JP2001503780A - １，３―プロパンジオール誘導体の新しい用途 - Google Patents
１，３―プロパンジオール誘導体の新しい用途Info
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Abstract
(57)【要約】
臓器もしくは組織の同種もしくは異種移植のレシピエントの慢性拒絶反応の、または異種移植片移植レシピエントの急性拒絶反応の防止もしくは処置における、遊離形または薬学的に許容される塩形である式Ｉ
［式中、Ｒ1は、置換されていてもよいフェニレンを任意に介在させ任意に置換され得る１２〜２２炭素原子を有する、直鎖-または分枝炭素鎖であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、いずれも独立してＨまたは低級アルキルである］の化合物の使用。
Description
【発明の詳細な説明】
１，３-プロパンジオール誘導体の新しい用途
本発明は2-アミノ-１，３-プロパンジオール誘導体を含む化合物群の新しい用
途に関与する。
本発明の用途の化合物は、遊離形または薬学的に許容される塩形である式Ｉ
［式中、
Ｒ1は、置換されていてもよいフェニレンを任意に介在させ任意に置換され得る
１２〜２２炭素原子を有する、直鎖-または分枝炭素鎖であり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、いずれも独立してＨまたは低級アルキルである］
の化合物である。
Ｒ1の炭素鎖が置換されるとき、それは好ましくはハロゲン、窒素、アミノ、
ヒドロキシまたはカルボキシで置換される。炭素鎖が、置換されていてもよいフ
ェニレンを介在させるとき、炭素鎖は好ましくは非置換である。フェニレン部分
が置換されるとき、それは好ましくはハロゲン、窒素、アミノ、メトキシ、ヒド
ロキシまたはカルボキシで置換される。
その化合物はＥＰ-Ａ１-６２７，４０６に開示されており、特にその化合物の
関連の開示を引用によりこの文書に加える。
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ1が直鎖または分枝の、好ましくは直鎖のアルキ
ル鎖であり、１３〜２０炭素原子を有し、場合によって窒素、ハロゲン、アミノ
、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換されるものであり、さらに好ましいの
はＲ1が場合によってハロゲンにより置換された直鎖または分枝のＣ6-14アルキ
ル鎖により置換されたフェニルアルキルであり、アルキル部分が場合によってヒ
ド
ロキシで置換されたＣ1-6アルキルである。さらに好ましくは、Ｒ1は、直鎖のま
たは分枝の、好ましくは直鎖のＣ6-14アルキル鎖によりフェニルが置換されたフ
ェニル-Ｃ1-6アルキルである。Ｃ6-14アルキル鎖はオルト、メタまたはパラとな
り得、好ましくはパラ位である。
好ましくはＲ2〜Ｒ5はいずれもＨである。
式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩およ
び硫酸塩等の無機酸との塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、
クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩等の
有機酸との塩を含み、カルボキシル基が存在するとき、ナトリウム、カリウム、
カルシウムおよびアルミニウム等の金属との塩、トリエチルアミン等のアミンと
の塩、およびリシン等の二塩基性アミノ酸との塩である。本発明の化合物および
塩には、水和物および溶媒和物の形態を含む。
式Ｉの化合物が分子中に１つまたはそれ以上の不斉中心を有するとき、本発明
には様々な光学異性体が包含すると理解され、同様にラセミ化合物、ジアステレ
オマーおよびその混合物を含む。
特に好ましい式Ｉの化合物は、２-アミノ-２-テトラデシル-１，３-プロパン
ジオールおよび特に２-アミノ-２-[２-(４-オクチルフェニル)エチル]-１,３-プ
ロパンジオール(以下、化合物Ａ)であり、例えば塩酸塩形である。
式Ｉの化合物は、観察される活性をもとにして、例えばＥＰ-Ａ１-６２７，４
０６に開示のように、例えば急性同種移植片拒絶反応の処置における免疫抑制等
に有用であることが見出されている。
肝臓、腎臓、肺および心臓の臓器移植は今、最終段階の臓器疾患の処置として
通常行われている。同種移植片ばかりでなく異種性移植片移植も行われている。
しかしながら、長期間の慢性拒絶反応の問題のために、臓器移植はまだ、不可逆
的臓器疾患の恒久的解決とはなっていない。進行性で不可逆的な移植片機能不全
として出現する慢性的な拒絶反応は、手術後１年で起こることさえある移植臓器
喪失の主な原因となる。慢性拒絶反応の臨床課題は移植生存時間(transplantati
on survival time)であることは明白である；約半分の同種移植腎臓が手術後５
年以内に失われ、同じくらいの数値が心臓同種移植の患者に観察
される。
慢性拒絶反応は、多くの要因からなる過程であると考えられており、移植片へ
の免疫反応ばかりでなく、移植された臓器中の血管壁の損傷応答(“損傷応答”
反応("response-to-injury"reaction))も関与する。最悪の予後を伴う様々の慢
性拒絶反応は、動脈硬化(症)様変性であり、また移植血管変性移植片脈管疾患(t
ransplant vasculopathy graft vessel disease)、移植片アテローム性動脈硬化
症、移植冠動脈疾患等と呼ばれている。血管損傷は、内皮細胞により合成される
種々のものに含まれる成長因子の影響下、平滑筋細胞の移動(migration)および
増殖により特徴付けられる。それはまた、他の要因と共に宿主抗体または抗原抗
体複合体により誘発される反復的内皮損傷を経過し、脈管内皮の増殖および肥厚
、平滑筋細胞の過形成修復を経過し、最終的には漸進的管腔閉塞(gradual lumin
al obliteration)に至ると思われる。また、高血圧、高脂血症、高コレステロー
ル症等といったいわゆる非免疫学的因子も関係している。
慢性拒絶反応は、効果的な処置または予防療法が知られていないために、治療
不能かつ制御不能であるように見える。それゆえ、慢性移植片脈管疾患(chronic
graft vessel diseases)の出現の防止、制御または回復の効果的処置の必要性
が常にある。
本発明によると、驚くべきことに、遊離形または薬学的に許容される塩形の式
Ｉの化合物が慢性移植片脈管疾患を抑制し、特に移植された臓器の慢性拒絶反応
を防止し、または処置するために適用されることを発見した。
さらに、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物が異種移植片拒
絶反応を抑制することもまた発見した。特に本発明の発見により、以下のことを
提供する：
１．１ 心臓、肺、複合心肺、肝臓、腎臓、膵臓移植等の、臓器または組織の同
種または異種移植のレシピエントの慢性拒絶反応を防止し、減少し、制限するな
どの慢性拒絶反応の出現を防止し、または処置する方法、当該レシピエントに、
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物の治療学的有効量を投与す
るステップを含む；
１．２ 心臓、肺、複合心肺、肝臓、腎臓、膵臓移植等の、臓器または組織の同
種または異種移植のレシピエントの移植血管変性(transplant vasculopathy)、
動脈硬化症またはアテローム性動脈硬化症等の移植血管変性を防止し、または処
置する方法、当該レシピエントに、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉ
の化合物の治療学的有効量を投与するステップを含む；
さらに一連の特定または他の実施態様では、本発明はまた以下のことを提供す
る：
２．心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、骨髄、膵臓腸(pancreatic bowel)、皮膚
または角膜異種移植片を受けた患者などの異種性移植片移植レシピエントの急性
拒絶反応を防止し、または制御する方法、当該レシピエントに、遊離形または薬
学的に許容される塩形の式Ｉの化合物の治療学的有効量を投与するステップを含
む。
上記に代わるものとして、本発明はまた以下のものを提供する；
３．上記１または２に示した何れかの方法において使用する遊離形または薬学的
に許容される塩形の式Ｉの化合物；または
４．上記１または２に示した何れかの方法において使用する薬学的組成物の調製
に使用する遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物；または
５．上記１または２に示した何れかの方法において使用する薬学的組成物、遊離
形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を含み、それは１つまたはそれ
以上の薬学的に許容される希釈剤または担体を伴う。
慢性拒絶反応における、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物
の有用性と同様に、上記の疾患および病状の処置における有用性は、例えば下記
の方法の動物実験により、また例えば、移植された臓器または組織は定期生検管
理を実施し、心臓移植の場合は他に超音波スキャンニングを行うことにより臨床
的に証明され得る。
Ａ．移植片脈管疾患の防止
実験動物：
同系交配ラット系ＤＡ(ＲＴ１a、ドナー)およびＬｅｗｉｓ(ＲＴ１1、同種移
植片のレシピエント)、重さ２００〜３５０ｇのものを用いる。その動物は手術
前後、食物および水を自由に口にできる。
頚動脈(carotid artery)移植
ラットにイソフルオラン(isofluorane)(Ａｂｂｏｔｔ)、(誘発に４−５％、持
続に１．５−２％)で麻酔をかけ、硫酸アトロピン(atropin sulphate)３００μ
ｇを皮下注射し誘発させる。左頚動脈を切り取る。動脈を基部近くおよび末端で
クランプし、セグメント約７−１０ｍｍを除去する。その間を、４５分間冷却し
虚血した同種移植片でつなぐ。エジロン(ethilon)１０／ｏ縫糸を用いる。最後
に、皮膚を４／０縫糸で閉じる。必要ならば、次いでA1zet osmotic minipump(A
lza Corp．Palo Alto，Calif)を背側の皮下に埋め込む(あるいは動物を経口的に
処理する)。
ラットに以下の処置の１つを施す：用量０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合
物のみ、または用量０．０３、０．３または１ｍｇ・ｋｇ-1・日-1のサイクロス
ポリンＡ(cyclosporin A)と組み合わせて、皮下に埋め込んだAlzet osmotic min
ipumpを用いるか、他の経口投与かの何れかにより８週間投与する。８週間後、
ラットを屠殺し、頚動脈を０．１Ｍ リン酸緩衝塩水溶液(ＰＢＳ、ｐＨ７．４)
で１分間、次いでリン酸緩衝液(ｐＨ７．４)中の２．５％グルタルアルデヒドで
１５分間潅流する。次いで頚動脈を取り出し、組織学的評価のためにＧｉｅｍｓ
ａ溶液で染色する。形態分析には中膜および脈管内膜の厚さの測定を含む。形態
変化の定性的評価には、単核細胞の外膜浸潤およびネクローシス(細胞の小腔破
壊(vacuolar degeneration)、肥大)、平滑筋細胞(ＳＭＣ)核の中膜中の数(それ
ぞれ0-10、＜100、＞100および＞＞100核に対し、スコア0、1、2および3)、ＳＭ
Ｃネクローシス(小腔破壊およびＳＭＣの肥大)および単核細胞の脈管内膜浸潤の
の０−３スケールの評価を含む。
どちらの実験においても、式Ｉの化合物、特に塩酸塩形の化合物Ａは、重要な
ことに移植片浸潤および新脈管内膜(neointima)形成を抑制する。
Ｂ．インビボの心臓異種移植(ハムスターからラットへ)
ハムスターからラットへの異種移植片組合わせは適合(concordant)の困難な組
合わせである。ラットは、適合した組合せに見られる即時性の超急性拒絶反応(h
yperacute rejection)に十分な量の天然抗ハムスター抗体を有さない；しかしな
がら、未処理のレシピエントの拒絶反応は補体と組み合わせた抗体により３−４
日以内に生ずる。これは、血管の破壊、滲出(exsudation)および赤血球の管外遊
出ならびに多形核顆粒球の流入により組織学的に可視化される；しばしば出血お
よび血栓の兆候が見られる。一旦、抗体合成または補体不活性化の有効な抑制が
この拒絶反応に打ち勝つと、細胞性の拒絶反応が後に生じ得る。これは、リンパ
球、リンパ球様細胞およびマクロファージを含む単核細胞の流入ならびに筋細胞
の実質組織の破壊により組織学的に可視化される。細胞拒絶反応の抑制には同種
移植片の免疫抑制を超える免疫抑制を必要とする。先天的な無胸腺症(rnu/rnu)
ラットは、コンピテント(胸腺依存)細胞性免疫システムを欠き、一般に同種移植
片に拒絶反応が生じない。そういった動物は、正常胸腺(euthymic)ラットと同じ
形式で３−４日以内にハムスターの異種性移植片に拒絶反応が生じ、それはラッ
トの抗ハムスター抗体(すくなくとも一部の)合成により以下の胸腺独立性Ｂ細胞
応答が生ずることを示す。そのようなレシピエントはハムスターの異種性移植に
有用であり、胸腺非依存性抗体媒介拒絶反応(thymus-independent antibody-med
iated rejection)により拒絶反応を評価する。
シリアンハムスターの心臓を、ドナーの大動脈とレシピエントの大動脈を吻合
し、ドナーの右肺動脈をレシピエントの腹部大静脈に吻合し、オスＬｅｗｉｓ（
ＲＴ１’）ラットの腹部に異所性移植をする。移植片は腹部の触診により毎日監
視する。拒絶反応は心拍が停止したときと推断される。動物は毎週重さを測る。
一連の本実験において終了は２８日とする。動物を解剖する；移植片、重さおよ
び組織学に分けて、胸腺、牌臓、肝臓、精嚢および精巣について評価する。細胞
融解性抗ハムスター赤血球抗体および溶血性補体反応の測定のために血液を採取
し、処理し血清とする。
化合物を水に溶解し、体積２ｍｌ／ｋｇ体重を毎日経口投与する。塩酸塩形の
化合物Ａ等の、式Ｉの化合物の５−３０ｍｇ／ｋｇ／日の投与により、無胸腺お
よび正常胸腺(euthymic)レシピエントの何れにおいても移植片の生存が長くなる
。
本発明の方法の実施に必要な日々の用量は、例えば、用いる式Ｉの化合物、宿
主、投与の方法、処置する病状のひどさ、および場合により同時に用いるＣｙｓ
Ａ等の免疫抑制剤に依存して変化する。好ましい日々の用量範囲は、一服の用量
または分割した用量として、日あたり約０．０３〜２．５ｍｇ／ｋｇ、特に日あ
たり０．１〜２．５ｍｇ／ｋｇ、例えば日あたり０．５〜２．５ｍｇ／ｋｇであ
る。患者への適当な日々の用量は、例えば経口で１〜１００ｍｇのオーダーであ
る。経口投与に適当な単位用量形には、約１〜５０ｍｇ、例えば塩酸塩形の化合
物Ａ等の活性成分、普通は５〜３０ｍｇを含み、それは１つまたはそれ以上の薬
学的許容される希釈剤または担体を伴う。他に、遊離形または薬学的に許容され
る塩形の式Ｉの化合物はまた、例えば上記の用量で週に２回または３回投与され
得る。
式Ｉの化合物は、例えば飲用、錠剤もしくはカプセルの形で、特に経口等の腸
溶性、または例えば注射溶液または懸濁液形の腸管外性の何れか通常の経路によ
り投与され得る。式Ｉの化合物を含む薬学的組成物は、例えばＥＰ−Ａ１−６２
７，４０６に記載した通常の方法で製造され得る。
式Ｉの化合物は、１つの活性成分のみで、または免疫修飾療法における他の薬
剤もしくは他の抗炎症性剤と共に投与し得る。例えば、式Ｉの化合物は、サイク
ロスポリン、ラパマイシンもしくはアスコマイシンと組み合わせて、またはサイ
クロスポリンＡ、サイクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、40-O-(2-
ヒドロキシ)エチル-ラパマイシン等；コルチコステロイド；シクロホスファミド
；アザチオプレン(azathioprene)；メトトレキサート；ブレキナー(brequinar)
；レフルノミド(leflunomide)；ミゾリビン(mizoribine)；ミコフェノール酸；
ミコフェノレートモフェチル(mycophenolate mofetil)；15-デオキシスペルグア
リン(15-deoxyspergualine)；ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ
２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５もしくはＣＤ５８等に対する白血球
レセプターまたはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体等の免疫抑制モ
ノクローナル抗体；またはＣＴＬＡ４−Ｉｇ等の他の免疫修飾化合物等のそれら
の免疫抑制類似体と組み合わせて用い得る。
上記の慢性拒絶反応を防止または処置する等の他の免疫抑制／免疫修飾治療と
共に式Ｉの化合物を投与する場合、共投与した免疫抑制剤または免疫修飾化合物
の用量は、勿論、用いる共薬剤のタイプ(例えばそれは何れかがステロイドまた
はサイクロスポリンである)、用いる特定薬剤、処置する病状などに依存して変
化する。前述に従い、本発明はさらなる様相を提供する：
６．式Ｉの化合物の治療学的有効量および第２の薬物(当該第２の薬物は例えば
上記の免疫抑制剤または免疫修飾剤である)を同時にまたは連続的に投与する複
合投与を含む上記の方法。
７．免疫抑制剤または免疫修飾剤を含む少なくとも１つの薬学的組成物を伴う遊
離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を含む、上記１または２に示
した何れかの方法に使用するキットまたはパッケージ。そのキットまたはパッケ
ージには、投与の説明が含まれ得る。
製剤例：軟カプセル
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、本発明の使用に必要
な用量で十分に許容される。例えば急性ＬＤ50はラットおよびサルでは、経口で
＞１０ｍｇ／ｋｇである。
【手続補正書】
【提出日】平成１１年１２月２４日（１９９９．１２．２４）
【補正内容】
(１)明細書
i)１頁下から１２行、９行および４行に「窒素」とあるを、「ニトロ」と訂正する。
ii)２頁１行に「である。」とあるを、「であるものである。」と訂正する。
iii)４頁１５行および１７行ならびに８頁７行に「薬学的組成物」とあるを、「医
薬組成物」と訂正する。
iv)６頁４行に「滲出……赤血球の」とあるを、「赤血球の滲出(exsudation)および」
と訂正する。
v)６頁下から８行〜７行に「移植片……分けて、」とあるを、「移植片とは別に、
重さおよび組織学を、」と訂正する。
vi)６頁下から６行に「補体反応」とあるを、「補体活性」と訂正する。
vii)７頁１１行〜１２行に「腸溶性」とあるを、「経腸」と訂正する。
viii)７頁１２行に「腸管外性」とあるを、「非経腸」と訂正する。
ix)８頁１行〜２行に「(例えば……である)、」とあるを、「、例えばステロイドか
サイクロスポリンか、」と訂正する。
(２)請求の範囲
別紙の通り
（別紙）
請求の範囲
１．遊離形または薬学的に許容される塩形である式Ｉ
［式中、
Ｒ1は、所望により置換されていてもよいフェニレンが所望により介在していて
もよい、所望により置換されていてもよい12〜22炭素原子を有する直鎖-または
分枝炭素鎖であり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、いずれも独立してＨまたは低級アルキルである］
の化合物を、１種またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に
含む、臓器または組織の同種または異種移植のレシピエントにおける慢性拒絶反
応の出現を予防または処置する、もしくは急性拒絶反応を予防または処置するた
めの医薬組成物。
２．臓器または組織の同種または異種移植のレシピエントにおける移植片脈管疾
患を予防または処置するための、請求項１記載の組成物。
３．式Ｉの化合物が遊離形または薬学的に許容される塩形である2-アミノ-2-[2-
(4-オクチルフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオールである、請求項１または２
記載の組成物。
４．ラパマイシン、40-0-(2-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシン、ミコフェノール
酸、ミコフェノレートモフェチル、15-デオキシスペルグアリンまたは白血球レ
セプターまたはリガンドに対するモノクローナル抗体と組合わせて使用する、請
求項１から３のいずれかに記載の組成物。
５．遊離形または薬学的に許容される塩形である2-アミノ-2-[2-(4-オクチルフ
ェニル)エチル]-1,3-プロパンジオールと、ラパマイシン、40-0-(2-ヒドロキシ)
エチル-ラパマイシン、ミコフェノール酸またはミコフェノレートモフェチルを
含む、移植に使用するための医薬組成物。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ
，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ
，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，
ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ
Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ
，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，
ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ
Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ
，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，
ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．臓器または組織の同種または異種移植のレシピエントの慢性拒絶反応の出現 を防止し、または処置する薬学的な組成物の調製における、 遊離形または薬学的に許容される塩形である式Ｉ ［式中、 Ｒ1は、置換されていてもよいフェニレンを任意に介在させ任意に置換され得る １２〜２２炭素原子を有する、直鎖-または分枝炭素鎖であり、 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、いずれも独立してＨまたは低級アルキルである］ の化合物の使用。 ２．臓器または組織の同種または異種移植のレシピエントの移植片脈管疾患を防 止し、または処置する薬学的な組成物の調製における、 遊離形または薬学的に許容される塩形である式Ｉ ［式中、 Ｒ1は、置換されていてもよいフェニレンを任意に介在させ任意に置換され得る １２〜２２炭素原子を有する、直鎖-または分枝炭素鎖であり、 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、いずれも独立してＨまたは低級アルキルである］ の化合物の使用。 ３．異種移植片移植レシピエントの急性拒絶反応を防止し、または制御する薬学 的な組成物の調製における、 遊離形または薬学的に許容される塩形である式Ｉ［式中、 Ｒ1は、置換されていてもよいフェニレンを任意に介在させ任意に置換され得る １２〜２２炭素原子を有する、直鎖-または分枝炭素鎖であり、 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、いずれも独立してＨまたは低級アルキルである］ の化合物の使用。 ４．臓器または組織の同種または異種移植のレシピエントの慢性拒絶反応の出現 を防止し、または処置するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の、請 求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。 ５．異種移植片移植のレシピエントの急性拒絶反応を防止し、または制御するた めの、遊離形または薬学的に許容される塩形の、請求項１に記載の式Ｉの化合物 の使用。 ６．式Ｉの化合物が遊離形または薬学的に許容される塩形である2-アミノ-2-[2- (4-オクチルフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオールである、請求項１〜５の何 れか１つに記載の使用。 ７．遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の式Ｉの化合物と共 に、１つまたはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、臓器ま たは組織の同種または異種移植のレシピエントの慢性拒絶反応の出現を防止し、 または処置し、異種移植片移植レシピエントの急性拒絶反応を防止し、または制 御する医薬組成物。 ８．免疫抑制薬または免疫修飾剤を含む医薬組成物を伴う、遊離形または薬学的 に許容される塩形の式Ｉの化合物を含む、臓器または組織の同種または異種移植 のレシピエントの慢性拒絶反応の出現を防止し、または処置し、異種移植片移植 レシピエントの急性拒絶反応を防止し、または制御するキットまたはパッケージ 。 ９．式Ｉの化合物が遊離形または薬学的に許容される塩形である2-アミノ-2-[2- (4-オクチルフェニル)エチル]-1,3-プロパンジオールである、請求項７の組成物 または請求項８のキットもしくはパッケージ。 １０．遊離形または薬学的に許容される塩形である請求項１に記載の式Ｉの化合 物の治療学的有効量をレシピエントに投与するステップを含む、臓器または組織 の同種または異種移植のレシピエントの慢性拒絶反応の出現を防止し、または処 置し、異種移植片移植レシピエントの急性拒絶反応を防止し、または制御する方 法。
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| IL149792A0 (en) * | 1999-12-16 | 2002-11-10 | Teva Pharma | Novel processes for making and a new crystalline form of leflunomide |
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| US20040136972A1 (en) * | 2001-09-07 | 2004-07-15 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Methods of treating disease by transplantation of developing allogeneic or xenogeneic organs or tissues |
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| IL165425A0 (en) * | 2004-11-28 | 2006-01-15 | Yeda Res & Dev | Methods of treating disease by transplantation of developing allogeneic or xenogeneic organs or tissues |
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| EP1484057A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-08 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Use of 2-amino-1-3-propanediol derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of various types of pain |
| US7524887B2 (en) | 2003-06-06 | 2009-04-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | 2-amino-1,3-propanediol compounds for the treatment of acute pain |
| JP2007523858A (ja) * | 2003-06-24 | 2007-08-23 | ユニバーシティ オブ コネチカット | 血管透過性およびアポトーシスの阻害方法 |
| US7074659B2 (en) * | 2003-11-13 | 2006-07-11 | Volterra Semiconductor Corporation | Method of fabricating a lateral double-diffused MOSFET (LDMOS) transistor |
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| US3904679A (en) * | 1972-05-23 | 1975-09-09 | Upjohn Co | 15-Methyl and 15-ethyl prostaglandin F{HD 2{331 {0 {B analogs |
| US6136310A (en) * | 1991-07-25 | 2000-10-24 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Recombinant anti-CD4 antibodies for human therapy |
| WO1993002108A1 (en) * | 1991-07-25 | 1993-02-04 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Recombinant antibodies for human therapy |
| US5747034A (en) * | 1992-07-09 | 1998-05-05 | Chiron Corporation | Methods and materials for the induction of T cell anergy |
| GB9221220D0 (en) * | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
| DE122011100012I1 (de) * | 1992-10-21 | 2011-10-20 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 2-Amino-1, 3-propandiolverbindung und immunosuppressium. |
| CA2213989C (en) | 1995-12-28 | 2007-05-29 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. | External preparation for topical administration |
| JP2002241272A (ja) * | 1996-07-18 | 2002-08-28 | Mitsubishi Pharma Corp | 医薬処方組成物 |
| US6476004B1 (en) * | 1996-07-18 | 2002-11-05 | Mitsubishi Pharma Corporation | Pharmaceutical composition |
| EP0990440B1 (en) * | 1997-02-27 | 2008-10-29 | Novartis AG | Pharmaceutical composition comprising 2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propane-1,3-diol, a lecithin and a saccharide |
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