PL201268B1 - Kompozycja farmaceutyczna o trwałej barwie zawierająca fluwastatynę i hydroksypropylometylocelulozę oraz powłokę - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna o trwałej barwie zawierająca fluwastatynę i hydroksypropylometylocelulozę oraz powłokęInfo
- Publication number
- PL201268B1 PL201268B1 PL356904A PL35690401A PL201268B1 PL 201268 B1 PL201268 B1 PL 201268B1 PL 356904 A PL356904 A PL 356904A PL 35690401 A PL35690401 A PL 35690401A PL 201268 B1 PL201268 B1 PL 201268B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- fluvastatin
- granules
- hpmc
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 76
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 56
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 56
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 36
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 55
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 42
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 claims description 40
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 31
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 29
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical group O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 9
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 8
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 6
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 21
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 10
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 abstract description 4
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 29
- 230000008859 change Effects 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 14
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 12
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 11
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 10
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- -1 ester salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 7
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229960000868 fluvastatin sodium Drugs 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 4
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 2
- 229910002054 SYLOID® 244 FP SILICA Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920003093 Methocel™ K100 LV Polymers 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3] LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N phthalic acid di-n-ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 238000005029 sieve analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej o trwa lej barwie zawieraj acej fluwastatyn e i hydroksypropylometyloceluloz e oraz pow lok e, w której pow loka zawiera od 17 do 30% wagowych srodka barwi acego w odniesieniu do ca lkowitej masy pow loki. PL PL PL PL
Description
RZECZPOSPOLITA POLSKA | (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 356904 | (11) 201268 (13) B1 |
(22) Data zgłoszenia: 11.04.2001 | (51) Int.Cl. A61K 9/20 (2006.01) | |
(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: | A61K 31/404 (2006.01) | |
11.04.2001, PCT/EP01/04204 | A61P 3/06 (2006.01) | |
Urząd Patentowy | (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: | |
Rzeczypospolitej Polskiej | 25.10.2001, WO01/78680 PCT Gazette nr 43/01 |
Kompozycja farmaceutyczna o trwałej barwie zawierająca fluwastatynę i hydroksypropylometylocelulozę oraz powłokę
(30) Pierwszeństwo: 13.04.2000,US,09/549,222 | (73) Uprawniony z patentu: NOVARTIS AG,Basel,CH |
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 12.07.2004 BUP 14/04 | (72) Twórca(y) wynalazku: Oskar Kalb,Lorrach,DE Stephen Valazza,Matawan,US |
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.03.2009 WUP 03/09 | (74) Pełnomocnik: Łazewska Sławomira, Łazewska i Łazewski, SPÓŁKA JAWNA |
(57) Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej o trwałej barwie zawierającej fluwastatynę i hydroksypropylometylocelulozę oraz powłokę, w której powłoka zawiera od 17 do 30% wagowych środka barwiącego w odniesieniu do całkowitej masy powłoki.
PL 201 268 B1
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej o trwałej barwie zawierającej fluwastatynę i hydroksypropylometylocelulozę oraz powłokę, np. w postaci preparatu o przedłużonym działaniu.
Fluwastatyna należy do grupy leków określanej często jako inhibitory reduktazy HMG CoA (niekiedy nazywanych „statynami). Statyny stosowane są do obniżania poziomu cholesterolu we krwi u wymagają cych takiego leczenia pacjentów. Miejscem dział ania statyn jest w ą troba. Normalne postaci statyn o natychmiastowym uwalnianiu, np. które uwalniają statyny w ciągu 2 godzin, przejawiają łagodne działanie uboczne związane z ogólnoustrojowym przenikaniem statyn. Wydaje się, że statyny przedostają się do krążenia dużego, gdy dostają się do wątroby w stosunkowo dużym stężeniu w ciągu względnie krótkiego czasu i powodują „zalanie wątroby i w efekcie w pierwszym przebiegu pewna ich ilość nie ulega metabolizmowi.
Fluwastatynę można stosować w postaci wolnego kwasu, w postaci jego estru lub w postaci jego soli akceptowalnej farmaceutycznie. Do takich soli akceptowalnych farmaceutycznie należą np. sole sodowe, sole wapniowe i sole estrów. Najczęściej stosuje się sodową pochodną fluwastatyny.
W celu zapobieżenia lub zmniejszenia działań ubocznych wiążących się z przedostaniem się statyn do obiegu dużego proponuje się preparaty o przedłużonym działaniu o nazwach lowastatyna, simwastatyna i prawastatyna (patrz: patent EP 0 375 156).
Znanych jest kilka sposobów przygotowywania preparatów o przedłużonym działaniu. Jednym z nich jest stosowanie pewnych rozczynników w matrycy, które modyfikują wydzielanie ś rodka czynnego rozproszonego w owej matrycy. Proponowane takie zaróbki to polimery na bazie hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) - bądź to same, bądź w połączeniu z innymi substancjami - w preparatach o przedłuż onym działaniu zawierających szeroką gamę środków czynnych włącznie z inhibitorami reduktazy HMG CoA, patrz np. patenty US 4369172, US 4357469, US 4226849 i US 4389393. Uważa się, że preparaty zawierające polimery HPMC powodują przedłużenie wydzielania leku ponieważ w kontakcie z wodnym środowiskiem żołądka tworzą gęstą matrycę zabezpieczającą lub opóź niającą wniknięcie zawartości wodnej żołądka do danej postaci leku i w ten sposób chronią ją przed natychmiastowym rozpadem. Uważa się, że ta matryca żelowa tworzy się wskutek uwodnienia polimeru HPMC. Jednakże zgłaszający nie znalazł żadnej sugestii wskazującej, że uwodnienie HPMC zaszło podczas przechowywania kompozycji farmaceutycznych, np. postaci podawanych doustnie, zawierających HPMC. Ponadto, bez względu na to, czy podczas magazynowania zachodzi uwodnienie czy też nie, żaden z powyższych dokumentów nie wzmiankuje o jakichkolwiek problemach związanych z HPMC, a w szczególnoś ci problemach zwią zanych z brakiem trwał o ś ci barwy.
Zgłaszający nieoczekiwanie stwierdził, że kompozycje farmaceutyczne zawierające polimery HPMC po dłuższym czasie magazynowania np. po upływie 2 lat, tworzyły obszary przypominające żel, które to obszary - co jeszcze bardziej dziwne - odznaczały się intensywną barwą. Choć ta zmiana barwy nadawała postaciom leku wygląd nieestetyczny - powierzchnia stawała się nierówna, cętkowana - to nie miało to żadnego wpływu na bezpieczeństwo i skuteczność postaci leku. Tym niemniej, taki wygląd nakrapiany może niepokoić chorych i powodować pogorszenie podatności na leczenie.
Potrzebne są więc kompozycje farmaceutyczne zawierające fluwastatynę np. o przedłużonym działaniu, charakteryzujące się trwałością barwy po dłuższym magazynowaniu, np. po przechowywaniu przez okres ponad 2 lata.
Przedmiotem wynalazku jest zatem kompozycja farmaceutyczna o trwałej barwie zawierająca fluwastatynę i hydroksypropylometylocelulozę oraz powłokę, charakteryzująca się tym, że powłoka zawiera od 17 do 30% wagowych środka barwiącego w odniesieniu do całkowitej masy powłoki. Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku ma postać przeznaczoną do podawania doustnego. W innym korzystnym wariancie realizacji kompozycja farmaceutyczna według wynalazku ma postać granulek. W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji kompozycja farmaceutyczna według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawierająca sprasowane granulki zawierające fluwastatynę i hydroksypropylometylocelulozę, przy czym granulki mają średnią wielkość cząstek mniejszą niż 200 mikrometrów. W szczególnie korzystnym przypadku kompozycja farmaceutyczna według wynalazku charakteryzuje się tym, że granulki zawierające fluwastatynę i hydroksypropylometylocelulozę mają średnią wielkość cząstek mniejszą niż 200 mikrometrów.
W innym korzystnym wariancie realizacji kompozycja farmaceutyczna według wynalazku charakteryzuje się tym, że powłoka zawiera od 22 do 25% wagowych środka barwiącego w odniesieniu do całkowitej masy powłoki.
PL 201 268 B1
W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji kompozycja farmaceutyczna według wynalazku charakteryzuje się tym, że środek barwiący jest wybrany spośród dwutlenku tytanu i tlenku żelaza. W nastę pnym korzystnym wariancie realizacji kompozycja farmaceutyczna wed ł ug wynalazku charakteryzuje się tym, że środek barwiący stanowi kombinację środków barwiących. W kolejnym korzystnym wariancie realizacji kompozycja farmaceutyczna według wynalazku charakteryzuje się tym, że środek barwiący stanowi kombinację dwutlenku tytanu i tlenku żelaza (II).
W dalszym korzystnym wariancie realizacji kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera hydroksypropylometylocelulozę w ilości od 15 do 50% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji. W kolejnym korzystnym wariancie realizacji kompozycja farmaceutyczna według wynalazku dodatkowo zawiera niejonowy polimer hydrofilowy wybrany spośród hydroksyetylocelulozy i hydroksypropylocelulozy. W innym korzystnym wariancie realizacji kompozycja farmaceutyczna według wynalazku charakteryzuje się tym, że stosunek wagowy hydroksypropylometylocelulozy do polimeru niehydrofilowego wynosi od około 10:1 do 3:11. W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji kompozycja farmaceutyczna według wynalazku charakteryzuje się tym, że fluwastatyna ma postać soli sodowej. W następnym wariancie realizacji kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest utworzona ze sprasowanych granulek.
Kompozycje farmaceutyczne według przedmiotowego wynalazku np. w postaci preparatów doustnych, zawierające fluwastatynę, HPMC i ewentualnie inne zaróbki farmaceutyczne, charakteryzują się trwałością barwy po dłuższym magazynowaniu, np. po przechowywaniu przez okres ponad 2 lata.
Powyższy termin „trwałość barwy użyty w odniesieniu do kompozycji farmaceutycznych, np. w postaci preparatów doustnych, oznacza takie kompozycje farmaceutyczne, w których bądź to nie dochodzi do opisanej wyżej zmiany barwy na nakrapianą, bądź też ma to miejsce w stopniu niedostrzegalnym gołym okiem, tj. zmiana barwy na nakrapianą jest na tyle niedostrzegalna, że jej nie widać lub też daje się ukryć poprzez dodanie jednego lub więcej rozczynników np. substancji barwiących.
Obecność obszarów przypominających żel można wykryć jedynie poprzez obserwację wyglądu zewnętrznego. Można ją też jednak stwierdzić przy użyciu znanych metod analitycznych np. mikrokalorymetrycznych. Metodami mikrokalorymetrycznymi można wykryć każdy przepływ ciepła np. zmiany egzotermiczne w wyniku wzajemnych oddziaływań rozczynników, np. zmiany egzotermiczne związane z uwodnieniem HPMC. Charakterystyczną cechą kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku jest wydzielanie znacznego strumienia ciepła tj. strumienia ciepła powyżej 5 μW, w szczególności aż 59 μW, 9 jeszcze bardziej szczególnie 19 do 59 μW przez stosunkowo długi czas, np. przez 48 godzin, kiedy poddaje się je próbie naprężeniowej w temperaturze 40 stopni Celsjusza w warunkach wilgotności względnej 75%. Próbę naprężeniową można prowadzić w mikrokalorymetrze izotermicznym (firmy CSC Corporation, Provo. Utah) nastawionym na pracę w temperaturze 40 stopni Celsjusza. Kompozycja farmaceutyczna może być wystawiona na działanie wilgotności względnej 75% np. przez przygotowanie minihigrostatów roztworu chlorku sodowego wewnątrz 250-mikrolitrowych wkładek w ampułkach z polipropylenu.
Jak to stwierdzono wyżej, trwałość barwy może być uzyskana poprzez znaczące zapobieżenie lub ograniczenie tworzenia żeli HPMC. Jednym ze sposobów osiągnięcia trwałości barwy może być zmniejszenie poziomów wilgotności w środowisku, w którym magazynowane są kompozycje farmaceutyczne. Zgłaszający stwierdził, że kompozycje farmaceutyczne np. w postaci preparatów doustnych, magazynowane w warunkach wilgotności względnej nie przekraczającej 75%, korzystniej nie wyższej niż 60%, np. 40 do 60% w temperaturze pomiędzy 25°C a 40°C przejawiają znacznie mniejszą tendencję do zmiany barwy.
Przedmiotowy wynalazek dotyczy zatem sposobu zapobiegania lub znacznego ograniczenia tworzenia żeli z uwodnionego HPMC w kompozycji farmaceutycznej zawierających fluwastatynę i HPMC, przy czym sposób ten obejmuje etap magazynowania tej kompozycji farmaceutycznej w warunkach wilgotności względnej nie przekraczającej 75% i w temperaturze pomiędzy 25°C i 40°C. W tych warunkach granulki charakteryzują się zasadniczo trwałą barwą.
Do zmniejszenia zmiany barwy może też przyczynić się rodzaj stosowanego opakowania. Można stosować zwykłe opakowania pęcherzykowe np. Triplex TPX, ale korzystniejsze jest stosowanie butelek z polietylenu niskociśnieniowego (HDPE). Kompozycje farmaceutyczne np. w postaci preparatów doustnych, jak opisane wyżej, przechowywane w butelkach z HDPE mogą wykazywać się zasadniczo brakiem zmiany barwy związanej z tworzeniem żeli HPMC.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą mieć dowolną znaną postać np. proszku, granulatu, kapsułek lub tabletek. Korzystną postacią tych kompozycji farmaceutycznych są tabletki.
PL 201 268 B1
Kompozycje farmaceutyczne np. w postaci preparatów doustnych, będące przedmiotem niniejszego wynalazku mogą być utworzone ze zgranulowanej masy zawierającej fluwastatynę, HPMC i ewentualnie inne zaróbki stosowane w kompozycjach farmaceutycznych, np. w postaci preparatów doustnych, np. w tabletkach. Nieoczekiwanie zgłaszający stwierdził, że im drobniejsza jest średnia wielkość ziaren zgranulowanej masy, tym mniej intensywna jest obserwowana cętkowana zmiana barwy. Według opinii Zgłaszającego, zwiększenie trwałości barwy obserwowane w miarę zmniejszania się średniej wielkości cząstek może być spowodowane zdolnością drobniejszych granulek do tworzenia po ściśnięciu ciaśniejszego upakowania, a przez to zmniejszenia ilości i rozmiaru pustych przestrzeni w sprasowanej masie. Jak się uważa, w tych pustych przestrzeniach tworzą się żele HPMC, więc im mniejsza ich ilość i/lub wielkość tym mniejsza możliwość tworzenia się żeli.
Korzystnymi kompozycjami farmaceutycznymi są tabletki utworzone z granulek o średniej wielkości granulek oznaczonej poprzez analizę sitową poniżej około 200 mikronów, np. ponad 20 mikronów a mniej niż 125 mikronów, korzystniej 100 do 125 mikronów. Jednakże wkładem do znanego stanu wiedzy jest rozpoznanie korelacji pomiędzy wielkością granul a częstotliwością i naturą zmiany barwy. Jest rzeczą znaną, że różnym mieszaninom rozczynników, np. dla różnych ilości polimeru HPMC, odpowiadać może różna ilość i natura zmiany barwy, i w zakresach innych od podanych wyżej zmiana barwy może nie występować lub być wzrokowo niedostrzegalna.
Jednakże specjalista jedynie na podstawie swego doświadczenia potrafi określić odpowiednią wielkość granulek dla danej mieszaniny rozczyniającej.
Opisane powyżej granulki wchodzące w skład kompozycji farmaceutycznej według wynalazku zawierają fluwastatynę i HPMC oraz opcjonalnie inne zaróbki farmaceutyczne, oraz mają średnią wielkość cząstek mniejszą niż 200 μm np. mniej niż 125 μm, korzystniej od 100 do 125 μm.
Aby osiągnąć cele niniejszego wynalazku stosuje się łącznie lub rozłącznie obniżenie poziomu wilgoci w środowisku granul lub kompozycji farmaceutycznych np. w postaci preparatów doustnych, w trakcie ich magazynowania oraz drobne granulki jak opisane wyżej.
Jak to wynika z podanej wyżej definicji, granulki i kompozycje farmaceutyczne mogą odznaczać się „trwałością barwy pomimo, że mogą zawierać znaczne ilości żelu HPMC, tak że cętkowana zmiana barwy byłaby dość wyraźna, gdyby nie obecność środka barwiącego maskującego tę zmianę barwy. Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może zatem zawierać obszary żelu HPMC oraz środek barwiący dodany w dostatecznej ilości celem ukrycia wszelkiej cętkowanej zmiany barwy związanej z obszarami żelu HPMC.
Wiadomo, że fluwastatyna łatwo ulega rozkładowi pod wpływem światła dając wyraźnie zabarwione produkty rozkładu. Pomimo, że zakres tego rozkładu jest niewielki i nie ma on wpływu na skuteczność i bezpieczeństwo postaci preparatów zawierających fluwastatynę, korzystne jest stosowanie środka barwiącego celem ukrycia jakiejkolwiek zmiany barwy związanej z owym rozkładem pod wpływem światła. Ze względu na to, że fluwastatyna rozproszona jest zasadniczo równomiernie w granulkach lub kompozycji farmaceutycznej, wszelka tego rodzaju zmiana barwy jest dość delikatna i jednolita. Tak więc ta delikatna zmiana barwy może być ukryta po prostu poprzez zastosowanie zwykłych środków barwiących w ilościach stosunkowo niedużych. Jest to korzystna okoliczność, jako że odnośne władze ściśle przestrzegają ilości środków barwiących, np. tlenków żelaza, jakie można stosować w kompozycjach farmaceutycznych. I tak na przykład w przypadku pigmentów na bazie tlenku żelaza, ilość żelaza pierwiastkowego akceptowalna w iniekcjach przez FDA (Federal Drug Administration -Federalny Urząd ds. Leków w USA) wynosi obecnie 5 mg/dobę.
W odróżnieniu od zmiany barwy spowodowanej rozpadem fluwastatyny pod w wpływem światła, zmiana barwy związana z tworzeniem żeli HPMC zazwyczaj objawia się pojawieniem się obszarów nieciągłych, losowo rozmieszczonych. Taka zmiana barwy więc jest zazwyczaj bardziej skoncentrowana, a przez to bardziej intensywna i pstrokata, i jako taka jest trudniejsza do ukrycia. Tak więc wykorzystując typowe środki barwiące stosowane w ilościach stosunkowo małych nie uzyskuje się odpowiedniego maskowania.
Kompozycja farmaceutyczna według przedmiotowego wynalazku umożliwiła m.in. rozwiązanie wskazanego powyżej problemu technicznego poprzez ukrycie ledwo dostrzegalnego cętkowanego wyglądu zewnętrznego, a zarazem zastosowanie środka barwiącego, w szczególności środka barwiącego zawierającego żelazo, w jak najmniejszej ilości.
Jako środek barwiący stosować można dowolne znane środki, np. pigmenty, w szczególności właściwe do wykorzystania w przypadku niniejszego wynalazku są wszelkie środki barwiące stosowane w preparatach farmaceutycznych, patrz np. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition
PL 201 268 B1 (1994), Wyd. Wadę and Weller, str. 130-134. Do odpowiednich środków barwiących należą dwutlenek tytanu, tlenek żelaza (II) i (III), korzystnie Fe2O3 możliwie w postaci uwodnionej.
Przy rozpatrywaniu możliwej do zastosowania ilości środka barwiącego w jednostce dawkowania leku, należy uwzględnić fakt, że maksymalna ilość zależeć będzie od maksymalnych dawek dziennych dopuszczalnych przez odnośne władze, i może wahać się w granicach tych dawek w zależności od ilości jednostek dawkowania leku zażywanych w ciągu dnia, np. czy dawkę leku przyjmuje się raz czy dwa razy dziennie, oraz od wielkości konkretnej postaci dawkowania leku. Pamiętając o tym, bez trudu można okreś lić odpowiednią ilość środka barwiącego niezbę dną do skutecznego ukrycia wszelkiej cętkowanej zmiany barwy. W korzystnej postaci niniejszego wynalazku środek barwiący może stanowić do 73% wag. masy powleczenia, w szczególności 17 do 30%, np. 22 do 25%. Wzmiankowane wartości procentowe odnoszą się do całkowitej masy zastosowanego środka barwiącego. Całość środka barwiącego może składać się z jednego środka barwiącego, np. tlenku żelaza (II), lub też może stanowić połączenie kilku środków np. dwutlenek tytanu i tlenek żelaza (II).
Jako materiały powlekające stosować można zwykłe materiały stosowane do powlekania tabletek, granulek itp. Korzystne materiały powlekające mają własności hydrofilowe i są wodoprzepuszczalne i/lub co najmniej częściowo rozpuszczalne w wodzie i w płynach jelitowych. Do zastosowań związanych z niniejszym wynalazkiem nadają się wszelkie materiały powlekające, w szczególności znane powłoki elastyczne.
Opisane wyżej materiały powlekające mogą być stosowane jako domieszki do innych rozczynników znanych w preparatach do powlekania, na przykład talku lub dwutlenku krzemu, na przykład syntetyczny amorficzny kwas krzemowy w rodzaju Syloid® (firmy Grace), na przykład SYLOID 244 FP, względnie środków zwilżających, na przykład wspomnianych wyżej poli(glikoli etylenowych) lub sorbatów.
Materiały powlekające mogą zawierać dodatkowe zaróbki, na przykład plastyfikatory jak np. Citroflex® (firmy Pfizer), triacetyna, różne ftalany, np. ftalan dietylu lub dibutylu, mieszaniny mono- i diglicerydów w rodzaju Myvacet® (firmy Eastman), np. MYVACET 9-40, wspomniane wyżej poli(glikole etylenowe), na przykład o masie cząsteczkowej od około 6000 do 8000, a także kopolimery blokowe tlenku etylenu/tlenku propylenu w rodzaju Pluronic® (firmy BASF) lub Syriperonic® (firmy ICI), proszkowe środki ułatwiające wyjęcie wyprasek z formy, na przykład trikrzemian magnezowy, skrobia lub syntetyczny amorficzny kwas krzemowy w rodzaju SYLOID, na przykład SYLOID 244 FP.
Masa powleczenia stosowanego w granulkach i kompozycjach farmaceutycznych według niniejszego wynalazku może być rozmaita pozostając w znanych granicach, zazwyczaj stanowi ona od około 1 do około 4% wag. w stosunku do masy całkowitej preparatu, na przykład około 3% wag.
W szczególnie korzystnych postaciach niniejszego wynalazku, w przypadku powlekanej tabletki o masie 20 mg masa powleczenia wynosi okoł o 2 do 2,5 mg, np. 2,44 mg; w przypadku powlekanej tabletki o masie 40 mg masa powleczenia wynosi około 4,5 do 5,0 mg, np. 4,86 mg; w przypadku powlekanej tabletki o masie 80 mg masa powleczenia wynosi około 9,5 do 10,0 mg, np. 9,75 mg; zaś w przypadku powlekanej tabletki o masie 160 mg masa powleczenia wynosi okoł o 12,0 do 12,5 mg, np. 12,3 mg.
Granulki i kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku obejmują dostępne na rynku polimery hydroksypropylometylocelulozy, które nadają właściwości przedłużonego działania środka czynnego, obejmują też wszelkie materiały przytoczone w EP 375156, US 4,369,172, US 4,357,469, US 4,226,849 i US 4,389,393 podanych tu jako odnośniki.
Korzystny polimer HPMC produkuje firma Dow Corning pod nazwą handlową METHOCEL. Taki związek HPMC korzystnie charakteryzuje się stopniem podstawienia grupami hydroksypropylowymi (HP) aż do około 12, tj. grupy HP stanowią aż około 12% grup funkcyjnych HPMC. Jeszcze korzystniej, w HPMC grupy HP stanowią około 7 do 12% grup funkcyjnych, najkorzystniej 7 do 9 procent. Współczynnik lepkości dynamicznej HPMC (roztwór wodny 2%) wynosi od około 100 do 100 000 mPa^s a średnia masa cząsteczkowa wynosi od około 20 000 do około 170 000. Szczególnie korzystnym
HPMC jest METHOCEL K100LV, jeszcze korzystniejszym jest METHOCEL K100LVP CR, którego średnia masa cząsteczkowa wynosi od około 20 000 do około 30 000. Sposoby otrzymywania takich polimerów HPMC są znane.
Polimery HPMC można stosować np. w ilościach wystarczających do zapewnienia przedłużonego działania fluwastatyny. Termin „przedłużone działanie oznacza wydzielanie fluwastatyny z kompozycji farmaceutycznej w ciągu dłuższego czasu, np. przez okres ponad 6 godzin. W korzystnej kompozycji farmaceutycznej w ciągu pierwszych 8 godzin po przyjęciu tej kompozycji farmaceutycznej uwalnia się mniej niż 80% wag. fluwastatyny, zaś pozostała ilość fluwastatyny uwalniana jest później.
PL 201 268 B1
W przypadku bardziej korzystnych kompozycji, po upływie 0,5 godziny od przyjęcia uwalnia się mniej niż 15% wag. fluwastatyny, w ciągu 2 godzin od przyjęcia uwalnia się 10 do 50% wag., zaś około 40 do 60% uwalnia się po 6 godzinach.
Korzystne granulki i kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku zawierają około 15 do około 50% wag. HPMC w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji, korzystniej około 20 do 40%. Stosunek wagowy HPMC do niejonowego polimeru hydrofilowego (rozważanego dalej) wynosi korzystnie jak od około 10:1 do około 3:1, korzystniej jak 7:1 do 5:1, najkorzystniej jak 6:1.
HPMC jest przydatną zaróbką zapewniającą przedłużone działanie fluwastatyny, jednakże zgłaszający stwierdza, że typowe preparaty o przedłużonym działaniu zawierające jako rozczynnik modyfikujący uwalnianie jedynie HPMC mogą jednak wykazywać początkowo gwałtowne uwalnianie leku lub przedwczesne uwalnianie fluwastatyny. „Przedwczesne uwolnienie oznacza, że krótko po przyjęciu leku znaczna ilość fluwastatyny może zostać uwolniona i w ten sposób ta ilość środka czynnego doprowadzona do miejsca jego działania przekracza wartość dawki leczniczej. Choć może nie mieć to wpływu na skuteczność preparatu leczniczego, to może wywołać działania uboczne o charakterze zatrucia związane z przekroczeniem dawki leczniczej. Zgłaszający nieoczekiwanie stwierdził, że można uniknąć przedwczesnego uwolnienia lub poprawić je jeśli granulki lub kompozycja farmaceutyczna, np. podawana doustnie, dodatkowo zawiera przynajmniej jeden niejonowy polimer hydrofilowy.
Niejonowe polimery hydrofilowe stosowane w granulkach i kompozycjach farmaceutycznych będących przedmiotem niniejszego wynalazku mogą być wybrane z grupy obejmującej hydroksyetylocelulozę (HEC) o średniej masie cząsteczkowej od 90000 do 1300000, korzystnie od około 1000000 do około 1300000; hydroksypropylocelulozę (HPC) o średniej masie cząsteczkowej 370000 do 1500000, korzystnie 850000 do 1500000, korzystniej 1000000 do 1200000 i poli(tlenek etylenu) (PEO) o średniej masie cząsteczkowej od około 100000 do 500000, korzystnie 150000 do 300000, korzystniej 200000.
Przykłady polimerów HEC dostępne są na rynku pod nazwą handlową NATROSOL 250H lub NATROSOL 250L firmy Hercules Incorporated, Aqualon Division. Z tej samej firmy Hercules Incorporated, Aqualon Division dostępne są na rynku przykłady polimerów HPC pod nazwą handlową KLUCEL lub KLUCEL HXF, zaś przykłady polimerów PEO dostępne na rynku pod nazwą handlową POLYOX produkowane są przez Union Carbide Corporation. Sposoby otrzymywania niejonowych polimerów hydrofilowych są znane. Niejonowe polimery hydrofilowe mogą być stosowane w granulkach i kompozycjach farmaceutycznych według mniejszego wynalazku w ilościach w zakresie od około 1 do około 20% wag., korzystnie około 3 do 12% wag., korzystniej około 4 do 7% wag. w przeliczeniu na całkowitą masę granulek lub kompozycji farmaceutycznej. Niejonowy polimer hydrofilowy obecny jest w ilości dostatecznej do zapobieżenia przedwczesnemu uwolnieniu fluwastatyny.
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku mogą zawierać inne zaróbki służące ułatwieniu przerobu i/lub poprawiające własności kompozycji farmaceutycznej, w tym dobrze znane zaróbki tabletkujące, takie jak lepiszcza, np. żelatynę, cukry, żywice naturalne i sztuczne, poli(winylopyrolidon), środki ułatwiające rozpad (np. kroskarmeloza, krospowidon, sole sodowe glikolanu skrobi), środki smarujące (np. stearynian magnezowy, uwodornione oleje roślinne, wosk Carnauba), środki poprawiające płynność (np. dwutlenek krzemu), środki zmniejszające przyczepność lub ułatwiające poślizg (np. talk), jak też środki słodzące, wypełniacze, środki zapachowe i przeciwutleniacze.
Fluwastatyna jest wrażliwa na czynniki kwaśne i dlatego często dodaje się związek zapewniający środowisko zasadowe celem zapewnienia pH przynajmniej około 9. Można stosować dowolny środek zapewniający środowisko zasadowe skuteczny w stabilizacji preparatów zawierających inhibitory reduktazy HMG-CoA. Nieoczekiwanie okazało się, że kompozycje farmaceutyczne zawierające znane środki zapewniające środowisko zasadowe np. węglan lub kwaśny węglan potasowy, i poli(winylopirolidon) oraz fluwastatynę charakteryzują się tendencją do zmiany barwy w trakcie magazynowania. Ta zmiana barwy przejawia się ciemnymi plamkami i jest odmienna od opisanej powyżej i uznawana jest za skutek oddziaływania tworzącego się in situ kwasu węglowego na środek czynny lub na zaróbki (kwas węglowy tworzy się w wyniku rozpadu węglanu lub wodorowęglanu potasowego w obecnoś ci PVP w środowisku wilgotnym). Podobnie jak zmiana barwy zwią zana z HPMC, ta zmiana barwy nie ma wpływu na bezpieczeństwo i skuteczność kompozycji farmaceutycznych i również można ją ukryć stosując te same opisane wyżej środki zaradcze.
Budowa i sposoby otrzymywania fluwastatyny opisane są w EP-A-114027 i EP-A-547000, załączonych jako odnośniki do niniejszego zgłoszenia patentowego.
PL 201 268 B1
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku można otrzymywać dowolnym znanym sposobem. W przypadku tabletek mogą być one formowane sposobem stanowiącym inną postać niniejszego wynalazku i obejmującym etap granulacji w środowisku wodnym środka czynnego i rozczynników ułatwiających tabletkowanie pod wpływem silnych naprężeń ścinających (sił ścinania).
Granulki otrzymywane są w znany sposób, na przykład metodami granulacji w środowisku wodnym znanymi przy otrzymywaniu granulek metodą narastania lub rozdrabniania.
Formowanie granulek metodą narastania prowadzi się w sposób ciągły i obejmuje na przykład równoczesne natryskiwanie masy granulowanej roztworem granulacyjnym i suszenie, na przykład w granulatorze bę bnowym, w granulatorach panewkowych, na granulatorach tarczowych, w zł o ż u fluidalnym, metodą suszenia rozpryskowego lub zestalania rozpryskowego, lub też prowadzi się metodą periodyczną, na przykład w złożu fluidalnym, w mieszarce o działaniu okresowym lub w bębnowej suszarce rozpryskowej.
Korzystne są sposoby otrzymywania granulek metodami rozdrabniania, które prowadzić można w sposób okresowy w ten sposób, ż e wpierw tworzy się wilgotne agregaty masy granulowanej z roztworem granulacyjnym, które to agregaty są następnie rozdrabniane lub formowane w granulki odpowiednich rozmiarów znanymi sposobami w granulacji, a następnie granulki te poddaje się suszeniu. Odpowiednim granulatorem jest, na przykład, granulator Alexandra.
Masa granulacyjna składa się z rozdrobnionego, korzystnie roztartego, składnika czynnego i opisanych wyż ej rozczynników. W zależności od stosowanej metody, masa granulacyjna może mieć postać przedmieszki, względnie można otrzymywać ją poprzez dodawanie składnika czynnego do mieszanego jednego lub kilku rozczynników, lub też poprzez dodawanie rozczynników do mieszanego składnika czynnego. Wilgotne granulki korzystnie suszy się, na przykład w opisany sposób metodą suszenia rozpryskowego lub w złożu fluidalnym.
Formowanie rdzeni tabletek poprzez ściskanie prowadzi się w typowych tabletkarkach, na przykład w tabletkarkach mimośrodowych, np. EK-0 firmy Korsch oraz w tabletkarkach obrotowych. Rdzenie tabletek mogą mieć rozmaite kształty: okrągłe, owalne, podłużne, cylindryczne itd., i rozmaite rozmiary, w zależności od ilości stosowanego składnika czynnego.
Poniżej przedstawiono kilka przykładów celem zilustrowania wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Oblicza się i odważa porcję sodowej pochodnej fluwastatyny. Odważa się i umieszcza w oddzielnych etykietowanych pojemnikach wodorowęglan potasowy, celulozę w postaci mikrokrystalicznej, powidon, HPC i HPMC. Następnie, w etykietowanym pojemniku umieszcza się 20% nadmiar w stosunku do wielkości partii żółcieni OPADRY Yellow, YS-1-6347-G. Kolejno, w podanym porz ądku przenosi się celulozę mikrokrystaliczną, sodową pochodną fluwastatyny, powidon, HPC i HPMC do mieszalnika typu Collette Gral i miesza przez 5 minut zabierakiem mieszarki ustawionym na powolne obroty przy wyłączonym siekaczu. Otrzymaną mieszaninę przepuszcza się z niewielką szybkością przez przesiewacz o oczkach wielkości 0,8 mm przy użyciu młynka wirowego o nożach wysuniętych do przodu. Następnie przesiany materiał miesza się ponownie w mieszalniku typu Collette Gral z zabierakiem mieszarki ustawionym na powolne obroty i przy wyłączonym siekaczu.
W oczyszczonej wodzie rozpuszcza się wodorowęglan potasowy aż do otrzymania klarownego roztworu homogenicznego. Następnie roztwór wodorowęglanu sodowego łączy się z materiałem przesianym i otrzymaną mieszaninę poddaje granulacji w mieszalniku typu Collette Gral z zabierakiem mieszarki ustawionym na szybkie obroty i przy siekaczu nastawionym na niewielką szybkość. Po dodaniu roztworu należy kontynuować granulację przez okres 30 sekund przy nastawieniu zabieraka na szybkie obroty i przy siekaczu nastawionym na niewielką szybkość, i przez następny okres 30 sekund przy nastawieniu zabieraka na szybkie obroty i przy siekaczu nastawionym na dużą szybkość. Następnie granulowaną mieszaninę suszy się w suszarce fluidalnej stosując docelową temperaturę na wlocie 50°C aż do uzyskania wartości LOD od 2 do 3 procent.
Następnie wysuszone granulki przepuszcza się przez sito o wielkości oczek 1,55 mm przy użyciu młynka wirowego o nożach wysuniętych do przodu obracających się z niewielką prędkością. Oblicza się i odważa porcję stearynianu magnezowego zależnie od uzyskanej wydajności po przesianiu przez sito o wielkości oczek 1,55 mm w stosunku do wydajności teoretycznej. Następnie odważony stearynian magnezowy przepuszcza się przez sito o wielkości oczek 0,25 mm i miesza z wysuszonymi granulkami w mieszarce do ciał sypkich z opadaniem swobodnym, i otrzymaną mieszankę granulacyjną wyładowuje się do wyłożonego tworzywem sztucznym oznakowanego bębna. Następnie mieszan8
PL 201 268 B1 kę granulacyjną poddaje się prasowaniu w tabletki i tabletki te uwalnia się od kurzu, przepuszcza przez metalowe urządzenie do kontroli rozmiaru i magazynuje w plastykowym oznakowanym bębnie.
W celu pokrycia tabletek powłoką miesza się żółcień OPADRY Yellow z odpowiednią ilością oczyszczonej wody tak, by otrzymać dziesięcioprocentową (wagowo) zawiesinę. Tabletki przenosi się do powlekarki panewkowej i ogrzewa do temperatury 40-45°C. Następnie dodaje się zawiesinę OPADRY Yellow powlekając tabletki przez natryskiwanie aż do uzyskania przyrostu masy tabletki równego 3% wag. Powlekanie natryskowe przerywa się a tabletki ochładza się wyłączając ogrzewanie 9 panewek i wytrząsając je przez okres 5 minut.
P r z y k ł a d 2
Oblicza się i odważa porcję sodowej pochodnej fluwastatyny. Odważa się i umieszcza w oddzielnych oznakowanych pojemnikach wodorowęglan potasowy, celulozę w postaci mikrokrystalicznej, povidon, HPC i HPMC. Następnie, w etykietowanym pojemniku umieszcza się 20% nadmiar w stosunku do wielkości partii żółcieni OPADRY Yellow, OOF12953. Kolejno, w podanym porządku przenosi się celulozę mikrokrystaliczną, sodową pochodną fluwastatyny, powidon, HPC i HPMC do mieszalnika typu Collette Gral i miesza przez 5 minut przy zabieraku mieszarki ustawionym na powolne obroty i przy wyłączonym siekaczu. Otrzymaną mieszaninę przepuszcza się ze średnią szybkością przez przesiewacz o oczkach wielkości 0,9 mm przy użyciu młynka Fitz Patrick'a o nożach wysuniętych do przodu. Następnie przesiany materiał miesza się ponownie w mieszalniku typu Collette Gral z zabierakiem mieszarki ustawionym na powolne obroty i przy wyłączonym siekaczu.
W oczyszczonej wodzie rozpuszcza się wodorowęglan potasowy aż do otrzymania klarownego roztworu homogenicznego. Następnie roztwór wodorowęglanu sodowego łączy się z materiałem przesianym i otrzymaną mieszaninę poddaje granulacji w mieszalniku typu Collette Gral z zabierakiem mieszarki ustawionym na szybkie obroty i przy siekaczu nastawionym na niewielką szybkość. Po dodaniu tego roztworu należy kontynuować granulację przez okres 30 sekund przy nastawieniu zabieraka na szybkie obroty i przy siekaczu nastawionym na niewielką szybkość, i przez następny okres 30 sekund przy nastawieniu zabieraka na szybkie obroty i przy siekaczu nastawionym na dużą szybkość. Następnie granulowaną mieszaninę suszy się w suszarce fluidalnej stosując docelową temperaturę na wlocie 50°C aż do uzyskania wartości LOD od 2,5 procent do 3,5 procent.
Następnie wysuszone granulki przepuszcza się przez sito o wielkości oczek 1,5 mm przy użyciu młynka Fitz Patrick'a o nożach wysuniętych do przodu obracających się z niewielką prędkością. Oblicza się i odważa porcję stearynianu magnezowego zależnie od uzyskanej wydajności po przesianiu przez sito o wielkości oczek 1,5 mm w stosunku do wydajności teoretycznej. Następnie odważony stearynian magnezowy przepuszcza się przez sito o wielkości oczek 1,5 mm przy użyciu młynka Fitz Patrick'a o nożach wysuniętych do przodu obracających się ze średnią prędkością, i miesza z wysuszonymi granulkami w mieszarce do ciał sypkich z opadaniem swobodnym i otrzymaną mieszankę granulacyjną wyładowuje się do wyłożonego tworzywem sztucznym oznakowanego bębna. Następnie mieszankę granulacyjną poddaje się prasowaniu w tabletki i tabletki te uwalnia się od kurzu, przepuszcza przez metalowe urządzenie do kontroli rozmiaru i magazynuje w plastykowym oznakowanym bębnie.
W celu powleczenia tabletek miesza się żółcień OPADRY Yellow z odpowiednią ilością oczyszczonej wody tak, by otrzymać piętnastoprocentową (wagowo) zawiesinę. Tabletki przenosi się do powlekarki panewkowej i ogrzewa do temperatury 40-45°C. Następnie dodaje się zawiesinę OPADRY Yellow powlekając tabletki przez natryskiwanie aż do uzyskania przyrostu masy tabletki równego 3% wag. Powlekanie natryskowe przerywa się, a tabletki ochładza się wyłączając ogrzewanie panewek i wytrząsając je przez okres 5 minut.
P r z y k ł a d 3
84,24 mg pochodnej sodowej fluwastatyny połączono z następującymi rozczynnikami w sposób opisany w przykładach 1 i 2 w celu otrzymania pojedynczej postaci dawkowania opisanej w tabeli 1:
T a b e l a 1
Pochodna sodowa fluwastatyny | 84,24 mg |
1 | 2 |
Wodorowęglan potasowy, USP | 8,42 mg |
Celuloza mikrokrystaliczna, NF, PH 101 (AVICEL) | 111,26 mg |
Powidon USP | 4,88 mg |
PL 201 268 B1 cd. tabeli 1
1 | 2 |
HPC, NF (KLUCEL HXF) | 16,25 mg |
HPMC, USP (METHOCEL K 100LVP CR) | 97,50 mg |
Stearynian magnezowy | 2,44 mg |
OPADRY Yellow | 9,75 mg |
Żółcień OPADRY Yellow (OOF12953) składała się z HPMC 2910 3cps (72% wag.); dwutlenku tytanu (21,413% wag.); PEG 8000 (4,0% wag.); oraz żółcieni - tlenku żelaza (2,587% wag.) (24% tlenków TiO2 + FeO2).
Z preparatu o w łasnościach zestawionych w tabeli 1 otrzymywano kompozycje farmaceutyczne i granulki, które nie wykazywał y jakichkolwiek oznak nakrapianej zmiany barwy.
W przypadku, gdy ż ó łcień OPADRY Yellow (OOF22737) skł adał a się z HPMC 2910 3cps (80% wag.); dwutlenku tytanu (14,080% wag.); PEG 8000 (4,0% wag.); oraz żółcieni - tlenku żelaza (1,920% wag.) (16% tlenków TiO2 + FeO2), kompozycje farmaceutyczne wykazywały nakrapianą nierówną zmianę barwy.
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja farmaceutyczna o trwałej barwie zawierająca fluwastatynę i hydroksypropylometylocelulozę oraz powłokę, znamienna tym, że powłoka zawiera od 17 do 30% wagowych środka barwiącego w odniesieniu do całkowitej masy powłoki.
- 2. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e ma postać przeznaczoną do podawania doustnego.
- 3. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e ma postać granulek.
- 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawierająca sprasowane granulki zawierające fluwastatynę i hydroksypropylometylocelulozę, przy czym granulki mają średnią wielkość cząstek mniejszą niż 200 mikrometrów.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 3, znamienna tym, że granulki zawierające fluwastatynę i hydroksypropylometylocelulozę mają średnią wielkość cząstek mniejszą niż 200 mikrometrów.
- 6. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z zastrzeżeń od 1 do 5, znamienna tym, że powłoka zawiera od 22 do 25% wagowych środka barwiącego w odniesieniu do całkowitej masy powłoki.
- 7. Kompozycja farmaceutyczna wed ług jednego z zastrzeżeń od 1 do 6, znamienna tym, ż e środek barwiący jest wybrany spośród dwutlenku tytanu i tlenku żelaza.
- 8. Kompozycja farmaceutyczna wed ług jednego z zastrzeżeń od 1 do 7, znamienna tym, ż e środek barwiący stanowi kombinację środków barwiących.
- 9. Kompozycja farmaceutyczna wed ług jednego z zastrzeżeń od 1 do 8, znamienna tym, ż e środek barwiący stanowi kombinację dwutlenku tytanu i tlenku żelaza (II).
- 10. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z zastrzeżeń od 1 do 9, znamienna tym, że zawiera hydroksypropylometylocelulozę w ilości od 15 do 50% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji.
- 11. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z zastrzeżeń od 1 do 10, znamienna tym, że dodatkowo zawiera niejonowy polimer hydrofilowy wybrany spośród hydroksyetylocelulozy i hydroksypropylocelulozy.
- 12. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z zastrzeżeń od 1 do 11, znamienna tym, że stosunek wagowy hydroksypropylometylocelulozy do polimeru niehydrofilowego wynosi od około 10:1 do 3:11.
- 13. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z zastrzeżeń od 1 do 12, znamienna tym, że fluwastatyna ma postać soli sodowej.
- 14. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z zastrzeżeń od 1 do 13, znamienna tym, że jest utworzona ze sprasowanych granulek.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/549,222 US6242003B1 (en) | 2000-04-13 | 2000-04-13 | Organic compounds |
PCT/EP2001/004204 WO2001078680A2 (en) | 2000-04-13 | 2001-04-11 | Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL356904A1 PL356904A1 (pl) | 2004-07-12 |
PL201268B1 true PL201268B1 (pl) | 2009-03-31 |
Family
ID=24192117
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL356904A PL201268B1 (pl) | 2000-04-13 | 2001-04-11 | Kompozycja farmaceutyczna o trwałej barwie zawierająca fluwastatynę i hydroksypropylometylocelulozę oraz powłokę |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6242003B1 (pl) |
EP (2) | EP2042163A1 (pl) |
JP (2) | JP2003530422A (pl) |
KR (1) | KR100510856B1 (pl) |
CN (2) | CN1241545C (pl) |
AU (2) | AU2001262196B8 (pl) |
BR (1) | BR0109943A (pl) |
CA (1) | CA2403591A1 (pl) |
CZ (1) | CZ20023379A3 (pl) |
HU (1) | HUP0300541A3 (pl) |
IL (2) | IL152077A0 (pl) |
MX (1) | MXPA02010136A (pl) |
NO (1) | NO20024891L (pl) |
NZ (1) | NZ521441A (pl) |
PL (1) | PL201268B1 (pl) |
RU (1) | RU2297223C2 (pl) |
SG (1) | SG160185A1 (pl) |
SK (1) | SK14622002A3 (pl) |
WO (1) | WO2001078680A2 (pl) |
ZA (1) | ZA200208163B (pl) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8236352B2 (en) | 1998-10-01 | 2012-08-07 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Glipizide compositions |
US8293277B2 (en) | 1998-10-01 | 2012-10-23 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Controlled-release nanoparticulate compositions |
US20020169145A1 (en) * | 1998-10-14 | 2002-11-14 | Rajen Shah | Sustained release pharmaceutical composition and method of releasing pharmaceutically active agent |
US7521068B2 (en) | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
CA2389616A1 (en) * | 1999-11-03 | 2001-05-10 | Howard J. Smith & Associates Pty Ltd. | Liver selective therapy |
US6242003B1 (en) * | 2000-04-13 | 2001-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7198795B2 (en) | 2000-09-21 | 2007-04-03 | Elan Pharma International Ltd. | In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions |
US20060127474A1 (en) * | 2001-04-11 | 2006-06-15 | Oskar Kalb | Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin |
ATE464880T1 (de) | 2002-02-04 | 2010-05-15 | Elan Pharma Int Ltd | Arzneistoffnanopartikel mit lysozym- oberflächenstabilisator |
MXPA04007905A (es) * | 2002-02-14 | 2004-11-26 | Ranbaxy Lab Ltd | Formulaciones de atorvastatin estabilizadas con adiciones de metal alcali. |
AU2003245313A1 (en) * | 2002-06-10 | 2003-12-22 | Elan Pharma International, Ltd | Nanoparticulate formulations comprising hmg coa reductase inhibitor derivatives (statins), novel combinations thereof as well as manufacturing of these pharmaceutical compositions |
DE60323835D1 (de) * | 2002-06-13 | 2008-11-13 | Novartis Ag | Calciumsalze von statinen aus indol |
GB0217306D0 (en) * | 2002-07-25 | 2002-09-04 | Novartis Ag | Compositions comprising organic compounds |
BRPI0408442A (pt) * | 2003-03-17 | 2006-04-04 | Japan Tobacco Inc | método para aumento da biodisponibilidade oral de s-[2-([[1-(2-etilbutil)ciclohexil]carbonil]amino)fenil]2- metilpropanotioato |
PT1603553E (pt) * | 2003-03-17 | 2012-02-03 | Japan Tobacco Inc | Composições farmacêuticas de inibidores de cetp |
US20040185093A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-09-23 | Szymczak Christopher E. | Compositions containing sucralose |
TWI494102B (zh) * | 2003-05-02 | 2015-08-01 | Japan Tobacco Inc | 包含s-〔2(〔〔1-(2-乙基丁基)環己基〕羰基〕胺基)苯基〕2-甲基丙烷硫酯及hmg輔酶a還原酶抑制劑之組合 |
US7790197B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
CA2465565A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-12 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
US20050220875A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Agency For Science, Technology And Research | Sustained-release tablet formulation |
US20060062811A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-23 | Szymczak Christopher E | Medicinal cooling emulsions |
JP2008521878A (ja) * | 2004-12-02 | 2008-06-26 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 非晶質アトルバスタチンの医薬組成物及びその製造のための方法 |
EP1944029B1 (en) * | 2005-10-31 | 2011-12-21 | Kowa Company, Ltd. | Pharmaceutical preparation having excellent photostability |
RU2008136767A (ru) * | 2006-02-24 | 2010-03-27 | Тева Фармасьютикл Индастриес Лтд. (Il) | Фармацевтическая композиция флувастатина натрия |
EP1911441A3 (en) * | 2006-10-11 | 2008-08-06 | Lupin Limited | Controlled release color stable pharmaceutical dosage form of HMG-COA reductase inhibitors, free of alkalizing or buffering agents |
WO2008064259A2 (en) * | 2006-11-21 | 2008-05-29 | Biokey, Inc. | Solid dispersion composition comprising fluvastatin |
US20110052688A1 (en) * | 2006-11-21 | 2011-03-03 | San-Laung Chow | Solid dispersion composition |
RU2452474C2 (ru) * | 2006-12-01 | 2012-06-10 | Нитто Денко Корпорейшн | Стабилизированная адгезивная композиция, содержащая донепезил |
KR101408488B1 (ko) | 2006-12-01 | 2014-06-17 | 닛토덴코 가부시키가이샤 | 도네페질 함유 접착 제제의 경시적인 변색을 억제하는 방법 |
FR2918567B1 (fr) * | 2007-07-11 | 2012-08-03 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique stable d'un sel hydrosoluble de vinorelbine. |
RU2481826C2 (ru) * | 2008-05-30 | 2013-05-20 | Нитто Денко Корпорейшн | Содержащий донепезил адгезивный препарат и упаковка для него |
KR20110020788A (ko) * | 2008-05-30 | 2011-03-03 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 경피 흡수 제제 |
CN102805739B (zh) * | 2012-04-10 | 2013-08-14 | 宋芸 | 氟伐他汀钠缓释包衣滴丸及其制备方法 |
CN106344535B (zh) * | 2016-08-29 | 2019-09-20 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种氟伐他汀钠微孔渗透泵控释片及其制备方法 |
US10600502B2 (en) | 2016-12-20 | 2020-03-24 | Astrazeneca Uk Ltd. | Systems and methods for dispensing a statin medication over the counter |
US20220008519A1 (en) | 2020-07-09 | 2022-01-13 | Costa Rican Social Security Fund / Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS) | Treatment of severe acute respiratory syndrome-related coronavirus infection with klotho |
Family Cites Families (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3870790A (en) | 1970-01-22 | 1975-03-11 | Forest Laboratories | Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose |
US3852421A (en) | 1970-03-23 | 1974-12-03 | Shinetsu Chemical Co | Excipient and shaped medicaments prepared therewith |
US3865935A (en) | 1972-08-10 | 1975-02-11 | Abbott Lab | Tableting of erythromycin base |
US3952096A (en) | 1973-06-15 | 1976-04-20 | Bristol-Myers Company | Mixture of calcium carbonate and calcium-α-p-chlorophenoxyisobutyrate as an antihyperlipemic agent |
US3891755A (en) | 1973-07-11 | 1975-06-24 | Abbott Lab | Dosage formulation for erythromycin cetyl sulfate |
US4357469A (en) | 1979-06-14 | 1982-11-02 | Forest Laboratories, Inc. | Carrier base material for prolonged release therapeutic compositions |
US4226849A (en) | 1979-06-14 | 1980-10-07 | Forest Laboratories Inc. | Sustained release therapeutic compositions |
US4259314A (en) | 1979-12-10 | 1981-03-31 | Hans Lowey | Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals |
US4342767A (en) | 1980-01-23 | 1982-08-03 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products |
US4369172A (en) | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
US4389393A (en) | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
US4556678A (en) | 1982-06-24 | 1985-12-03 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release propranolol tablet |
HU204253B (en) | 1982-11-22 | 1991-12-30 | Sandoz Ag | Process for producing mevalonolactone analogues and derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US4686237A (en) | 1984-07-24 | 1987-08-11 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Erythro-(E)-7-[3'-C1-3 alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof |
US4744987A (en) | 1985-03-08 | 1988-05-17 | Fmc Corporation | Coprocessed microcrystalline cellulose and calcium carbonate composition and its preparation |
EP0227814A1 (en) | 1985-07-02 | 1987-07-08 | The Upjohn Company | Therapeutic formulations with bimodal release characteristics |
DE3524572A1 (de) | 1985-07-10 | 1987-01-15 | Thomae Gmbh Dr K | Feste arzneimittelformen zur peroralen anwendung enthaltend 9-deoxo-11-deoxy-9,11-(imino(2-(2-methoxyethoxy)ethyliden)-oxy)-(9s)-erythromycin und verfahren zu ihrer herstellung |
US4734285A (en) * | 1985-10-28 | 1988-03-29 | The Dow Chemical Company | Sustained release compositions |
US4755386A (en) | 1986-01-22 | 1988-07-05 | Schering Corporation | Buccal formulation |
CA1327010C (en) | 1986-02-13 | 1994-02-15 | Tadashi Makino | Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production |
JPH0776172B2 (ja) | 1986-04-16 | 1995-08-16 | 藤沢薬品工業株式会社 | マトリツクス錠 |
GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
GB2189699A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
GB8624213D0 (en) | 1986-10-09 | 1986-11-12 | Sandoz Canada Inc | Sustained release pharmaceutical compositions |
US4786503A (en) | 1987-04-06 | 1988-11-22 | Alza Corporation | Dosage form comprising parallel lamine |
US4915954A (en) | 1987-09-03 | 1990-04-10 | Alza Corporation | Dosage form for delivering a drug at two different rates |
US4929605A (en) | 1987-10-07 | 1990-05-29 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives |
US5030447A (en) | 1988-03-31 | 1991-07-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions having good stability |
US4997658A (en) | 1988-11-21 | 1991-03-05 | Merck & Co., Inc. | Method for enhancing the lowering of plasma cholesterol levels |
US5376383A (en) | 1988-11-21 | 1994-12-27 | Merck & Co., Inc. | Method for enhancing the lowering of plasma-cholesterol levels |
CA2007181C (en) | 1989-01-06 | 1998-11-24 | Angelo Mario Morella | Sustained release pharmaceutical composition |
US5004651A (en) | 1989-01-24 | 1991-04-02 | Abbott Laboratories | Stabilizing system for solid dosage forms |
US5126145A (en) | 1989-04-13 | 1992-06-30 | Upsher Smith Laboratories Inc | Controlled release tablet containing water soluble medicament |
CA2016467A1 (en) | 1989-06-05 | 1990-12-05 | Martin Eisman | Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing an hmg coa reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor |
US5021053A (en) | 1989-07-14 | 1991-06-04 | Alza Corporation | Oral osmotic device with hydrogel driving member |
US5009895A (en) | 1990-02-02 | 1991-04-23 | Merck & Co., Inc. | Sustained release with high and low viscosity HPMC |
CA2045428A1 (en) | 1990-06-26 | 1991-12-27 | Alfred W. Alberts | Method for enhancing the lowering of plasma cholesterol levels |
US5147654A (en) | 1990-07-23 | 1992-09-15 | Alza Corporation | Oral osmotic device for delivering nicotine |
US5284662A (en) | 1990-10-01 | 1994-02-08 | Ciba-Geigy Corp. | Oral osmotic system for slightly soluble active agents |
EP0487774B1 (en) | 1990-11-29 | 1994-10-26 | Wei Ming Pharmaceutical Mfg. Co. Ltd. | A direct tabletting auxiliary |
HU221849B1 (hu) * | 1991-12-12 | 2003-02-28 | Novartis Ag. | HMG-CoA reduktáz inhibitor fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények |
HU9203780D0 (en) | 1991-12-12 | 1993-03-29 | Sandoz Ag | Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them |
US5543154A (en) | 1991-12-27 | 1996-08-06 | Merck & Co., Inc. | Controlled release nifedipine delivery device |
ATE173159T1 (de) | 1992-03-25 | 1998-11-15 | Depomed Systems Inc | Auf hydroxyethylzellulose basierende oralen arzneidosisformen mit verzoegerter wirkstoffabgabe |
US5472714A (en) * | 1993-09-08 | 1995-12-05 | Ciba-Geigy Corporation | Double-layered oxcarbazepine tablets |
US5393765A (en) | 1993-12-13 | 1995-02-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions with constant erosion volume for zero order controlled release |
US6369103B1 (en) * | 1994-01-18 | 2002-04-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing or reducing risk of onset of cardiovascular events employing an HMG CoA reductase inhibitor |
US5419917A (en) | 1994-02-14 | 1995-05-30 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release hydrogel formulation |
US5582838A (en) | 1994-12-22 | 1996-12-10 | Merck & Co., Inc. | Controlled release drug suspension delivery device |
US5624677A (en) | 1995-06-13 | 1997-04-29 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration |
CZ288545B6 (cs) | 1995-12-22 | 2001-07-11 | Kowa Company, Ltd. | Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4´-4´´-fluorfenyl-2´-cyklopropylchinolin-3´-yl]-6-heptenové |
WO1997047285A1 (en) | 1996-06-10 | 1997-12-18 | Depomed, Inc. | Gastric-retentive oral controlled drug delivery system with enhanced retention properties |
ES2194202T3 (es) | 1996-06-24 | 2003-11-16 | Novartis Ag | Compuestos polimorfos. |
US5972389A (en) | 1996-09-19 | 1999-10-26 | Depomed, Inc. | Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter |
SE9603668D0 (sv) | 1996-10-08 | 1996-10-08 | Astra Ab | Pharmaceutical compositions |
SE9603667D0 (sv) | 1996-10-08 | 1996-10-08 | Astra Ab | Pharmaceutical compositions |
US5837379A (en) * | 1997-01-31 | 1998-11-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
GB9703388D0 (en) * | 1997-02-18 | 1997-04-09 | Sandoz Yakuhin K K Tokyo Sykk | Organic compounds |
BE1011045A3 (fr) | 1997-03-14 | 1999-04-06 | Ucb Sa | Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de substances actives. |
SI9700186B (sl) | 1997-07-14 | 2006-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. | Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin |
CO5140079A1 (es) * | 1998-10-14 | 2002-03-22 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente farmaceuticamente activo de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente far- maceuticamente activo |
CN1651087A (zh) * | 2000-04-12 | 2005-08-10 | 诺瓦提斯公司 | 有机化合物的联合形式 |
US6242003B1 (en) * | 2000-04-13 | 2001-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2000
- 2000-04-13 US US09/549,222 patent/US6242003B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-04-11 US US10/257,614 patent/US20030171419A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-11 CA CA002403591A patent/CA2403591A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-11 CZ CZ20023379A patent/CZ20023379A3/cs unknown
- 2001-04-11 EP EP08170891A patent/EP2042163A1/en not_active Withdrawn
- 2001-04-11 AU AU2001262196A patent/AU2001262196B8/en not_active Ceased
- 2001-04-11 KR KR10-2002-7012592A patent/KR100510856B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-04-11 JP JP2001575982A patent/JP2003530422A/ja not_active Withdrawn
- 2001-04-11 PL PL356904A patent/PL201268B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-04-11 NZ NZ521441A patent/NZ521441A/en unknown
- 2001-04-11 CN CNB018079148A patent/CN1241545C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-11 EP EP01936232A patent/EP1272166A2/en not_active Ceased
- 2001-04-11 BR BR0109943-4A patent/BR0109943A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-11 AU AU6219601A patent/AU6219601A/xx active Pending
- 2001-04-11 WO PCT/EP2001/004204 patent/WO2001078680A2/en active IP Right Grant
- 2001-04-11 SK SK1462-2002A patent/SK14622002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-04-11 RU RU2002129570/15A patent/RU2297223C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-11 SG SG200500024-5A patent/SG160185A1/en unknown
- 2001-04-11 IL IL15207701A patent/IL152077A0/xx active IP Right Grant
- 2001-04-11 MX MXPA02010136A patent/MXPA02010136A/es active IP Right Grant
- 2001-04-11 CN CNB2005100806269A patent/CN100457102C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-11 HU HU0300541A patent/HUP0300541A3/hu unknown
- 2001-05-17 US US09/859,861 patent/US6432447B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-10-02 IL IL152077A patent/IL152077A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-10 NO NO20024891A patent/NO20024891L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-10-10 ZA ZA200208163A patent/ZA200208163B/xx unknown
-
2007
- 2007-02-22 JP JP2007042395A patent/JP2007131647A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL201268B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna o trwałej barwie zawierająca fluwastatynę i hydroksypropylometylocelulozę oraz powłokę | |
AU2001262196A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin | |
CN101534792B (zh) | 包含氧可酮的粒剂和口腔崩解片剂 | |
US20020054911A1 (en) | Novel oral dosage form for carvedilol | |
JP2013544849A (ja) | 迅速分散顆粒、口腔内崩壊錠、および方法 | |
CA2392085A1 (en) | Carvedilol methanesulfonate | |
HU211507A9 (en) | Controlled release nifedipine preparations | |
PL188839B1 (pl) | Powlekana tabletka maleinianu trymebutyny oraz sposób jej wytwarzania | |
SK3302004A3 (sk) | Tuhé liekové formy s riadeným uvoľňovaním účinnej látky - nový systém dodávania liečiva so zníženým rizikom nekontrolovaného uvoľňovania účinnej látky | |
CA2309542A1 (en) | Novel oral dosage form for carvedilol | |
HU221590B (hu) | Béta-fenil-propiofenon-származékokat tartalmazó retard mikrotabletták | |
CA2633909A1 (en) | Modified and pulsatile release pharmaceutical formulations of escitalopram | |
US8303987B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin | |
AU2005203305A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
CN118234494A (zh) | 具有优异溶出性质的药物组合物 | |
WO2012053016A1 (en) | Sustained release pharmaceutical compositions of donepezil | |
MXPA00004573A (en) | Novel oral dosage form for carvedilol | |
NZ718686B2 (en) | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110411 |