SK284806B6 - Použitie derivátu 2-amino-1,3-propándiolu - Google Patents
Použitie derivátu 2-amino-1,3-propándiolu Download PDFInfo
- Publication number
- SK284806B6 SK284806B6 SK659-99A SK65999A SK284806B6 SK 284806 B6 SK284806 B6 SK 284806B6 SK 65999 A SK65999 A SK 65999A SK 284806 B6 SK284806 B6 SK 284806B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- amino
- propanediol
- pharmaceutical composition
- formula
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical class OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims abstract description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 6
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 5
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 5
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 5
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 4
- IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 15-Deoxyspergualin Natural products NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims description 3
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims description 3
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 claims description 3
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 3
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 claims description 3
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 claims description 3
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 3
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims description 3
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 3
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 claims description 3
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 claims description 3
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 claims description 3
- BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxyethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC[C@H](O)NC(=O)CCCCCCNC(N)=N BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims 4
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims 2
- SWZTYAVBMYWFGS-UHFFFAOYSA-N fingolimod hydrochloride Chemical group Cl.CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 SWZTYAVBMYWFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 9
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 6
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- -1 amino, hydroxyl Chemical group 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXIWYZLGTUWLCD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-tetradecylpropane-1,3-diol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(N)(CO)CO BXIWYZLGTUWLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034706 Graft dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020961 Hypocholesterolaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034827 Neointima Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229950010231 brequinar Drugs 0.000 description 1
- PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N brequinar Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000008069 intimal proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008692 neointimal formation Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- LCCNCVORNKJIRZ-UHFFFAOYSA-N parathion Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LCCNCVORNKJIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- IBUIVNCCBFLEJL-UHFFFAOYSA-M sodium;phosphoric acid;chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].OP(O)(O)=O IBUIVNCCBFLEJL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/131—Amines acyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Mycology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Light Receiving Elements (AREA)
Abstract
Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená prípadne substituovaný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, ktorý má 12 až 22 atómov uhlíka a môže byť prípadne prerušený substituovaným fenylénom, a substituenty R2, R3, R4 a R5, nezávisle od seba, znamenajú atóm vodíka, vo voľnej forme alebo vo forme farmaceuticky prijateľnej soli, na prevenciu alebo liečenie prejavov chronickej rejekcie u príjemcu orgánu alebo tkaniva alo- alebo xenotransplantátu, alebo akútnej rejekcie u príjemcu transplantovaného xenoštepu.
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka použitia skupiny zlúčenín, ktorá obsahuje deriváty 2-amino-l ,3-propándiolu.
Doterajší stav techniky
Spomenuté zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú uvedené v spise č. EP-Al-627,406, pričom ich menovitý opis je tu obsiahnutý ako referencia. Na základe pozorovanej aktivity, ako je napríklad opísané v citovanom spise, sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) použiteľné napríklad ako imunosupresíva, napríklad pri liečení akútnej rejekcie aloštepu.
Použitie 1,3-propándiolu na prevenciu a liečenie odmietnutia alotransplantátu je opísané napr. v publikácii Transplant Immunology 1996, vol. 4, no. 3, na stranách 252 - 255, Transplantation Proceedings vol. 28, no. 2, 1996, strany 1060 - 1061 a Transplantation vol. 61, no. 2, 1996, strany 200 - 205.
Transplantácie orgánov, napríklad pečene, obličiek, pľúc a srdca, sa teraz bežne uskutočňujú ako liečenie konečného štádia ochorenia orgánu. Uskutočňuje sa transplantácia tak aloštepov, ako aj xenoštepov. Ale s prihliadnutím na problémy s dlhodobou chronickou rejekciou nie je ešte transplantácia orgánu trvalým riešením jeho ireverzibilného ochorenia. Chronická rejekcia, ktorá sa prejavuje ako progresívna a ireverzibilná disfunkcia štepu, je hlavnou príčinou straty transplantovaného orgánu, v niektorých prípadoch už po prvom roku po operácii. Klinický problém chronickej rejekcie je zrejmý z času prežívania transplantátu; okolo polovice aloštepov obličiek sa stráca v priebehu piatich rokov po transplantácii; podobná hodnota sa môže pozorovať u pacientov s aloštepmi srdca.
Chronická rejekcia sa považuje za proces, na ktorý pôsobí mnoho faktorov, a pri ktorom má svoju úlohu nielen imunitná reakcia proti štepu, ale tiež odpoveď steny cievy v štepovanom orgáne na poškodenie (reakcia „odpoveď na poškodenie“). Variantom chronickej rejekcie s najhoršou prognózou je zmena podobná artérioskleróze, nazývaná tiež vaskulopatické ochorenie transplantátu cievneho štepu, ateroskleróza štepu, ochorenie koronárneho transplantátu atď. Táto vaskuláma lézia je charakterizovaná migráciou a proliferáciou buniek hladkých svalov pôsobením rastových faktorov, ktoré sú okrem iného syntetizované endotelom. Zdá sa, že postupuje tiež pôsobením opakovaného poškodenia endotelu, vyvolávaného okrem iného protilátkou príjemcu alebo komplexmi antigén-protilátka, proliferáciou a zhrubnutím intimy, hypertrofickým vyhojením buniek hladkých svalov a konečne postupnou luminálnou obliteráciou. Svoju úlohu taktiež hrajú tzv. neimunologické faktory, napríklad hypertenzia, hyperlipidémia, hypcrcholcstcrolémia a pod.
Chronická rejekcia, ako sa zdá, je nepreskúmaná a nekontrolovateľná, pretože nie je známa účinná metóda liečenia alebo prevencie. Je teda potreba mať k dispozícii taký spôsob liečenia, ktorý je účinný pri prevencii, kontrole alebo zvratu prejavov chronického ochorenia cievnych štepov.
Podstata vynálezu
Teraz sa s prekvapením zistilo, že niektoré deriváty 1,3-propándiolu, predovšetkým zlúčeniny všeobecného vzorca (I), vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, inhibujú ochorenie štepov ciev a sú najmä indiko vané na prevenciu alebo liečenie chronickej rejekcie v transplantovanom orgáne.
Zlúčeniny na použitie podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
CH, OR3 | 2
R5R4N - C - CH„OR2
I
CH2 - R1 (I), v ktorom
R1 znamená prípadne substituovaný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, ktorý má 12 až 22 atómov uhlíka, ktorý môže byť prípadne prerušený prípadne substituovaným fenylénom, a substituenty R2, R3, R4 a R5, nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli.
Ak je uhlíkový reťazec R1 substituovaný, je výhodne substituovaný atómom halogénu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxylovou skupinou alebo karboxylovou skupinou. Ak j c uhlíkový reťazec prerušený prípadne substituovaným fenylénom, potom je uhlíkový reťazec výhodne nesubstituovaný. Ak je fenylénová časť substituovaná, je výhodne substituovaná atómom halogénu, nitroskupinou, aminoskupinou, metoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou alebo karboxylovou skupinou.
Výhodné sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená priamy alebo rozvetvený, výhodne priamy uhlíkový reťazec, ktorý má 13 až 20 atómov uhlíka a je pripadne substituovaný nitroskupinou, atómom halogénu, aminoskupinou, hydroxylovou skupinou alebo karboxylovou skupinou; výhodnejšie sú tie zlúčeniny, pri ktorých R1 znamená fenylalkylovú skupinu, substituovanú priamym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom so 6 až 14 atómami uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný atómom halogénu a alkylová časť je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný hydroxylovou skupinou. Výhodnejšie znamená R1 fenylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíkov alkylovej časti, ktorá je na jadre substituovaná priamym alebo rozvetveným, výhodne priamym alkylovým reťazcom so 6 až 14 atómami uhlíka. Alkylový reťazec so 6 až 14 atómami uhlíka môže byť v polohe orto-, metá- alebo para-, výhodne v para-polohe.
Výhodne znamená každý zo substituentov R2 až R5 atóm vodíka.
Príklady farmaceutický prijateľných solí zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahrnujú soli s anorganickými kyselinami, ako je hydrochlorid, hydrobromid alebo síran, soli s organickými kyselinami, ako je octan, fumaran, maleinan, benzoán, citrónan, jablčnan, metánsulfonát a benzénsulfonát; a ak je prítomná karboxylová skupina, tak sú to soli s kovmi, ako je sodík, draslík, vápnik a hliník, soli s arnínmi, ako je trietylamin a soli s dizásaditými aminokyselinami, ako je lyzín. Zlúčeniny a soli podľa tohto vynálezu zahrnujú aj formy hydrátov a solvátov.
Ak zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú vo svojej molekule jedno alebo viac centier asymetrie, potom tento vynález samozrejme zahrnuje aj rôzne optické izoméry, ako racemáty, diastereoizoméry a ich zmesi.
Obzvlášť výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú 2-amino-2-tetradecyl-l,3-propándiol a predovšetkým 2-amino-2-[2-(4-oktylfenyl)etyl]-1,3-propándiol, (ďalej označovaný ako zlúčenina A), napríklad vo forme hydrochloridu.
Ďalej sa tiež zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľných solí potlačujú rejekciu xenoštepov. V súlade s dôležitými závermi je podľa tohto vynálezu k dispozícii:
1.1. metóda prevencie alebo liečenia prejavov chronickej rejekcie, napríklad predchádzaním, zmenšením alebo obmedzením chronickej rejekcie u príjemcu alo- alebo xenotransplantátu orgánu alebo tkaniva, napríklad transplantátu srdca, pľúc, kombinácie pľúca-srdce, pečene, obličiek alebo pankreasu, ktorá zahrnuje stupeň podávania spomenutému príjemcovi terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli;
1.2. metóda prevencie alebo liečenia ochorenia cievneho štepu, napríklad transplantovenej vaskulopatie, artériosklerózy alebo aterosklerózy, u príjemcu alo- alebo xenotransplantátu orgánu alebo tkaniva, napríklad srdca, pľúc, kombinácie srdce-pľúca, pečene, obličiek alebo pankreasu, ktorá obsahuje stupeň podávania spomenutému príjemcovi terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli.
V rade ďalších špecifických alebo alternatívnych uskutočnení tento vynález tiež poskytuje:
2. metódu prevencie alebo kontrolu akútnej rejekcie u príjemcu xenoštepu, napríklad u pacienta, ktorý prijíma xenotransplantát srdca, pľúc, kombinácie srdce-pľúca, obličiek, pečene, kostnej drene, pankreasu, kože alebo rohovky, vyznačujúcu sa tým, že sa spomenutému príjemcovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli.
Ako alternatívu k uvedenému tento vynález tiež poskytuje:
3. zlúčeninu všeobecného vzorca (I) vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli na použitie podľa niektorej metódy definovanej podľa nároku 1 alebo 2; alebo
4. zlúčeninu všeobecného vzorca (I) vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli na použitie pri výrobe farmaceutickej kompozície na použitie podľa niektorej metódy definovanej podľa nároku 1 alebo 2; alebo
5. farmaceutickú kompozíciu na použitie podľa niektorej metódy definovanej podľa nároku 1 alebo 2, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) vo voľnej forme farmaceutický prijateľnej soli, spolu s jedným alebo viac farmaceutický prijateľnými riedidlami alebo nosičmi.
Použiteľnosť zlúčenín všeobecného vzorca (1) vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli pri chronických rejekciách, práve tak ako ich používanie pri liečení ochorenia a stavov, ktoré sú špecifikované skôr, je demonštrovaná v pokusoch na zvieratách, napríklad v súlade s metódami, ktoré sú opísané, a tiež s klinickými testami, kedy napríklad transplatnovaný orgán alebo tkanivo sú podrobené pravidelným kontrolám biopsií a v prípade transplantácie srdca navyše skenovaním ultrazvukom.
Nasledujúce príklady uskutočnenia bližšie ilustrujú vynález.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Prevencia ochorenia cievneho štepu Pokusné zvieratá
Použijú sa inbredné krysy kmeňa DA (RTT, darcovia) a Lewis (RT11, príjemcovia aloštepov), s hmotnosťou medzi 200 až 350 g. Zvieratá majú neobmedzený pristúp ku krmivu a vode pred operáciou aj po nej.
Transplantácia karotídy
Krysy sa anestetizujú izofluóranom (Abbott), (4 až 5 % na zavedenie, 1,5 až 2 % na udržanie) a 300 pg síranu atropínu sa injikuje subkutánne po zavedení. Ľavá tepna karotídy sa vyreže. Tepna sa proximálne a distálne zovrie svorkami a oddelí sa segment veľkosti asi 7 až 10 mm. Rez sa premostí aloštepom, ktorý sa tiež podrobil 45 min. chladovej ischémii. Použijú sa stehy etilon lO/o. Nakoniec sa koža uzavrie stehmi 4/0. Ak je to potrebné, implantuje sa potom subkutánne osmotická minipumpa Alzet (Alzet Corp., Palo Alto, Calif.) do chrbta (alternatívne sa zvieratá ošetrujú perorálne).
Krysy sa podrobia jednej z nasledujúcich manipulácii: zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa podáva buď samotná v dávkach od 0,1 do 10 mg/kg, alebo v kombinácii s cyklosporinom A v dávkach 0,03, 0,3 alebo 1 mg/kg/deň, počas 8 týždňov, a to s použitím osmotickej minipumpy Alzet, pripadne alternatívne perorálnou aplikáciou. Po 8 týždňoch sa krysy usmrtia, tepny karotíd sa perfundujú počas 1 min. 0,1 M roztokom chloridu sodného s fosfátovým pufrom (PBS, pH 7,4) a potom počas 15 min. 2,5 % glutaraldehydom vo fosfátovom pufri (pH 7,4). Tepny karotíd sa potom vyrežú a vyfarbia sa v Giemsovom roztoku na histologické vyhodnotenie. Morfometrická analýza zahrnuje meranie hrúbky medie a intimy. Kvalitatívna analýza morfologických zmien zahrnuje značenie na stupnici 0-3 pre náhodnú infiltráciu mononukleámych buniek a nekrózu (vákuolamá degenerácia, hypertrofia buniek), počet jadier buniek hladkých svalov (smooth muscle cells, SMC) v médií (0-10, <100, >100 a »100 jadier na značenie 0, 1, 2 a 3), nekrózu SMC (vakuoláma degenerácia a hypertrofia SMC) a intimálnu infiltráciu mononukleámych buniek (13).
V oboch pokusoch zlúčeniny všeobecného vzorca (I), predovšetkým zlúčenina A, signifikantne inhibujú infiltráciu štepu a tvorbu neointimy.
Príklad 2
Xenotransplantácia srdca (škrečok - krysa) in vivo
Kombinácia xenoštepu škrečok - krysa je tzv. obťažná harmonická kombinácia. Krysy nemajú prirodzenú protilátku proti škrečkom v dostatočnom množstve, aby sa ihneď vytvorila hyperakútna rejekcia, ktorú možno pozorovať pri harmonických kombináciách; ale u neliečených príjemcov sa rejekcia prejaví v priebehu 3 až 4 dni, je spôsobená protilátkami v kombinácii s komplementom. To je možné ukázať histologickou deštrukciou ciev, exsudátom a extravazáciou erytrocytov a influxom polymorfonukleámych granulocytov; často sú tu známky hemorágie a trombózy. Hoci sa táto rejekcia zvládla účinnou inhibíciou syntézy protilátky alebo inaktiváciou komplementu, rejekcia buniek sa môže objaviť neskôr. To sa môže ukázať histologický influxom mononukleámych buniek, vrátane lymfocytov, lymfoblastoidných buniek a makrofágov a rozrušením parenchýmu myocytov. Inhibícia celulámej rejekcie vyžaduje väčšiu imunosupresiu ako u aloštepov. Kongenitálnym atýmusovým krysám (mu/mu) chýba vhodný (od týmusu závislý) bunkový imunitný systém a všeobecne nie sú schopné odmietnuť aloštep. Takéto zvieratá odmietnu xenoštep od škrečka v priebehu 3 až 4 dní podobnou formou ako eutýmusové krysy, čo znamená, že syntéza (aspoň časť) protilátok proti škrečkom pri krysách sa uskutočňuje po reakcii buniek B, ktoré sú od týmusu nezávislé. Takíto príjemcovia sú použiteľní u xenoštepov škrečkom, aby vyrovnali rcjckciu, ktorá je vyvolaná rejekciou sprostredkovanou protilátkou nezávislou od týmusu.
Srdce sýrskeho škrečka sa heterotopicky transplantuje do brucha samca krysy kmeňa Lewis (RT1°) s anostomózami medzi aortou darcu a príjemcu a darcovou pravou pľúcnou tepnou k príjemcovej dolnej vena cava. Štep sa sleduje denne palpáciou brucha. Rejekcia skončí v prípade zastavenia činnosti srdca. Zvieratá sa vážia týždenne. V tejto sérii pokusov sa ukončenie stanoví na 28. deň. Zvieratá sa podrobia pitve; okrem štepu sa hmotnosť a histológia stanovuje pri týmuse, slezine, pečeni, semenníkoch a vajíčkach. Odoberie sa krv a spracuje sa na sérum na stanovenie cytolytickej protilátky erytrocytov proti škrečkom a doplnkovej hemolytickej aktivity.
Zlúčeniny sa rozpustia vo vode a podávajú sa denne perorálne v množstve 2 mg/kg telesnej hmotnosti. Podávanie 5 až 30 mg/kg/deň zlúčeniny všeobecného vzorca (I), napríklad zlúčeniny A vo forme hydrochloridu, sa prejavuje predĺženým prežívaním štepu, a to tak u atýmusových, ako aj u eutýmusových príjemcov.
Denné dávkovanie požadované pri realizácii metódy podľa tohto vynálezu sa bude meniť, napríklad v závislosti od použitej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), od príjemcu, od spôsobu podávania, od závažnosti stavu, ktorý sa má liečiť a prípadne od bežne užívaného imunosupresívneho liečiva, napríklad CysA. Výhodný rozsah denného dávkovania je asi 0,03 do 2,5 mg/kg/deň, najmä od 0,1 do 2,5 mg/kg/deň, napríklad od 0,5 do 2,5 mg/kg/deň, a to v jednej dávke alebo v delených dávkach. Vhodné denné dávkovanie pre pacientov je spravidla napríklad asi od 1 do 100 mg pcrorálnc. Vhodne formy jednotkového dávkovania na perorálne podávanie obsahujú asi od 1 do 50 mg, obvykle od 5 do 30 mg účinnej zložky, napríklad zlúčeniny A, napríklad vo forme hydrochloridu, spolu s jedným alebo viac farmaceutický prijateľnými riedidlami alebo nosičmi. Alternatívne môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli tiež aplikované dvakrát alebo trikrát týždenne, napríklad v dávkach, ktoré sú uvedené.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu podávať akoukoľvek bežnou cestou, predovšetkým enterálne, napríklad perorálne, napríklad vo forme pitných roztokov, tabliet alebo toboliek, alebo parenterálne, napríklad vo forme injikovateľných roztokov alebo suspenzií. Farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), sa môžu vyrábať bežným spôsobom, napríklad ako je to opísané v spise č. EP-A 1-627,406.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu podávať ako jediná účinná zložka alebo spolu s ďalšími liečivami pri imunomodulačných režimoch alebo s inými protizápalovými činidlami. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu užívať v kombinácii s cyklosporínmi, rapamycínmi alebo askomycínmi, prípadne s ich imunopresívnymi analógmi, ako je cyklosporín A, cyklosporín G, FK-506, rapamycín, 40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín a pod., či ako sú kortikosteroidy, cyklofosfamid, azatioprén, metotrexát, brequinar, leflunomid, mizoribín, mykofenolová kyselina, mykofenolát mofetil, 15-deoxyspergualín, imunosupresívne monoklonálne protilátky, napríklad monoklonálne protilátky proti receptorom leukocytov, napríklad proti MHC, CD2, CD3, CD4, CD25, CD28, B7, CD40, CD45 alebo CD58, alebo proti ich ligandom; ďalej iné imunomodulačné zlúčeniny, napríklad CTLA4-Ig.
Keď sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podávajú zároveň s inou imunosupresívnou alebo imunomodulačnou terapiou, napríklad pri prevencii alebo liečení chronickej rcjekcie, ako je to špecifikované, bude dávkovanie súčasne podávanej imunosupresívnej alebo imunomodulačnej zlúčeniny samozrejme závislé od typu spoločne užívaného liečiva, napríklad ak je to steroid alebo cyklosporín, od špecificity použitého liečiva, od stavu, ktorý sa má liečiť a pod. V súlade s predchádzajúcim má tento vynález k dispozícii ešte ďalšie aspekty:
6. metódu, ktorá je definovaná skôr, vrátane súčasného podávania, napríklad naraz alebo po sebe, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a substancie druhého liečiva, pričom substancia druhého liečiva je imunosupresívne alebo imunomodulačné liečivo, napríklad ako je uvedené skôr;
7. súpravu alebo balenie na použitie pri niektorej metóde definovanej v bodoch 1 alebo 2, obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (1), vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, najmenej s jednou farmaceutickou kompozíciou, ktorá obsahuje imunosupresívne alebo imunomodulačné liečivo. Súprava alebo balenie by malo obsahovať pokyny na podávanie.
Príklad formulácie: mäkké tobolky zlúčenina všeobecného vzorca (I), napríklad zlúčenina A 30 mg polyetylénglykol 300 300 mg polysorbát 80 20 mg celkom 350 mg
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo voľnej forme alebo vo forme prijateľnej soli sú dobre znášané pri dávkovaní, ktoré je potrebné pri užívaní podľa tohto vynálezu. Napríklad akútne LD5o je nižšie ako 10 mg/kg perorálne pri myšiach a opiciach.
Priemyselná využiteľnosť
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu, resp. metódy ich aplikácie, predstavujú ďalší pokrok pri prevencii alebo liečení nepriaznivých reakcií, ktoré sa objavujú u príjemcu alo- alebo xenotransplantátov rôznych vnútorných orgánov. Je možná aj ich kombinácia s inými známymi liečivami, ktoré sa používajú pri tejto indikácii.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie derivátu 2-amino-l,3-propándiolu všeobecného vzorca (I)CH,OR3IR5R4N - C - CH,OR2 1CH, - R1d), v ktoromR1 znamená prípadne substituovaný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, ktorý má 12 až 22 atómov uhlíka, ktorý môže byť prípadne prerušený prípadne substituovaným fenylénom, a substituenty R2, R3, R4 a R5 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, na prípravu farmaceutickej kompozície na prevenciu alebo liečenie ochorenia cievnych štepov u príjemcu orgánu alebo tkaniva alo- alebo xenotransplantátu.
- 2. Použitie derivátu 2-amino-l,3-propándiolu všeobecného vzorca (I)CH,on3 | 2 r5r4n - C - CH,OR2ICH2 - R1 (I), v ktoromR1 znamená prípadne substituovaný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, ktorý má 12 až 22 atómov uhlíka, ktorý môže byť prípadne prerušený prípadne substituovaným fenylénom, a substituenty R2, R3, R4 a R5 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, na prípravu farmaceutickej kompozície na prevenciu alebo kontrolu akútnej rejekcie u príjemcu transplantovaného xenoštepu.
- 3. Použitie podľa nároku 1, pričom derivátom 2-amino-1,3-propándiolu všeobecného vzorca (I) je 2-amino-2-[2-(4-oktylfenyl)etyl]-l,3-propándiol, vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli,
- 4. Použitie podľa nároku 3, pričom derivátom 2-amino-1,3-propándiolu je hydrochlorid 2-amino-2-[2-(4-oktylfenyljetyl]-1,3-propándiolu.
- 5. Použitie podľa nároku 1, pričom farmaceutická kompozícia je použitá v kombinácii s farmaceutickou kompozíciou zahrnujúcou imunosupresant alebo imunomodulačné liečivo.
- 6. Použitie podľa nároku 5, pričom imunosupresant alebo imunomodulačné liečivo je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje cyklosporin A, FK-506, azatioprín, metotrexát, kyselina mykofenolová, mykofenolát mofetil, rapamycín, 40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín, 15-deoxyspergualín, monoklonálne protilátky proti receptorom leukocytov a ich ligandom, a CTLA4-Ig.
- 7. Použitie podľa nároku 6, pričom protilátkami sú monoklonálne protilátky proti receptorom leukocytov vybraných z CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD40, CD45 alebo ich ligandom.
- 8. Použitie podľa nároku 2, pričom derivátom 2-amino-1,3-propándiolu všeobecného vzorca (I) je 2-amino-2-[2-(4-oktylfenyl)etyl]-l,3-propándiol, vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli.
- 9. Použitie podľa nároku 8, pričom derivátom 2-amino-1,3-propándiolu je hydrochlorid 2-amino-2-[2-(4-oktylfenyljetyl] -1,3-propándiolu.
- 10. Použitie podľa nároku 2, pričom farmaceutická kompozícia je použitá v kombinácii s farmaceutickou kompozíciou zahrnujúcou imunosupresant alebo imunomodulačné liečivo.
- 11. Použitie podľa nároku 10, pričom imunosupresant alebo imunomodulačné liečivo je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje cyklosporin A, FK-506, azatioprín, metotrexát, kyselina mykofenolová, mykofenolát mofetil, rapamycín, 40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín, 15-deoxyspergualín, monoklonálne protilátky proti receptorom leukocytov a ich ligandom a CTLA4-Ig.
- 12. Použitie podľa nároku 11, pričom protilátkami sú monoklonálne protilátky proti receptorom leukocytov vybraných z CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD40, CD45 alebo ich ligandom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9624038.7A GB9624038D0 (en) | 1996-11-19 | 1996-11-19 | Organic compounds |
| PCT/EP1997/006408 WO1998022100A2 (en) | 1996-11-19 | 1997-11-17 | New use for 1,3-propanediol derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK65999A3 SK65999A3 (en) | 1999-12-10 |
| SK284806B6 true SK284806B6 (sk) | 2005-11-03 |
Family
ID=10803173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK659-99A SK284806B6 (sk) | 1996-11-19 | 1997-11-17 | Použitie derivátu 2-amino-1,3-propándiolu |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6274629B1 (sk) |
| EP (2) | EP1312359B1 (sk) |
| JP (2) | JP4004070B2 (sk) |
| CN (2) | CN1293876C (sk) |
| AT (2) | ATE369846T1 (sk) |
| AU (1) | AU728420B2 (sk) |
| BR (1) | BR9713105A (sk) |
| CA (1) | CA2270952C (sk) |
| CZ (1) | CZ174999A3 (sk) |
| DE (2) | DE69738033T2 (sk) |
| DK (1) | DK1312359T3 (sk) |
| ES (2) | ES2227726T3 (sk) |
| GB (1) | GB9624038D0 (sk) |
| HK (1) | HK1022639A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0000343A3 (sk) |
| ID (1) | ID21568A (sk) |
| IL (1) | IL129824A (sk) |
| NO (1) | NO992259L (sk) |
| NZ (1) | NZ335629A (sk) |
| PL (1) | PL190348B1 (sk) |
| PT (2) | PT1312359E (sk) |
| RU (1) | RU2217136C2 (sk) |
| SI (1) | SI1312359T1 (sk) |
| SK (1) | SK284806B6 (sk) |
| WO (1) | WO1998022100A2 (sk) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1129066B1 (en) | 1998-11-11 | 2005-02-02 | Novartis AG | Production of 2-amino-2- 2-(4-c 2-20?-alkyl-phenyl)ethyl]propane-1,3-diols |
| IL149792A0 (en) * | 1999-12-16 | 2002-11-10 | Teva Pharma | Novel processes for making and a new crystalline form of leflunomide |
| AU8533101A (en) | 2000-08-31 | 2002-03-13 | Merck & Co Inc | Phosphate derivatives as immunoregulatory agents |
| EP1368015B1 (en) * | 2001-02-22 | 2006-08-09 | Novartis AG | Use of accelerated lymphocyte homing agents for the manufacture of a medicament for the treatment of delayed graft function |
| EP1379547B1 (fr) * | 2001-04-20 | 2005-12-21 | Debiopharm S.A. | Cyclosporine modifiee utilisable en tant que pro-drogue et son utilisation |
| BR0209319A (pt) * | 2001-06-08 | 2004-07-20 | Novartis Ag | Tratamento ou profilaxia de rejeição de enxerto de célula produtora de insulina |
| GB0117921D0 (en) * | 2001-07-23 | 2001-09-12 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7780993B2 (en) * | 2001-09-07 | 2010-08-24 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Therapeutic transplantation using developing, human or porcine, renal or hepatic, grafts |
| US20040136972A1 (en) * | 2001-09-07 | 2004-07-15 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Methods of treating disease by transplantation of developing allogeneic or xenogeneic organs or tissues |
| GB0125443D0 (en) | 2001-10-23 | 2001-12-12 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| BR0306811A (pt) | 2002-01-11 | 2004-10-26 | Sankyo Co | Composto, éster farmacologicamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e métodos para prevenção ou tratamento de doenças autoimunes, da artrite reumatóide e da rejeição causada pelo transplante de vários órgãos em um mamìfero |
| GB0217777D0 (en) * | 2002-07-31 | 2002-09-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
| IL165425A0 (en) * | 2004-11-28 | 2006-01-15 | Yeda Res & Dev | Methods of treating disease by transplantation of developing allogeneic or xenogeneic organs or tissues |
| EP2769713A1 (en) | 2003-04-08 | 2014-08-27 | Novartis AG | Solid oral composition comprising a S1P receptor agonist and a sugar alcohol |
| EP1484057A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-08 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Use of 2-amino-1-3-propanediol derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of various types of pain |
| US7524887B2 (en) | 2003-06-06 | 2009-04-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | 2-amino-1,3-propanediol compounds for the treatment of acute pain |
| JP2007523858A (ja) * | 2003-06-24 | 2007-08-23 | ユニバーシティ オブ コネチカット | 血管透過性およびアポトーシスの阻害方法 |
| US7074659B2 (en) * | 2003-11-13 | 2006-07-11 | Volterra Semiconductor Corporation | Method of fabricating a lateral double-diffused MOSFET (LDMOS) transistor |
| WO2005079788A1 (ja) | 2004-02-24 | 2005-09-01 | Sankyo Company, Limited | アミノアルコール化合物 |
| PL1773307T3 (pl) * | 2004-07-30 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Preparaty 2-amino-1,3-propanodioli i ich analogów |
| US8809304B2 (en) | 2005-12-15 | 2014-08-19 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Amine compound and use thereof for medical purposes |
| AR085749A1 (es) | 2011-04-01 | 2013-10-23 | Novartis Ag | Formulaciones |
| RU2496486C1 (ru) | 2012-07-11 | 2013-10-27 | Александр Васильевич Иващенко | Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение |
| ES2964891T3 (es) * | 2013-03-05 | 2024-04-10 | Biocon Ltd | Un proceso para la preparación de compuestos de 2-amino-1,3-propanodiol y sales de los mismos |
| EA201890477A1 (ru) | 2015-09-18 | 2018-08-31 | Сановел Иладж Санайи Ве Тиджарет А.С. | Инкапсулированная композиция финголимода |
| CN115477590B (zh) * | 2021-05-31 | 2023-12-12 | 上海云晟研新生物科技有限公司 | 芬戈莫德药用盐、制备方法、含其的药物组合物及应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3904679A (en) * | 1972-05-23 | 1975-09-09 | Upjohn Co | 15-Methyl and 15-ethyl prostaglandin F{HD 2{331 {0 {B analogs |
| US6136310A (en) * | 1991-07-25 | 2000-10-24 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Recombinant anti-CD4 antibodies for human therapy |
| WO1993002108A1 (en) * | 1991-07-25 | 1993-02-04 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Recombinant antibodies for human therapy |
| US5747034A (en) * | 1992-07-09 | 1998-05-05 | Chiron Corporation | Methods and materials for the induction of T cell anergy |
| GB9221220D0 (en) * | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
| DE122011100012I1 (de) * | 1992-10-21 | 2011-10-20 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 2-Amino-1, 3-propandiolverbindung und immunosuppressium. |
| CA2213989C (en) | 1995-12-28 | 2007-05-29 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. | External preparation for topical administration |
| JP2002241272A (ja) * | 1996-07-18 | 2002-08-28 | Mitsubishi Pharma Corp | 医薬処方組成物 |
| US6476004B1 (en) * | 1996-07-18 | 2002-11-05 | Mitsubishi Pharma Corporation | Pharmaceutical composition |
| EP0990440B1 (en) * | 1997-02-27 | 2008-10-29 | Novartis AG | Pharmaceutical composition comprising 2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propane-1,3-diol, a lecithin and a saccharide |
-
1996
- 1996-11-19 GB GBGB9624038.7A patent/GB9624038D0/en active Pending
-
1997
- 1997-11-17 PT PT02025422T patent/PT1312359E/pt unknown
- 1997-11-17 BR BR9713105-9A patent/BR9713105A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-11-17 RU RU99112577/14A patent/RU2217136C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-17 PT PT97951219T patent/PT941082E/pt unknown
- 1997-11-17 JP JP52320098A patent/JP4004070B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-17 CN CNB2004100059961A patent/CN1293876C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-17 CZ CZ991749A patent/CZ174999A3/cs unknown
- 1997-11-17 SK SK659-99A patent/SK284806B6/sk unknown
- 1997-11-17 EP EP02025422A patent/EP1312359B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-17 CA CA002270952A patent/CA2270952C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-17 CN CNB971998582A patent/CN1146411C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-17 NZ NZ335629A patent/NZ335629A/en unknown
- 1997-11-17 AU AU54831/98A patent/AU728420B2/en not_active Ceased
- 1997-11-17 AT AT02025422T patent/ATE369846T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-17 IL IL12982497A patent/IL129824A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-17 WO PCT/EP1997/006408 patent/WO1998022100A2/en not_active Application Discontinuation
- 1997-11-17 ES ES97951219T patent/ES2227726T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-17 EP EP97951219A patent/EP0941082B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-17 AT AT97951219T patent/ATE275947T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-17 ID IDW990370A patent/ID21568A/id unknown
- 1997-11-17 DE DE69738033T patent/DE69738033T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-17 PL PL97333463A patent/PL190348B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-11-17 SI SI9730772T patent/SI1312359T1/sl unknown
- 1997-11-17 DK DK02025422T patent/DK1312359T3/da active
- 1997-11-17 US US09/308,098 patent/US6274629B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-17 HU HU0000343A patent/HUP0000343A3/hu unknown
- 1997-11-17 ES ES02025422T patent/ES2289041T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-17 DE DE69730727T patent/DE69730727T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-05-10 NO NO992259A patent/NO992259L/no unknown
-
2000
- 2000-03-10 HK HK00101496A patent/HK1022639A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-03 US US09/898,143 patent/US6486209B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-09-30 US US10/261,536 patent/US20030069315A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-05-21 JP JP2004152002A patent/JP2004256554A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK284806B6 (sk) | Použitie derivátu 2-amino-1,3-propándiolu | |
| AU716514B2 (en) | Use of rapamycin derivatives in vasculopathies and xenotransplantation | |
| US20080015261A1 (en) | Use of accelerated lymphocyte homing agents for the manufacture of a medicament for the treatment of delayed graft function | |
| WO1997042953A1 (en) | Use of brequinar and derivatives in chronic rejection of allografts and xenotransplantation |