), 1575 (C=N), 1370, 1190 (SO2). Widmo ¹H NMR (DMSO-d6): δ = 2.49 (s, 3H, CH3), 7.03 (s, 1H, H-2), 8.32 (s, 1H, H-9), 8.50 (s, 1H, H-6) ppm.

Claims

1. Nowe pochodne 8-chloro-5,5-dioksoimidazo[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ oznacza wodór lub grupę metylową, a R² jest wodorem, grupą metylową, 4-chlorofenylokarbamoilową lub karboksylową.

2. Sposób otrzymywania nowych pochodnych 8-chloro-5,5-dioksoimidazo[1,2-b][1,4,2]benzolitiazyny o wzorze ogólnym 1, w których R¹ oznacza wodór lub grupę metylową, a R² jest wodorem, grupą metylową, 4-chlorofenylokarbamoilową lub karboksylową, znamienny tym, że 6-chloro-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny o wzorze ogólnym 2, w którym R¹ oznacza wodór lub grupę metylową, a R² jest wodorem, grupą metylową, 4-chlorofenylokarbamoilową lub karboksylową, poddaje się reakcji z 2-propynyloaminą, korzystnie w środowisku bezwodnego benzenu lub bezwodnego metanolu i otrzymane 6-chloro-3-(2-propynyloamino)-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny o wzorze ogólnym 3, w którym R¹ oznacza wodór lub grupę metylową , a R² jest wodorem, grupą metylową , 4-chlorofenylokarbamoilową lub karboksylową poddaje się reakcji ze stężonym kwasem siarkowym, korzystnie w temperaturze 0-55°C, po czym z otrzymanego roztworu wyodrę bnia produkty o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ i R² mają podane wyżej znaczenia, korzystnie przez wlanie mieszaniny reakcyjnej do mieszaniny lodu z wodą o temperaturze od -2°C do 4°C i odsączenie w temperaturze do 20°C.