PL190348B1 - Nowe zastosowania pochodnych 1,3-propanodiolu - Google Patents
Nowe zastosowania pochodnych 1,3-propanodioluInfo
- Publication number
- PL190348B1 PL190348B1 PL97333463A PL33346397A PL190348B1 PL 190348 B1 PL190348 B1 PL 190348B1 PL 97333463 A PL97333463 A PL 97333463A PL 33346397 A PL33346397 A PL 33346397A PL 190348 B1 PL190348 B1 PL 190348B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- amino
- optionally substituted
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 11
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 8
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 claims description 7
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 7
- -1 nitro, amino, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 7
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 6
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 6
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 5
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 5
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 5
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 5
- IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 15-Deoxyspergualin Natural products NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 claims description 4
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 4
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 4
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 4
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 4
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 claims description 4
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 claims description 4
- BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxyethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC[C@H](O)NC(=O)CCCCCCNC(N)=N BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 3
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims description 3
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 claims description 3
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 claims description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 3
- SWZTYAVBMYWFGS-UHFFFAOYSA-N fingolimod hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 SWZTYAVBMYWFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 claims description 3
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 claims description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 3
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 claims 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- BXIWYZLGTUWLCD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-tetradecylpropane-1,3-diol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(N)(CO)CO BXIWYZLGTUWLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical class OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 1
- 208000034706 Graft dysfunction Diseases 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 claims 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 claims 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 claims 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 claims 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical class OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 claims 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 claims 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 101000729818 Bacillus licheniformis Glutamate racemase Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N brequinar Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010231 brequinar Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229950007856 mofetil Drugs 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000277 pancreatic duct Anatomy 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/131—Amines acyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Light Receiving Elements (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie zwiazku o wzorze I, w którym R 1 oznacza ewentualnie podstawiony prosty lub rozgaleziony lancuch weglowy m a- jacy od 12 do 22 atomów wegla, które moga byc ewentualnie rozdzielone przez ewentual- nie podstawiony fenylen, oraz kazdy z R 2, R 3, R4 i R5 niezaleznie oznacza H, w postaci wolnej lub w postaci farma- ceutycznie dopuszczalnej soli, do otrzymywania kompozycji farmaceutycznej do zapobie- gania lub leczenia chorób naczyniowych przeszczepu u biorcy organu lub tkanki alo- lub heteroprzeszczepu. PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I,
CH2OR3
I r5r<n—ę—ch2or3 CH—R, , w którym
Ri oznacza ewentualnie podstawiony prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy mający od 12 do 22 atomów węgla, które mogą być ewentualnie rozdzielone przez ewentualnie podstawiony fenylen, oraz każdy z R2, R3, R4 i R5 niezaleznie oznacza H, w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do otrzymywania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia chorób naczyniowych przeszczepu u biorcy organu lub tkanki alo- lub heteroprzeszczepu.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I,
CH2OR3
I
R5R4N—ę—ch2or3 CH-R, , w którym
Ri oznacza ewentualnie podstawiony prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy mający od 12 do 22 atomów węgla, które mogą być ewentualnie rozdzielone przez ewentualnie podstawiony fenylen, oraz każdy z R2, R3, R4 i R5 niezależnie oznacza H, w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do otrzymywania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub kontrolowania ostrego odrzucenia u biorcy transplantowanego heteroprzeszczepu.
Korzystnie, związkiem o wzorze I jest 2-amino-2-[2-(4-oktylofenylo)etylo]-l,3-propanodiol w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
W innym korzystnym wariancie, związkiem o wzorze I jest chlorowodorek 2-amino-2- [2-(4-oktylofenylo)etylo] -1,3 -propanodiolu.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna jest stosowana razem z kompozycją farmaceutyczną zawierającą lek immunosupresyjny albo immunomodulujący.
Korzystnie, lek immunosupresyjny albo immunomodulujący wybrany jest z grupy obejmującej cyklosporynę A, FK-506, azatioprynę; metotreksat; kwas mykofenolowy; mykofenolan mofetilu, rapamycynę 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycynę, 15-deoksyspergualinę; przeciwciała monoklonalne receptorów leukocytowych lub ich ligandy, oraz CTLA4-lg.
Korzystnie, przeciwciała monoklonalne receptorów leukocytowych są wybrane z grupy obejmującej przeciwciała MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD40, CD45 lub CD58, lub ich ligandów.
Stosowanie łącznie obejmuje podawanie jednoczesne i kolejne.
Wynalazek można stosować do·
1.1. Zapobiegania lub leczenia objawów przewlekłego odrzucenia, np. celem uniknięcia, zmniejszenia lub ograniczenia przewlekłego odrzucenia u biorcy organu lub tkanki alo- lub hetero-przeszczepu, np. przeszczepu serca, płuc, serca-płuc łącznie, wątroby, nerki lub trzustki, gdzie biorcy podawana jest terapeutycznie efektywna ilość związku o wzorze I w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli;
1.2 Zapobiegania lub leczenia chorób naczyniowych przeszczepu, np. transplantacyjnej waskulopatii, stwardnienia tętnic lub miażdżycy tętnic u biorcy organu lub tkanki alo- lub hetero-przeszczepu, np. przeszczepu serca, płuc, serca-płuc łącznie, wątroby, nerki lub trzustki, gdzie biorcy podaje terapeutycznie efektywną ilość związku o wzorze I w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli;
190 348
W serii dalszych specyficznych lub alternatywnych praktycznych realizacji niniejszy wynalazek stosować można również do:
2. Zapobiegania lub kontrolowania ostrego odrzucenia u biorcy transplantowanego heteroprzeszczepu, np. pacjenta otrzymującego heteroprzeszczep serca, płuc, serca-płuc łącznie, nerki, wątroby, szpiku kostnego, przewodu trzustki, skóry lub rogówki, obejmujący etap podawania wymienionemu biorcy terapeutycznie efektywnej ilości związku o wzorze I w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Użyteczność związków o wzorze I w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli w przewlekłym odrzuceniu, jak również użyteczność w leczeniu chorób i stanów powyżej wyszczególnionych, może być zademonstrowana w testach zwierzęcych, na przykład zgodnie ze sposobami niniejszym poniżej opisanymi, jak również i klinicznie, np. gdy transplantowany organ lub tkanka może być poddany regularnej kontroli biopsyjnej, a w przypadku transplantacji serca dodatkowo skaningowi ultradźwiękowemu.
A. Zapobieganie chorobie naczyniowej przeszczepu
Zwierzęta doświadczalne:
Wykorzystano szczury chowu wsobnego DA (RTla, dawcy) i Lewis (RT11, biorcy aloprzeszczepu) ważące między 200 a 300 gramów. Zwierzętom umożliwiono nieograniczony dostęp do żywności i wody przed oraz po operacji.
Transplantacja tętnicy szyjnej:
Szczury znieczulono izofluoranem (Abbott) (4-5% celem zapoczątkowania, 1,5-2% celem utrzymania) i po znieczuleniu wstrzyknięto podskórnie 300 pg siarczanu atropiny. Lewą tętnicę odpreparowano. Tętnicę zaciśnięto wpobliżu i dalej, i usunięto około 7-10 mm odcinek. Szczelinę zmostkowano ałoprzeszczepem, w którym również wywoływano niedokrwistość na zimno przez 45 min. Użyto szwy ethilon 10/0. Na zakończenie skórę złączono szwami 4/0. Jeśli konieczne, następnie implantowano minipompę osmotyczną Alzet (Alza Corp. Pało Alto, Całif.) podskórnie na grzbiecie (alternatywnie zwierzęta leczono doustnie).
Szczury poddano jednej z następujących procedur: sam związek o wzorze I w dawkach 0,1 do 10 mg/kg lub w połączeniu z cyklosporyną A w dawkach 0,03, 0,3 lub 1 mg kg'*dzien 1 podawano przez 8 tygodni zarówno z użyciem implantowanej podskórnie minipompy osmotycznej Alzet łub alternatywnie poprzez podawanie doustne. Po 8 tygodniach szczury uśmiercono, tętnice szyjne perfundowano przez 1 min. 0,1 M roztworem soli z buforem fosforanowym (PBS, pH 7,4), a następnie przez 15 min. 2,5% aldehydem glutarowym w buforze fosforanowym (pH 7,4). Tętnice szyjne następnie wycięto i wybarwiono w roztworze Giemsa do oceny histologicznej.
Analiza morfometryczna obejmuje pomiar grubości mięśniówki i błony wewnętrznej. Analiza jakościowa zmian morfologicznych obejmuje punktowanie w skali 0-3 przydankowej infiltracji komórek mono jądrowych i martwicy (degenerację wodniczkową, hipertrofię komórek), liczby jąder komórek mięśni gładkich (SMC) w środowisku (0-10, <100, >100 i »100 jąder do punktacji, odpowiednio 0, 1, 2 i 3), martwicę SMC (degenerację wodniczkową i hipertrofię SMC) oraz infiltrację błony wewnętrznej przez komórki monojądrowe (13).
W obu doświadczeniach związki o wzorze I, szczególnie Związek A w postaci chlorowodorku, istotnie hamują infiltrację przeszczepu i tworzenie nowej błony wewnętrznej.
B. Heteroprzeszczep serca in vivo (chomik-do-szczura) Kombinacja heteroprzeszczep chomik-do szczura jest tak zwaną kombinacją niezgodną. Szczury nie posiadają naturalnych przeciwciał przeciw-chomikowi w dostatecznej ilości, aby uzyskać natychmiastowe hiperostre odrzucenie, jakie obserwuje się w kombinacjach zgodnych; jednakże odrzucenie u nieleczonych biorców zachodzi w ciągu 3-4 dni, przez przeciwciała w kombinacji z uzupełniającymi. Jest to zobrazowane histologicznie poprzez destrukcję naczyń krwionośnych, eksudację i wynaczynienie erytrocytów oraz dopływ polimorfojądrowych granulocytów; często występują sygnały krwotoku i zakrzepicy. Jeśli te odrzucenie zostanie pokonane poprzez efektywne inhibitowame syntezy przeciwciał lub uzupełniającej dezaktywacji, odrzucenie komórkowe może wyłonić się później. Jest to zobrazowane histologicznie poprzez dopływ komórek monojądrowych, łącznie z limfocytami, komórkami limfoblastycznymi makro fagami, i destrukcję miązszu włókna mięśniowego, hamowanie procesu odrzucenia komórkowego wymaga więcej immunosupresji niz dla aloprzeszczepów. Szczury z wrodzoną atymicznością (mu/mu)
190 348 nie posiadają konkurującego (uzależnionego od grasicy) komórkowego systemu immunologicznego i na ogół są niezdolne do odrzucenia aloprzeszczepu. Zwierzęta takie odrzucają heteroprzeszczep chomika w ciągu 3-4 dni w podobny sposób jak szczury eutymiczne, wskazując, ze (co najmniej częściowo) synteza przeciwciał przeciw-chomikowi u szczurów zachodzi w następstwie grasiczo-zaleznej reakcji komórek B. Biorcy tacy są uzyteczni w chomikowych heteroprzeszczepach w celu oszacowania odrzucenia poprzez grasiczo-zalezne odrzucenie z pośrednictwem przeciwciał.
Serce chomika syryjskiego przeszczepiono heterotopowo do brzucha samca szczura lewis (RT1 ’) z zespoleniem pomiędzy aortą dawcy i biorcy oraz dawcy prawej tętnicy płucnej z nizszą żyłą główną biorcy. Przeszczep monitorowano codziennie poprzez obmacywanie brzucha. Wnioskowano odrzucenie w przypadku zanikania bicia serca. Zwierzęta ważono co tydzień. W danej serii eksperymentów przyjęto 28 dzień za punkt końcowy. Zwierzęta poddano sekcji; poza przeszczepem oszacowano ciężar i zbadano pod względem histologicznym grasicę, śledzionę, wątrobę i nasieniowody. Pobrano krew i przetworzono w surowicę celem określenia cytolitycznych erytrocytowych przeciwciał przeciw-chomikowi oraz uzupełniającej czynności hemolitycznej.
Związki rozpuszczono w wodzie i podawano codziennie doustnie w objętości 2 ml/kg ciężaru ciała. Podawanie 5-30 mg/kg/dziennie związku o Wzorze I, np. Związku A w postaci chlorowodorku prowadziło do przedłużenia trwania przeszczepu, zarówno u atymicznych jak i eutymicznych biorców.
Dzienne dawki wymagane przy praktycznym stosowaniu sposobu według niniejszego wynalazku są zróżnicowane wzalezności od, na przykład, wykorzystywanego związku o wzorze I, gospodarza, sposobu podawania, powagi leczonego stanu i ewentualnie równolegle stosowanego leku immunosupresyjnego, np. CysA. Korzystna dzienna dawka znajduje się w zakresie od około 0,03 do 2,5 mg/kg dziennie, szczególnie 0,1 do 2,5 mg/kg dziennie, np. 0,5 do 2,5 mg/kg dziennie, w dawce jednorazowej lub w dawkach podzielonych. Właściwe dzienne dawki dla pacjentów są rzędu od 1 do 100 mg (doustnie). Odpowiednie postacie dawek jednostkowych do podania doustnego zawierają od ok. 1 do 50 mg, zwykle 5 do 30 mg składnika aktywnego, np., Związku A, np. w postaci chlorowodorku, łącznie z, jednym lub więcej, farmaceutycznie dopuszczalnymi rozcieńczalnikami lub nośnikami. Alternatywnie, związek o wzorze I w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli może również być podawany dwa lub trzy razy w tygodniu, np. w dawce takiej jak wskazana powyżej.
Związki o wzorze I mogą być podawane jakąkolwiek tradycyjną drogą, w szczególności dojelitowo, np. doustnie, na przykład w postaci roztworów do picia, tabletek lub kapsułek, lub pozajelitowo, na przykład w postaci roztworów lub zawiesin infekcyjnych. Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki o wzorze I mogą być wytwarzane w typowy sposób, np. jak ujawniono w EP-A 1-627 406.
Związki o wzorze I mogą być podawane jako pojedynczy składnik aktywny lub łącznie z innymi lekami w trakcie terapii immunomodulującej lub z innymi środkami przeciwzapalnymi. Na przykład, związki o wzorze I mogą być używane w połączeniu z cyklosporynami, rapamycynami lub askomycynami, lub ich analogami immunosupresyjnymi, np. cyklosporyną A, cyklosporyną G, FK-506, rapamycyną, 40-0-(2-hydroksy)etylo: rapamycyną, itp..; kortykosteroidami; cyklofosfamidem; azatiopryną; metotreksatem; breąuinarem; leflunomidem; mizorbina; kwasem mykofenolowym; mofetilem mykofenolowym; 15-deoksyspergualiną; immunosupresyjnymi przeciwciałami monoklonalnymi, np. przeciwciałami monoklonalnymi receptorów leukocytowych, np. MHC, CD2, CD3, CD4, Cd7, CD25, CD28, B7, CD40, cD45 lub CD58 lub ich ligandów; lub innymi związkami immunomodulującymi, np. CTLA4-lg.
Jeśli związki o wzorze I są podawane w połączeniu z inną terapią immunosupresyjną/immunomodulującą, np. celem zapobieżenia lub leczenia przewlekłego odrzucenia, co wyszczególniono powyżej, dawki współpodawanego związku immunosupresyjnego lub immunomodulującego będą oczywiście zróżnicowane zaleznie od rodzaju współstosowanego leku, np. od tego czy jest to steroid lub cyklosporyną, od konkretnego używanego leku, od leczonego stanu i tak dalej. Zgodnie z powyższym mniejszy wynalazek dostarcza w kolejnym dalszym aspekcie:
190 348
Przykład preparatu: miękkie kapsułki Związek o wzorze I, np., Związek A 30 mg
Glikol polietylenowy 300 300 mg
Polisorbat 80_20 mg
Całość 350 mg
Związki o wzorze I w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli są dobrze tolerowane w dawkach wymaganych do stosowania zgodnie z niniejszym wynalazkiem. Na przykład ostra LD50 wynosi >10 mg/kg u szczurów i małp.
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 2,00 zł
Claims (12)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie związku o wzorze I,CH2OR3I r5r4n—c—ch2or3CH—R, w którymRi oznacza ewentualnie podstawiony prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy mający od 12 do 22 atomów węgla, które mogą być ewentualnie rozdzielone przez ewentualnie podstawiony fenylen, oraz każdy z R2, R3, R4 i R5 niezaleznie oznacza H, w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do otrzymywania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia chorób naczyniowych przeszczepu u biorcy organu lub tkanki alo- lub heteroprzeszczepu.
- 2. Zastosowanie związku o wzorze I,CH2OR3I r5r„n—c—ch2or3CH-R1 !w którymRi oznacza ewentualnie podstawiony prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy mający od 12 do 22 atomów węgla, które mogą być ewentualnie rozdzielone przez ewentualnie podstawiony fenylen, oraz każdy z R2, R3, R4 i R5 niezaleznie oznacza H, w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do otrzymywania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub kontrolowania ostrego odrzucenia u biorcy transplantowanego heteroprzeszczepu.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że związkiem o wzorze I jest 2-amino-2-[2-(4-oktylofenylo)etylo]-1,3-propanodiol w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, ze związkiem o wzorze I jest chlorowodorek 2-amino-2-[2-(4-oktylofenylo)etylo]-1,3-propanodiolu.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 3, albo 4, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna jest stosowana razem z kompozycją farmaceutyczną zawierającą lek immunosupresyjny albo immunomodulujący.
- 6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, ze lek immunosupresyjny albo immunomodulujący wybrany jest z grupy obejmującej cyklosporynę A, FK-506, azatioprynę; metotreksat; kwas mykofenolowy; mykofenolan mofetilu, rapamycynę 40-O-(2-hydroksyetyloj-rapamycynę, 15-deoksyspergualinę; przeciwciała monoklonalne receptorów leukocytowych lub ich ligandy, oraz CTLA4-1g
- 7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, ze przeciwciała monoklonalne receptorów leukocytowych są wybrane z grupy obejmującej przeciwciała MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD40, CD45 lub CD58, lub ich ligandów.
- 8 Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, ze związkiem o wzorze I jest 2-amino-2-[2-(4-oktylofenylo)etylo]-1,3-propanodiol w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.190 348
- 9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, ze związkiem o wzorze I jest chlorowodorek 2-amino-2- [2-(4-oktylofenylo)etylo] -1,3 -propanodiolu.
- 10. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, ze kompozycja farmaceutyczna jest stosowana razem z kompozycją farmaceutyczną zawierającą lek immunosupresyjny albo immunomodulujący.
- 11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, ze lek immunosupresyjny albo immunomodulujący wybrany jest z grupy obejmującej cyklosporynę A, FK-506, azatioprynę; metotreksat; kwas mykofenolowy; mykofenolan mofetilu, rapamycynę 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycynę, 15-deoksyspergualinę; przeciwciała monoklonalne receptorów leukocytowych lub ich ligandy, oraz CTLA4-1 g.
- 12. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, ze przeciwciała monoklonalne receptorów leukocytowych są wybrane z grupy obejmującej przeciwciała MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD40, CD45 lub CD58, lub ich ligandów.Niniejszy wynalazek dotyczy nowych zastosowań grupy związków obejmującej pochodne 2-amino-1,3-propanodiolu.Związki stosowane według wynalazku są związkami o wzorze I,CH2OR3 I 3 r5r«n—c—ch2or3 ch2-r1 , w którymR1 oznacza, ewentualnie podstawiony prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy mający od 12 do 22 atomów węgla, które mogą być ewentualnie rozdzielane przez ewentualnie podstawiony fenylen, i każdy z R2, R3, R4 i R5 niezależnie oznacza H, w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.Jeśli łańcuch węglowy R1 jest podstawiony, to korzystnie jest podstawiony przez halogen, nitro, amino, hydroksyl lub karboksyl. Jeśli łańcuch węglowy jest rozdzielany przez ewentualnie podstawiony fenylen, to łańcuch węglowy korzystnie nie jest podstawiony Jeśli fragment fenylenowy jest podstawiony, to korzystnie jest podstawiony przez halogen, nitro, amino, metoksyl, hydroksyl lub karboksyl.Związki takie są ujawnione w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP-A 1-627 406, który to dokument, w szczególności odnośnie tych związków, jest niniejszym dołączony przez odnośnik.Korzystnie związki o wzorze I są takimi, w których R1 oznacza prosty lub rozgałęziony, korzystnie prosty, łańcuch alkilowy mający od 13 do 20 atomów węgla, ewentualnie podstawiony przez nitro, halogen, amino, hydroksyl lub karboksyl, i bardziej korzystnie takimi, w których R1 oznacza fenyloalkil podstawiony przez prosty lub rozgałęziony łańcuch C6-14 alkilowy ewentualnie podstawiony przez halogen, a fragment alkilowy stanowi C16 alkil ewentualnie podstawiony przez hydroksyl. Bardziej korzystnie R1 oznacza fenylo-C^ alkil z fenylem podstawionym przez prosty lub rozgałęziony, korzystnie prosty, łańcuch C1-6 alkilowy. Łańcuch C1.6 alkilowy może znajdować się w pozycji orto, meta lub para, korzystnie para.Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli związków o wzorze (I) obejmują sole z kwasami nieorganicznymi, takie jak chlorowodorek, bromowodorek i siarczan, sole z kwasami organicznymi, takie jak octan, fumaran, maleinian, benzoesan, cytrynian, jabłczan, metanosulfonian i benzenosulfonian, a jeśli obecna jest grupa karboksylowa, sole z metalami, takie jak sole sodowe, potasowe, wapniowe i glinowe, sole z aminami, takie jak z trietyloaminą,190 348 i sole z dwuzasadowymi aminokwasami, takie jak z lizyną. Związki i sole według niniejszego wynalazku obejmują postacie hydratów i solwatów.Jeśli związki o wzorze I posiadają jeden lub więcej centrów asymetrycznych w cząsteczce, to niniejszy wynalazek winien być pojmowany jako obejmujący rozmaite izomery optyczne, jak również obejmujący racematy, diastereoizomery i ich mieszaniny.Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze I są: 2-amino-2-tetradecylo-1,3-propanodiol i zwłaszcza 2-amino-2-[2-(4-oktylofenylo)etylo]-1,3-propanodiol (określany w niniejszym opisie jako Związek A), np. w postaci chlorowodorku.Wykryto, ze Związki o wzorze I, w oparciu o obserwowaną czynność, np. jak ujawniono w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP-A 1-627 406, są użyteczne, np. jako środki immunosupresyjne, np. do leczenia ostrego odrzucenia aloprzeszczepu.Zastosowanie 1,3-propanodioli do zapobiegania i leczenia ostrych odrzuceń aloprzeszczepów opisano np. w Transplant Immunology, 1996, tom 4, nr 3 str. 252-255, w Transplantation Proceedings tom 28, nr 2, 1996, str. 1060-1061 oraz w Transplantation tom 61, nr 2, 1996, str. 200-205.Transplantacje wątroby, nerki, płuc i serca są obecnie stale przeprowadzane w ramach leczenia końcowego stadium choroby organu. Przeprowadzane są transplantacje aloprzeszczepów jak i heteroprzeszczepów. Jednakże, ze względu na trudności z długookresowym przewlekłym odrzuceniem, transplantacja organu nie jest na razie trwałym rozwiązaniem w przypadku nieodwracalnej choroby organu. Przewlekłe odrzucenie, które objawia się jako postępująca i nieodwracalna dysfunkcja przeszczepu, jest najczęstszym przypadkiem utraty transplantowanego organu, w niektórych przypadkach juz po pierwszym roku po operacji. Problem kliniczny przewlekłego odrzucenia wynika jasno z okresów trwania przeszczepów; około połowa aloprzeszczepów nerki jest tracona w ciągu 5 lat po transplantacji i podobny efekt jest zauważany u pacjentów z aloprzeszczepem serca.Przewlekłe odrzucenie jest uważane za proces wieloczynnikowy, w którym odgrywa rolę nie tylko reakcja immunologiczna na przeszczep, ale również reakcja ścianek naczyń krwionośnych w przeszczepionym organie na uraz (reakcja „bodziec-uraz”). Wariantem przewlekłego odrzucenia o najgorszym prognozowaniu jest zmiana stwardnieniowa tętnic, również zwana transplantacyjną waskulopatyczną chorobą naczyń przeszczepu, miażdżycą tętnic przeszczepu, transplantacyjną chorobą wieńcową, itp. Ta naczyniowa zmiana chorobowa charakteryzuje się migracją i proliferacją komórek mięśni gładkich pod wpływem czynników wzrostu, które są między innymi syntezowane w śródbłonku. Wydaje się, ze postępuje to wskutek powtarzających się urazów śródbłonka wywoływanych między innymi przez przeciwciała gospodarza lub kompleksy antygen-przeciwciało, poprzez wewnątrznaczyniową proliferację i pogrubianie, hipertroficzną naprawę komórek mięśni gładkich i na koniec stopniowe zarastanie światła naczyń. Także mają znaczenie tak zwane czynniki nie-immunologiczne, jak nadciśnienie, hiperlipidemia, hipercholesterolemia itp.Przewlekłe odrzucenie wydaje się nieuniknione i niekontrolowane, ponieważ nie znane jest efektywne sposób leczenia lub zapobiegania. Zatem, wciąż istnieje zapotrzebowanie na leczenie efektywnie zapobiegające, kontrolujące lub cofające objawy przewlekłej choroby naczyniowej przeszczepu.Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, nieoczekiwanie okazało się, ze związki o wzorze I w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli hamują postęp choroby naczyniowej przeszczepu i są szczególnie wskazane do zapobiegania lub leczenia przewlekłego odrzucenia transplantowanego organu.Ponadto, odkryto również, że związki o wzorze I w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli hamują proces odrzucenia heteroprzeszczepu.190 348
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9624038.7A GB9624038D0 (en) | 1996-11-19 | 1996-11-19 | Organic compounds |
| PCT/EP1997/006408 WO1998022100A2 (en) | 1996-11-19 | 1997-11-17 | New use for 1,3-propanediol derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL333463A1 PL333463A1 (en) | 1999-12-20 |
| PL190348B1 true PL190348B1 (pl) | 2005-11-30 |
Family
ID=10803173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97333463A PL190348B1 (pl) | 1996-11-19 | 1997-11-17 | Nowe zastosowania pochodnych 1,3-propanodiolu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6274629B1 (pl) |
| EP (2) | EP0941082B1 (pl) |
| JP (2) | JP4004070B2 (pl) |
| CN (2) | CN1146411C (pl) |
| AT (2) | ATE275947T1 (pl) |
| AU (1) | AU728420B2 (pl) |
| BR (1) | BR9713105A (pl) |
| CA (1) | CA2270952C (pl) |
| CZ (1) | CZ174999A3 (pl) |
| DE (2) | DE69730727T2 (pl) |
| DK (1) | DK1312359T3 (pl) |
| ES (2) | ES2227726T3 (pl) |
| GB (1) | GB9624038D0 (pl) |
| HU (1) | HUP0000343A3 (pl) |
| ID (1) | ID21568A (pl) |
| IL (1) | IL129824A (pl) |
| NO (1) | NO992259L (pl) |
| NZ (1) | NZ335629A (pl) |
| PL (1) | PL190348B1 (pl) |
| PT (2) | PT1312359E (pl) |
| RU (1) | RU2217136C2 (pl) |
| SI (1) | SI1312359T1 (pl) |
| SK (1) | SK284806B6 (pl) |
| WO (1) | WO1998022100A2 (pl) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000027798A1 (en) | 1998-11-11 | 2000-05-18 | Novartis Ag | Production of 2-amino-2-[2-(4-c2-20-alkyl-phenyl)ethyl]propane-1,3-diols |
| KR20020067545A (ko) * | 1999-12-16 | 2002-08-22 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 레플루노마이드의 신규 제조 방법 및 이의 신규 결정형 |
| WO2002018395A1 (en) | 2000-08-31 | 2002-03-07 | Merck & Co., Inc. | Phosphate derivatives as immunoregulatory agents |
| ES2267993T3 (es) * | 2001-02-22 | 2007-03-16 | Novartis Ag | Uso de agentes de migracion acelerada de linfocitos para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la funcion retardada del injerto. |
| ATE313557T1 (de) * | 2001-04-20 | 2006-01-15 | Debiopharm Sa | Modifiziertes, als medikamentvorstufe anwendbares cyclosporin und dessen verwendung |
| RU2003136730A (ru) * | 2001-06-08 | 2005-05-20 | Новартис АГ (CH) | Лечение или профилактика отторжения инсулин-продуцирующего клеточного трансплантата |
| GB0117921D0 (en) * | 2001-07-23 | 2001-09-12 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20040136972A1 (en) * | 2001-09-07 | 2004-07-15 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Methods of treating disease by transplantation of developing allogeneic or xenogeneic organs or tissues |
| US7780993B2 (en) * | 2001-09-07 | 2010-08-24 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Therapeutic transplantation using developing, human or porcine, renal or hepatic, grafts |
| GB0125443D0 (en) | 2001-10-23 | 2001-12-12 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| KR100836547B1 (ko) | 2002-01-11 | 2008-06-10 | 상꾜 가부시키가이샤 | 아미노 알코올 유도체 또는 포스폰산 유도체 및 이들을함유하는 의약 조성물 |
| GB0217777D0 (en) * | 2002-07-31 | 2002-09-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
| IL165425A0 (en) * | 2004-11-28 | 2006-01-15 | Yeda Res & Dev | Methods of treating disease by transplantation of developing allogeneic or xenogeneic organs or tissues |
| EP2008650A3 (en) | 2003-04-08 | 2011-04-27 | Novartis AG | Solid oral composition comprising a S 1 P receptor agonist and a sugar alcohol |
| US7524887B2 (en) | 2003-06-06 | 2009-04-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | 2-amino-1,3-propanediol compounds for the treatment of acute pain |
| EP1484057A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-08 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Use of 2-amino-1-3-propanediol derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of various types of pain |
| CA2778126A1 (en) | 2003-06-24 | 2005-01-13 | University Of Connecticut | Methods of inhibiting vascular permeability and apoptosis |
| US7074659B2 (en) * | 2003-11-13 | 2006-07-11 | Volterra Semiconductor Corporation | Method of fabricating a lateral double-diffused MOSFET (LDMOS) transistor |
| NZ549162A (en) | 2004-02-24 | 2009-12-24 | Sankyo Co | Amino-pyrrol alcohol compounds |
| CN1993115B (zh) * | 2004-07-30 | 2011-12-28 | 诺瓦提斯公司 | 2-氨基-1,3-丙二醇化合物的制剂 |
| PT1961734E (pt) * | 2005-12-15 | 2011-10-06 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Composto de amina e sua utilização para fins médicos |
| JO3177B1 (ar) | 2011-04-01 | 2018-03-08 | Novartis Ag | تركيبات تتالف من 2-أمينو-2- [ 2- ( 4- أكتيل فينيل ) إثيل ] بروبان - 3, 1- ديول |
| RU2496486C1 (ru) | 2012-07-11 | 2013-10-27 | Александр Васильевич Иващенко | Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение |
| EP2964210B1 (en) * | 2013-03-05 | 2023-10-04 | Biocon Limited | A process for the preparation of 2-amino-1,3-propane diol compounds and salts thereof |
| EP3143991B1 (en) | 2015-09-18 | 2020-04-08 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Fingolimod capsule composition |
| WO2022253077A1 (zh) * | 2021-05-31 | 2022-12-08 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 芬戈莫德药用盐、制备方法、含其的药物组合物及应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3904679A (en) * | 1972-05-23 | 1975-09-09 | Upjohn Co | 15-Methyl and 15-ethyl prostaglandin F{HD 2{331 {0 {B analogs |
| US6136310A (en) * | 1991-07-25 | 2000-10-24 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Recombinant anti-CD4 antibodies for human therapy |
| EP0605442B1 (en) * | 1991-07-25 | 2003-04-16 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Recombinant antibodies for human therapy |
| US5747034A (en) * | 1992-07-09 | 1998-05-05 | Chiron Corporation | Methods and materials for the induction of T cell anergy |
| GB9221220D0 (en) * | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
| US5604229A (en) * | 1992-10-21 | 1997-02-18 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-amino-1,3-propanediol compound and immunosuppressant |
| SK282225B6 (sk) * | 1995-12-28 | 2001-12-03 | Welfide Corporation | Použitie 2-amino-2[2-(4-oktylfenyl)etyl]-propán-1,3-diolu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej adičnej soli s kyselinou na výrobu farmaceutického prostriedku |
| US6476004B1 (en) * | 1996-07-18 | 2002-11-05 | Mitsubishi Pharma Corporation | Pharmaceutical composition |
| JP2002241272A (ja) * | 1996-07-18 | 2002-08-28 | Mitsubishi Pharma Corp | 医薬処方組成物 |
| SI0990440T1 (sl) * | 1997-02-27 | 2009-04-30 | Novartis Ag | Farmacevtski sestavek, ki obsega 2-amino-2-(2-(4-oktilfenil)etil)propan-1,3-diol, lecitin in saharid |
-
1996
- 1996-11-19 GB GBGB9624038.7A patent/GB9624038D0/en active Pending
-
1997
- 1997-11-17 SK SK659-99A patent/SK284806B6/sk unknown
- 1997-11-17 JP JP52320098A patent/JP4004070B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-17 WO PCT/EP1997/006408 patent/WO1998022100A2/en not_active Ceased
- 1997-11-17 RU RU99112577/14A patent/RU2217136C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-17 SI SI9730772T patent/SI1312359T1/sl unknown
- 1997-11-17 DE DE69730727T patent/DE69730727T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-17 EP EP97951219A patent/EP0941082B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-17 CA CA002270952A patent/CA2270952C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-17 DE DE69738033T patent/DE69738033T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-17 ES ES97951219T patent/ES2227726T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-17 CN CNB971998582A patent/CN1146411C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-17 AU AU54831/98A patent/AU728420B2/en not_active Ceased
- 1997-11-17 ES ES02025422T patent/ES2289041T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-17 US US09/308,098 patent/US6274629B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-17 PL PL97333463A patent/PL190348B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-11-17 ID IDW990370A patent/ID21568A/id unknown
- 1997-11-17 EP EP02025422A patent/EP1312359B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-17 CZ CZ991749A patent/CZ174999A3/cs unknown
- 1997-11-17 PT PT02025422T patent/PT1312359E/pt unknown
- 1997-11-17 AT AT97951219T patent/ATE275947T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-17 PT PT97951219T patent/PT941082E/pt unknown
- 1997-11-17 IL IL12982497A patent/IL129824A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-17 BR BR9713105-9A patent/BR9713105A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-11-17 HU HU0000343A patent/HUP0000343A3/hu unknown
- 1997-11-17 NZ NZ335629A patent/NZ335629A/en unknown
- 1997-11-17 DK DK02025422T patent/DK1312359T3/da active
- 1997-11-17 CN CNB2004100059961A patent/CN1293876C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-17 AT AT02025422T patent/ATE369846T1/de not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-10 NO NO992259A patent/NO992259L/no unknown
-
2001
- 2001-07-03 US US09/898,143 patent/US6486209B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-09-30 US US10/261,536 patent/US20030069315A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-05-21 JP JP2004152002A patent/JP2004256554A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL190348B1 (pl) | Nowe zastosowania pochodnych 1,3-propanodiolu | |
| AU716514B2 (en) | Use of rapamycin derivatives in vasculopathies and xenotransplantation | |
| US20040087662A1 (en) | Use of accelerated lymphocyte homing agents for the manufacture of a medicament for the treatment of delayed graft function | |
| HK1057469A (en) | Use for 1,3-propanediol compounds | |
| HK1022639B (en) | New use for 1,3-propanediol derivatives | |
| KR20250120401A (ko) | 이식물 및 수혜자의 생존을 연장하기 위한 조성물 및 방법 | |
| HK1060855B (en) | Use of accelerated lymphocyte homing agents for the manufacture of a medicament for the treatment of delayed graft function |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20091117 |