ES2227726T3

ES2227726T3 - Nuevo uso de derivados de 1,3-propanodiol.

Info

Publication number: ES2227726T3
Application number: ES97951219T
Authority: ES
Inventors: Sylvain Cottens; Robert Paul Hof; Roland Wenger
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1996-11-19
Filing date: 1997-11-17
Publication date: 2005-04-01
Anticipated expiration: 2017-11-17
Also published as: EP1312359A2; JP2001503780A; DE69738033D1; BR9713105A; SI1312359T1; GB9624038D0; JP4004070B2; CA2270952C; ID21568A; CA2270952A1; CN1237906A; DK1312359T3; HUP0000343A3; US6274629B1; US20030069315A1; AU5483198A; CN1293876C; WO1998022100A2; US20010056124A1; CN1146411C

Abstract

SE PRESENTA EL USO DE UN COMPUESTO DE LA FORMULA (I) EN LA QUE R 1 ES UNA CADENA DE CARBONO RECTA O RAMIFICADA, OPCIONALMENTE SUSTITUIDA, QUE TIENE ENTRE 12 Y 22 ATOMOS DE CARBONO QUE PUEDE ESTAR OPCIONALMENTE INTERRUMPIDA POR UN FENILENO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, Y CADA UNA DE R 2 , R 3 , R SUP,4 Y R 5 , INDEPENDIENTEMENTE, ES H O ALQUILO INFERIOR, EN FORMA LIBRE O EN FORMA DE UNA SAL FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLE, PARA LA PREVENCION O EL TRATAMIENTO DEL RECHAZO CRONICO EN UN RECEPTOR DE UN ORGANO O DE UN TEJIDO HALO- O XENOTRASPLANTADO, O DEL RECHAZO AGUDO EN UN RECEPTOR DE UN TRASPLANTE DE UN XENOINJERTO.

Description

Nuevo uso de derivados de 1,3-propanodiol.

La presente invención se refiere a un nuevo uso de un grupo de compuestos que comprende derivados de 2-amino-1,3-propanodiol.

Los compuestos para utilizarse según la invención son compuestos de fórmula I

IR_{5}R_{4}N---

\melm{\delm{\para}{CH _{2} -R _{1} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{2} OR _{3} }}

---CH_{2}OR_{2}

en donde

R_{1} es una cadena carbonada lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, que tiene de 12 a 22 átomos de carbono y que puede estar interrumpida opcionalmente por un fenileno opcionalmente sustituido; y

cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5}, independientemente, es H o alquilo inferior;

en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

Cuando la cadena carbonada R_{1} está sustituida, preferentemente lo está por halógeno, nitro, amino, hidroxi o carboxi. Cuando la cadena carbonada está interrumpida por un fenileno opcionalmente sustituido, la cadena carbonada está preferentemente insustituida. Cuando la mitad fenileno está sustituida, preferentemente lo está por halógeno, nitro, amino, metoxi, hidroxi o carboxi.

Dichos compuestos se describen en EP-A1-627.406.

Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde R_{1} es una cadena alquilo lineal o ramificada, preferentemente lineal, que tiene de 13 a 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituida por nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi, y más preferentemente aquellos en donde R_{1} es fenilalquilo sustituido por una cadena alquilo C_{6-14}lineal o ramificada opcionalmente sustituida por halógeno y en donde la mitad alquilo es un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por hidroxi. Más preferentemente, R_{1} es fenil-alquilo C_{1-6} sustituido en el fenilo por una cadena alquilo C_{6-14} lineal o ramificada, preferentemente lineal. La cadena alquilo C_{6-14} puede estar en posición orto, meta o para, preferentemente en posición para.

Preferentemente, cada uno de R_{2} a R_{5} es H.

Ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales con ácidos inorgánicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro y sulfato, sales con ácidos orgánicos, tales como acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, maleato, metanosulfonato y bencenosulfonato y, cuando está presente un grupo carboxi, sales con metales tales como sodio, potasio, calcio y aluminio, sales con aminas, tal como trietilamina, y sales con aminoácidos dibásicos, tal como lisina. Los compuestos y sales de la presente invención abarcan a las formas hidrato y solvato.

Cuando los compuestos de fórmula I tienen uno o más centros asimétricos en la molécula, ha de entenderse que la presente invención abarca los diversos isómeros ópticos, abarcando también a los racematos, diastereoisómeros y mezclas de los mismos.

Compuestos particularmente preferidos de fórmula I son 2-amino-2-tetradecil-1,3-propanodiol y especialmente 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-1,3-propanodiol (referido de aquí en adelante como Compuesto A), por ejemplo, en la forma del hidrocloruro.

Se ha comprobado que los compuestos de fórmula I, en base a la actividad observada, por ejemplo, como se ha descrito en EP-A1-627.406, son útiles, por ejemplo, como inmunosupresores, por ejemplo en el tratamiento del rechazo agudo de aloinjertos.

En la actualidad, se realizan de forma regular transplantes de órganos de hígado, riñón, pulmón y corazón como tratamiento para la enfermedad del órgano en la fase final. Se han llevado a cabo transplantes de aloinjertos así como de xenoinjertos. Sin embargo, debido a los problemas surgidos con el rechazo crónico a largo plazo, el transplante de órganos no es todavía una solución permanente a la enfermedad irreversible de los órganos. El rechazo crónico, que se manifiesta como una disfunción del injerto progresiva e irreversible, es la causa que conduce a la pérdida de los transplantes de órganos, en algunos casos ya después del primer año tras la operación. El problema clínico del rechazo crónico se pone de manifiesto a partir de los tiempos de supervivencia de los transplantes; alrededor de la mitad de los aloinjertos de riñón se pierden en el plazo de cinco años después del transplante y se observa un valor similar en pacientes con un aloinjerto de corazón.

El rechazo crónico es considerado como un proceso multifactorial en donde juega un papel no sólo la respuesta inmunológica hacia el injerto, sino también la respuesta a los daños de la pared de los vasos sanguíneos en el órgano injertado (reacción "respuesta-a-daño"). La variante del rechazo crónico con la peor prognosis es una alteración del tipo arteriosclerosis, conocida también como enfermedad de los vasos del injerto con vasculopatía del transplante, aterosclerosis del injerto, enfermedad coronaria del transplantes, etc. Esta lesión vascular se caracteriza por la migración y proliferación de células del músculo liso bajo influencia de factores de crecimiento, que son entre otros sintetizados por el endotelio. Dicha lesión parece también progresar a través del daño endotelial repetitivo inducido, entre otros, por anticuerpos o complejos de antígeno-anticuerpo del hospedante, a través de la proliferación y espesamiento de la íntima, reparación de la hipertrofia de células del músculo liso y finalmente obliteración luminal gradual. También juegan un papel los así llamados factores no inmunológicos tales como hipertensión, hiperlipidemia, hipercolesteloremia, etc.

El rechazo crónico aparece como inexorable e incontrolable debido a que no se conoce una forma de tratamiento o prevención que sea eficaz. De este modo, continúa existiendo la necesidad de disponer de un tratamiento para la prevención, control o inversión de manifestaciones de enfermedades crónicas de los vasos del injerto.

De acuerdo con la presente invención, se ha comprobado ahora de manera sorprendente que los compuestos de fórmula I, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, inhiben la enfermedad de los vasos del injerto y están particularmente indicados para prevenir o tratar el rechazo crónico en un órgano transplantado.

Por otro lado, se ha comprobado también que los compuestos de fórmula I, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, suprimen el rechazo de xenoinjertos.

De acuerdo con los hallazgos particulares de la presente invención, se proporciona:

1.1. Un uso según las reivindicaciones para la prevención o el tratamiento de las manifestaciones del rechazo crónico, por ejemplo, para evitar, reducir o restringir el rechazo crónico, en un receptor de alo- o xenotransplante de órganos o tejidos, por ejemplo, transplantes de corazón, pulmón, combinado de corazón-pulmón, hígado, riñón o páncreas, en donde se administra a dicho receptor una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable;

1.2. Un uso según las reivindicaciones para la prevención o el tratamiento de enfermedades de vasos injertados, por ejemplo, vasculopatía, arteriosclerosis o aterosclerosis de transplantes, en un receptor de alo- o xenotransplante de órganos o tejidos, por ejemplo, transplantes de corazón, pulmón, combinado de corazón-pulmón, hígado, riñón o páncreas, en donde se administra a dicho receptor una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

En una serie de otras modalidades específicas o alternativas, la presente invención proporciona también:

2. Un uso según las reivindicaciones para la prevención o el control del rechazo agudo en un receptor de transplante de xenoinjerto, por ejemplo, un paciente que recibe un xenotransplante de corazón, pulmón, combinado de corazón-pulmón, riñón, hígado, médula ósea, intestino, páncreas, piel o corneal, en donde se administra a dicho receptor una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

La utilidad de los compuestos de fórmula I en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable en el rechazo crónico, así como la utilidad en el tratamiento de enfermedades y estados como los especificados anteriormente, puede ser demostrada en pruebas con animales, por ejemplo de acuerdo con los métodos a continuación descritos, así como en pruebas clínicas en donde, por ejemplo, el órgano o tejido transplantado puede ser sometido a controles de biopsia regulares y, en caso de transplante de corazón, también a exploración con ultrasonidos.

A. Prevención de la enfermedad de los vasos del injerto Animales experimentales

Se emplean estirpes de ratas ingénitas DA (RT1ª, donantes) y Lewis (RT1^{1}, receptores de aloinjertos), que pesan entre 200 y 350 g. Se permite que los animales tengan acceso ilimitado a comida y agua antes y después de la operación.

Transplante de la arteria carotidea

Las ratas se anestesian con isofluorano (Abbott) (4-5% para la inducción, 1,5-2% para el mantenimiento) y después de la inducción se inyectan subcutáneamente 300 \mug de sulfato de atropina. Se libera mediante disección la arteria carotidea izquierda. La arteria se pinza proximal y distalmente y se separa un segmento de alrededor de 7-10 mm. El espacio de separación es puenteado por un aloinjerto que también ha sido sometido a 45 minutos de isquemia en frío. Se emplean suturas Ethilon 10/o. Finalmente, se cierra la piel con suturas 4/0. Si es necesario, se implanta entonces subcutáneamente en el lomo una minibomba osmótica Alzet (Alza Corp. Palo Alto, Calif.) (alternativamente, los animales son tratados por vía oral).

Las ratas son sometidas a uno de los siguientes tratamientos: un compuesto de fórmula I solo en dosis de 0,1 a 10 mg/kg, o en combinación con Cyclosporin A en una dosis de 0,03, 0,3 o 1 mg\cdotkg^{-1}\cdotdía^{-1}, se administra durante 8 semanas utilizando minibombas osmóticas Alzet implantadas subcutáneamente o alternativamente por administración oral. A las 8 semanas, las ratas son sacrificadas, se perfusionan las arterias carotideas durante un minuto con solución de salina tamponada con fosfato 0,1 M (PBS, pH 7,4) y luego durante 15 minutos con glutaraldehído al 2,5% en tampón fosfato (pH 7,4). Las arterias carotideas son cortadas entonces y teñidas en solución Giemsa para su evaluación histológica. El análisis morfométrico incluye la medición del espesor de la media y de la íntima. Un análisis cualitativo de los cambios morfológicos incluye una puntuación en una escala de 0-3 para la infiltración adventicial de células mononucleares y necrosis (degeneración vacuolar, hipertrofia de células), el número de núcleos de células del músculo liso (SMC) en la media (0-10, <100, >100 y >>100 núcleos para las puntuaciones 0, 1, 2 y 3 respectivamente), necrosis de SMC (degeneración vacuolar e hipertrofia de SMC) y la infiltración en la íntima de células mononucleares (13).

En ambos experimentos, los compuestos de fórmula I, en particular el Compuesto A en forma del hidrocloruro, inhiben de manera importante la infiltración del injerto y la formación de neoíntima.

B. Xenotransplante de corazón in vivo (hámster-a-rata)

La combinación de xenoinjerto de hámster-en-rata es una combinación concordante difícil como así se denomina. Las ratas no tienen anticuerpo anti-hámster natural en cantidades suficientes para producir un rechazo hiperagudo inmediato como el observado en las combinaciones concordantes; sin embargo, el rechazo en receptores no tratados se presenta en el plazo de 3-4 días, por anticuerpos en combinación con complemento. Esto se visualiza en histología mediante la destrucción de vasos sanguíneos, exudación y extravasación de eritrocitos e inundación por granulocitos polimorfonucleares; suelen presentarse signos de hemorragia y trombosis. Una vez que este rechazo ha sido contrarrestado por la inhibición eficaz de la síntesis de anticuerpos o inactivación del complemento, puede surgir más tarde un rechazo celular. Esto se visualiza en histología por la inundación de células mononucleares, incluyendo linfocitos, células linfoblastoideas y macrófagos, y destrucción de la parenquima de miocitos. La inhibición del rechazo celular requiere más inmuno-supresión que la de aloinjertos. Las ratas congenitalmente atímicas (rnu/rnu) carecen de un sistema inmunológico celular competente (dependiente del timo) y en general son incapaces de rechazar aloinjertos. Dichos animales rechazan eso si un xenoinjerto de hámster en el plazo de 3-4 días de una manera similar a como hacen las ratas eutímicas, indicando ello que la síntesis de anticuerpos anti-hámster (al menos una parte de la misma) en ratas se presenta después de una respuesta de células B independiente del timo. Dichos receptores son útiles en el xenoinjerto de hámster para evaluar el rechazo por el rechazo mediado por anticuerpos, independiente del timo.

El corazón de un hámster sirio es transplantado heterotópicamente en el abdomen de una rata Lewis (RT1') macho con anastomosis entre la aorta del donante y del receptor y la arteria pulmonar derecha del donante a la vena cava inferior del receptor. El injerto es controlado diariamente mediante palpación del abdomen. El rechazo se da por finalizado en el caso de cese de los latidos del corazón. Los animales son pesados semanalmente. En la presente serie de experimentos, el punto final se establece en 28 días. Los animales se someten a autopsia; además del injerto y del peso se evalúa la histología respecto a timo, bazo, hígado, vesículas seminales y testículos. Se toma sangre y se procesa a suero para la determinación de anticuerpo de eritrocitos citolíticos anti-hámster y de la actividad hemolítica del complemento.

Los compuestos se disuelven en agua y se administran diariamente por vía oral en un volumen de 2 ml/kg de peso corporal. La administración de 5-30 mg/kg/día de un compuesto de fórmula I, por ejemplo un Compuesto A en forma del hidrocloruro, se traduce en una supervivencia prolongada del injerto, en receptores tanto atímicos como eutímicos.

Las dosis diarias requeridas en la puesta en práctica del método de la presente invención variarán en función, por ejemplo, del compuesto de fórmula I empleado, del hospedante, del modo administración, de la severidad del estado a tratar y del fármaco inmunosupresor opcionalmente utilizado de manera concomitante, por ejemplo CysA. Un intervalo de dosificación diaria preferido es de alrededor de 0,03 a 2,5 mg/kg por día, en particular de 0,1 a 2,5 mg/kg por día, por ejemplo 0,5 a 2,5 mg/kg por día, como una sola dosis o en dosis divididas. Las dosis diarias adecuadas para pacientes son del orden, por ejemplo, de 1 a 100 mg p.o. Las formas de dosificación unitarias adecuadas para administración oral comprenden alrededor de 1 a 50 mg, normalmente de 5 a 30 mg de ingrediente activo, por ejemplo el Compuesto A, por ejemplo en la forma del hidrocloruro, junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo. Como alternativa, el compuesto de fórmula I, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, se puede administrar también dos o tres veces a la semana, por ejemplo, en una dosis como la indicada anteriormente.

Los compuestos de fórmula I se pueden administrar por cualquier vía convencional, en particular por la vía enteral, por ejemplo oral, tal como en forma de soluciones para beber, comprimidos o cápsulas, o por la vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones inyectables. Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de fórmula I se pueden preparar de manera convencional, por ejemplo como se describe en EP-A1-627.406.

Los compuestos de fórmula I se pueden administrar como el único ingrediente activo o junto con otros fármacos en regímenes inmunomoduladores u otros agentes anti-inflamatorios. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I se pueden emplear en combinación con ciclosporinas, rapamicinas o ascomicinas, o sus análogos inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, etc; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; brequinar; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato mofetil; 15-deoxiespergualina; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales a receptores de leucocitos, por ejemplo a MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45 o CD58 o a sus ligandos; u otros compuestos inmunomoduladores; por ejemplo, CTLA4-Ig.

Cuando los compuestos de fórmula I se administran en combinación con otra terapia inmunosupresora/inmunomo-
duladora, por ejemplo, para prevenir o tratar el rechazo crónico como se ha especificado anteriormente, las dosis del compuesto inmunosupresor o inmunomodulador co-administrado variarán como es lógico en función del tipo de co-fármaco empleado, por ejemplo, si se trata de un esteroide o de una ciclosporina, del fármaco específico empleado, del estado a tratar y de otros factores similares. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona en otro aspecto más:

6. Un uso según la reivindicaciones en donde una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I y de una segunda sustancia medicamentasa, siendo dicha segunda sustancia medicamentasa un fármaco inmunosupresor o inmunomodulador, por ejemplo, como se ha indicado anteriormente, se co-administran de manera simultánea o en secuencia.

Ejemplo de formulación

Cápsulas blandas

Compuesto de fórmula I
por ejemplo, Compuesto A	30 mg
Polietilenglicol 300	300 mg
Polisorbato 80	20 mg
Total	\overline{350 mg}

Los compuestos de fórmula I, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, resultan bien tolerados en las dosis requeridas para su uso de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, el valor LD50 agudo es > 10 mg/kg p.o. en ratas y monos.

Claims

1. Uso de un compuesto de fórmula I

IR_{5}R_{4}N---

\melm{\delm{\para}{CH _{2} -R _{1} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{2} OR _{3} }}

---CH_{2}OR_{2}

en donde

en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable,

en la preparación de un composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades de los vasos de injertos en un receptor de un alo- o xenotransplante de órganos o tejidos.

2. Uso de un compuesto de fórmula I

IR_{5}R_{4}N---

\melm{\delm{\para}{CH _{2} -R _{1} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{2} OR _{3} }}

---CH_{2}OR_{2}

en donde

en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable,

en la preparación de un composición farmacéutica para prevenir o controlar el rechazo agudo en un receptor de transplante de xenoinjerto.

3. Uso según la reivindicación 1 ó 2 en donde el compuesto de fórmula I es 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-1,3-propanodiol, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

4. Uso según la reivindicación 3 en donde el compuesto de fórmula I es el hidrocloruro de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-1,3-propanodiol.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la composición farmacéutica se emplea en combinación con una composición farmacéutica que comprende un fármaco inmunosupresor o inmunomodulador.

6. Uso según la reivindicación 5, en donde el fármaco inmunosupresor o inmunomodulador se elige entre ciclosporina A, FK-506, azatiopreno, metotrexato, ácido micofenólico, micofenolato mofetil, rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, 15-deoxiespergualina, anticuerpos monoclonales a receptores de leucocitos y sus ligandos, y CTLA4-Ig.

7. Uso según la reivindicación 6, en donde los anticuerpos monoclonales son anticuerpos monoclonales a receptores de leucocitos seleccionados entre MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD40 o CD58 o a sus ligandos.