PL189508B1 - Sposób otrzymywania amorficznej postaci estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu - Google Patents
Sposób otrzymywania amorficznej postaci estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymuInfo
- Publication number
- PL189508B1 PL189508B1 PL96312142A PL31214296A PL189508B1 PL 189508 B1 PL189508 B1 PL 189508B1 PL 96312142 A PL96312142 A PL 96312142A PL 31214296 A PL31214296 A PL 31214296A PL 189508 B1 PL189508 B1 PL 189508B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ester
- aliphatic
- solution
- content
- amorphous
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 68
- -1 1-acetoxyethyl cephuroxime ester Chemical class 0.000 title claims abstract description 36
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 title abstract description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 35
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 33
- KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N Cefuroxime axetil Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(=O)OC(C)OC(C)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N 0.000 claims description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 11
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 11
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 8
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 4
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 claims description 4
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HXDLWJWIAHWIKI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCO HXDLWJWIAHWIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 claims description 2
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 claims description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 abstract description 18
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 abstract 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 33
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 10
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYXUHPQHDHDDZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-butoxyethoxy)ethanol Chemical compound CCCCOCCOCCO OAYXUHPQHDHDDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 2-butoxyethanol Chemical compound CCCCOCCO POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 1
- URDOHUPGIOGTKV-JTBFTWTJSA-M Cefuroxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 URDOHUPGIOGTKV-JTBFTWTJSA-M 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- GPEHQHXBPDGGDP-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;propan-2-one Chemical compound CC#N.CC(C)=O GPEHQHXBPDGGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229960000534 cefuroxime sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000005165 hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- RLUCXJBHKHIDSP-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.CC(O)CO RLUCXJBHKHIDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób otrzymywania amorficznej postaci estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, znamienny tym, ze z surowego amorficznego lub stanowiacego mieszanine surowego amorficznego i krystalicznego estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu zawierajacego = 8 % zanieczyszczen wytwarza sie roztwór o stezeniu = 15% m/v, w rozpuszczalniku organicz- nym, takim jak alifatyczny keton, alifatyczny alkohol, alifatyczny nitryl, alifatyczny ester, chlorowcopochodne weglowodorów alifatycznych lub w mieszaninach wymienionych roz- puszczalników organicznych, lub tez w mieszaninach wymienionych rozpuszczalników z woda, po czym do tak przygotowanego roztworu po oczyszczeniu weglem aktywnym w obecnosci polarnego rozpuszczalnika dodaje sie solubilizatory, takie jak alkohole wielo- hydroksylowe, estry alkoholi wielohydroksylowych, kwasy organiczne, sole kwasów orga- nicznych, spany, polisorbaty, glikole polietylenowe lub lecytyne w ilosci 0,05 do 2,0% i wy- dziela sie z roztworu koncowa amorficzna postac estru droga suszenia rozpylowego lub odparowania pod próznia. PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania amorficznej postaci estru 1-acetoksyetylowgo cefurkosymu do przygotowania farmaceutycznie dopuszczalnych form leku.
Ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu jest prolekiem cefuroksymu, będącego cefalosporyną II generacji o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego, zarówno wobec bakterii Gram-dodamich, jak i Gram-ujemnych.
Po podaniu doustnym ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu jest szybko absorbowany z przewodu pokarmowego i jednocześnie ulega hydrolizie pod wpływem niespecyficznych esteraz, dając przy tym wysokie poziomy cefuroksymu - wolnego kwasu we krwi i narządach. Związki o analogicznym działaniu, jak ester 1-acetoksy-etylowy cefuroksymu, zaliczane do grupy estrów odszczepialnych in vivo, stosuje się głównie w przypadku słabej wchłanialności macierzystego antybiotyku po podaniu per os. Przykładowo sól sodowa cefuroksymu wchłania się z przewodu pokarmowego jedynie w 2%.
Z polskiego opisu patentowego nr 156 001 wiadomo, że postać zasadniczo amorficzna estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu w porównaniu z postacią krystaliczną wykazuje większą trwałość oraz wyższą biodostępność z przewodu pokarmowego.
Ze wspomnianego polskiego patentu znany jest sposób otrzymywania postaci zasadniczo amorficznej o zawartości zanieczyszczeń poniżej 5% i zasadniczo wolnej od substancji krystalicznej polegający na tym, że wytwarza się roztwór o stężeniu 1-30% molowych wysoce czystego, krystalicznego estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, zawierającego poniżej 5% zanieczyszczeń w rozpuszczalniku organicznym, takim jak keton, alkohol, acetonitryl, tetrahydrofuran, dioksan, ester w rozpuszczalnikach chlorowanych albo w homogenicznej mieszaninie co najmniej dwóch z wyżej wymienionych rozpuszczalników oraz ewentualnie wody i szybko wydziela rozpuszczalnik na drodze suszenia rozpyłowego, suszenia w walcach, suszenia przez wymrożenie lub też wydziela się czystą amorficzną postać produktu przez wytrącenie rozpuszczalnika za pomocą substancji nie rozpuszczającej wymienionego estru 1-acetoksyetylowego, która to substancja całkowicie lub częściowo miesza się z roztworem, takim jak woda, alkany oraz mieszanina akanów, eterów i węglowodorów aromatycznych.
Sposobem według patentu polskiego nr 156 001 stosuje się mieszaninę izomerów R i S, w której stosunek izomeru R do S wynosi 0,9:1-1,1:1.
Przedstawiony sposób odznacza się szeregiem istotnych wad, takich jak: stosowanie bardzo czystego i wyłącznie krystalicznego estru 1-acetoksyetylowego, będącego substratem do procesu suszenia rozpyłowego, suszenia na walcach lub suszenia przez wymrożenie znacznie ogranicza możliwość użycia tego związku w wymienionych procesach, a ponadto wiąże się koniecznością dokładnego oczyszczenia wyjściowego estru do zawartości poniżej 5% zanieczyszczeń, a także przeprowadzenia omawianego substratu w postać wysoce krystaliczną.
Obie te operacje wymagają stosowania dosyć dużej ilości rozpuszczalników, co przyczynia się do wysokich kosztów procesu. Ponadto prowadzenie krystalizacji jest stosunkowo czasochłonne; ograniczenie zakresu stosowania estru 1-acetoksyetylowego wyłącznie do mieszaniny izomerów R i S w stosunku od 0,9:1 do 1,1:1; udokumentowane w przykładach realizacji wynalazku stosowanie nielicznych rozpuszczalników; techniczne utrudnienie lub wręcz uniemożliwienie otrzymania roztworów estru w podanych rozpuszczalnikach w zakresie stężeń > 10% molowych, podczas gdy zastrzeżony jest zakres stężeń estru nawet do 30% molowych. Przykładowo dla wytworzenia 10%-owego molowego roztworu należałoby rozpuścić 5,1 g ( 0,01 mola) estru w 6,6 cm3 acetonu, co nawet przy zastosowaniu rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników ogrzanych do wysokiej temperatury nie prowadzi do uzyskania roztworu.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że do otrzymywania amorficznego estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu metodą suszenia rozpyłowego lub odparowania roztworu pod próżnią może być stosowana jako substrat także surowa postać amorficzna lub też postać będąca mieszaniną surowego bezpostaciowego i krystalicznego estru, przy czym tego rodzaju wyjściowy związek może zawierać do 8% zanieczyszczeń.
W przypadku zawartości produktów ubocznych w zakresie 5-8% niezbędne jest przed suszeniem rozpyłowym lub przed odparowaniem pod próżnią oczyszczenie roztworu przy użyciu węgla aktywnego w odpowiednio dobranej mieszaninie rozpuszczalników.
189 508
Konieczność ta wynika z faktu, że zarówno metoda suszenia rozpyłowego, jak i odparowania pod próżnią nie powodują zmniejszenia zawartości zanieczyszczeń w końcowym amorficznym produkcie, w stosunku do estru będącego substratem. Zgodnie z opracowanym sposobem możliwe jest natomiast usunięcie zanieczyszczeń takich jak izomery A i izomery E oraz produkty ich degradacji. Oczyszczanie to zachodzi przy użyciu węgla aktywnego, głównie w obecności polarnego rozpuszczalnika, podczas gdy przy zastosowaniu niepolamych rozpuszczalników sorpcja wymienionych zanieczyszczeń na węglu jest niewielka. Z tego powodu metoda według wynalazku pozwala na otrzymanie roztworu, a także końcowego produktu o bardzo małej ilości zanieczyszczeń.
Według wynalazku sposób otrzymywania amorficznej postaci estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu polega na tym, że z surowego amorficznego lub stanowiącego mieszaninę surowego amorficznego i krystalicznego estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, zawierającego < 8% zanieczyszczeń wytwarza się roztwór o stężeniu < 15% m/v, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak alifatyczny keton, alifatyczny alkohol, alifatyczny nitryl, alifatyczny ester, chlorowcopochodne węglowodorów alifatycznych lub w mieszaninach wymienionych rozpuszczalników organicznych lub też w mieszaninach wymienionych rozpuszczalników z wodą, po czym do tak przygotowanego roztworu po oczyszczeniu węglem aktywnym w obecności polarnego rozpuszczalnika dodaje się solubilizatory, takie jak alkohole wielohydroksylowe, estry wielohydroksylowych alkoholi, kwasy organiczne, sole kwasów organicznych, spany, polisorbaty, glikole polietylenowe lub lecytynę, w ilości 0,05 do 2,0% i wydziela się z roztworu końcową amorficzną postać estru w wyniku suszenia rozpyłowego lub odparowania pod próżnią.
Jako rozpuszczalnik organiczny do otrzymania roztworu estru 1-acetoksyetyiowego cefuroksymu stosuje się keton alifatyczny zawierający 3-5 atomów węgla, korzystnie aceton, keton metylowo-etylowy lub keton dietylowy, alkohol alifatyczny zawierający 1-3 atomy węgla, korzystnie alkohol metylowy, etylowy, n-propylowy lub izopropylowy, alifatyczny nitryl, korzystnie acetonitryl lub propionitryl, alifatyczny ester zawierający 3-5 atomów węgla, korzystnie octan metylu, octan etylu, octan n-propylu lub octan izopropylu, chlorowcopochodne węglowodorów alifatycznych zawierające 1-2 atomy węgla, korzystnie chlorek etylu, chlorek metylenu, chloroform lub chlorek etylenu.
Jako rozpuszczalniki organiczne stosuje się także dwu lub więcej składnikowe mieszaniny wymienionych rozpuszczalników lub ich mieszaniny z wodą.
Sposobem według wynalazku otrzymany roztwór estru 1-acetoksytetylowego w polarnym rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników organicznych zawierającej co najmniej jeden polarny rozpuszczalnik lub w mieszaninie rozpuszczalnika lub rozpuszczalników organicznych z wodą oczyszcza się węglem aktywnym. Do tak otrzymanego roztworu dodaje się korzystnie solubilizatory lub lecytynę w ilości od 0,05 do 2,0% wagowych w stosunku do substratu.
Solubilizatory są często stosowane jako dodatki do leków parenteralnych w celu zwiększenia ich rozpuszczalności w wodzie. Nieoczekiwanie okazało' się, że niewielki dodatek wymienionych związków do estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu powoduje wzrost wchłaniania tego związku z przewodu pokarmowego.
Sposobem według wynalazku jako solubilizatory stosuje się alkohole wielohydroksylowe, takie jak glicerynę, glikol propylenowy, glikol trój metylenowy lub glikol butylenowy, estry wielohydroksylowych alkoholi, korzystnie monooctan glikolu, dwuoctan glikolu, monopropionian glikolu, lub propionian glikolu propylenowego, glikole polietylenowe. Można takr fow f^pl- · 'iVl. VVA'
.... ϊ ί Ϊ . ’ : V. .. 1 , ΓΤ ! .. S V i. w i T A * * * k-z · ϊ·ιι\»ιιινί·ι_ t%vra>.v.-aaiaa a a a-'iai%kitkrk..akrai^aikfwk !VlVlAj j VA» UmVAAV!^ AWlijj euuv iOiCi
AVAAVJ Tł
C?
losolve lub eter butylowy glikolu dwuetylenowego, tzw-. Butylcellosolve.
Sposobem według wynalazku jako solubilizatory stosuje się kwasy organiczne, korzystnie kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas benzoesowy, kwasy hydroksybenzoesowe lub ich sole. Można także zastosować kwas p-aminobenzoesowy i jego sole, a także amidy kwasów organicznych, w tym amid kwasu octowego, N-metyloamid kwasu octowego lub amid kwasu nikotynowego.
Sposobem według wynalazku jako solubilizatory stosuje się również spany będące estrami sorbitanu z kwasami tłuszczowymi, korzystnie Span 20, Span 40, Span 60, Span 65,
189 508
Span 80 lub Span 85 oraz polisorbaty, korzystnie Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 65, Tween 80, Tween 85. Można także w charakterze solubilizatorów zastosować cukry, takie jak mannit, sorbit, glukozę, fruktozę lub sacharozę.
Korzystny jest także dodatek lecytyny, będącej substancją fosfolipidową i stosowaną często w przemyśle farmaceutycznym w doustnych formach leku, jako substancja działająca emulgująco i stabilizująco.
Sposobem według wynalazku do przygotowania roztworu estru 1-acetoksyetytlowego stosuje się czyste izomery R lub S lub ich mieszaniny w stosunku od 0,05:1,95 do 1,95:0,05.
Metoda otrzymywania amorficznej postaci estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu sposobem według wynalazku, w porównaniu z metodą przedstawioną w polskim opisie patentowym nr 156 001 odznacza się szeregiem istotnych zalet takich jak:
- zwiększenie zakresu stosowanych substratów do przygotowania roztworu estru 1-acetoksetylowego przez użycie zarówno postaci surowej, amorficznej, jak i mieszaniny bezpostaciowego i krystalicznego estru;
- zwiększenie zakresu stosowanych izomerów R i S estru 1-acctokseytlowego cefuroksymu od jednorodnych izomerów do ich stosunku od 0,05:1,95 do 1,95:0,05;
- zwiększenie zakresu stosowania estru poprzez użycie do przygotowania roztworu surowego substratu o zawartości zanieczyszczeń do 8%;
- możliwość łatwego oczyszczenia roztworu estru o zawartości zanieczyszczeń do 8% w polarnym rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników organicznych, zawierających co najmniej jeden polarny rozpuszczalnik lub w mieszaninie rozpuszczalnika organicznego lub rozpuszczalników organicznych z wodą, przy użyciu węgla aktywnego.
- oczyszczenie sposobem według wynalazku umożliwia usunięcie dużej ilości zanieczyszczeń podobnie jak w procesie krystalizacji, jednakże sposób ten jest znacznie prostszy, tańszy i mniej czasochłonny od metody krystalizacji, zwłaszcza że roztwór po oczyszczeniu jest kierowany bezpośrednio do suszenia rozpyłowego;
- zastosowanie oczyszczania roztworu estru bezpośrednio przed procesem suszenia rozpyłowego według wynalazku jest korzystnym elementem sposobu w stosunku do znanej ze stanu techniki metody, wymagającej uprzednio dokładnego oczyszczania i kolejno przeprowadzenia estru w postać krystaliczną, co wiąże się ze zmniejszeniem całkowitej ilości rozpuszczalników oraz ze skróceniem czasu otrzymywania estru, będącego substratem w omawianym procesie;
- rozszerzenie zakresu stężeń wyjściowego roztworu estru poniżej 1% molowych wiąże się z możliwością zastosowania większej liczby rozpuszczalników do przygotowania wyjściowego roztworu estru. Ponadto rozpuszczalniki mogą być regenerowane i zawracane do procesu poprzez zastosowanie w suszami rozpyłowej absorberów węglowych sorbujących rozpuszczalniki ze strumienia gazu nośnego i następną desorpcję rozpuszczalników z węgla,
- zapewnienie zawartości rozpuszczalników w końcowym produkcie poniżej 1%, zgodnie z wymaganiami Farmakopei;
- skrócenie czasu procesu przez zastosowanie wyższych temperatur wlotu i wylotu suszami rozpyłowej;
- możliwość zastosowania solubilizatorów stosowanych zazwyczaj do zwiększenia rozpuszczalności leków parenteralnych lub też lecytyny jako dodatków do roztworu przed suszeniem rozpyłowym.
Stwierdzono, że niewielkie ilości wymienionych związków powodują nieoczekiwane zwiększenie wchłaniania estru 1-acetoksyetylowgo cefuroksymu z przewodu pokarmowego.
Doświadczenia wykonane na szczurach samcach rasy Wistar, którym podawano dożołądkowo w dawkach 50 mg/szczura badany ester otrzymywany metodą suszenia rozpyłowego bez dodatków oraz z dodatkiem 0,5% lecytyny lub 0,5% Tweenu 40 wykazały, że po podaniu estru wraz z wymienionymi związkami nastąpiło zwiększenie maksymalnych poziomów cefuroksymu (Cmax) we krwi szczurów o około 10% (tabela 1).
189 508
Tabela 1
| Rodzaj i ilość substancji dodanej do roztworu estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu przed suszeniem rozpyłowym | Cmax ± (SE) (w pg/cm3) | Przybliżony wzrost Cma(w%) |
| - | 4,5 ±0,30 | - |
| Tween 40 (0,5%) | 5,0 ± 0,25 | -10,0 |
| Lecytyna (0,5%) | 4,8 ± 0,22 | ~ 6,0 |
Istotne jest przy tym, że nawet tak niewielkie ilości wymienionych solubilizatorów lub lecytyny nie wpływają na zmianę właściwości fizykochemicznych, a także na zmniejszenie zawartości estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu w końcowym amorficznym preparacie, natomiast powodują zwiększenie wchłaniania po podaniu per os.
Ta ostatnia właściwość może się wiązać miedzy innymi ze znacznym zmniejszeniem ładunków elektrostatycznych, znajdujących się na powierzchni estru. Ładunki te tworzą się w warunkach suszenia rozpyłowego i ich ilość zależy od rodzaju aparatury i sposobu prowadzenia procesu. Przykładowo po suszeniu rozpyłowym roztworu estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu przy użyciu minirozpyłówki firmy Buchi otrzymano produkt zawierający ładunki rzędu 0,03 nC/g, zaś przy analogicznym suszeniu roztworów zawierających wymienione uprzednio dodatki ładunki te zmniejszyły się kilkakrotnie (tabela 2), co w konsekwencji było jedynym z powodów zwiększenia rozpuszczalności, a tym samym podwyższenia wchłaniania estru z przewodu pokarmowego.
Tabela 2
| Rodzaj i ilość substancji dodanej do roztworu estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu przed suszeniem rozpyłowym | Ładunek (nC/g) | Przybliżone zmniejszenie ładunku |
| - | 0,028 | - |
| Tween 40 (0,5%) | 0,003 | ~ 9-krotnie |
| Lecytyna (0,5%) | 0,004 | ~ 7-krotnie |
Ponadto obniżenie ilości ładunków w wyniku dodania solubilizatorów lub lecytyny poprawia techniczne uwarunkowania procesu przez:
- zmniejszenie zjawiska zawieszania się amorficznego estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu na ścianach suszami oraz w przewodach;
- zmniejszenie zalegania estru na gorących ściankach suszami, co obniża zawartość produktów degradacji, powstających pod wpływem wysokiej temperatury, a tym samym poprawia czystość końcowego produktu;
- poprawę sypkości estru i ułatwienie przechodzenia przez przewody technologiczne suszami oraz urządzeń do formulacji granulatów i tabletek;
- ułatwienie izolacji, a następnie transportu estru;
- poprawę bezpieczeństwa pracy w wyniku minimalizacji wyładowań elektrostatycznych w produkcie.
Tstpr 1-arptnLsvpetIovw ccfuroks^snu stosowww s fOsobere. wwiłułu wwnalaaku jako substrat do przygotowania roztworu przeznaczonego do suszenia rozpyłowego lub odparowania pod próżnią otrzymywano przez zatężenie na wyparce próżniowej roztworu estru w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w octanie etylu. W wyniku powolnego odparowania roztworu w temperaturze poniżej 30°C otrzymuje się mieszaninę postaci amorficznej i krystalicznej w proporcji zależnej od czasu i temperatury omawianego procesu, natomiast w przypadku szybkiego zatężenia pod próżnią roztworu estru w temperaturze powyżej 40°C powstaje postać zasadniczo amorficzna.
189 508
Jako substrat sposobem według wynalazku stosowano także postać amorficzną lub mieszaninę postaci amorficznej i krystalicznej estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu uzyskane odpowiednio przez szybkie lub powolne wkraplanie do wody roztworu omawianego estru w rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników organicznych mieszających się z wodą, a następnie częściowe odparowanie rozpuszczalnika organicznego z otrzymanej zawiesiny.
We wszystkich przypadkach otrzymywano omawiany ester o zawartości zanieczyszczeń od 2 do 8% w zależności od stopnia oczyszczenia wyjściowego roztworu estru. Z tak otrzymanego substratu wytwarzano roztwór, który poddawano procesowi suszenia rozpyłowego lub odparowania pod próżnią.
Otrzymywane sposobem według wynalazku próby estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu badano metodą rentgenograficzną i stwierdzono, że każdorazowo uzyskiwano postać zasadniczo amorficzną.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek, w żadnym stopniu nie ograniczając jego zakresu.
Przykład I
Do 210 cm3 acetonu dodano 10 g estru 1-acetoksyetylowego o zawartości estru 95,1%, zawartości octanu etylu 1,6% i zawartości zanieczyszczeń 2,9%; mieszano do rozpuszczenia. Wyjściowy ester, uzyskany przez powolne zagęszczenie roztworu octanowego stanowił mieszaninę postaci amorficznej i krystalicznej w stosunku 95:5. Uzyskany roztwór o stężeniu 4,76% m/v odparowano szybko na wyparce próżniowej przy ciśnieniu 5 ± 2 • 102 Pa i przy temperaturze łaźni 45 ± 2°C, po czym suszono w podanej temperaturze w ciągu 15 godzin. Otrzymano 9,0 g amorficznej postaci estru 1-acetoksyetylowego, co stanowi 90,0% wydajności teoretycznej.
Zawartość estru (HPLC) 95,4%
Zawartość acetonu 0,8%
Zawartość wody 0,4%
Zawartość zanieczyszczeń (HPLC) 3,(01%
Stosunek izomerów R i S 1,06:1
Przykład II
Do 230 cm3 ketonu metyloetylowego dodano 9 g estru 1-acetoksyetylowego o parametrach podanych w przykładzie I. Otrzymany roztwór o stężeniu 3,9% m/v odparowano w warunkach podanych w przykładzie I, przy czym suszenie trwało 19 godzin. Otrzymano 8,2 g amorficznej postaci estru 1-acetoksyetylowego, co stanowi 91,0% wydajności teoretycznej.
Zawartość estru (HPLC) 955 5%
Zawartość ketonu metyloetylowego 0^^9%
Zawartość wody 0,2 %
Zawartość zanieczyszczeń (HPLC) 3,2%
Stosunek izomerów R i S 1,07:1
Przykład III
Do 300 cm, mieszaniny aceton-woda w stosunku 10:1 dodano 12 g amorficznego estru 1-acetoksyetylowego o zawartości estru (HPLC) 92,0%, zawartości octanu etylu 2,5% i zawartości zanieczyszczeń 5,2%. Wyjściowy ester był wytworzony w wyniku szybkiego zagęszczenia roztworu octanowego, uzyskanego po wstępnym oczyszczeniu mieszaniny reakcyjnej. Do uzyskanego roztworu o stężeniu 4,0% m/v dodano kolejno 10 cm3 etanolu, 1 g węgla aktywnego i mieszano w ciągu 20 minut. Po przesączeniu uzyskany roztwór o stężeniu 3,87% m/v odparowano na wyparce próżniowej przy ciśnieniu 8 ± 2 · 102 Pa i przy temperaturze łaźni 50 ± 1 °C, a następnie suszono w podanej temperaturze w ciągu 18 godzin. Otrzymano 11,0 g amorficznego estru 1-acetoksyetylowego, co stanowi 91,6% wydajności teoretycznej.
| Zawartość estru (HPLC) | 95,1 % |
| Zawartość acetonu | 0,8% |
| Zawartość etanolu | 0,1% |
| Zawartość wody | 0,6% |
| Zawartość zanieczyszczeń (HPLC) | 3,1% |
| Stosunek izomerów R i S | 1:1,02 |
189 508
Przykład IV
Do 4 dm3 mieszaniny aceto-etanol-woda w stosunku objętościowym 10:1:1 dodano 180 g amorficznego estru 1-acetoksyetylowego o parametrach analogicznych jak w przykładzie III. Uzyskany roztwór o stężeniu 4,5% m/v oczyszczano przy użyciu 15 g węgla aktywnego i postępowano dalej jak w przykładzie III. Otrzymano 162 g amorficznego estru 1-acetoksyetylowego, co stanowi 90,0% wydajności teoretycznej.
Zawartość estru (HPLC) 99,0%
Zawartość acetonu 0,7%
Zawartość etanolu 0,2%
Zawartość wody 0,7%
Zawartość zanieczyszczeń (HPLC) 3,0%
Stosunek izomerów R i S 1,03:1
Przykład V g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu o jakości podanej w przykładzie III rozpuszczono w 600 cm, mieszaniny octanu etylu i etanolu w stosunku objętościowym 1:2. Uzyskany roztwór o stężeniu 3,33% m/v mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 30 ± 1°C z 0,8 g węgla aktywnego i przesączono. Uzyskany przesącz suszono metodą rozpyłową przy zastosowaniu minirozpyłówki firmy Buchi, stosując jako gaz nośny azot oraz temperaturę wlotu 115°C, zaś wylotu 90°C. Otrzymano 17,2 g amorficznego estru 1-acetoksyetylowego, co stanowi 86,0% wydajności teoretycznej.
Zawartość estru (HPLC) 95,50%
Łączna zawartość octanu etylu i acetonu 1/)5%
Zawartość wody 0,20%
Zawartość zanieczyszczeń (HPLC) 310%
Stosunek izomerów R i S 1,05:1
Przykład VI
Postękując analogicznie jak w przykładzie V, lecz stosując 680 cm3 mieszaniny octan etylu i metanol w stosunku objętościowym 2:2 otrzymano 17,0 g amorficznego estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 85,0% wydajności teoretycznej.
Zawartość estru (HPLC) 96,0*0)
Łączna zawartość octanu etylu i metanolu 0,0%
Zawartość wody 0,2%
Zawartość zanieczyszczeń (HPLC) 2,8%
Stosunek izomerów R i S 1: 1,00
Przykład VII g estru 1-acetoksetylowego cefuroksymu będącego mieszaniną postaci amorficznej i krystalicznej w przybliżonym stosunku 4:1, o zawartości estru 93,3%, zawartości octanu etylu 2,9%, zawartości zanieczyszczeń 3,3% i stosunku izomerów 11,05 rozpuszczono w 300 cm3 mieszaniny aceton-woda w stosunku objętościowym 9:1, następnie do uzyskanego roztworu o stężeniu 5,0% m/v dodano 1,2 g węgla aktywnego, mieszano 20 minut i przesączono. Do przesączu dodano 0,1 g Tweenu 40 i po 15 minutowym mieszaniu otrzymany roztwór poddawano procesowi suszenia rozpyłowego przy użyciu azotu jako gazu nośnego oraz przy temperaturze wlotu 115°C i wylotu 85°C. Uzyskano 13,0 g amorficznej postaci estru 1-acetoksyetylowego, co stanowi 86,6% wydajności teoretycznej.
Zawartość estru (HPLC) 95,5%
Zawartość acetonu 0,5%
Λ 70/ v% /υ
Zawartość wody 0,2%
Zawartość zanieczyszczeń (HPLC) 3,2%
Stosunek izomerów R i S 1:1,05
Przykłady VIII-XIII .
Postępując analogicznie jak w przykładzie VII, lecz dodając solubilizatory takie jak: Tween 60, Tween 80, Span 40, Span 60, Span 80 oraz monooctanglikol w ilościach od 0,1 do 0,8% wagowych w stosunku do wyjściowego estru otrzymano następujące wyniki przedstawione w tabeli 3.
189 508
Tabela 3
| Nr | Rodzaj i ilość dodanego związku | Temperatura wlotu/wylotu (°C) | Zawartość estru (HPLC) (%) | Zawartość rozpuszczalników (%) | Zawartość wody (%) | Zawartość zanieczyszczeń (HPLC) |
| VIII | Tween 60 (0,5%) | 115/85 | 95,3 | 0,7 | 0,2 | 3,3 |
| IX | Tween 80 (0,4%) | »1 | 95,0 | 0,4 | 0,1 | 3,1 |
| X | Span 40 (0,5%) | u | 95,2 | 0,5 | 0,4 | 3,3 |
| XI | Span 60 (0,2%) | 125/85 | 96,6 | 0,4 | 0,3 | 3,4 |
| XII | Span 80 (0,8%) | 125/90 | 95,0 | 0,6 | 0,2 | 3,1 |
| XIII | Monooctan glikolu (0,3%) | 110/80 | 95,2 | 0,5 | 0,2 | 3,0 |
Przykład XIV g amorficznego estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, o zawartości estru (HPLC) 88,9%, zawartości octanu etylu 3,2%, zawartości wody 0,6%, zawartości zanieczyszczeń 6,9% i stosunku izomerów R i S 1,05:1, otrzymanego przez szybkie zagęszczenie roztworu octanowego pod próżnią, rozpuszczono w 400 cm3 mieszaniny keton metylowoetylowy i alkohol etylowy w stosunku objętościowym 1:1. Otrzymany roztwór o stężeniu 3,75% m/v mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 25-27°C i przesączono. Do przesączu dodano 0,075 g lecytyny i po 15 minutowym mieszaniu roztwór suszono metodą rozpyłową stosując azot jako gaz nośny oraz temperaturę wlotu 110 °C i wylotu 80°C. Otrzymano 12,8 g amorficznego estru 1-acetoksyetyloego cefuroksymu, co stanowi 85,3% wydajności teoretycznej.
Zawartość estru (HPLC) 95,1%
Łączna zawartość rozpuszczalników 0,7%
Zawartość wody 0,3%
Zawartość zanieczyszczeń (HPLC) 3,8%
Stosunek izomerów R i S 1,07:1
Przykład XV g izomeru R estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, będącego mieszaniną postaci amorficznej i krystalicznej w proporcji 4:1, o zawartości estru (HPLC) 96,0%, zawartości octanu etylu 0,7% i zawartości zanieczyszczeń 2,3% dodano do 360 cm3 chloroformu i mieszano do rozpuszczenia. Wytworzony roztwór o stężeniu 4,2% m/v suszono metodą rozpyłową przy temperaturze wlotu 110°C i wlotu 85°C. Otrzymano 12,6 g amorficznego izomeru R estru 1-acetoksetylowego cefuroksymu, co stanowi 84,0% wydajności teoretycznej.
Zawartość estru (HPLC) 96,2%
Zawartość izomeru R estru (HPLC) 94,0%
Łączna zawartość rozpuszczalników 0,6%
Zawartość wody 0,3%
Zawartość zanieczyszczeń (HPLC) 2,2%
P r z y k ł a d XVI g izomeru S estru 1-acetoksetylowego cefuroksymu, będącego mieszaniną postaci amorficznej i krystalicznej w proporcji około 1:1, o zawartości estru (HPLC) 93,3%, zawartoSCi cuRunuiu wyiuwegu ζ,ν/ο, zawartości wuuy υ,Η·“/ο i zawartości zanieczyszczeń %uvo rozpuszczono w 1,1 dm 7mieszaniny aceton-acetonitryl w stosunku objętościowym 9:1. Roztwór o stężeniu 0,91% m/v oczyszczano ciągu 30 minut przy użyciu 0,9 g węgla aktywnego, następnie do przesączu dodano 0,1 g Spanu 60 i po 15 minutowym mieszaniu roztwór poddawano procesowi suszenia rozpyłowego w warunkach podanych w przykładzie XV. Uzyskano 8,8 g amorficznego izomeru S estru 1-acetoksetylowego cefuroksymu, co stanowi 88,0% wydajności teoretycznej.
189 508
Zawartość estru (HPLC) 96,2%
Zawartość izomeru S estru (HPLC) 95,0%
Łączna zawartość rozpuszczalników 1,0%
Zawartość wody 0,3%
Zawartość zanieczyszczeń (HPLC) 2,2%
Przykład XVII g estru 1-acetoksetylowego cefuroksymu, stanowiącego mieszaninę postaci amorficznej i krystalicznej w przybliżonym stosunku 3:1, o zawartości estru (HPLC) 92,1%, zawartości acetonu 3,0%, zawartości wody 1,2%, zawartości zanieczyszczeń 3,3% i stosunku izomerów 1:1,1, uzyskanego przez powolne wkraplanie acetonowego roztworu estru do wody o temperaturze 2-5°C i następnie częściowe odparowanie acetonu z otrzymanej zawiesiny, dodano do 160 cm3 mieszaniny aceton-woda w stosunku objętościowym 10:1, o temperaturze 30°C i mieszano w ciągu 15 minut. Otrzymany roztwór o stężeniu 12,5% m/v oczyszczano wciągu 20 minut w temperaturze 30 °C, przy użyciu 1,5 g węgła aktywnego, następnie po odsączeniu węgla do uzyskanego przesączu dodano 0,26 g Tweenu 40 i mieszano 15 minut. Wytworzony roztwór suszono rozpyłowo w warunkach podanych w przykładzie XV i uzyskano 17,7 g amorficznego estru 1-acetoksetylowego, co stanowi 88,5% wydajności teoretycznej.
Zawartość estru (HPLC) 99,0%
Zawartość acetonu 0,4%
Zawartość wody 0,2%
Zawartość zanieczyszczeń (HPLC) 2,6%
Stosunek izomerów R i S 1:1,08
Przykład XVlll kg surowego, amorficznego estru 1-acetoksyetylowego o zawartości estru 92,2%, zawartości octanu etylu 2,0%, zawartości wody 0,6%, zawartości zanieczyszczeń 5,0% i stosunku izomerów R i S 1:1,05 dodano do 100 dm3 mieszaniny aceton-alkohol etylowy w stosunku objętościowym 4:1. Uzyskany roztwór o stężeniu 5,0% m/v oczyszczano przy użyciu 0,3 kg węgla aktywnego i po odsączeniu węgla do przesączu dodano 10 g Tweenu 80, mieszano w ciągu 15 minut i wytworzony roztwór suszono przy użyciu suszami rozpyłowej z zamkniętym obiegiem azotu jako gazu nośnego w ilości 80 kg N2/godz. Stosowano temperaturę wlotu 150°C i odpowiednio wylotu 90°C. Otrzymano 4,6 kg amorficznego estru 1-acetoksetylowego, co stanowi 92,0% wydajności teoretycznej.
Zawartość estru (HPLC) 95.3%
Łączna zawartość rozpuszczalników 0,6%
Zawartość wody 0,3%
Zawartość zanieczyszczeń (HPLC) 3,7%
Stosunek izomerów R i S 1:1,03
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób otrzymywania amorficznej postaci estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, znamienny tym, że z surowego amorficznego lub stanowiącego mieszaninę surowego amorficznego i krystalicznego estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu zawierającego < 8% zanieczyszczeń wytwarza się roztwór o stężeniu < 15%o m/v, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak alifatyczny keton, alifatyczny alkohol, alifatyczny nitryl, alifatyczny ester, chlorowcopochodne węglowodorów alifatycznych lub w mieszaninach wymienionych rozpuszczalników organicznych, lub też w mieszaninach wymienionych rozpuszczalników z wodą, po czym do tak przygotowanego roztworu po oczyszczeniu węglem aktywnym w obecności polarnego rozpuszczalnika dodaje się solubilizatory, takie jak alkohole wielohydroksylowe, estry alkoholi wielohydroksylowych, kwasy organiczne, sole kwasów organicznych, spany, polisorbaty, glikole polietylenowe lub lecytynę w ilości 0,05 do 2,0% i wydziela się z roztworu końcową amorficzną postać estru drogą suszenia rozpyłowego lub odparowania pod próżnią.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako alifatyczny keton stosuje się keton zawierający 3-5 atomów węgla, korzystnie aceton, keton metyloetylowy lub keton dietylowy.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako alkohol alifatyczny stosuje się alkohol zawierający 1-3 atomy węgla, korzystnie alkohol metylowy, alkohol etylowy, alkohol n-propylowy lub alkohol izopropylowy.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako alifatyczny nitryl stosuje się acetonitryl lub propionitryl.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako alifatyczny ester stosuje się ester zawierający 3-5 atomów węgla, korzystnie octan metylu, octan etylu, octan n-propylu lub octan izopropylu.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako chlorowcopochodne węglowodorów alifatycznych stosuje się chlorowcopochodne zawierające 1-2 atomy węgla, korzystnie chlorek etylu, chlorek metylenu, chloroform lub chlorek etylenu.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalniki organiczne stosuje się dwu lub więcej składnikowe mieszaniny wymienionych rozpuszczalników lub ich mieszaniny z wodą.
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że otrzymany roztwór estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu w polarnym rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników organicznych, zawierającej co najmniej jeden polarny rozpuszczalnik lub w mieszaninie rozpuszczalnika organicznego, lub rozpuszczalników organicznych z wodą oczyszcza się węglem aktywnym.
- 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako alkohole wielohydroksylowe stosuje się glicerynę, glikol propylenowy, glikol trójmetylenowy lub glikol butylenowy.
- 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako estry alkoholi wielohydroksylowych stosuje się monooctan glikolu lub dwuoctan glikolu.
- 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwasy organiczne stosuje się kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas benzoesowy, kwas hydroksybenzoesowy lub ich sole.
- 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako spany stosuje się estry sorbitanu z kwasami tłuszczowymi, Span 20, Span 40, Span 60, Span 65, Span 80 lub Span 85.
- 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako poliosorbaty stosuje się Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 65, Tween 80 lub Tween 85.
- 14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do przygotowania roztworu estru 1-acetoksyetytlowego stosuje się czyste izomery R lub S lub ich mieszaniny w stosunku od 0,05:1,95 do 1,95:0,05.* * *189 508
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL96312142A PL189508B1 (pl) | 1996-01-03 | 1996-01-03 | Sposób otrzymywania amorficznej postaci estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL96312142A PL189508B1 (pl) | 1996-01-03 | 1996-01-03 | Sposób otrzymywania amorficznej postaci estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL312142A1 PL312142A1 (en) | 1997-07-07 |
| PL189508B1 true PL189508B1 (pl) | 2005-08-31 |
Family
ID=20066632
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96312142A PL189508B1 (pl) | 1996-01-03 | 1996-01-03 | Sposób otrzymywania amorficznej postaci estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL189508B1 (pl) |
-
1996
- 1996-01-03 PL PL96312142A patent/PL189508B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL312142A1 (en) | 1997-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU224196B1 (hu) | Cefditoren-pivoxil kristályos formája, és eljárás annak előállítására | |
| CZ280528B6 (cs) | Cefuroximaxetil, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jeho obsahem | |
| JP2011162568A (ja) | （６ｒ）−ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形 | |
| KR20010088795A (ko) | ＥｔＯ2Ｃ-ＣＨ2-(Ｒ)Ｃｇｌ-Ａｚｅ-Ｐａｂ-ＯＨ의 결정질형태 | |
| HU183717B (en) | Process for preparing 4-pregnene derivatives | |
| KR100407584B1 (ko) | 세포독심 프록세틸 디아스테레오이성체의 제조 방법 | |
| HU203766B (en) | Process for producing estramustine-esters and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| PL189508B1 (pl) | Sposób otrzymywania amorficznej postaci estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu | |
| JPS5813542B2 (ja) | シンキエルゴリンユウドウタイノ セイホウ | |
| JP2960790B2 (ja) | 経口投与用セファロスポリン水和物結晶 | |
| PL80112B1 (pl) | ||
| JP3188476B2 (ja) | 両性イオン形トロバフロキサシン | |
| EP2997031A1 (en) | Process for the preparation of high purity amorphous pemetrexed disodium and crystalline forms of n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-l-glutamic acid | |
| CN102361850A (zh) | 分离替加环素的方法 | |
| JPS58103392A (ja) | ３位においてチオメチルヘテロ環基により置換されたセフアロスポリンの新規な誘導体、これら化合物の製造方法およびこれらを含有する薬学的組成物 | |
| CN102015748B (zh) | 高纯戊霉素 | |
| US4404205A (en) | 2-Oxo-2,6,7,8,9,10 hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepines and antianginal method of use thereof and of 4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido[1,2-a]azepines | |
| US4004013A (en) | 2,4,6,8-Tetra-methyl-2,4,6,8-tetraazabicyclo-[3.3.0]-octanedi-3,7-one in treating psychic disorders | |
| AU2012277373A1 (en) | Solid dispersions of sitagliptin and processes for their preparation | |
| EP0311521B1 (fr) | Dérivés des céphalosphorines à pharmacocinétique améliorée, procédé pour leur préparation, compositions pharmaceutiques les contenant et intermédiaire de synthèse | |
| PL185709B1 (pl) | Nowy monohydrat polimorfu II 6-N-(L-Ala-L-Ala)-trowafloksacyny i środek farmaceutyczny | |
| CN121399140A (en) | Novel rispoyland crystal form and preparation method thereof | |
| JPS6118556B2 (pl) | ||
| HU203471B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing 6-acetyl-7-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)- -pentyloxy]-3,4-dihydro-2h-1-benozpirane-2-carboxylic acid or lower alkyl-esters or salts as active components for treating flogistic deseases of the gastrointestinal systhem and other endoentetritises produced by leucotrienes | |
| KR0180565B1 (ko) | 2-아미노-9-(1,3-디하이드록시-2-프로폭시메틸)-6-플루오로퓨린 에스테르 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LICE | Declarations of willingness to grant licence |
Effective date: 20080930 |
|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100103 |