PL185959B1 - Nowe związki, pochodne benzocykloalkiloazolotionowe, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania pochodnej benzocykloalkiloazolotionowej, pochodna tetrahydronaftalenu, sposób wytwarzania enancjomeru-(S) pochodnej tetrahydronaftalenu - Google Patents

Nowe związki, pochodne benzocykloalkiloazolotionowe, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania pochodnej benzocykloalkiloazolotionowej, pochodna tetrahydronaftalenu, sposób wytwarzania enancjomeru-(S) pochodnej tetrahydronaftalenu

Info

Publication number
PL185959B1
PL185959B1 PL95316856A PL31685695A PL185959B1 PL 185959 B1 PL185959 B1 PL 185959B1 PL 95316856 A PL95316856 A PL 95316856A PL 31685695 A PL31685695 A PL 31685695A PL 185959 B1 PL185959 B1 PL 185959B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
group
hydrogen
ylmethyl
Prior art date
Application number
PL95316856A
Other languages
English (en)
Other versions
PL316856A1 (en
Inventor
Gregory R. Martinez
David B. Repke
Philip J. Teitelbaum
Keith A.M. Walker
Owen W. Gooding
Roger L. Whiting
Rekha P. Bansal
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27398461&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL185959(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/233,655 external-priority patent/US5438150A/en
Priority claimed from US08/403,209 external-priority patent/US5538988A/en
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of PL316856A1 publication Critical patent/PL316856A1/xx
Publication of PL185959B1 publication Critical patent/PL185959B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polarising Elements (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne benzocykloalkiloazolotionowe, kompozycja farmaceutyczną sposób wytwarzania pochodnej benzocykloalkiloazolotionowej, pochodna tetrahydronaftalenu, sposób wytwarzania enancjomeru-(S) pochodnej tetrahydronaftalenu. Nowe związki są inhibitorami β-hydroksylazy benzocykloalkiloazolotionodopaminy.
Dopamina jest katecholaminowym neurotransmiterem znajdowanym głównie, wraz ze specyficznymi dopaminergicznymi receptorami, w głównym układzie nerwowym. Norepinofryna jest cyrkulującą katecholaminą która działa na nieliczne adrenergiczne receptory w układach obwodowych, β-hydroksylaza dopaminy (DBH) katalizuje konwersję dopaminy do norepinofryny i znajduje się w centralnych i obwodowych współczulnych neuronach. Inhibicja DBH równolegle podwyższa poziomy dopaminy przez blokowanie jej metabolizmu i redukcję ilości norepinofryny przez blokowanie jej syntezy. Tak więc leki inhibitujące DBH są przydatne do leczenia chorób związanych ze zmniejszonym poziomem dopaminy (np. choroby Parkinsona) i do leczenia chorób związanych z powiększonym poziomem norepinofryny (np., nadciśnienie, niewydolność zastoinowa sercą itp.). Kwas fusarowy, inhibitor DBH, zmniejsza drżenie i inne nienormalne stany związane z chorobą Parkinsona. Kwas fusarowy obniża także ciśnienie krwi u nadciśnieniowców; jednak zauważa się też uwalnianie norepinofryny z gruczołu nadnerczowego i wynikowy częstoskurcz. Znane są inne bardziej selektywne inhibitory DBH, ale często wykazują one niekorzystne skutki.
185 959
Wynalazek dotyczy nowych związków, pochodnych benzocykloalkiloazolotionowych o wzorze (I)
I w którym to wzorze n oznacza 0,1 lub 2;
t oznacza 0,1,2 lub 3;
R1 niezależnie oznacza atom chlorowca, hydroksyl lub (CM)alkoksyl; a podstawnik R2 jest przyłączony w pozycji α, β lub γ i oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej ugrupowania o wzorach (a), (b) i (c);
w których to wzorach
R4 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -(CH2)qR9, w którym q oznacza 0,1,2,3 lub 4, a R9 oznacza karboksyl, (CM)alkoksykarbonyl, karbamoil lub grupę wybraną z grupy obejmującej fenyl, pirydyl lub pirydazynyl, przy czym grupy te są ewentualnie z kolei podstawione jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie od siebie wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, (CM)alkoksyl, grupę cyjanową, lH-tetrazol-5-il, karboksyl lub fC1J})alkoksykarbonyl, a R5 oznacza atom wodoru lub -NH2; albo każdy R4 i R5 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupę o wzorze -NHR10, w którym R10 oznacza atom wodoru lub (CM)alkanoil; albo
R5 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -(CH2)qR9, w którym q i R9 mają wyżej podane znaczenie, aR4 oznacza (C^alkil, di(CM)alkiloaminometyl, formyl, l-hydroksy(CM)alkil lub grupę o wzorze CH2NHR', w którym R13 oznacza atom wodoru, (CM)alkil, karboksy(CM)alkil, karbamoil, karbamoilo (CM)alkil lub fenylo(CM)alkil, ewentualnie następnie podstawiony karboksylem lub (CM)alkoksykarbonylem; albo
R3 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -(CH2)qR9, w którym q i R9 mają wyżej podane znaczenie, R4 oznacza atom wodoru, (CM)alkil lub grupę o wzorze -C(O)R14, w którym R14 oznacza (CM)alkoksyl, a R5 oznacza grupę cyjanową, hydroksymetyl, lH-tetrazol-5-il, pirolidyn-1-ylornety 1, piperydyn-l-ylometyl, morfolin-4-ylometyl, piperazyn-1-ylornety 1, 4-(CM)metylopiperazyn-l-ylometyl, grupę o wzorze -C(O)R14, w którym R14 oznacza grupę aminową, hydroksyl, (CM)alkoksyl, grupę 2-(dimetyloamino)etyloaminową, 4-metylopiperazyn-l-yl, grupę 2-(dimetyloamino)etylomerkapto, grupę 4-(metylosulfonyloamino)anilinową, grupę lH-tetrazol-5-ilo-aminową, grupę o wzorze -C(NH)NR15R16, w którym R15 i R16 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (CM)alkil lub trifluoro(CM)alkil, względnie grupę o wzorze -CH2NR10R17, w którym R10 oznacza atom wodoru, (CM)alkanoil, karbamoil, (CM)alkoksykarbonyl, (CM)alkilokarbamoil, di(CM)alkilo-karbamoil, amino(CM)alkanoil, albo grupę wybraną z grupy obejmującej benzoli, pikolinoil, nikotynoil i 2-furanoil albo
185 959 grupę o wzorze -C(NR“)NHR12 , w którym R11 i R12 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, acetyl lub t-butoksykarbonyl, a R'7 oznacza atom wodoru lub (CM)alkil; albo
R3 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -(CH2)qR9 , w którym q i R mają wyżej podane znaczenie, a R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają di(CM) alkiloaminometyl, piperydyn-l-ylometyl, morfolinyl-4-ylometyl lub hydroksymetyl;
R6 oznacza atom wodoru lub 2-karboksyetyl;
R7 oznacza atom wodoru, piperazyn- 1-ylometyl, (CM)alkilopiperazyn-1-ylometyl lub grupę o wzorze -CH2NR10R17, w którym R10 oznacza atom wodoru lub (CM)alkoksykarbonyl, a R oznacza atom wodoru; i
R8 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze NHR10, w którym R10 oznacza atom wodoru lub (CM)alkanoil; albo
R2 oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej ugrupowania o wzorach (d), (e) lub (f), korzystnie grupę o wzorze (d) przyłączoną w pozycji β:
R19
(d)
(f) w których to wzorach
R20 oznacza atom wodoru, R19 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -(CH2)qR9, w którym q oznacza 1,2,3 lub 4, a R9 oznacza karboksyl, (CM)alkoksykarbonyl, karbamoil lub grupę wybraną z grupy obejmującej fenyl, pirydyl lub pirydazynyl, przy czym grupy te są z kolei ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, (C^Jalkoksyl, grupę cyjanową lH-tetrazol-5-il, karboksyl lub (CM)alkoksykarbonyl i R21 oznacza grupę o wzorze -NR^R26, w którym R25 oznacza atom wodoru lub (CM)alkil, a R26 oznacza L-alanyl, L-arginyl, L-asparaginyl, L-oc-aspartyl, L^-aspa-rtyl, L-cysteinyl, L-glutaminyl, L-a-glutamyl, L-y-glutamyl, N-(CM)alkanoilo-L-y-glutamyl, N-(CM)alkanoilo-L-y-glutamyl, glicyl, L-histydyl, L-izoleucyl, L-lizyl, L-metionyl, L-omitynyl, L-fenyloalanyl, L-prolil, L-seryl, L-treonyl, L-tryptofyl, L-tyrozyl, L-walil, albo każdy R20 i R21 oznacza atom wodoru, a R19 oznacza grupę o wzorze -NR25R26, w którym R25 i R26 mają wyżej podane znaczenie; albo
R21 oznacza atom wodoru, R19 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -(CH2)qR9, w którym q i R9 mają wyżej podane znaczenie, a R20 oznacza grupę o wzorze -CH2NR25R26, w którym R25 i R26 mają wyżej podane znaczenie; albo*
R19 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -(ΟΗ2)^9, w którym q i R9 mają wyżej podane znaczenie, R20 oznacza atom wodoru, (CM)alkiI lub grupę o wzorze -C(O)R14, w którym R14 oznacza (CM)alkoksyl, a R21 oznacza grupę o wzorze -CH2NR25R26, w którym R25 i R26 mają wyżej podane znaczenie; i
R22 oznacza atom wodoru lub 2-karboksyetyl;
R23 oznacza grupę o wzorze -CH2NR25R26, w którym R25 i R26 mają wyżej podane znaczenie; i
R24 oznacza grupę o wzorze -NHR25R26, w którym R25 i R26 mają wyżej podane znaczenie; względnie
R2 oznacza oznacza grupę o wzorze (g), korzystnie przyłączoną w pozycji β:
185 959
SR
S
R (g) w którym
R4 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza atom wodoru, -NH2 lub (CM)alkanoil; albo
R5 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza (CM)alkil, di(CM)-alkiloaminometyl, formyl, l-hydroksy(CM)alkil lub grupę o wzorze -CH2NHR13, w którym R13 oznacza atom wodoru, (CM)alkil, karboksy(CM)alkil, karbamoil, karbamoilo(C1_4)alkil, lub fenylo(CM)alkil, ewentualnie następnie podstawiony karboksylem lub (CM)alkoksykarbonylem; albo
R4 oznacza atom wodoru, (CM)alkil lub grupę o wzorze -C(O)R14, w którym R14 oznacza (CM) alkoksyl, a R5 oznacza grupę cyjanową hydroksymetyl, lH-tetrazol-5-il, 4,5-dihydroimidazol-2-il, pirolidyn-l-yłometyl, piperydyn-l-ylometyl, morfolin-4-ylometyl, piperazyn- 1-ylometyl, 4-(CM)alkilopiperazyn-1-ylometyl, grupę o wzorze -C(O)R14, w którym R14 oznacza grupę aminową hydroksyl, (CM)alkoksyl, grupę 2-(dimetyloamino)etyloaminową 4-metylopiperazyn-l-yl, grupę 2-(dimetyloamino)etylomerkapto, grupę 4-(metylosulfonyloamino)-anilinową grupę lH-tetrazol-5-iloaminową grupę o wzorze -C(NH)NR15R16, w którym R15 i R16 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (CM)alkil lub trifluoro(CM)alkil albo grupę o wzorze -CH2NR10R17, w którym R10 oznacza atom wodoru, (CM)alkanoil, karbamoil, (CM)alkoksykarbonyl, (CM)alkilokarbamoil, di(CM)alkilokarbamoil, amino (CM)alkanoil lub grupę wybraną z grupy obejmującej benzoli, pikolinoil, nikotynoil i 2-firranoil albo grupę o wzorze -C(NRn)NHR12, w którym R11 i R12 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, acetyl lub t-butoksykarbonyl, a R17 oznacza atom wodoru lub (CM)alkil; albo
R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczajądi(CM)alkiloaminometyl, piperydyn-l-ylometyl, morfolin-4-ylometyl albo hydroksymetyl;
R7 oznacza atom wodoru, piperazyn-1-ylometyl, (CM)alkilopiperazyn-1-ylometyl lub grupę o wzorze -CH2NR1OR17, w którym R10 oznacza atom wodoru lub (CM)alkoksykarbonyl, a R’7 oznacza atom wodoru; i
R28 oznacza (C2.6)alkil, przy czym alkil jest następnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę o wzorze -NfR29)2 i -C(O)OR30, w którym R29 oznacza atom wodoru, acetyl lub trifluoroacetyl, a każdy R36 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru lub (CI_4)alkil; z tym, że gdy R2 jest w położeniu a, R5 ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem grupy o wzorze -COR , w którym R14 oznacza hydroksyl, grupę aminową metoksyl, etoksyl, izopropoksyl lub n-propoksyl;
i ich izomery, mieszaniny izomerów i farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R2 oznacza grupę o wzorze (a), (b) lub (c) przyłączoną w pozycji β.
Korzystny jest także związek według wynalazku o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę o wzorze (a) przyłączoną w pozycji β, n oznacza 0 lub 1 i R5 oznacza di(CM)alkiloaminometyl, pirolidyn-l-ylometyl, piperydyn-l-ylometyl, morfolin-4-ylometyl, piperazyn-1-ylometyl, 4-(CM)afkilopiperazyn-1-ylometyl lub -CH2NHR10, korzystnie ureidometyl, aminometyl lub acetylaminometyl.
Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym n oznacza 1, t oznacza 2 i każde R1 oznacza atom fluoru, korzystnie w pozycji 5 i 7.
Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym R5 oznacza aminometyl, to jest 5-aminometylo-l-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, korzystnie
185 959 chlorowodorek (S)-5-aminometylo-l-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tionu; lub R5 oznacza ureidometyl, to jest (S)-5-ureidometylo-l-(5,7-difluorol,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydro-imidazolo-2-tion; lub R5 oznacza acetyloaminometyl, (S)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo] acetamid.
Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę o wzorze (b) przyłączoną w pozycji β, n oznacza 0 lub 1 i R7oznacza di(CM)alkiloaminometyl, pirolidyn-l-ylometyl, piperydyn-l-ylometyl, morfolin-4-ylometyl, piperazyn- 1-ylometyl, 4-(CM)alkilopiperazyn-l-ylometyl lub grupę o wzorze -CH2NHR10.
Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym n oznacza 1, t oznacza 2 i każde R1 oznacza atom fluoru, korzystnie w pozycji 5 i 7.
Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym R6 oznacza atom wodoru i R7 oznacza aminometyl, to jest chlorowodorek (S)-5-aminometylo4-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylo)-2,4-dihydro[1,2,4]triazolo-3-tion.
Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę o wzorze (c) przyłączoną w pozycji β, n oznacza 0 lub 1 i R8 oznacza grupę aminową. ·
Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym n oznacza 0,1 lub 2; t oznacza 0, 1, 2 lub 3; R1 oznacza niezależnie atom chlorowca, hydroksyl lub (CM) alkoksyl; i podstawnik R2 jest przyłączony w pozycji α, β lub γ i jest grupą wybraną z grupy obejmującej ugrupowania o wzorze (d), (e) i (f) w których to wzorach
R20 oznacza atom wodoru, R19 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -(CH2)qR9, w którym q oznacza 1,2,3 lub 4, a R9 oznacza karboksyl, (CM)alkoksykarbonyl, karbamoil lub grupę wybraną z grupy obejmującej fenyl, pirydyl lub pirydazynyl, przy czym grupy te są z kolei ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, (CM)alkoksyl, grupę cyjanową, lH-tetrazol-5-il, karboksyl lub (CM)alkoksykarbonyl i R2' oznacza grupę o wzorze -NR25R26, w którym R25 oznacza atom wodoru lub (CM)alkil, a R26 oznacza L-alanyl, L-arginyl, L-asparaginyl, L-a-aspartyl, L-β-aspartyl, L-cysteinyl, L-glutaminyl, L-a-glutamyl, L-y-glutamyl, N-(CM)alkanoilo-L-a-glutamyl, N-(ĆM)alkanoilo-L-y-glutamyl, glicyl, L-histydyl, L-izoleucyl, L-lizyl, L-metionyl, L-omitynyl, L-fenyloalanyl, L-prolil, L-seryl, L-treonyl, L-tryptofyl, L-tyrozyl, L-walil, albo każdy R20 i R21 oznacza atom wodoru, a R19 oznacza grupę o wzorze -NR25R26, w którym R25 i R26 mająwyżej podane znaczenie; albo
R21 oznacza atom wodoru, R19 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -(CH,).R9, w którym q i R9 mają wyżej podane znaczenie, a R20 oznacza grupę o wzorze -CH2NR25R26, w którym R25 i R26 mająwyżej podane znaczenie; albo
R19 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -(CH2)qR9, w którym q i R9 mają wyżej podane znaczenie, R20 oznacza atom wodoru, (CM)alkil lub grupę o wzorze -C(O)R , w którym R14 oznacza (CM)alkoksyl, a R21 oznacza grupę o wzorze -CH2NR25R26, w którym R25 i R26 mająwyżej podane znaczenie; i
R22 oznacza atom wodoru lub 2-karboksyetyl;
R23 oznaczą grupę o wzorze -CH2NR25R26, w którym R25 i R26mąją wyżej podane znaczenie; i
R24 oznacza grupę o wzorze -NHR^R26, w którym R25 i R26 mająwyżej podane znaczenie.
Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę o wzorze (d) przyłączoną w pozycji β, n oznacza 0 lub 1, t oznacza 2, każde R1 oznacza atom fluoru i R21 oznacza grupę o wzorze -CH2NHR26.
Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom fluoru w pozycji 5 i 7 i R26 oznacza L-arginyl, L-a-aspartyl, L-β-aspartyl, L- histidyl lub L-omitynyl.
Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym R26 oznacza L-a-aspartyl, to jest chlorowodorek kwasu 3S-amino-N-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2S-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo]sukcynamowego; lub R26 oznacza L-histidynyl, to jest chlorowodorek 2S-amino-3-(3H-imidazol-4-ilo)
185 959
-Ν-[3-( 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2S-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro- IH-imidazol-1 -ilo]propionamidu; lub R26 oznacza L-omitynyl, to jest chlorowodorek 2S, 5-diamino-N-[3-(5,7-difluorol,2,3,4-tetrahydronafłalen-2S-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo]waleramidu.
Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym n oznacza 0, 1 lub 2; t oznacza ę,l, 2 lub 3; R1 oznacza niezależnie atom chlorowca, hydroksyl lub (CM)alkoksyl; i podstawnik R2 jest przyłączony w pozycji α, β lub γ i oznacza grupę o wzorze (g), R4 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza atom wodoru, -NH2 lub (CM)alkanoil; albo
R5 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza (CM)alkil, di(CM)-alkiloaminometyl, formyl, 1-hydroksy (CM) alkil lub grupę o wzorze -CH2NHR13, w którym R13 oznacza atom wodoru, (CM)alkil, karboksy(CM)alkil, karbamoil, karbamoilo(CM)alkil, lub fenylo(CM)alkil, ewentualnie następnie podstawiony karboksylem lub (CM)alkoksykarbonylem; albo
R4 oznacza atom wodoru, (CM)alkil lub grupę o wzorze -C(O)R14, w którym R14 oznacza (CM)alkoksyl, a R5 oznacza grupę cyjanową, hydroksymetyl, lH-tetrazol-5-il, 4,5-dihydroimidazol-2-il, pirolidyn-1-ylometyl, piperydyn-l-ylometyl, morfolin-4-ylometyl, piperazyn- 1-ylometyl, 4-(C1Jł)alkilopiperazyn-l-ylometyl, grupę o wzorze -C(O)R14, w którym R14 oznacza grupę aminową, hydroksyl, (CM)alkoksyl, grupę 2-(dimetyloamino)etyloaminową, 4-metylopiperazyn-l-yl, grupę 2-(dimetyloamino)etylomerkapto, grupę 4-(metylosulfonyloaminojanilinową, grupę lH-tetrazol-5-iloaminową, grupę o wzorze -C(NH)NRI5R16, w którym R15 i R16 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (CM)alkil lub trifluoro(CM)alkil albo grupę o wzorze -CH2NR10R17, w którym R10 oznacza atom wodoru, (CM)alkanoil, karbamoil, (CM)alkoksykarbonyl, (CM)alkilokarbamoil, di(CM)alkilokarbamoil, amino(CM)-alkanoil lub grupę wybraną z grupy obejmującej benzoil, pikolinoil, nikotynoil i 2-furanoil albo grupę o wzorze -C(NR)NHR12, w którym R11 i R12 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, acetyl lub t-butoksykarbonyl, a R17 oznacza atom wodoru lub (CM)alkil; albo
R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczajądi(CM)alkiloaminometyl, piperydyn-l-ylometyl, morfolin-4-ylometyl albo hydroksymetyl;
R7 oznacza atom wodoru, piperazyn-1-ylometyl, (C^jalkilopiperazyn-1-ylometyl lub grupę o wzorze -CH2NRI0R17, w którym R10 oznacza atom wodoru lub (CM)alkoksykarbonyl, aR7 oznacza atom wodoru; i
R28 oznacza (C2.6)alkil, przy czym alkil jest następnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę o wzorze -N(R29)2 i -C(O)OR30, w którym R29 oznacza atom wodoru, acetyl lub trifluoroacetyl, a każdy R3& jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru lub (CM)alkil.
Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę o wzorze (g) przyłączoną w pozycji β, n oznacza 0 lub 1, t oznacza 2 i każde R’ oznacza atom fluoru, korzystnie w pozycji 5 i 7.
Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym R28 oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej etyl, 1,1-dimetyloetyl i propyl, które to grupy są z kolei podstawione jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej karboksyl, metoksykarbonyl, grupę aminową i trifluoro-acetylaminową, korzystnie (R)-2-amino-2-metoksykarbonyloetyl, (R)-2-aminor2-karboksyetyl, (R)-2-trifluoroacetylamino-2-metoksykarbonyloetyl, 2-aminoetyl, (S)-2-amino-2-karboksy-1,1-dimetyloetyl lub 3-amino-3-arboksyprop-1 -yl.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, która według wynalazku, zawiera jako substancję czynną leczniczo skuteczną ilość wyżej zdefiniowanego związku o wzorze (I).
Korzystnie, kompozycja według wynalazku jako substancję czynną zawiera 5-aminometylo-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania wyżej zdefiniowanej pochodnej benzocykloalkiloazolotionowej o wzorze I który według wynalazku polega na tym, że (a) związek o wzorze 3:
185 959
w którym n, t i R1 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aldehydem dialkiloksyoctowym w obecności środka redukującego lub katalitycznego uwodornienia i następnie działa się na niego kwasem tiocyjanowym z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę o wzorze (a), w którym R3, R4 i R5 oznaczają atom wodoru; lub (b) związek o wzorze 3 lub jego sól addycyjną z kwasem, w którym n, t i R1 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z kwasem tiocyjanowym i dihydroksyacetonem, a następnie ewentualnie działa się na mieszaninę reakcyjną kwasem siarkowym z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R3 i R4 oznaczają atom wodoru i R5 oznacza hydroksymetyl; lub (c) związek o wzorze 5:
w którym n, t i R1 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z l,2,4-triazol-4-iloaminą i następnie siarkowaniu z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R2 jest grupą o wzorze (c), w którym R8 oznacza grupę aminową lub (d) związek o wzorze 7:
w którym n, t i R1 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z 2,2-diniższoalkiloksyetyloaminą w obecności środka redukującego lub katalitycznego uwodornienia i następnie działa się na niego kwasem tiocyjanowym, w obecności rozpuszczalniką z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze (a), w którym każde R3, R4 i R5 oznaczają atom wodoru; lub (e) związek o wzorze 9:
w którym n, t i R1 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z 2,2-diałkiloksyetyloaminą i następnie działa się na niego kwasem nieorganicznym, w obecności rozpusz
185 959 czalniką z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę o wzorze (a), w którym każde R3, R4 i R5 oznaczają atom wodoru; lub (f) związek o wzorze 9 poddaje się reakcji z chlorowodorkiem aminoacetonitrylu i następnie działa się na niego zasadą, w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R2 jest grupą o wzorze (a), w którym każde R3 i R4 oznaczają atom wodoru i R5 oznacza grupę aminową; lub (g) związek o wzorze 9 poddaje się reakcji z D-(+)-glukozaminą i następnie utlenia się, przy czym reakcję prowadzi się w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze (a), w którym każde R3 i R4 oznaczają atom wodoru i R5 oznacza formvl; lub (h) związek o wzorze 9 poddaje się reakcji z hydrazydkiem o wzorze H2NHNC(O)R3, w którym R34 oznacza atom wodoru, aminometyl, (CM)alkiloaminometyl, di(CM)alkiloaminometyl, pirolidyn-l-ylometyl, piperydyn-l-ylometyl, morfolin-4-ylo-metyl, piperazyn- 1-ylometyl lub 4-(CM)alkilopiperazyn-1-ylometyl lub jego zabezpieczoną pochodną następnie działa się na niego zasadą i, w razie potrzeby odbezpieczą przy czym reakcję prowadzi się w obecności rozpuszczalniką z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R2 jest grupą o wzorze (b), w którym R6 oznacza atom wodoru i R7 oznacza atom wodoru, aminometyl, (CM)alkiloaminometyl, di(CM)alkiloaminometyl, pirolidyn-l-ylometyl, piperydyn-l-ylometyl, morfolin-4-ylometyl, piperazyn-1-ylometyl lub 4-(CM)alkilopiperazyn-1-ylometyl; lub (i) związek o wzorze 11:
w którym n, t, R1, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z silną zasadą i następnie siarkowaniu z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R3 oznacza atom wodoru; lub (j) związek o wzorze 11, w któiym n, t, R1, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze L-(CH2)qR9, w którym L oznacza grupę opuszczającą korzystnie alkanosulfonyloksyl lub arylosulfonyloksyl, i każde q i R9 mają wyżej podane znaczenie, i następnie poddaje się siarkowaniu, przy czym reakcje prowadzi się w obecności rozpuszczałniką z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R2 jest grupą o wzorze (a), w którym R3 oznacza -(CH2)qR9; lub (k) związek o wzorze 11, w którym każde R4 i R5 oznaczają atom wodoru i n, t, i R1 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminoarylo- lub alkilosulfonianem, w obecności rozpuszczalniką z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze (a), w którym R3 oznacza grupę aminową lub (1) związek o wzorze 11, w którym każde R4 i R5 oznaczają atom wodoru, a n, t, i R1 mają wyżej podane znaczenie, alkiluje się Ν,Ν-dipodstawioną solą metylenoamoniową i następnie poddaje siarkowaniu, w obecności rozpuszczalniką z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze (a), w którym R5 oznacza di(CM)alkiloaminometyl, piperydyn-l-ylometyl lub morfolin-4-ylometyl; lub (m) związek o wzorze 16:
185 959
w którym R32 oznacza grupę cyjanowąlub (CM) alkiloksykarbonyl, a n, t i R1 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R33C(O)L, w którym R33 oznacza atom wodoru lub (CM)alkil, a L oznacza grupę opuszczającą, korzystnie alkanosulfonyloksyl lub arylosulfonyloksyl, i następnie działa się na niego kwasem tiocyjanowym lub jego solą, w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R2 jest grupą o wzorze (a), w którym R3 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę cyjanową lub (CM)alkiloksykarbonyl i R4 oznacza atom wodoru, (CM)alkiloksykarbonyl lub (CM)alkil; lub (n) związek o wzorze 24
w którym n, t i R1 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z izotiocyjanianem i następnie działa się na niego zasadą, w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze (c), w którym R8 oznacza atom wodoru; lub (o) związek o wzorze (I), w którym R5 oznacza hydroksymetyl, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze H2N(O)R31 lub solą amonową o wzorze NH4+ OC(O)R , w którym R 31 oznacza atom wodoru, CM-alkil lub trifluoro (C,4)alkil, w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R^ oznacza formyloaminometyl, (CM)-alkilokarbonylóaminometyl lub trifluoro (CM)alkilokarbonyloaminometyl, który to związek można następnie ewentualnie hydrolizować z wytworzeniem soli addycyjnej kwasu związku o wzorze (I), w którym każde R3 i R4 oznaczają atom wodoru i R5 oznacza aminometyl; lub (p) związek' o wzorze I, w którym R5 oznacza hydroksymetyl, poddaje się reakcji z mocznikiem, w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R5 oznacza ureidometyl; lub (q) związek o wzorze I, w którym R5 oznacza grupę cyjanową, poddaje się reakcji z pochodną kwasu azotowodorowego, w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R5 oznacza lH-tetrazol-5-il; lub (r) związek o wzorze I, w którym R5 oznacza grupę cyjanową, redukuje się w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym Rs oznacza aminometyl; lub (v) związek o wzorze I, w którym R5 lub obie R4 i R5 oznaczają etoksykarbonyl, redukuje się z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R4 lub obie R4 i R5 oznaczają hydroksymetyl; lub (w) związek o wzorze I, w którym R5 oznacza hydroksymetyl, poddaje się reakcji ze środkiem do tworzenia dogodnej grupy opuszczającej, korzystnie chlorkiem ałkanosulfonylu lub arylosulfonylu, z wytworzeniem związku o wzorze 28:
185 959
w którym L oznacza grupę opuszczającą korzystnie alkanosulfonyloksyl lub arylosulfonyloksyl, a n, t i R1 mają wyżej podane znaczenie, i poddaje się związek o wzorze 28 reakcji z aminą o wzorze HNR36R37, w którym R36 i R37 oznaczają niezależnie (CM)alkil lub łącznie oznaczają -(CH2)4-, -(CH2)S-, -(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)2NR38(CH2)2-, w którym R38 oznacza atom wodoru lub (CM)alkil, w obecności rozpuszczalniką .z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R5 oznacza aminometyl, (CM)alkiloaminometyl, di(CM)alkiloaminometyl, pirolidyn-1-ylometyl, piperydyn-1-ylometyl, morfo lin-4-ylometyl, piperazyn-1-ylometyl lub 4-(CM)-alkilopiperazyn- 1-ylometyl; lub (x) związek o wzorze (I), w którym R4 oznacza formyl, poddaje się reakcji z chlorowodorkiem hydroksylaminy i następnie redukuje w obecności rozpuszczalniką z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R4 oznacza aminometyl; lub (y) związek o wzorze (I), w którym R4 oznacza formyl, poddaje się reakcji z aminą o wzorze NH2R10 w obecności środka redukującego lub katalitycznego uwodomienią w obecności rozpuszczalniką z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R4 oznacza -C2NHR10, w którym R10 ma wyżej podane znaczenie; lub (z) związek o wzorze I, w którym R4 oznacza formyl, alkiluje się w obecności rozpuszczalniką z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R4 oznacza 1-hydroksylo (CM)alkil; lub (aa) związek o wzorze I, w którym R3, R* lub R6 oznacza grupę aminową lub R4, R5 lub R8 oznacza grupę aminometylową poddaje się reakcji z podstawioną amidyną w obecności rozpuszczalniką z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R3, R5 lub R6 oznacza -NHC(NRn)NHR12 lub R4, R5 lub R8 oznacza -CH2NHC(NR1')NHR12, w którym Rn oznacza atom wodoru, acetyl lub r-butoksykarbonyl i R12 oznacza acetyl lub t-butoksykarbonyl; lub fbb) związek o wzorze I, w którym R3, R5 lub R6 oznacza -NHC(NRn)NHR12 lub,R4, R5 lub κ oznacza -CH2NHC(NRh)NHR12, w którym R11 oznacza atom wodoru, acetyl lub t-butoksykarbonyl i R12 oznacza acetyl lub t-butoksykarbonyl, poddaje się działaniu kwasu nieorganicznego w obecności rozpuszczalniką z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R3, R5 lub R6 oznacza -NHC(NH)NH2 lub R3, R5 lub R6 oznacza -CH2NHC(NH)NH2; lub (cc) związek o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę aminową lub R5 oznacza grupę aminometylową acyluje się środkiem acylującym, lub jego zabezpieczoną pochodną i następnie odbezpieczą jeśli to konieczne, przy czym reakcję prowadzi się w obecności rozpuszczalniką z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R3 oznacza -NHR10, w którym R10 oznacza atom wodoru lub CMalkanoil łub R5 oznacza -CH2NHR10, którym R10 oznacza (CM)alkanoiI, trifluoro(CM)aikanoil, karbamoil, (CM)alkiloksykarbonyl, (CM)alkilokarbamoil, di(CM)alkilokarbamoil, amino(CM)alkanoil, (CM)alkiloamino(CM)alkanoil, di(CM)alkiloamino(CM)alkanoil lub grupę wybraną z grupy obejmującej benzoil, pikolinoil, nikotynoil lub 2-furanoil; lub (dd) związek o wzorze I, w którym R3, R5 lub R6 oznacza grupę aminową lub R4, R5 lub R8 oznacza grupę aminometylową poddaje się reakcji z izocyjanianem (CM)alkilu, w obecności ro^uszczalniką z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R3, R5 lub R6 oznacza -NHR1® lub R4, Rs lub R8 oznacza -CH2NHR10, w którym R10 oznacza (CM)alkilokarbamoil; lub (gg) związek o wzorze I, w którym R3 oznacza atom wodoru, zabezpiecza się tiolową grupą zabezpieczającą alkiluje się Ν,Ν-dipodstawionąsoląmetylenoamoniowąi następnie odbezpieczą w obecności rozpuszczalniką z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym każde R3 i R4 oznaczają atom wodoru i R5 oznacza di(CM)alkiloaminometyl, piperydyn-1-ylometyl lub mor
185 959 folin-4-ylometyl lub w którym R3 oznacza atom wodoru i oba R4 i R5 oznaczają di(CM)alkiloaminometyl, piperydyn-l-ylometyl lub morfolin-4-ylometyl; lub (hh) związek o wzorze I, w którym R5 lub obie R4 i R5 oznaczają karboksyl, lub jego kwasową pochodną, poddaje się reakcji z właściwą aminą lub tiolem, w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R5 lub obie R4 i R5 oznaczają 1 H-tetrazol-5 -ilokarbamoil, 2-(dimetyloamino)etylokarbamoil, 4-metylopiperazyn-1 -ylokarbonyl lub grupę 2-(dimetyloamino)etylomerkaptową; lub (ii) związek o wzorze I, w którym R3, R^lub R8 oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji z akrylanem (C ^alkilu, w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R3, R6 lub R8 oznaczają 2-(CM)alkiloksykarbonyloetyl; lub (jj) związek o wzorze I, w którym R3, R4, R5, R6 R7 lub R8 oznacza (CM) alkiloksykarbonyl lub grupę (CM)alkilową podstawioną (CM)alkiloksykarbonylem, hydrolizuje się, w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R3, R4, R5, R8, R7 lub R8 oznacza karboksyl lub grupę (CM)alkilową podstawioną karboksylem; lub (kk) związek o wzorze I, w którym R3, R4, R5, Rs, R7 lub R8 oznacza karboksyl lub grupę (CM)alkilową podstawioną karboksylem, aminuje się, w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R3, R4, R5, RA, R7 lub R8 oznacza karbamoil lub grupę (CM)alkilową podstawioną karbamoilem; lub (11) związek o wzorze I, w którym R3, R4, R5, R6, R7 lub R8 oznacza karboksyl lub grupę (Cj .4) alki Iową podstawioną karboksylem, poddaje się reakcji z (CM)alkoholem, w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R3, R4, R5, R6, R7 lub R8 oznacza (CM)alkiloksykarbonyl lub grupę (CM) alki Iową podstawioną (CM)-alkiloksykarbonylem; lub (mm) demetyluje się związek o wzorze I, w którym R1 oznacza metoksyl i/lub w którym R3, R4, R5, R6, R7 lub R8 oznacza grupę zdefiniowaną w zastrz. 1, przy czym reakcję prowadzi się w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym Rr oznacza hydroksyl i/lub R3, R4, R5, R6 R7 lub R8 ma wyżej zdefiniowane znaczenie; lub (00) związek o wzorze (I) w postaci nie stanowiącej soli poddaje się reakcji z farmaceutycznie dopuszczalnym nieorganicznym lub organicznym kwasem lub zasadą, w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli; lub (pp) sól addycyjną kwasu lub sól addycyjną zasady związku o wzorze I, poddaje się reakcji z zasadą lub kwasem, w obecności rozpuszczalnika, odpowiednio, z wytworzeniem wolnego kwasu lub wolnej zasady; lub (qq) mieszaninę stereoizomerów związku o wzorze I rozdziela się z wytworzeniem pojedynczego stereoizomeru, lub (rr) zabezpieczoną pochodną L-aminokwasu poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (I):
I lub farmaceutycznie dopuszczalną solą, albo pojedynczym izomerem lub mieszaninę izomerów, w którym każde n, t i R1 mają wyżej podane znaczenie i R2 jest przyłączona w pozycji α, β lub γ i oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej związki o wzorze (a), (b) i (c):
185 959
(b)
(c) w których: R4 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru lub -(CH2)qR9, w którym q i R9 mają wyżej podane znaczenie i R5 oznacza -NHR10, w którym R10 oznacza atom wodoru lub (CM)alkil; lub każde R4 i R3 oznaczają atom wodoru i R3 oznacza -NHR10, w którym R10 ma wyżej zdefiniowane znaczenie;
lub R5 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru lub -(CH2)qR9, w którym q i R9 mają wyżej podane znaczenie i R4 oznacza -CH2NHR10, w którym R10 ma wyżej podane znaczenie; lub R3 oznacza atom wodoru lub -(CH2)qR9, w którym q i R9 mają wyżej podane znaczenie, R4 oznacza atom wodoru, (CM)alkil lub -C(O)R14, w którym R14 oznacza grupę aminową hydroksyl, (CM)alkoksyl, grupę 2-(dimetyloamino)etyloaminową 4-metylopiperazyn1-yl, 2-grupę (dimetyloamino)etylomerkaptową grupę 4-(metylosulfonylamino)anilinowąlub grupę lH-tetrazol-5-iloaminową) i R5 oznacza -CH2NHR10, w którym R10 ma wyżej podane znaczenie; i R6 oznacza atom wodoru, 2-karboksyetyl, 2-karbamoiloetyl lub 2-(CM)alkiloksykarbonyloetyl; R7 oznacza -CH2NHR10, w którym R10 ma wyżej podane znaczenie; i R8 oznacza -NHR10, w którym R10 ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem prekursora leku o wzorze I, w którym R5 oznacza grupę o wzorze (d), (e) lub (f) i następnie ewentualnie poddaje się nie będącą solą związek o wzorze I reakcji z farmaceutycznie dopuszczalnym nieorganicznym lub organicznym kwasem lub zasadą z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli; lub ewentualnie dalej poddaje się sól addycyjną kwasu lub zasady związku o wzorze I reakcji z zasadą lub kwasem, przy czym reakcje prowadzi się w obecności rozpuszczalniką odpowiednio, z wytworzeniem wolnego kwasu lub zasady; lub ewentualnie następnie rozdziela się mieszaninę stereoizomerów związku o wzorze I z wytworzeniem pojedynczego stereoizomeru, lub (ss) związek o wzorze 47: θ
-SR2‘
O lub jego zabezpieczoną pochodną w którym R28 ma wyże zdefiniowane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze I:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą albo pojedynczym izomerem lub mieszaninę izomerów, w którym każde n, t i R1 są takie, jak zdefiniowano powyżej i R2 jest przyłącze26
185 959 na w pozycji α, β lub γ i oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej związki o wzorze (a), (b)i(c):
(a) (b) w których: R3, R7 i R8 oznaczają atom wodoru i R4, R5 i R6 mają wyżej podane znaczenie; i, w razie potrzeby odbezpiecza się, z wytworzeniem prekursora leku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze (g), i następnie ewentualnie poddaje się nie będącą solą związek o wzorze I reakcji z farmaceutycznie dopuszczalnym nieorganicznym lub organicznym kwasem lub zasadą z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli; lub ewentualnie dalej poddaje się odpowiednią sól addycyjną kwasu lub zasady związku o wzorze I reakcji z dogodną zasadą lub kwasem, odpowiednio, z wytworzeniem wolnego kwasu lub zasady; lub ewentualnie następnie rozdziela się mieszaninę stereoizomerów związku o wzorze I z wytworzeniem pojedynczego stereoizomeru.
Przedmiotem wynalazku jest także pochodna tetrahydronaftalenu o wzorze
będący chlorowodorkiem (S)-5,7-difluoro-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania enancjomeru-(S) pochodnej tatrahydronaftalenu o wzorze 3(a):
3(a) w którym: t oznacza 0, 1, 2 lub 3; i R1 oznacza niezależnie atom chlorowca, hydroksyl lub (CM)alkoksyl, z tym, że gdy R1 oznacza metoksyl, to t ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem 1, który według wynalazku polega na tym, że (a) związek o wzorze 7(b)
185 959 w którym n oznacza 1, redukuje się, w obecności 2S-dimetyloamino-lR-fenylopropanolu i 2-etyloaminopirydyny, z wytworzeniem enancjomeru (R) o wzorze 6(c):
6(c) (b) enancjomer (R) o wzorze 6(c) traktuje się chlorkiem metanosulfonylu w obecności trietyloaminy, w rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o wzorze (5)
w którym L oznacza mezyloksyl:
(c) związek o wzorze (5) poddaje się reakcji z azydkiem litu, w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem enancjomeru (S) związku o wzorze 4(a):
4(a) i (c) związek o wzorze 4(a) redukuje się w obecności katalizatora otrzymują; chlorowodorek enancjomeru-(S) związku wzorze 3 (a).
„Alkil” oznacza prosty lub rozgałęziony nasycony rodnik węglowodorowy mający od jednego do kilku atomów węgla (np., (CM)alkil obejmuje rodniki: metyl, etyl, prop-l-yl, prop-2-yl, but-l-yl, but-2-yl, 2-metylopropyl i 1,1-dimetyloetyl).
„Trifluoroalkil” oznacza rodnik alkilowy taki, jak zdefiniowano powyżej, mający od jednego do kilku atomów węgla, w którym jest zawarta grupa trifluorometylowa, np., trifluoro (CM)alkił obejmuje trifluorometyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 3,3,3-trifluoroprop-l-yl, 1,1,1-trifluoroprop- 2-yl, itp.).
,,Alkiloksyl” oznacza rodnik -OR, w którym R oznacza alkil mający od jednego do kilku atomów węgla (np., (CM)alkiloksyl obejmuje rodniki: metoksyl, etoksyl, prop-l-yloksyl, prop-2-yloksyl, but-l-yloksyl, but-2-yloksyl, 2-metyloprop-l-yloksyl i 2-metyloprop-2-yloksyl).
„Aryl”, jak w arylu lub arylo(CM)alkilu, oznacza organiczny rodnik pochodzący z aromatycznego węglowodoru zawierający 6 do 14 atomów węgla i obejmuje monocykliczne lub skondensowane karbocykliczne aromatyczne pierścienie (np., fenyl, nafty 1, antraceny 1, fenantrenyl, itp.) ewentualnie następnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec i grupę cyjanową „Aroil” oznacza rodnik -C(O)R, w którym R oznacza aryl, taki jak zdefiniowano powyżej (np., benzoli, itp.).
„Heteroaryl”, jak w heteroarylu lub heteroarylo(CM)alkilu, oznacza organiczny rodnik pochodzący z aromatycznego węglowodoru zawierającego 5 do 14 atomów, z których 1 do 5 to heteroatomy wybrane spośród N, O, lub S, i obejmuje monocykliczne, skondensowane
185 959 heterocykliczne i skondensowane karbocykliczne i heterocykliczne aromatyczne pierścienie (np., tienyl, furyl, pirolil, pirymidynyl, izoksazolil, oksazolil, indolil, benzo[b]tienyl, izobenzofuranyl, purynyl, izochinolil, pterydynyl, perymidynyl, imidazolil, pirydyl, pirazolil, pirazynyl, itp.) ewentualnie następnie podstawione jednym, lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec i grupę cyjanową.
„Heteroaroil” oznacza rodnik -C(O)R, w którym R oznacza heteroaryl taki, jak zdefiniowano powyżej (np., nikotynoil, 2-furanoil, pikolinoil, itp.).
„Karbamoil”, jak w karbamoilu, (CM)alkilokarbamoilu, di(CM)alkilokarbamoilu lub karbamoilo(CM)alkilu, oznacza aminokarbonyl.
„Alkanoil” oznacza rodnik -C(O)R mający od jednego do kilku atomów węgla (np., formyl, acetyl, propionyl, butyryl, itp.).
„Chlorowiec” oznacza fluor, chlor lub brom.
„Grupa opuszczająca” ma znaczenie zwyczajowo związane z nią w syntetycznej chemii organicznej, to jest, atomu lub grupy usuwalnej w warunkach alkilowania, i obejmuje chlorowiec i alkano- lub arenosulfonyloksyl, taki jak mezyloksyl, etanosulfonyloksyl, benzenosulfonyloksyl, trifluorometanosufonyloksyl i tosyloksyl, i tym podobne.
,/Zwierzę” obejmuje ludzi, ssaki inne niż ludzie, np., psy, koty, króliki, bydło, konie, owce, kozy, świnie, i zwierzyna płowa, oraz zwierzęta nie będące ssakami, np., ptaki i tym podobne.
„Choroby” specyficznie obejmuje dowolny stan braku zdrowia zwierzęcia lub jego części i obejmuje stan braku zdrowia spowodowany, lub towarzyszący, medycznej lub weterynaryjnej terapii zwierzęcia, to jest, „działanie uboczne” takiej terapii.
„Farmaceurycznie dopuszczalny” oznacza przydatny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej ogólnie bezpiecznej, nietoksycznej i nie będącej niepożądaną biologicznie lub w inny sposób i obejmuje substancje dopuszczalne do stosowania weterynaryjnego, a także farmaceutycznego u ludzi.
„Farmaceutycznie dopuszczalne sole” oznacza sole farmaceutycznie dopuszczalne, jak zdefiniowano powyżej, wykazujące żądaną farmakologiczną aktywność. Takie sole obejmują sole addycyjne kwasów tworzone z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, i tym podobne; lub z kwasami organicznymi takimi jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas heksanowy, kwas heptanowy, kwas cyklopentanopropionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, kwas mlekowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas jabłkowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas o-(4-hydroksybenzoilo)benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas 1,2-etanodisulfonowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-chlorobenzenosulfonowy, kwas 2-naftalenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas kamforosulfonowy, kwas 4-metylobicyklo[2,2,2]okt-2-eno-lkarboksylowy, kwas glukoheptonowy, kwas 4,4'-metylenobis(3-hydroksylo-2-eno-l-karboksylowy), kwas 3-fenylopropionowy, kwas trimetylooctowy, kwas t-butyloctowy, kwas laurylosiarkowy, kwas glukonowy, kwas glutamowy, kwas hydroksynaftoesowy, kwas salicylowy, kwas stearynowy, kwas śluzowy, i tym podobne.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują także sole addycyjne zasad, mogące powstawać, gdy kwasowe protony mogą reagować z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami. Dopuszczalne nieorganiczne zasady obejmują wodorotlenek sodu, węglan sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek glinu i wodorotlenek wapnia. Dopuszczalne organiczne zasady obejmują etanolaminę, dietanolaminę, trietanolaminę, trometaminę, N-metyloglukaminę i tym podobne.
„Leczniczo skuteczna ilość” oznacza ilość, która przy podaniu zwierzęciu do leczenia choroby, wystarcza do przeprowadzenia takiego leczenia choroby.
„Leczenie” choroby obejmuje:
(l)zapobieganie wystąpieniu choroby u zwierzęcia, które może mieć skłonność do zachorowania, ale nie czuje i nie wykazuje symptomów choroby, (2) inhibicję choroby, to jest, zatrzymanie jej rozwoju, lub
185 959 (3) złagodzenie choroby, to jest, spowodowanie cofania się choroby.
Związki o wzorze I, w którym R3, R5 lub R8 oznacza grupę aminową lub w którym R4, R5 lub R7 oznacza aminometyl, mogą reagować z aminokwasami z wytworzeniem związków o wzorze Π. Odpowiednie aminokwasy obejmują L-alaninę, L-argininę, L-asparaginę, kwas L-aspartowy, L-cysteinę, L-glutaminę, kwas L-glutamowy, glicynę, L-histydynę, L-izoleucynę, L-leucynę, L-lizynę, L-metioninę, L-ornitynę, L-fenyloalaninę, L-prolinę, L-serynę, L-treoninę, L-tryptofan, L-tyrozynę lub L-walinę i achiralne cykloaminokwasy takie jak kwas 1 -amino- 1-cyklopropanokarboksylowy, kwas 1 -amino- 1-cyklobutanokarboksylowy, kwas 1-amino-1-cyklopentanokarboksylowy (cykloleucyna) lub kwas 1 -amino- 1-cykloheksanokarboksylowy. Grupa aminokwasowa nadaje cząsteczce właściwości hydrofitowe. Hydrofilowość sprzyja rozpuszczalności w wodzie cząsteczki. Wiązanie amidowe jest potem rozcinane in vivo przez proteolizę. Tak więc związki o wzorze II są rozpuszczalnym w wodzie prekursorami leków dla związków o wzorze I, w którym R3, R5 lub R7 oznacza grupę aminową lub w którym R4, R5 lub R7 oznacza aminometyl.
Związki o wzorze I, w którym R3, R6 lub R8 oznacza wodór, mogą reagować z wytworzeniem wiązania ditiowego z grupą (C2.6)alkilową podstawioną jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej -N(R®)2, -C(O)OR30, -PO(OR30)2, -SO3R30, -SO2NHR3° i -OR30, w którym każde R® oznacza niezależnie wodór, acetyl lub trifluoroacetyl i każde R30 oznacza niezależnie wodór lub (Cćalkil. Podstawiona grupa alkilowa nadaje hydrofitowe właściwości cząsteczce. Hydrofilowość sprzyja rozpuszczalności w wodzie cząsteczki. Wiązanie ditiowe linkage jest potem rozcinane in vivo przez przekształcenie chemiczne, enzymatyczne lub metaboliczne. Tak więc związki o wzorze ΠΙ są rozpuszczalnymi w wodzie prekursorami leków dla związków o wzorze I, w którym R3, R6 lub R7 oznacza wodór.
Związki o wzorach I, Π i ΠΙ są pochodnymi benzocykloalkitoazolotionowymi, w których część benzocykloalkilowa cząsteczki ma ogólny wzór:
(R1)t
(CH2)n a bardziej specyficznie są zdefiniowane jako:
(1) grupa, w której n oznacza 0 i jedno wartościowy atom węgla znajduje się w pozycji 1 lub 2 (to jest, pozycji a- lub β) o wzorze:
(R)
określana odpowiednio jako ewentualnie podstawiony indan-l-yl lub indan-2-yl;
(2) grupa, w której n oznacza 1 i jednowartościowy atom węgla znajduje się w pozycji 1 lub 2 (to jest, pozycji a- lub β) o wzorze:
185 959 określana odpowiednio jako ewentualnie podstawiony 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl lub l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl; i (3) grupa, w której n oznacza 2 i jednowartościowy atom węgla znajduje się w pozycji 5, 6 lub 7 o wzorze:
określana odpowiednio jako ewentualnie podstawiony 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-5-yl, 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl lub 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-7-yl.
Jednowartościowy atom węgla grupy benzocykloalkilowej może być centrum chiralnym. Tak więc, związki o wzorze I i pewne związki użyte w jego syntezie mogą występować jako jeden z pary enancjomerów o przeciwnej chiralności lub jako mieszanina takich enancjomerów. Związki o wzorach II i ΠΙ zawierają jedno lub dwa centra chiralne. Związki o wzorach II i ΠΙ zawierające dwa centra chiralne mają dwie pary enancjomerów (to jest, cztery diastereomery) i mogą występować jako dowolny enancjomer lub jako ich mieszanina. Enancjomery charakteryzują się absolutną konfiguracją ich centrów chiralnych i opisuje się je według reguł porządkowania R i S Cahna, Ingolda i Preloga. Gdy występują dwa centra chiralne, konfiguracji każdego centrum chiralnego przypisuje się deskryptor R lub S. Konwencje stereochemicznej nomenklatury, sposoby określania stereochemii i rozdzielania stereoizomerów są dobrze znane (np., patrz Jerry March, Advanced Organie Chemistry, wyd. 3, John Wiley & Sons, New York, 1985). Jeśli nie zaznaczono inaczej, rysunki, opis łub nazwa danego związku chiralnego o wzorach I, Π, ΠΙ, 1-6, 8-32, 44-46 i 48 w opisie lub zastrzeżeniach ma obejmować pojedyncze enancjomery i ich mieszaniny racemiczne lub inne.
Azolotionowa część cząsteczki (to jest grupy R2, R18 i R27 związków o wzorach I, Π i ΙΠ, odpowiednio) jest grupą imidazolotionową lub triazolotionową. Np., R2 definiuje się specyficznie jako:
(1) grupę o wzorze (a):
(a) określaną jako l,3-dihydroimidazolo-2-tion, gdy jest to nazwa macierzysta lub 2-tiokso2,3-dihydro-lH-imidazolil, gdy tworzy przedrostek nazwy macierzystej;
(2) grupę o wzorze (b):
(b)
185 959 określaną jako 2,4-dihydro[l,2,4]triazolo-3-tion gdy jest to nazwa macierzysta 5-tiokso-4,5-dihydro-lH-[l,2,4]triazolil, gdy tworzy przedrostek nazwy macierzystej; lub (3) grupę o wzorze (c) lub
(c) określaną jako 2,4-dihydro[l,2,4]triazolo-3-tion, gdy jest to nazwa macierzysta lub 5-tiokso-4,5-dihydro-lH-[l,2,4]triazolil, gdy tworzy przedrostek nazwy macierzystej.
Pewne grupy R2 i R18 istnieją w tautomerycznej równowadze pomiędzy tautomerami tioksowymi i merkaptowymi (np., grupa o wzorze (a), w której R3 oznacza wodór). Związki o wzorze I lub II zawierające grupy mogące występować jako tautomer nazywa się, rysuje lub opisuje w tym zgłoszeniu jako tiony lub tiokso-podstawione pochodne. Jednak należy rozumieć, że merkaptowe tautomers są także obejmowane takimi nazwami, ilustracjami i opisami.
Związki o wzorach I, Π i ΠΙ nazwano przy pomocy AUTONOM Version 1.0 z Beilstein-Institut i Springer-Verlag Berlin Heidelberg, w pełni automatycznego komputerowego systemu przypisywania systematycznej nomenklatury IUPAC bezpośrednio ze strukturalnych rysunków organicznych związków. Np., związek o wzorze I, w którym n oznacza 1, t oznacza 0 i R2 jest przyłączona w pozycji β i jest grupą o wzorze (a), to jest, o wzorze:
nazwano 5-aminometylo-1 -(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionem gdy R5 oznacza aminometyl i kwasem 3-(1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazolo-4-karboksylowym, gdy R5 oznacza karboksyl.
Związek o wzorze I, w którym n oznacza 1, t oznacza 0 i R2 jest przyłączona w pozycji β i jest grupą o wzorze (b) nazwano 5-aminometylo-4-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2,4-dihydro[ 1,2,4]triazol-3-tionem, gdy R6 oznacza aminometyl. .
Związek o wzorze I, w którym n oznacza 1, t oznacza 0 i R2 jest przyłączona w pozycji β i jest grupą o wzorze (c) nazwano 4-amino-2-(l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-2,4-dihydro[l,2,4]triazolo-3-tionem, gdy R' oznacza grupę aminową i N-[l-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-5-tiokso-4,5-dihydro[l,2,4]triazol-4-ilo]acetamid, gdy R' oznacza grupę acetylaminową.
Związek o wzorze II, w którym n oznacza 1, t oznacza 0 i R18 jest przyłączona w pozycji β i jest grupą o wzorze (d), w którym R21 oznacza L-a-aspartyloaminometyl, to jest, o wzorze:
185 959
nazwano kwasem 3S-amino-N-[3-(l ,2,3,4-tetrahydronaftalen-25-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo)sukcynamowym.
Związek o wzorze ΠΙ, w którym n oznacza 1, t oznacza 0 i R27 jest przyłączona w pozycji β i jest grupą o wzorze (g), w którym R5 oznacza grupę aminometylową i R28 oznacza 2-amino-2-karboksyetyl, to jest, o wzorze:
nazwano kwasem 2-amino-3-[5-aminometylo-l-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)lH-imidazol-2-ilodisulfanylo]propionowym.
Obecnie korzystne odmiany:
Chociaż spektrum związków obejmowanych przez wynalazek jest takie, jak opisano w podsumowaniu wynalazku, pewne związki o wzorach I, II i HI są korzystne. Korzystne związki o wzorze to te związki, w których R2 jest grupą o wzorze (a), oznaczone jako związki o wzorze I (a). Korzystne związki o wzorze I(a) to te związki, w których R2 jest związane z benzocykloalkilową częścią cząsteczki w pozycji β, korzystnie w których n oznacza 0 lub 1 i R5 oznacza di(CM)alkiloaminometyl, pirolidyn- 1-ylometyl, piperydyn-1-ylometyl, morfolin4-ylometyl, piperazyn-1-ylometyl, 4-(CM)alkilopiperazyn-1-ylometyl lub -CH2NHR10. Najkorzystniejsze związki o wzorze I (a) to te związki, w których R2 jest przyłączona w pozycji β, n oznacza 1, t oznacza 2, każde R1 oznacza fluor, korzystnie w pozycji 5 i 7, a R5 oznacza -CH2NHR10, w którym R10 oznacza wodór, karbamoil lub (CM)alkanoil, korzystnie acetyl, szczególnie jego S-enancjomer.
Związki o wzorze I, w którym R2 jest grupą o wzorze (b) oznaczono jako związki o wzorze I (b). Korzystne związki o wzorze I (b) to te związki, w których R2 jest przyłączona w pozycji β, korzystnie w których n oznacza 0 lub 1 i R7 oznacza di(CM)alkiloaminometyl, pirolidyn-1-ylometyl, piperydyn-1-ylometyl, morfolin-4-ylometyl, piperazyn-1-ylometyl, 4-(C1_4)-alkiIopiperazyn-1-ylometyl lub -CH2NHR!0. Najkorzystniejsze związki o wzorze I (b) to te związki, w których R2 jest przyłączona w pozycji β, n oznacza 1, t oznacza 2, każde R1 oznacza fluor, korzystnie w pozycjach 5 i 7, a R6 oznacza di(CM)alkiloaminometyl,
185 959 pirolidyn-l-ylometyl, piperydyn-l-ylometyl, morfolin-4-ylometyl, piperazyn-1-ylometyl, 4-(C1_4)-alkilopiperazyn-1-ylometyl lub -CH2NHR10, szczególnie jego S-enancjomer.
Związki o wzorze I, w którym R2 jest grupą o wzorze (c) oznaczono jako związki o wzorze I (c). Korzystne związki o wzorze I (c) to te związki, w których R2 jest przyłączona w pozycji β, korzystnie w których n oznacza 0 lub 1 i R8 i -NH2. Najkorzystniejsze związki o wzorze I (c) to te związki, w których R2jest przyłączona w pozycji β, n oznacza 1, t oznacza 2, każde R1 oznacza fluor, korzystnie w pozycjach 5 i 7, a R8 oznacza -NH2 szczególnie jego S-enancjomer.
Korzystne związki o wzorze Π to te związki, w których R18 jest grupą o wzorze (d) przyłączoną w pozycji β, korzystnie w których n oznacza 0 lub 1 i R21 oznacza -CH2NHR2. Najkorzystniejsze są związki o wzorze Π, w którym R18 jest grupą o wzorze (d) przyłączoną w pozycji B, n oznacza 0 lub 1, t oznacza 2, każde R1 oznacza fluor, korzystnie w pozycji 5 i 7, a R2 oznacza -CH2NHR26, korzystnie w którym R26 oznacza arginyl, a-aspartyl, β-aspartyl, histidyl lub omitynyl.
Korzystne związki o wzorze III to te związki, w których R27 jest grupą o wzorze (g) przyłączoną w pozycji β, korzystnie, w których n oznacza 0 lub 1 i R5 oznacza difC^jalkiloaminometyl, pirolidyn-l-ylometyl, piperydyn-l-ylometyl, morfolin-4-ylornety!, piperazyn-1-ylometyl, 4-(CM)alkilopiperazyn- 1-ylometyl lub -CH2NHR10. Najkorzystniejsze są związki o wzorze ΙΠ, w którym R27 jest grupą o wzorze (g) przyłączoną w pozycji β, n oznacza 0 lub 1, t oznacza 2, każde R1 oznacza fluor, korzystnie w pozycji 5 i 7, R5 oznacza di (CM)alkiloaminometyl, pirolidyn-l-ylometyl, piperydyn-l-ylometyl, morfolin-4-ylometyl, piperazyn1-ylometyl, 4-(CM)alkilopiperazyn-1-ylometyl lub -CH2NHR10 i R28 jest grupą wybraną z grupy obejmującej etyl, 1,1-dimetyloetyl i propyl (która to grupa jest z kolei podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej karboksyl, metoksykarbonyl, grupę aminową i trifluoroacetylaminową, korzystnie w którym R28 oznacza (R)2-amino-2-metoksykarbonyloetyl, (R)-2-amino-2-karboksyetyl, (R)-2-trifluoroacetylamino-2-metoksykarbonyloetyl, 2-aminoetyl, (S)-2-amino-2-karboksylo-1,1-dimetyloetyl lub 3-amino-3-karboksyprop-1 -yl.
Farmakologia i przydatność:
Związki według wynalazku są inhibitorami β-hydroksylazy dopaminy. A wiec związki według wynalazku są przydatne w leczeniu chorób ustępujących przez inhibicję β-hydroksylazy dopaminy. Np., w zakresie, w którym związki według wynalazku blokują biosyntezę norepinofryny, są przydatne w leczeniu chorób powodowanych lub zaostrzanych przez stan nadwspółczulny. W szczególności, ponieważ związki według wynalazku rozszerzają obwodowe naczynia krwionośne, są przydatne jako środki redukujące obciążenie następcze w leczeniu niewydolności zastoinowej serca. Ponadto, ponieważ związki według wynalazku obniżają poziomy norepinofryny, łagodzą szkody w mięśniu secowym powodowane przez aktywność nadwspółczulną w niewydolności zastoinowej serca. Tak więc związki według wynalazku są szczególnie przydatne do leczenia niewydolności zastoinowej serca, ponieważ polepszają początkowo wydolność serca zmniejszając obciążenie następcze i trwale polepszają funkcjonowanie mięśnia zmniejszając poziom norepinofiyny w tkance serca.
Właściwości inhibicji β-hydroksylazy dopaminy testowych związków można określić w ogólnie uznawanym teście in vitro opartym na katalizowanej przez DBH konwersji tyraminy do oktopaminy i inhibicji aktywności DBH przez testowe związki, opisanym konkretnie w przykładzie 63. Właściwości inhibicji β-hydroksylazy dopaminy testowych związków można też określić w ogólnie uznawanym teście in vivo opartym na stężeniach w tkankach dopaminy i norepinofiyny i wpływem na nie testowych związków (np., patrz B.A. Berkowitz i in., 1988, J. Pharm. Exp. Ther. 245, 850-857) opisanym konkretnie w przykładzie 64. Właściwości obniżania ciśnienie krwi testowych związki można określić w teście in vivo wykorzystując spontanicznie nadciśnieniowe szczury, co opisano konkretnie w przykładzie 65.
Podawanie i kompozycja farmaceutyczna:
Zwykle związki według wynalazku będzie się podawać w leczniczo skutecznych ilościach dowolnymi zwykłymi, dopuszczalnymi sposobami znanymi specjalistom, pojedynczo lub w połączeniu z innym związkiem według wynalazku lub innym środkiem leczniczym.
185 959
Leczniczo skuteczna ilość może się wahać w szerokim zakresie w zależności ostrości choroby, wieku i stanu zdrowia pacjenta, siły użytego związku i innych czynników. Leczniczo skuteczna ilość może się wahać od około 0,1 mg na kg (mg/kg) masy ciała dziennie do 30 mg/kg masy ciała dziennie. Korzystnie ilości te będą wynosiły około 1,0 do 10 mg/kg dziennie. Tak więc leczniczo skuteczna ilość dla człowieka o masie 70 kg human może się wahać od 7,0 do 2100 mg dziennie, korzystnie 70 do 700 mg dziennie.
Zwykły specjalista w dziedzinie leczenia takich chorób będzie mógł ustalić leczniczo skuteczną ilość związku według wynalazku dla danej choroby bez zbędnego eksperymentowania w oparciu o własną wiedzę i treść tego zgłoszenia. Ogólnie związki według wynalazku będzie się podawać jako kompozycje farmaceutyczne, jedną z następujących dróg: doustnie, układowo (np. przeskómie, donosowo lub czopkiem) lub pozajelitowo (np. domięśniowo, dożylnie lub podskórnie). Kompozycje mogą przybierać postać tabletek, pigułek, kapsułek, ciał półstałych, proszków, kompozycji do spowolnionego uwalniania, roztworów, zawiesin, eliksirów, aerozoli, lub dowolnych innych właściwych kompozycji i składają się zwykle ze związku według wynalazku w połączeniu z co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką Dopuszczalne zarobki są nietoksyczne, ułatwiają podawanie i nie zmniejszają leczniczych korzyści ze związku o wzorze I. Taka zaróbka może być dowolną stałą ciekłą półstałą lub, w przypadku aerozolu, gazową zaróbką ogólnie dostępną dla specjalisty.
Stałe farmaceutyczne zarobki obejmują skrobię, celulozę, talk, glukozę, laktozę, sacharozę, żelatynę, słód, ryż, mąkę, kredę, żel krzemionkowy, stearynian magnezu, stearynian sodu, monostearynian gliceryny, chlorek sodu, chude mleko, i tym podobne. Ciekłe i półstałe zaróbki można wybierać spośród wody, etanolu, gliceryny, glikolu propylenowego i różnych olejów, w tym naftowych, zwierzęcych, roślinnych lub syntetycznych (np., arachidowego, sojowego, mineralnego, sezamowego itp.). Korzystne ciekłe nośniki, szczególnie do płynów do iniekcji, obejmują wodę, solankę, roztwór wodny glukozy i glikole.
Do dyspergowania związku według wynalazku w postaci aerozolu można stosować sprężone gazy. Obojętne gazy przydane do tego celu obejmują azot, dwutlenek węglą podtlenek azotu, itp. Inne dogodne farmaceutyczne nośniki i ich kompozycje opisał A. R. Alfonso w Remington's Pharmaceutical Sciences 1985, wyd. 17, Easton, Pa.; Mack Publishing Company.
Ilości związku według wynalazku w kompozycji mogą się wahać w szerokim zakresie w zależności od typu kompozycji, wielkości jednostkowej dawki, rodzaju zarobek i innych czynników znanych specjalistom farmaceutom. Ogólnie, końcowa kompozycja będzie zawierała od 10% wagowych do 90% wagowych związku, korzystnie 25% wagowych do 75% wagowych, z dopełnieniem zaróbką lub zarobkami.
Korzystnie farmaceutyczną kompozycję podaje się w postaci jednodawkowej do ciągłego leczenia lub jednodawkowej do woli, gdy zależy nam na złagodzeniu objawów.
Reprezentatywne farmaceutyczne kompozycje zawierające związek o wzorze I opisano w przykładzie 67.
Chemia
Związki o wzorze I (a):
Sposób wytwarzania związków o wzorze I(a), w którym R3, R4 i R5 oznaczają wodór, przedstawiono następującym schematem reakcji I:
185 959
na którym L oznacza grupę opuszczającą R31 oznacza alkil, korzystnie metyl lub etyl, i każde n, t i R1 są takie, jak zdefiniowano w podsumowaniu wynalazku dla związku o wzorze I.
Związki o wzorze I (a), w którym R3, R4 i R5 oznaczają wodór (wzór 1) można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze 2 reakcji z kwasem tiocyjanowym w dogodnym rozpuszczalniku, typowo alkoholu (np. metanolu, etanolu, dowolnej mieszaninie dogodnych alkoholi, itp.), a korzystnie metanolu. Reakcję prowadzi się z tiocyjanianem potasu w obecności wodnego roztworu kwasu (np. rozcieńczonego kwasu chlorowodorowego, fosforowego lub siarkowego, itp.) w temperaturze 50 do 100°C, typowo w temperaturze 70 do 90°C i korzystnie w temperaturze około 80°C, i wymaga 1 do 5 godzin.
Związki o wzorze 2 można wytwarzać przez redukcyjne aminowanie aldehydu dialkiloksyoctowego, korzystnie aldehydu dimetoksyoctowego lub aldehydu dietoksyoctowego, związkiem o wzorze 3. Redukcyjne aminowanie prowadzi się w obecności chemicznie redukującego środka (np., cyjanoborowodorku sodu, borowodorku sodu, itp.) lub przez katalityczne uwodornienie (np., H2, pallad na węglą H2, nikiel Raneya®, itp.) w dogodnym rozpuszczalniku (np., metanolu, etanolu, octanie etylą odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp.). Ewentualną wodę usuwa się z mieszaniny reakcyjnej standardowymi sposobami (np., suszącymi środkami takimi jak sita molekularne lub metodą azeotropowania). Dalsze szczegóły etapów reakcji omówionych w tym i poprzednim akapicie podano w przykładzie 9, poniżej. Alternatywnie, związki o wzorze 2 można wytwarzać metodą redukcyjnego aminowania związku o wzorze 7:
185 959
2,2-dialkiloksyetyloaminą korzystnie 2,2-dimetoksyetyloaminą lub 2,2-dietoksyetyloaminą (dalsze szczegóły patrz przykład 12, poniżej).
Związki o wzorze 3 można otrzymać na rynku lub można je wytwarzać przez poddanie związku o wzorze 5 reakcji z właściwą solą azydkową (np., azydkiem sodu, azydkiem litu, itp.) w dogodnym rozpuszczalniku (np., dimetylosulfotlenku (DMSO), N,N-dimetyloformamidzie (DMF), itp.) z wytworzeniem azydku o wzorze 4 i następnie redukcji. Reakcję z solą azydkową prowadzi się w temperaturze 50 do 90°C, typowo w temperaturze 50 do 60°C i korzystnie w temperaturze około 50°C, w czasie 12 do 18 godzin. Redukcję związku o wzorze 4 można prowadzić metodą katalitycznego uwodornienia (np., H2, 10% pallad na węglu; lub H2, platyna na węglu, itp.) w dogodnym rozpuszczalniku (np., octanie etylu, etanolu, itp.). Dalsze szczegóły etapów reakcji wyłożone w tym akapicie podano w przykładzie 8, poniżej.
Związki o wzorze 5 wytwarza się przez poddanie związku o wzorze 6 działaniu właściwego środka dla stworzenia grupy opuszczającej L. Np., związki o wzorze 5, w którym L oznacza mezyloksyl, można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze 6 reakcji z chlorkiem metanosulfonylu w dogodnym rozpuszczalniku (np., eterze dietylowym, tetrahydrofuranie (THF), chlorku metylenu, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp.). Reakcję prowadzi się w obecności trietyloaminy w temperaturze -20 do 5°C, typowo w temperaturze -15 do -5°Ć i korzystnie w temperaturze około -10°C, w czasie 3 do 15 godzin (dalsze szczegóły podaje przykład 7, poniżej).
Alternatywny sposób wytwarzania związków o wzorze I(a), w którym R3, R4 i R5 każde oznaczają wodór, przedstawia następujący schemat reakcji Π:
Schemat Π
^^(CH2)n
185 959 na którym R31 oznacza alkil, korzystnie metyl lub etyl, i każde n, t i R1 są takie, jak zdefiniowano w podsumowaniu wynalazku dla związku o wzorze L Związki o wzorze I (a), w którym R3, R4 i R5 każde oznaczają wodór, można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze 9 reakcji z 2,2-dialkiloksyetyloaminą korzystnie 2,2-dimetoksyetyloaminą lub 2,2-dietoksyetyloaminą w dogodnym rozpuszczalniku (np., DMF, DMSO, 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pirymidynonie (DMPU), itp.) z wytworzeniem związku o wzorze 8 i następnie działaniu na związek o wzorze 8 kwasem (np., chlorowodorowym) w celu zamknięcia pierścienia. Reakcję z aminą prowadzi się w temperaturze 20 do 90°C, typowo i w temperaturze 70 do 90°C i korzystnie w temperaturze około 85°C, w czasie 1 do 2,5 godziny. Działanie kwasem i w wyniku zamknięcie pierścienia prowadzi się w temperaturze 20 do 90°C, typowo w temperaturze 70 do 85°C i korzystnie w temperaturze około 80°C, w czasie 3 do 72 godzin. Dalsze szczegóły etapów reakcji z tego akapitu znajdują się w przykładzie 11, poniżej.
Związki o wzorze 9 można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze 3 reakcji z l,l'-tiokarbonylodiimidazolem w dogodnym rozpuszczalniku (np., octanie etylu, acetonieitrylu, acetonie, chlorku metylenu, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp.). Reakcję prowadzi się w temperaturze 0 do 50°C, typowo w temperaturze 10 do 30°C i korzystnie w temperaturze około 20°C, w czasie 3 do 18 godzin (dalsze szczegóły patrz przykład 10, poniżej).
Sposób wytwarzania związków o wzorze I (a), w którym R3 oznacza -(CH2)qR9 przedstawiono na następującym schemacie reakcji IH:
Schemat III
a którym L jest grupą opuszczającą a każde n, t, R1, R4, R5 i R9 są takie, jak zdefiniowano w podsumowaniu wynalazku dla związku o wzorze I.
Związki o wzorze I (a), w którym R3 oznacza -(CH2)qR9 (wzór 10) można wytwarzać przez alkilowanie związku o wzorze 11 środkiem alkilującym o wzorze L-(CH2)qR9 z wytworzeniem odpowiedniej soli imidazoliowej i następnie siarkowanie. Alkilowanie prowadzi się w dogodnym rozpuszczalniku (np., acetonitrylu, DMF, THF, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników), korzystnie acetonitrylu lub DMF, w temperaturze 0 do 160°C, typowo w temperaturze około 25°C do wrzenią w czasie 1 do 16 godzin. Siarkowanie prowadzi się przy pomocy mleka siarkowego w dogodnej słabej zasadzie (np., trietyloaminie, pirydynie, odpowiedniej mieszaninie słabych zasad, itp., korzystnie mieszaninie trietyloaminy i pirydyny) w temperaturze 50 do 125°C, typowo 80 do 100°C i korzystnie w temperaturze około 90°Ć, w czasie 1 do 8 godzin. W podobny sposób związki o wzorze I (a), w którym R3 oznacza grupę aminową można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze 11 reakcji z aminoarylem lub alkilosulfonianem (np. O-mezytylenosulfonylohydroksyloaminą O-metanosulfonylohydroksyloaminą lub kwasem O-hydroksyloaminosulfonowym) z wytworzeniem odpowiedniej 3-aminosoli imidazoliowej i następnie siarkowanie. Reakcję z sulfonianem prowadzi się w dogodnym rozpuszczalniku (np., acetonitrylu, chlorku metylenu, THF, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp., korzystnie acetonitrylu) w temperaturze 0 do 40°C, typowo w temperaturze 10 do 30°C i korzystnie w temperaturze około 20°C, w czasie 0,5 do 18 godzin. Dalsze szczegóły etapów reakcji z tego akapitu znajdują się w przykładzie 15, poniżej.
185 959
Związki o wzorze 11 można wytwarzać przez poddanie odpowiedniego związku o wzorze 5 reakcji z właściwie podstawionym imidazolem w dogodnym rozpuszczalniku (np., DMF, DMSO, acetonitrylu, itp.). Reakcję prowadzi się w temperaturze 50 do 100°C, korzystnie w temperaturze około 85°C, w czasie 8 do 24 godzin (dalsze szczegóły patrz przykład 13, poniżej). W podobny sposób związki o wzorze 11, w którym n oznacza 1 i część imidazolowa cząsteczki jest przyłączona w pozycji β, można wytwarzać przez poddanie właściwie podstawionego 2-bromo-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-onu reakcji z właściwie podstawionym imidazolem i następnie redukcję. Redukcję można prowadzić przez katalityczne uwodornienie (np., H2, wodorotlenek palladu) w dogodnym kwasowym rozpuszczalniku (np., kwasie siarkowym, kwasie octowym, odpowiedniej mieszaninie kwasów, itp.) pod ciśnieniem 15 do 100 psi, typowo 40 do 60 psi i korzystnie około 50 psi, w czasie 1 do 24 godzin.
Alternatywnie, związki o wzorze 11 można wytwarzać przez poddanie odpowiedniego związku o wzorze I działaniu niklu Raney'a®. Działanie niklem Raney'a® prowadzi się w dogodnym rozpuszczalniku (np., etanolu, metanolu, kwasie octowym, wodzie, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp. korzystnie etanolu) w temperaturze 0 do 100°C, typowo w temperaturze 25 do 80°C i korzystnie w temperaturze około 80°C, w czasie 0,25 do 4 godzin (dalsze szczegóły patrz przykład 14, poniżej).
Związki o wzorze I (a), w którym R3 i R4 oznaczają wodór i R5 oznacza di(CM)alkiloaminometyl, piperydyn-l-ylometyl lub morfolin-4-ylometyl można wytwarzać przez alkilowanie związku o wzorze 11, w którym R4 i R5 oznaczają wodór, właściwie N,N-dipodstawioną solą metylenoamoniową (np., solą N,N-di(CM)alkilometylenoamoniową taką jak chlorek Ν,Ν-dimetylometylenoamoniowy, chlorek Ν,Ν-dietylometylenoamoniowy i tym podobne, chlorek 1-metylenopiperydyniowy, chlorek 4-metyłenomorfoliniowy itp.) i następnie siarkowanie. Alkilowanie prowadzi się w dogodnym rozpuszczalniku (np. DMF, DMPU, acetonitrylu, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp., korzystnie DMF) w temperaturze 50 do 100°C, typowo w temperaturze 80 do 100°C i korzystnie w temperaturze około 95°C, w czasie 4 do 18 godzin.
Związki o wzorze I (a), w którym R3 oznacza wodór można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze 11 reakcji z silną zasadą (np., n-butylolitem, diizopropylamidkiem litu (LDA), itp.) w dogodnym rozpuszczalniku (np., 1,2-dimetoksyetanie, THF, eterze 2-metoksyetylowym, itp.) z wytworzeniem odpowiedniego 2-imidazolidu i następnie siarkowanie. Reakcję z zasadą prowadzi się chłodząc roztwór związku o wzorze 12 do temperatury pomiędzy 0 i -78°C, typowo pomiędzy -50 i -78°C i korzystnie do około -78°C, dodając zasadę i następnie prowadząc reakcję przez 0,25 do 3 godzin. Siarkowanie prowadzi się w temperaturze 0 do 78°C, typowo w temperaturze -50 do -78°C i korzystnie w temperaturze około -78°C, w czasie 2 do 18 godzin. Dalsze szczegóły etapów reakcji z tego akapitu podano w przykładzie 16, poniżej.
Sposób wytwarzania związków o wzorze I (a), w którym R3 i R4 oznaczają wodór i R5 oznacza grupę aminową, przedstawia następujący schemat reakcji IV:
Schemat IV
185 959 na którym każde n, t i R1 są takie, jak zdefiniowano w podsumowaniu wynalazku dla związku o wzorze I.
Związki o wzorze I(a), w którym R3 i R4 oznaczają wodór i R5 oznacza grupę aminową (wzór 12) można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze 13 działaniu zasadą metalu alkalicznego (np., wodorotlenkiem potasu lub sodu) w celu przegrupowania. Działanie zasadą i towarzyszące przegrupowanie prowadzi się w temperaturze 0 do 40°C, typowo w temperaturze 10 do 30°C i korzystnie w temperaturze około 20°C, w czasie 0,1 do 2 godzin.
Związki o wzorze 13 można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze 9 reakcji z chlorowodorkiem aminoacetonitrylu w dogodnym rozpuszczalniku (np., trietyloaminie, trietyloaminie w acetonitrylu, dimetyloformamidzie, lub dimetylosulfotlenku). Reakcję prowadzi się w temperaturze 20 do 100°C, typowo w temperaturze 10 do 30°C i korzystnie w temperaturze około 20°C, w czasie 12 do 24 godzin. Dalsze szczegóły etapów reakcji z tego i poprzedniego akapitu podano w przykładzie 17, poniżej.
Sposób wytwarzania związków o wzorze I(a), w którym R3 oznacza wodór, R4 oznacza wodór, (CM)alkil lub (CM)alkiloksykarbonyl i 1V oznacza grupę cyjanową lub (CM)alkiloksykarbonyl przedstawia następujący schemat reakcji V:
Schemat V
16
na którym L jest grupą opuszczającą (np., chlorowcem, alkiloksylem, acyloksylem, aryloksylem itp.), R52 oznacza grupę cyjanową lub (CM)alkiloksykarbonyl, R33 oznacza wodór, (CM)alkil lub (CM)alkiloksykarbonyl i każde n, t i R1 są takie jak zdefiniowano w podsumowaniu wynalazku dla związku o wzorze I.
Związki o wzorze I(a), w którym R3 oznacza wodór, R4 oznacza wodór, (CM)alkil lub (CM)alkiloksykarbonyl i R5 oznacza grupę cyjanową lub (CM)alkiloksykarbonyl (wzór 14) można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze 16 reakcji ze związkiem o wzorze R33C(O)L z wytworzeniem związku o wzorze 15 i następnie poddanie związku o wzorze 15 reakcji z kwasem tiocyjanowym. Reakcję ze związkiem o wzorze R33C(O)L prowadzi się w obecności zasady (np., t-butanolanu potasu, LDA, itp.) i w dogodnym rozpuszczalniku (np., THF, 1,2-dietoksyetanie, eterze dietylowym, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp.).
Np. związek o wzorze 15, w którym R4 oznacza wodór, można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze 16 reakcji z mrówczanem alkilu lub arylu (np., mrówczanem etylu, mrówczanem fenylu itp.) w obecności butanolami potasu. Reakcję z mrówczanem prowadzi się w temperaturze -40 do 65 °C, typowo w temperaturze -30 do 0°Ć i korzystnie w temperaturze około -15°C, w czasie 3 do 24 godzin (dalsze szczegóły patrz przykład 24, poniżej).
185 959
Związek o wzorze 15, w którym R4 oznacza (CM)alkil, można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze 16 reakcji z chlorkiem lub bezwodnikiem kwasu (C2.5)alkanowego (np., chlorkiem acetylu, chlorkiem propionylu, bezwodnikiem octowym, itp.) w obecności LDA. Reakcję z chlorkiem lub bezwodnikiem kwasu prowadzi się w temperaturze -78 do 15°C, typowo w temperaturze -50 do -78°C i korzystnie w temperaturze około -78°C, w czasie 1 do 24 godzin (dalsze szczegóły patrz przykład 25, poniżej). Reakcję z kwasem tiocyjanowym prowadzi się przy użyciu tiocyjanianu potasu w obecności wodnego roztworu kwasu (np. wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, siarkowego, fosforowego itp.) w temperaturze 50 do 100°C, typowo w temperaturze 75 do 95°C i korzystnie w temperaturze około 85°C, w czasie 1 do 5 godzin.
Związki o wzorze 16 można wytwarzać przez ogrzewanie związku o wzorze 17 w mrówczanie n-butylu w temperaturze od 70 do 105°C, korzystnie w temperaturze około 105°C, przez 3 do 24 godzin. Alternatywnie, związki o wzorze 16 można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze 17 reakcji z bezwodnikiem octowo-mrówkowym w dogodnym rozpuszczalniku (np. chlorku metylenu, dichlorometanie, THF itp.). Reakcję z bezwodnikiem octowo-mrówkowym prowadzi się w temperaturze -15 do 25°C, korzystnie w temperaturze około 0°C, w czasie 0,5 do 3 godzin.
Związki o wzorze 17, w którym R32 oznacza etoksykarbonyl, można wytwarzać przez redukcyjne aminowanie glioksalanu etylu związkiem o wzorze 3. Redukcyjne aminowanie prowadzi się w obecności chemicznie redukującego środka (np. cyjanoborowodorku sodą borowodorku sodu, itp.) lub przez katalityczne uwodornienie (np., H2, pallad na węglu; H2, nikiel itp.) w dogodnym rozpuszczalniku (np., metanolu, etanolu, octanie etylu, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp.). Ewentualną wodę usuwa się z mieszaniny reakcyjnej w standardowy sposób (np., środkami suszącymi takimi jak sita molekularne lub azeotropowanie). Dalsze szczegóły etapów reakcji z tego i poprzedniego akapitu patrz przykład 23, poniżej.
Związki o wzorze 17, w którym R32 oznacza grupę cyjanową można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze 3 reakcji z kompleksem formaldehydu i wodorosiarczynu sodu i z cyjankiem potasu w dogodnym rozpuszczalniku (np. wodzie, wodnym roztworze etanolu itp.). Reakcję prowadzi się w temperaturze 50 do 80°C, typowo w temperaturze 50 do 60°C i korzystnie w temperaturze około 50°C, w czasie 0,5 do 2 godzin (dalsze szczegóły patrz przykład 19, poniżej).
Sposób wytwarzania związków o wzorze I(a), w którym R3 i R5 oznaczają wodór i R4 oznacza formyl, przedstawia następujący schemat reakcji VI:
Schemat VI
na którym każde n, t i R1 są takie, jak zdefiniowano w podsumowaniu wynalazku dla związku o wzorze I.
Związki o wzorze I(a), w którym R3 i R5 oznaczają wodór i R4 oznacza formyl (wzór 18) wytwarza się utleniając związek o wzorze 19. Utlenianie prowadzi się właściwym środkiem utleniającym (np. tetraoctanem ołowiu, kwasem nadjodowym itp.) w dogodnym rozpuszczalniku (np., kwas octowy-benzen, kwas octowy-toluen, kwasie octowym, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp.) w temperaturze 0 do 80°Ć, typowo w temperaturze 20 do 40°C i korzystnie w temperaturze około 25°C, w czasie 0,25 do 4 godzin.
185 959
Związki o wzorze 19 wytwarza się przez poddanie związku o wzorze 9 reakcji z D-(+)-glukozaminą. Reakcję prowadzi się w dogodnym rozpuszczalniku, typowo alkoholu (np. etanolu, metanolu, odpowiedniej mieszaninie alkoholi itp.) i korzystnie etanolu, w temperaturze 50 do 80°C, typowo w temperaturze 70 do 80°C i korzystnie w temperaturze około 80°C, w czasie 1 do 2 godzin. Dalsze szczegóły etapów reakcji z tego i poprzedniego akapitu podano w przykładzie 22, poniżej.
Związki o wzorze I, w którym R3 i R4 oznaczają wodór i R5 oznacza hydroksymetyl, można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze 3, lub jego soli addycyjnej kwasu, reakcji z kwasem tiocyjanowym i dihydroksyacetonem w dogodnym rozpuszczalniku (np., octanie etylu, THF, dioksanie, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp., korzystnie octanie etylu) i następnie ewentualnie poddanie mieszaniny reakcyjnej działaniu kwasu siarkowego (poddanie działaniu kwasu siarkowego polepsza czystość). Reakcję prowadzi się z tiocyjanianem potasu w obecności kwasu (np. lodowatego kwasu octowego, kwasu propionowego, itp., korzystnie lodowatego kwasu octowego) w atmosferze azotu w temperaturze 20 do 5Ó°C przez 0,5 do 3 godzin (dalsze szczegóły patrz przykład 18, poniżej).
Związki o wzorze I(b):
Sposób wytwarzania związków o wzorze I(b), w którym R7 oznacza wodór, aminometyl, (CM)alkiloaminometyl, di(CM)alkiloaminometyl, pirolidyn-l-ylometyl, piperydyn-l-ylometyl, morfolin-4-ylometyl, piperazyn-1-ylometyl lub 4-(CM)alkilopiperazyn-1-ylometyl przedstawia następujący schemat reakcji VII:
Schemat VII
na którym R34 oznacza wodór, aminometyl, (CM)alkiloaminometyl, di-(CM)alkiloaminometyl pirolidyn-l-ylometyl, piperydyn-l-ylometyl, morfolin-4-ylometyl, piperazyn-1-ylometyl lub 4-(CM)alkilopiperazyn-1-ylometyl, lub jego zabezpieczoną pochodną a każde n, t i R1 są takie, jak zdefiniowano w podsumowaniu wynalazku dla związku o wzorze I.
Związki o wzorze I(b), w którym R7 oznacza wodór, amino-metyl, (CM)alkiloaminometyl, di-(CM)alkiloaminometyl, pirolidyn-l-ylometyl, piperydyn-l-ylometyl, morfolin-4-ylometyl, piperazyn-1-ylometyl lub 4-(CM)alkilopiperazyn-1-ylometyl (wzór 20) można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze 21, lub jego zabezpieczonej pochodnej, reakcji z zasadą (np., etanolanem sodu, t-butanolanem potasu itp.) w dogodnym rozpuszczalniku, typowo alkoholu (np., etanolu, t-butanolu, izopropanolu, odpowiedniej mieszaninie dogodnych alkoholi, itp.) i korzystnie etanolu, dla zamknięcia pierścienia i usunięcia wszelkich grup zabezpieczających. Reakcję z zasadą i zamknięcie pierścienia prowadzi się w temperaturze 0 do 75°C, korzystnie około 20°C, w czasie 1 do 24 godzin. Odbezpieczać można działając kwasem w dogodnym rozpuszczalniku (np. 15% bezwodnym chlorowodorze w octanie etylu, kwasem trifluorooctowym w chlorku metylenu itp.).
Związki o wzorze 21 wytwarza się przez poddanie związku o wzorze 9 reakcji z hydrazydkiem o wzorze H2NHNC(O)R34, lub jego zabezpieczoną pochodną w dogodnym rozpuszczalniku (np., DMF, octanie etylu, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp.). Reakcję prowadzi się w temperaturze 50 do 100°C, typowo w temperaturze 70 do 90°C i korzystnie w temperaturze około 80°C, w czasie 1 do 4 godzin.
185 959
Hydrazydki o wzorze H2NHNC(O)R34 można wytwarzać przez poddanie odpowiedniego aminooctanu metyl, lub jego zabezpieczonej pochodnej, reakcji z hydrazyną w dogodnym rozpuszczalniku (np., metanolu, etanolu, DMF, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp.). Reakcję prowadzi się w temperaturze 20 do 80°C, typowo w temperaturze 50 do 70°C i korzystnie w temperaturze około 65°C, w czasie 48 do 96 godzin. Dogodne aminooctany metylu są dostępne w handlu lub można je łatwo wytworzyć sposobami znanymi w syntezie organicznej. Np., zabezpieczoną pochodną aminooctanu metylu można wytwarzać przez estryfikację N-(t-butoksykarbonylo)glicyny. Inne aminooctany można wytwarzać przez poddanie odpowiedniego chlorooctanu metylu reakcji z aminą o wzorze NHR3SR37 (w którym R36 i R37 oznaczają niezależnie (Cćalkil lub łącznie oznaczają -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2O(CH2)2- -(CH2)2NR38(CH2)2- w którym R38 oznacza wodór lub (CM)alkil) w dogodnym rozpuszczalniku (np., acetonitrylu, etanolu, DMF, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp.). Reakcję prowadzi się w temperaturze 0 do 100°C, typowo w temperaturze 65 do 95°C i korzystnie w temperaturze około 80°C, w czasie 1 do 48 godzin. Dalsze szczegóły etapów reakcji z tego i poprzednich dwu akapitów podano w przykładzie 26.
Związki o wzorze I(c):
Sposób wytwarzania związków o wzorze I(c), w którym R7 oznacza wodór, przedstawia następujący schemat reakcji VIII:
Schemat VIII
na którym każde n, t, i R1 są takie, jak zdefiniowano w podsumowaniu wynalazku dla związku o wzorze I.
Związki o wzorze I(c), w którym R7 oznacza wodór (wzór 22) można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze 23 reakcji z dogodną zasadą (np. 10% wodorotlenkiem sodu, t-butanolanem potasu itp.). Reakcję z zasadą i zamykanie pierścienia prowadzi się w temperaturze 20 do 100°C, typowo w temperaturze 50 do 90°C i korzystnie w temperaturze około 70°C, w czasie 1 do 24 godzin.
Związki o wzorze 23 wytwarza się przez poddanie związku o wzorze 24 reakcji z izotiocyjanianem (np., izotiocyjanianem trimetylosililu, itp.) w dogodnym rozpuszczalniku (np., toluenie, 1,2-dimetoksyetanie, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp.). Reakcję prowadzi się w temperaturze 20 do 110°C, typowo w temperaturze 50 do 90°C i korzystnie w temperaturze około 70°C, w czasie 18 do 24 godzin. Związki o wzorze 24 wytwarza się przez poddanie związku o wzorze 7 reakcji z hydrażydkiem mrówkowym
185 959 w dogodnym rozpuszczalniku (np., etanolu, izopropanolu, itp.) i następnie redukcji. Reakcję z hydrazydkiem prowadzi się w obecności kwasu (np. kwasu chlorowodorowego, kwasu p-toluenosulfonowego, kwasu bornego, kwasu trifluorooctowego, itp.) w temperaturze 20 do 100°C, typowo w temperaturze 60 do 90°C i korzystnie w temperaturze około 75°C, w czasie 1 do 5 godzin. Redukcję można prowadzić chemicznym środkiem redukującym (np., borowodorkiem litu, borowodorkiem sodu, cyjanoborowodorkiem sodu, itp.) w dogodnym rozpuszczalniku, typowo alkoholu (np., etanolu, odpowiedniej mieszaninie alkoholi itp.), korzystnie etanolu w temperaturze 20 do 80°C w czasie 8 do 24 godzin. Dalsze szczegóły etapów reakcji z tego i poprzedniego akapitu podano w przykładzie 27, poniżej.
Związki o wzorze I(c), w którym R7 oznacza grupę aminową można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze 5 reakcji z l,2,4-triazol-4-iloaminą z wytworzeniem odpowiedniej soli 4-aminotriazoliowej i następnie siarkowanie. Reakcję z 4-amino-(l,2,4)triazolem prowadzi się w temperaturze 50 do 100°C, typowo w temperaturze 80 do 90°Ć i korzystnie w temperaturze około 90°C, w czasie 1 do 8 godzin. Siarkowanie prowadzi się mlekiem siarkowym w obecności słabej zasady (np. trietyloaminy, itp.) w temperaturze 50 do 125°C, typowo w temperaturze 80 do 100°C i korzystnie w temperaturze około 90°C, w czasie 1 do 8 godzin (dalsze szczegóły patrz przykład 28, poniżej).
Dodatkowe sposoby wytwarzania związków o wzorze I:
Związki o wzorze I, w którym R5 oznacza lH-tetrazol-5-il można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze I, w którym Rs oznacza grupę cyjanową reakcji z pochodną kwasu azotowodorowego (np., azydkiem tributylocyny, azydkiem trifenylosililu, azydkiem t-butylodifenylosililu, itp.). Reakcję prowadzi się w temperaturze 100 do 150°C, typowo w temperaturze 120 do 140°C i korzystnie w temperaturze około 130°C, w czasie 2 do 18 godzin (dalsze szczegóły patrz przykład 21, poniżej).
Związki o wzorze I, w którym R5 oznacza karbamoil, można wytwarzać hydrolizując związek o wzorze I, w którym R5 oznacza grupę cyjanową. Hydrolizę można prowadzić wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego w temperaturze 100 do 140°C, typowo w temperaturze 125 do 135°C i korzystnie w temperaturze około 130°C, w czasie 2 do 18 godzin. Postępując jak opisano powyżej, wytworzono 5,6-difluoroindan-2-ylo-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilokarboksyamid, temperatura topnienia >280°C.
Związki o wzorze I, w którym R5 oznacza -C(NH)NR15R16, można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze I, w którym R5, oznacza grupę cyjanową reakcji z reagentem o wzorze (CH3)2A1NR15R16, w dogodnym rozpuszczalniku (np. toluenie, benzenie, chlorku metylenu, tetrachloroetanie, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp.). Reakcję prowadzi się w temperaturze 20 do 130°C, typowo w temperaturze 60 do 100°C i korzystnie w temperaturze około 80°C, w czasie 1 do 18 godzin. Reagent o wzorze (CH3)A1NR15R16 wytwarza się przez poddanie aminy o wzorze NHR15R16 reakcji z trimetyloglinem. Postępując zgodnie z powyższym opisem wytworzono 5-(aminoiminometylo)-1-(5,6-difluoroindan-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion i 1 -(5,6-difluoroindan-2-ylo)-5-[imino(2,2,2-trifluoroetyloamino)metylo]-l,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 199-200°C.
Związki o wzorze I, w którym R5 oznacza 4,5-dihydroimidazol-2-il, można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze I, w którym R5 oznacza grupę cyjanową reakcji z etylenodiaminą Reakcję można prowadzić przez ogrzewanie reagentów w obecności kwasu p-toluenosulfenowego w temperaturze 100 do 250°C, typowo w temperaturze 180 do 220°C i korzystnie w temperaturze około 200°C, przez 1 do 3 godzin. Postępując zgodnie z powyższym opisem wytworzono l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo-5-(4,5-dihydroimidazol-2-ilo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 130-145°C.
Związki o wzorze I, w którym R3 i R4 oznaczają wodór i R5 oznacza grupę aminometylową można wytwarzać redukując związek o wzorze I, w którym R5oznacza grupę cyjanową. Redukcję można prowadzić chemicznym środkiem redukującym (np., wodorkiem litowoglinowym, borowodorem w THF, wodorkiem glinu, itp.) w dogodnym rozpuszczalniku (np. THF, 1,2-dimetoksyetanie, eterze 2,2-dimetoksyetylowym, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp.) w temperaturze 0 do 65°Ć, typowo w temperaturze 0 do
185 959
20°C i korzystnie w temperaturze około 0°C w czasie 1 do 5 godzin (dalsze szczegóły patrz przykład 20, poniżej).
Korzystny sposób wytwarzania związków o wzorze I, w którym R3 i R4 oznaczają wodór i R5 oznacza grupę aminometylową, przedstawia następujący schemat reakcji IX: Schemat IX
na którym R35 oznacza wodór, (CM)ałkil lub trifluoro(CM)alkil i każde n, t i R1 są takie, jak zdefiniowano w podsumowaniu wynalazku dla związku o wzorze I.
Sól addycyjną kwasu związku o wzorze I, w którym R3 i R4 każde oznaczają wodór i R5 oznacza grupę aminometylową (wzór 25) można wytwarzać metodą katalizowanej kwasem hydrolizy odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R5 oznacza formyloaminometyl, (CM)alkilokarbonyloaminometyl lub trifluoro(CM)alkilokarbonyloaminometyl (wzór 26). Hydrolizę prowadzi się w dogodnym rozpuszczalniku, typowo alkoholu (np. izopropanolu, etanolu, metanolu, odpowiedniej mieszaninie alkoholi, itp.) i korzystnie izopropanolu, i w atmosferze azotu w temperaturze 65 do 82°C, korzystnie w temperaturze wrzenia, w czasie 0,5 do 4 godzin.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów związków o wzorze I, w którym R3 i R4 każde oznaczają wodór i R5 oznacza grupę aminometylową można wytwarzać przez hydrolizę farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem (np. 2 do 8 równoważników stężonego kwasu chlorowodorowego, korzystnie około 5 równoważników). Alternatywnie, dowolną sól addycyjną kwasu związku o wzorze 25 można przekształcić w odpowiednią wolną zasadę przez poddanie reakcji z dopuszczalną nieorganiczną lub organiczną zasadą i przekształcenie w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną kwasu przez poddanie reakcji z właściwym farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem. Dalsze szczegóły etapów reakcji z tego i następnego akapitu podano w przykładzie 31, poniżej.
Związki o wzorze I, w którym R5 oznacza formyloaminometyl, (CM)alkilokarbonyloaminometyl lub trifluoro(Ci^)alkilokarbonyloaminometyl można wytwarzać przez poddanie odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R5 oznacza hydroksymetyl (wzór 27) reakcji z pierwszorzędowym amidem o wzorze H2NC(O)R35 (np. formamidem, acetamidem, trifluoroacetamidem, itp.). Reakcję prowadzi się dodając związek o wzorze 27 do amidu i następnie ogrzewając mieszaninę w strumieniu azotu przez 0,5 do 2 godzin w temperaturze 150 do 190°C. Korzystnie amid oznacza formamid i reakcję prowadzi się przez ogrzewanie w temperaturze 170 do 175° przez około 1 godzinę. Postępując podobnie, ale zastępując mocznikiem pierwszorzędowy amid, można wytwarzać związki o wzorze I, w którym R5
185 959 oznacza ureidometyl. Dalsze szczegóły etapów reakcji z tego akapitu podano w przykładzie 29, poniżej.
Korzystny sposób wytwarzania związków o wzorze 26 obejmuje poddanie związku o wzorze 27 reakcji z solą amonową o wzorze NH4 + OC(O)R35 (np. mrówczanem amonu, octanem amonu, trifluorooctanem amonu, itp., korzystnie mrówczanem amonu). Np. związek o wzorze 27 można poddać reakcji z mrówczanem amonu z wytworzeniem związku o wzorze 24, w którym R35 oznacza wodór. Reakcję prowadzi się bez rozpuszczalnika lub w formamidzie, korzystnie formamidzie w temperaturze 100 do 180°C, korzystnie w temperaturze 120 do 150°C, w czasie 1 do 2 godzin (dalsze szczegóły patrz przykład 30, poniżej).
Związki o wzorze I, w którym R3 i R4 oznaczają wodór i R5 oznacza aminometyl, (CM)alkiloaminometyl, di(CM)alkiloaminometyl, pirolidyn-1-ylometyl, piperydyn-1-ylometyl, morfolin-4-ylometyl, piperazyn-1-ylometyl lub 4-(CM)alkilopiperazyn-1-ylometyl można wytwarzać przekształcając związek o wzorze I, w którym R5 oznacza hydroksymetył, w związek o wzorze 28:
w którym L jest grupą opuszczającą i n, t i R1 są takie, jak zdefiniowano w podsumowaniu wynalazku dla związku o wzorze I, i poddanie związku o wzorze 28 reakcji z aminą o wzorze HNR36R37, w którym R36 i R37 oznaczają niezależnie (CM)alkil lub łącznie oznaczają -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)2NR38(CH2)2- w którym R38 oznacza wodór lub (CM)alkil. Konwersję do związku o wzorze 28 prowadzi się właściwym środkiem do tworzenia dogodnej grupy opuszczającej (np., chlorkiem metanosulfonylu, chlorkiem tionyl, pentachlorkiem fosforu, tlenochlorkiem fosforu, itp.) w dogodnym rozpuszczalniku (np. chlorku metylenu, chloroformie, THF, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp.). Reakcję z aminą prowadzi się w dogodnym rozpuszczalniku (np., THF, 1,2-dime-toksyetanie, ace-tonitrylu, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp.) w temperaturze 10 do 20°C w czasie 1 do 4 godzin. Dalsze szczegóły etapów reakcji z tego akapitu podano w przykładzie 32, poniżej.
Związki o wzorze I, w którym R4 oznacza aminometyl, można wytwarzać przez poddanie odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R4 oznacza formyl reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy z wytworzeniem odpowiedniego oksymu i następnie redukcję. Reakcję z chlorowodorkiem hydroksyloaminy prowadzi się w obecności dogodnej zasady (np., wodorotlenku sodu, octanu sodu, itp.) i w dogodnym rozpuszczalniku, typowo alkoholu (np. etanolu, metanolu, odpowiedniej mieszaninie alkoholi, itp.) lub mieszaninie alkoholu i wody (np. etanol/woda 11:1, itp.) w temperaturze 20 do 100°C, typowo w temperaturze 50 do 70°C i korzystnie w temperaturze około 60°C, w czasie 1 do 8 godzin. Redukcję oksymu można prowadzić chemicznym środkiem redukującym (np. wodorkiem litowo-glinowym, itp.) w dogodnym rozpuszczalniku (np. THF, dowolnej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp.) w temperaturze -50 do 50°C, typowo w temperaturze -20 do 20°C i korzystnie w temperaturze około 0°C. Dalsze szczegóły etapów reakcji z tego akapitu patrz przykład 47, poniżej.
Związki o wzorze I, w którym R4 oznacza -CH2NHR10, w którym R10 jest takie, jak zdefiniowano w podsumowaniu wynalazku dla związku o wzorze I, można wytwarzać metodą redukcyjnego aminowania związku o wzorze I, w którym R4 oznacza formyl, z aminą o wzorze NH2R10 (np. chlorowodorkiem estru t-butylowego glicyny, chlorowodorkiem glicynamidu,
185 959 fenetyloaminą 4-(2-amino-etylo)benzoesanem metylu, itp.). Redukcyjne aminowanie prowadzi się w obecności chemicznego środka redukującego (np. cyjanoborowodorku sodu, borowodorku sodu, itp.) lub katalitycznym uwodornieniem (np., H2, pallad na węglu, H2, nikiel Raneya®, itp.) w dogodnym rozpuszczalniku (np. THF, wodzie, octanie etylu, alkoholu, odpowiedniej mieszaninie rozpuszczalników, itp.), typowo alkoholu (np., etanolu, metanolu, odpowiedniej mieszaninie alkoholi, itp.) w temperaturze 20 do 100°C, korzystnie w temperaturze około 50°C, w czasie 1 do 8 godzin (dalsze szczegóły patrz przykład 48, poniżej).
Związki o wzorze I, w którym R4 oznacza l-hydroksylo(C, Jalkil, można wytwarzać przez poddanie odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R3 oznacza formyl reakcji z właściwym środkiem alkilującym (np. chlorkiem metylomagnezu, chlorkiem etylomagnezu, chlorkiem n-propylomagnezu, itp.). Alkilowanie prowadzi się bez rozpuszczalnika w temperaturze -20 do 60°C, typowo w temperaturze 0 do 25°C i korzystnie w temperaturze około 0°C (dalsze szczegóły patrz przykład 40, poniżej).
Związki o wzorze I, w którym R3, R5 lub R8 oznacza -NHC(NRn)NHR12 lub związki o wzorze I, w którym R4, R5 lub R7 oznacza -CH2NHC(NRh)NHR , w którym R11 oznacza wodór, acetyl lub t-butoksykarbonyl i R12 oznacza acetyl lub t-butoksykarbonyl można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze I, w którym R3, R4, R5, R7 lub R8 oznacza grupę aminową lub aminometyl, reakcji z właściwie podstawioną amidyną (np. N‘-(t-butoksy-karbonylojmetylotioamidyną, N1 ,N2-di(t-butoksykarbonylo)metylotioamidyną N1 ,N2-di(acetylo)metylotioamidyną itp.). Reakcję prowadzi się w dogodnym rozpuszczalniku (np., THF, metanolu, etanolu, DMF, wodzie, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp., korzystnie THF) w temperaturze 0°C do temperatury wrzenia, typowo w temperaturze 20°C do temperatury wrzenia i korzystnie w temperaturze około 50°C, w obojętnej atmosferze, w czasie 1 do 24 godzin (dalsze szczegóły patrz przykład 49, poniżej).
Związki o wzorze I, w którym R3, R5 lub oznacza -NHC(NR1 ’)NHR‘2 lub związki o wzorze I, w którym R4, R5 łub R7 oznacza -CH2NHC(NRn)NHR12, w którym R11 i R12 oznaczają wodór, można wytwarzać przez poddanie odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R11 i/lub R12 oznaczają acetyl lub t-butoksykarbonyl, działaniu dogodnego kwasu (np. kwasu trifluorooctowego (TFA), kwasu chlorowodorowego, kwasu bromowodorowego, kwasu siarkowego, itp., korzystnie TFA) i ewentualnie z dogodnym współrozpuszczalnikiem (np., etanolem). Obróbkę kwasem prowadzi się w temperaturze 0 do 120°C, typowo w temperaturze 0 do 80°C i korzystnie w temperaturze około 25°C, w czasie 0,5 do 12 godzin (dalsze szczegóły patrz przykład 50, poniżej).
Związki o wzorze I, w którym R3 i R5 oznaczają wodór i R4 oznacza di(CM)alkiloaminometyl, piperydyn-l-ylometyl lub morfolin-4-ylometyl można wytwarzać przez alkilowanie związku o wzorze I, w którym R3, R4 i R5 każde oznaczają wodór, właściwie N,N-dipodstawioną solą metylenoamoniową. Alkilowanie prowadzi się w dogodnym rozpuszczalniku (np. DMF, acetonitrylu, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp., korzystnie DMF) w temperaturze 50 do 130°C, typowo w temperaturze 80 do 110°C i korzystnie w temperaturze około 95°C, w czasie 1 do 24 godzin.
Związki o wzorze I, w którym R4 oznacza wodór, R5 oznacza di(CM)alkiloaminometyl, piperydyn-l-ylometyl lub morfolin-4-ylometyl i R3 jest inne niż wodór, można wytwarzać przez alkilowanie odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R5 oznacza wodór, z około 1 molowym równoważnikiem właściwie Ν,Ν-dipodstawionej soli metylenoamoniowej. Alkilowanie prowadzi się w dogodnym rozpuszczalniku (np. DMF, DMPU, acetonitrylu, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp., korzystnie DMF) w temperaturze 0°C do temperatury wrzenia, typowo w temperaturze 25 do 100°C i korzystnie w temperaturze około 80°C, w czasie 1 to 24 godzin (dalsze szczegóły patrz przykład 35, poniżej).
Związki o wzorze I, w którym R3 i R4 oznaczają wodór i R5 oznacza di(CM)alkiloaminometyl, piperydyn-l-ylometyl lub morfolin-4-ylometyl, można wytwarzać przez ąlkilowanie zabezpieczonej na grupie tionowej pochodnej odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R3 oznacza wodór (np., pochodnej 3-(imidazol-2-ilotio)propionianowej) około 1 molowym równoważnikiem właściwie Ν,Ν-dipodstawionej soli metylenoamoniowej i odbezpieczenie. Alkilowanie prowadzi się w dogodnym rozpuszczalniku (np., DMF, DMPU, aceto
185 959 nitrylu, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp., korzystnie DMF) w temperaturze 50 do 130°C, korzystnie w temperaturze 80 do 100°C, w czasie 1 do 24 godzin. Odbezpieczanie można prowadzić dogodną zasadą (np., alkoholanem sodu takim jak etanolan sodu i tym podobne, wodorotlenkiem sodu, wodorotlenkiem potasu, itp. korzystnie etanolanem sodu) w temperaturze 0 do 50°C, korzystnie w temperaturze około 25°C.
Dogodną zabezpieczoną na grupie tionowej pochodną można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze I, w którym R3 oznacza wodór, reakcji z akrylanem etylu z wytworzeniem pochodnej 3-(imidazol-2-ilotio)propionianowej. Etap zabezpieczania prowadzi się w obecności kwasu (np., bezwodnego kwasu chlorowodorowego) w dogodnym rozpuszczalniku, typowo alkoholu (np., metanolu, etanolu, odpowiedniej mieszaninie dogodnych alkoholi, itp.) i korzystnie etanolu, w temperaturze 0°C do temperatury wrzenia, typowo w temperaturze 50°C do temperatury wrzenia i korzystnie w temperaturze około 80°C.
Związki o wzorze I, w którym R3 oznacza wodór i R4 i R5 oznaczają każde di(CM)alkiloaminometyl, piperydyn-l-ylometyl lub morfolin-4-ylometyl, można wytwarzać przez alkilowanie zabezpieczonej pochodnej odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R1 i R5 oznaczają każde wodór, z 2 do 15 molowymi równoważnikami właściwie Ν,Ν-dipodstawionej soli metylenoamoniowej, typowo 5 do 10 mola równoważników i korzystnie około 7 molowymi równoważnikami, i następnie odbezpieczenie. Alkilowanie prowadzi się w dogodnym rozpuszczalniku (np. DMF, DMPU, acetonitrylu, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp., korzystnie DMF) w temperaturze 50 do 130°C, typowo w temperaturze 90 do 110°C i korzystnie w temperaturze około 100°C, w czasie 1 do 24 godzin (dalsze szczegóły patrz przykład 36, poniżej).
Związki o wzorze I, w którym R4 i/lub R5 oznaczają hydroksymetyl, można wytwarzać redukując związek o wzorze I, w którym R4 i/lub R5 oznacza etoksykarbonyl. Redukcję można prowadzić chemicznym środkiem redukującym (np., sodu, borowodorkiem wapnia, borowodorkiem litu, wodorkiem litowo-glinowym, itp., korzystnie borowodorkiem sodu w obecności chlorku wapnia) w dogodnym rozpuszczalniku (np., THF, diglymie, dioksanie, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp. korzystnie THF) w temperaturze -20°C do temperatury wrzenia, typowo w temperaturze 0 do 80°C i korzystnie w temperaturze około 50°C, w czasie 1 do 72 godzin (dalsze szczegóły patrz przykład 33, poniżej).
Związki o wzorze I, w którym R3, R4, R5, R6, R7 lub R8 są grupą wybraną z grupy obejmującej aroil, heteroaroil, arylo(CM)alkil i hetero ary lo(CM)alkil (który to aroil, heteroaroil, aryl i heteroaryl są z kolei podstawione lH-tetrazol-5-ilem, można wytwarzać przez poddanie odpowiedniego związku o wzorze I, w którym aroil, heteroaroil, aryl i heteroaryl jest podstawiony dalej grupą cyjanową reakcji z pochodną kwasu azotowodorowego (np., azydkiem tributylocyny). Reakcję prowadzi się bez rozpuszczalnika lub w dogodnym rozpuszczalniku (np., ksylenie, toluenie, benzenie, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp., korzystnie ksylenie) w temperaturze 80 do 150°C, typowo w temperaturze 80 do 130°C i korzystnie w temperaturze wrzenią w czasie 4 do 24 godzin (dalsze szczegóły patrz przykład 39, poniżej).
Związki o wzorze I, w którym R5 lub R4 i R5 oznaczają lH-tetrazol-5-ilo-aminokarbamoil, 2-(dimetyloamino)etylokarbamoil, 4-metylopiperazyn-l-ilokarbonyl, metylosulfonyloanilinokarbonyl lub 2-(dimetyloamino)etylomerkaptokarbonyl, można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze I, w którym R3 lub R4 i R5 oznaczają karboksyl, lub jego kwasowej pochodnej, reakcji z właściwą aminą lub tiolem (to jest, 5-amino-lH-tetrazolem, 2-(dimetyloamino)etyloaminą 4-metylopiperazyną 4-metylosulfonyloaminoaniłiną lub chlorowodorkiem 2-dimetyloaminoetanotiolu). Np., związki o wzorze I, w którym R3 oznacza 1H-tetrazol-5-ilokarbamoil, można wytwarzać poddając odpowiedni kwas karboksylowy konwersji na halogenek kwasowy i następnie poddając halogenek kwasowy reakcji z 5-aminoIH-tetrazolem. Reakcję z 5-amino-lH-tetrazolem prowadzi się w dogodnym rozpuszczalniku (np. pirydynie, DMF, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp.) w temperaturze 0 do 40°C, typowo w temperaturze 20 do 30°C i korzystnie w temperaturze około 25°C, w czasie 1 do 24 godzin (dalsze szczegóły patrz przykład 41, poniżej).
185 959
Związki o wzorze I, w którym R5 oznacza 2-(dimetyloamino)etylokarbamoil, 4-metylopiperazyn-l-ylokarbonyl lub 2-(dimetyloamino)etylomerkaptokarbonyl, można wytwarzać przez poddanie odpowiedniego kwasu karboksylowego działaniu środka sprzęgającego (np. l,l'-karbonylodiimidazolu, dicykloheksylokarbodiimidu, heksafluorofosforanu benzotriazol1-iloksytripirolidynofosfoniowego (PyBOP), itp.) w dogodnym rozpuszczalniku (np. THF, chlorku metylenu, DMF, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp.) i następnie poddanie reakcji z właściwą aminą lub tiolem. Reakcję z aminą lub tiolem prowadzi się w temperaturze 0 do 80°C, typowo w temperaturze 20 do 30°C i korzystnie w temperaturze około 25°C, w czasie 1 do 24 godzin (dalsze szczegóły patrz przykład 42, poniżej).
Związki o wzorze I, w którym R3, R6 lub R8 oznacza 2-(Cj_4)alkiloksykarbonyloetyl, można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze I, w którym R , R6 lub R , odpowiednio, oznacza wodór, reakcji z akrylanem (CM)alkilu (np. akrylanem metylu, akrylanem etylu, itp.). Reakcję prowadzi się w obecności zasady (np., etanolami sodu, wodorotlenku benzylotrimetyloamoniowego, wodorku sodu, itp.) i w dogodnym rozpuszczalniku (np., etanolu, N,N-dimetyloformamidzie, Ν,Ν-dimetyloacetamidzie, acetonitrylu, itp.) w temperaturze 50 do 100°C, korzystnie w temperaturze około 80°C, w czasie 1 do 6 godzin (dalsze szczegóły patrz przykład 34, poniżej).
Związki o wzorze I, w którym R3, R4, R5, R6, R7 lub R8 oznacza karboksyl lub grupę podstawioną z kolei karboksylem, można wytwarzać przez hydrolizę odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R3, R4, R5, R6, R7 lub R8 oznacza (CM)alkiloksykarbonyl lub grupę podstawioną z kolei (CM)alkiloksykarbonylem. Hydrolizę można prowadzić wodnym roztworem zasady (np., wodorotlenkiem potasu, wodorotlenkiem sodu, wodorotlenkiem litu, itp.) w dogodnym rozpuszczalniku, typowo alkoholu (np., etanolu, metanolu, izopropanolu, odpowiedniej mieszaninie alkoholi, itp.) i korzystnie etanolu, lub wodnym roztworem kwasu (np., kwasu chlorowodorowego, kwasu trifluorooctowego, kwasu siarkowego, kwasu chlorowodorowego, kwasu bromowodorowego, itp.) w dogodnym rozpuszczalniku (np., chlorku metylenu, octanie etylu, dioksanie, DMF, THF, itp.) w temperaturze 20 do 120°C, typowo w temperaturze 90 do 110°C i korzystnie w temperaturze około 100°C, w czasie 4 do 24 godzin (dalsze szczegóły patrz przykład 37, poniżej).
Związki o wzorze I, w którym a R3, R4, Rs, R6, R7 lub R8 oznacza karbamoil lub grupą podstawioną z kolei karbamoilem, można wytwarzać przez aminowanie odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R3, R4, R5, R6, R7 lub R8 oznacza karboksyl lub grupę podstawioną z kolei karboksylem. Aminowanie można prowadzić poddając kwas karboksylowy konwersji na odpowiedni chlorek kwasowy i następnie poddając chlorek kwasowy reakcji z wodnym roztworem wodorotlenku amonu. Przekształcenie kwasu na chlorek kwasowy prowadzi się właściwym środkiem chlorującym (np. chlorkiem tionylu, chlorkiem oksalilu, pentachlorkiem fosforu, itp.) i w dogodnym rozpuszczalniku (np., DMF, chlorku metylenu, dichloroetanie, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp., korzystnie DMF) w temperaturze 10 do 40°C, typowo w temperaturze 15 do 30°C i korzystnie w temperaturze około 20°C, w czasie 2 do 18 godzin. Reakcję pomiędzy chlorkiem kwasowym i wodnym roztworem wodorotlenku amonu prowadzi się w temperaturze 0 do 50°Ć, typowo w temperaturze 20 do 30°C i korzystnie w temperaturze około 25°C, w czasie 0,5 do 24 godzin. Dalsze szczegóły etapów reakcji z tego akapitu podano w przykładzie 38, poniżej.
Związki o wzorze I, w którym R3, R4, R5, R6, R7 lub R8 oznaczą (C^jalkiloksykarbonyl lub grupę podstawioną z kolei (CM)alkiloksykarbonylem, można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze I, w którym R3, R4, R5, R , R7 lub R8 oznacza karboksyl lub grupę podstawioną z kolei grupą karboksylową reakcji z (CM)alkoholem. Reakcję prowadzi się w temperaturze 20 do 110°C, korzystnie około 85°C, w czasie 8 do 72 godzin.
Związki o wzorze I, w którym R10 oznacza (CM)alkanoil, trifluoro(CM)alkanoil, karbamoil, (CM)alkiloksykarbonyl, (CM)alkilokarbamoil, di(CM)alkilokarbamoil, amino(CM)alkanoil, (CM)alkiloamino (CM)alkanoil, di(CM)alkiloamino(ĆM)alkanoil, aroil lub heteroaroil można wytwarzać przez poddanie odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R3, R4, R5, R7 lub R8 oznacza grupę aminową lub aminometyl, reakcji z właściwym środkiem acylującym (np., halogenkami acylu takimi jak chlorek dimetylokarbamylu, chlorek benzoilu, chlorek
185 959 nikotyno ilu i tym podobne, bezwodnikami takimi jak bezwodnik octowy i tym podobne, aktywowanymi estrami takimi jak chloromrówczan metylu i tym podobne, itp.) lub jego zabezpieczoną pochodną, Reakcję prowadzi się w dogodnym rozpuszczalniku (np., chlorku metylenu, THF, pirydynie, wodzie, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp., korzystnie pirydynie) w temperaturze -10 do 40°C, typowo w temperaturze 15 do 35°C i korzystnie w temperaturze około 25°C, w czasie 0,5 do 8 godzin (dalsze szczegóły patrz przykład 44, poniżej).
Alternatywnie, związki o wzorze I, w którym R10 oznacza karbamoil, (CM)alkiloksykarbonyl, (CM)alkilokarbamoil, di(CM)alkilokarbamoil, amino(CM)alkanoil, (C^jalkiloamino(CM)alkanoil, di(CM)alkiloamino(CM)alkanoil, aroil lub heteroaroil można wytwarzać przez poddanie odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R3, R4, R5, R7 lub R8 oznacza grupę aminową lub aminometyl, reakcji z właściwym kwasem (np., kwasem pikolinowym itp.) lub jego zabezpieczoną pochodną (np., N-(t-butoksykarbonylo)glicyną itp.). Reakcję prowadzi się w obecności nienukleofilowej zasady (np., Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy (DIEA), Ν,Ν-dicykloheksylometyloaminy, itp., korzystnie DIEA) i dogodnego środka sprzęgającego (np., PyBOP, Ι,Γ-karbonylodiimidazolu, dicykloheksylokarbodiimidu, itp., korzystnie PyBOP) w dogodnym rozpuszczalniku (np. DMF, DMPU, acetonitrylu, THF, chlorku metylenu, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp., korzystnie DMF) w temperaturze -20 do 80°C, typowo w temperaturze 0 do 30°C i korzystnie w temperaturze około 25°C (dalsze szczegóły patrz przykład 45, poniżej).
Alternatywnie, związki o wzorze I, w którym R3, R5 lub R8 oznacza -NHR10, lub związki o wzorze I, w którym R4, R5 lub R7 oznacza -CH2NHR10, w którym R10 oznacza (CM)alkilokarbamoil, można wytwarzać przez poddanie odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R3, R4, R5, R7 lub R8 oznacza grupę aminową lub aminometyl, reakcji z izocyjanianem (CM)alkilu. Reakcję prowadzi się ewentualnie w obecności zasady (np. trietyloaminy, pirydyny, itp.) w dogodnym rozpuszczalniku (np., THF, benzenie, chlorku metylenu, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp., korzystnie THF) w temperaturze 0°C do temperatury wrzenia, typowo w temperaturze 25 do 80°C i korzystnie w temperaturze około 50°C (dalsze szczegóły patrz przykład 46, poniżej).
Związki o wzorze I, w którym R1 oznacza hydroksyl i/lub R3, R4, R5, R6, R7 lub R8 jest grupą wybraną z grupy obejmującej aroil, heteroaroil, arylo(CM)alkil i heteroarylo(CM)alkil (który to aroil, heteroaroil, aryl i heteroaryl są z kolei podstawione jednym lub dwoma hydroksylami) , można wytwarzać przez demetylowanie związek o wzorze I, w którym R1 oznacza me-toksyl i/lub w którym R , R4, R5, R6, R7 lub R8 jest grupą wybraną z grupy obejmującej aroil, heteroaroil, arylo(CM)alkil i heteroarylo(CM)alkil (który to aroil, heteroaroil, aryl i heteroaryl są z kolei podstawione jednym lub dwoma metoksylami). Demetylowanie można prowadzić tribromkiem boru w dogodnym rozpuszczalniku (np., chlorku metylenu,. 1,2-dichloroetanu, nitrometanie, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp., korzystnie chlorku metylenu) w temperaturze -10 do 20°C, typowo w temperaturze -5 do 5°C i korzystnie w temperaturze około 0°C, w czasie 0,5 do 4 godzin. Dalsze szczegóły etapów reakcji z tego akapitu patrz przykład 43, poniżej.
Związki o wzorze I można wytwarzać jako indywidualne stereoizomery przez poddanie ich racemicznej mieszaniny reakcji z optycznie aktywnym czynnikiem rozdzielającym z wytworzeniem pary diastereomerów, rozdzielenie diastereomerów i otrzymanie optycznie czystego enancjomeru. Chociaż rozdzielanie enancjomerów można prowadzić stosując kowalencyjne diastereomeryczne pochodne związków o wzorze I, korzystne są dysocjujące kompleksy (np., krystaliczne sole diastereoizomeryczne). Jeśli te związki o wzorze I zawierają zasadową grupę aminowa, takie krystaliczne sole diastereoizomeryczne można wytwarzać stosując dogodny optycznie aktywny kwas jako czynnik rozdzielający (np. kwas winowy, kwas migdałowy, kwas jabłkowy, ogólnie kwasy 2-arylopropionowe, kwas kamforosulfonowy, itp.).
Diastereomery mają różne właściwości fizyczne (np. temperatury topnienia, temperatura wrzenia, rozpuszczalności, reaktywności, itp.) i można je łatwo oddzielić wykorzystując te różnice. Diastereomery można oddzielać chromatograficznie lub, korzystnie, technikami oddzielania/rozdzielania opartymi na różnicach rozpuszczalności. Odzyskuje się następnie
185 959 optycznie czysty enancjomer wraz z czynnikiem rozdzielającym, w dowolny praktyczny sposób nie powodujący racemizacji. Bardziej szczegółowy opis technik nadających się do rozdzielania stereoizomerów związków od ich racemicznych mieszanin podają Jean Jacąues, Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates i Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981).
Podsumowując, aspektem tego wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze I:
I w którym n oznacza 0,1 lub 2;
t oznacza 0,1, 2 lub 3;
R1 oznacza niezależnie chlorowiec, hydroksyl lub (CM)alkiloksyl; oraz
R2 jest przyłączona w pozycji α-, β- lub γ i jest grupą wybraną z grupy obejmującej związki o wzorach (a), (b) i (c):
(b)
w których:
R4oznacza wodór, R3 oznacza wodór lub -(CH2)qR9, w którym q oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4 i R9 oznacza karboksyl, (CM)alkiloksykarbonyl, karbamoil lub grupę wybraną z grupy obejmującej aryl i heteroaryl, która to grupa jest ewentualnie następnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, (CM)alkiloksyl, grupę cyjanową lH-tetrazol-5-il, karboksyl i (CM)alkiloksykarbonyl), a Rs oznacza wodór lub -NHR °, w którym R10 oznacza wodór, (CM)alkanoil, trifluoro(CM)alkanoil, karbamoil, (CM)alkiloksykarbonyl, (CM)alkilokarbamoil, di(CM)alkilokarbamoil, amino(CM)alkanoil, (CM)alkiloamino(CM)alkanoil, di(CM)alkiloamino(CM)alkanoil, grupą wybraną z grupy obejmującej aroil i heteroaroil, który to aroil i heteroaroil jest ewentualnie z kolei podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, (CM)alkiloksyl, grupę cyjanową lH-tetrazol-5-il, karboksyl i (CM)alkiloksykarbonyl) lub -C(NRn)NHR12, w którym R11 i R12 oznaczają niezależnie wodór, acetyl lub t-butoksykarbonyl; lub R4 i R5 oznaczają wodór i R3 oznacza -NHR10, w którym R10 jest takie, jak zdefiniowano powyżej; lub R5oznacza wodór, R3 oznacza wodór lub -(CH2)qR , w którym q i R9 są takie, jak zdefiniowano powyżej i R4 oznacza (CM)alkil, di(CM)alkiloaminometyl, piperydyn-1-ylometyl, morfolin-4-ylometyl, formyl, l-hydroksylo-(CM)alkil lub -CH2NHR13, w którym R13 oznacza wodór, (CM)alkil, (CM)alkanoil, trifluoro(CM)alkanoil, karbamoil, (C1_4)alkiloksykarbonyl, (CI.4)alkilokarbamoil, di(CM)alkilokarbamoil, amino (CM)alkanoil, (CM)alkiloamino(CM)alkanoil, di(CM)alkiloamino(CM)alkanoil, karboksylo(CM)alkil, (CM)alkiloksykarbonylo(CM)alkil, karbamoilo(CM)alkil, grupę wybraną z grupy obejmującej aroil, heteroaroil, arylo(CM)alkil i heteroarylo(CM)alkił, który to aroil, heteroaroil, aryl i heteroaryl są ewentualnie dalej podstawione jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi
185 959 z grupy obejmującej hydroksyl, (CM)alkiloksyl, grupę cyjanową, lH-tetrazol-5-il, karboksyl i (CM)alkiloksykarbonyl) lub -C(NRU)NHR12, w którym R11 i R12 są takie, jak zdefiniowano powyżej); lub R3 oznacza wodór lub -(CH2)qR9, którym q i R9 są takie, jak zdefiniowano powyżej, R4 oznacza wodór, (CM)alkil lub -C(O)R14, w którym R14 oznacza grupę aminową, hydroksy(CM)alkiloksyl, grupę 2-(dimetyloamino)etyloaminową 4-metylopiperazyn-l-yl, grupę 2-(dimetyloamino)etylomerkaptową grupę 4-(metylosulfonylamino)anilinową lub grupę lH-tetrazol-5-iloaminową) i R5 oznacza grupę cyjanową, hydroksymetyl, lH-tetrazol-5-il, 4,5-dihydroimidazol-2-il, pirolidyn-l-ylometyl, piperydyn-l-ylometyl, morfolin-4-ylometyl, piperazyn-1-ylometyl, 4-(CM)alkilopiperazyn-1-ylometyl, -C(O)R14, w którym R14 są takie, jak zdefiniowano powyżej, -C(NH)NR15R , w którym R15 i R16 oznaczają niezależnie wodór, (CM)alkil lub trifluoro(CM)alkil lub -CH2NR10R17, w którym R10 jest takie, jak zdefiniowano powyżej, R17 oznacza wodór, lub (CM)alkil; lub R3 oznacza wodór lub -(CH2)qR9, w którym q i R9 są takie, jak zdefiniowano powyżej, a R4 i R5 oznaczają niezależnie di(CM)alkiloaminometyl, piperydyn-l-ylometyl, morfolin-4-ylometyl lub hydroksymetyl;
R6 oznacza wodór, 2-karboksyetyl, 2-karbamoiloetyl lub 2-(CM)alkiloksykarbonyloetyl;
R7 oznacza wodór, pirolidyn-l-ylometyl, piperydyn-l-ylometyl, morfolin-4-ylometyl, piperazyn-1-ylometyl, 4-(CM)alkilopiperazyn-1-ylometyl lub -CH2NR10R17, w którym R10 i R’7 są takie, jak zdefiniowano powyżej; oraz
R8 oznacza wodór, 2-karboksyetyl, 2-karbamoiloetyl,2-(C, Jalkiloksykarbonyloetyl lub -NHR10, w którym R10 jest takie, jak zdefiniowano powyżej; i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, indywidualne izomery, i mieszaniny izomerów; znamienny tym, że:
(a) poddaje się związek o wzorze 3:
w którym każde n, t i R’ są takie, jak zdefiniowano powyżej w odniesieniu do wzoru I, reakcji z aldehydem dialkiloksyoctowym w obecności chemicznego środka redukującego lub katalitycznego uwodornienia i następnie działa się na niego kwasem tiocyjanowym z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze (a), w którym R3, R4 i Rs oznaczają wodór; lub (b) poddaje się związek o wzorze 3 lub jego sól addycyjną kwasu, w których każde n, t i R1 są takie, jak zdefiniowano dla związku o wzorze I, reakcji z kwasem tiocyjanowym i dihydroksyacetonem, a następnie ewentualnie działa się na mieszaninę reakcyjną kwasem siarkowym z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R3 i R4 oznaczają wodór i R5 oznacza hydroksymetyl; lub (c) poddaje się związek o wzorze 5:
w którym każde n, t i R1 są takie, jak zdefiniowano powyżej dla związku o wzorze I, reakcji z l,2,4-triazol-4-iloaminąi następnie siarkowaniu z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R8 jest grupą o wzorze (c), w którym R8 oznacza grupę aminową; lub
185 959 (d) poddaj e się związek o wzorze 7:
w którym każde n, t i R1 są takie, jak zdefiniowano powyżej dla związku o wzorze I, reakcji z 2,2-dialkiloksyetyloaminą w obecności chemicznego środka redukującego lub katalitycznego uwodornienia i następnie działa się na niego kwasem tiocyjanowym z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze (a), w którym każde R3, R4 i R5 oznaczają wodór; lub (e) poddaj e się związek o wzorze 9:
i
w którym każde n, t i R1 są takie, jak zdefiniowano powyżej dla związku o wzorze I, reakcji z 2,2-dialkiloksyetyloaminą i następnie działa się na niego kwasem z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze (a), w którym każde R3, R4 i R5 oznaczają wodór; lub (f) poddaje się związek o wzorze 9 reakcji z chlorowodorkiem aminoacetonitrylu i następnie działa się na niego zasadą z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R2 jest grupą o wzorze (a), w którym każde R3 i R4 oznaczają wodór i R5 oznacza grupę aminową; lub (g) poddaje się związek o wzorze 9 reakcji z D-(+)-glukozaminą i następnie utlenia się z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze (a), w którym każde R3 i R4 oznaczają wodór i R5 oznacza formyl; lub (h) poddaje się związek o wzorze 9 reakcji z hydrazydkiem o wzorze H2NHNC(O)R34, w którym R34 oznacza wodór aminometyl, (CM)alkiloaminometyl, d^C^jalkiloaminometyl, pirolidyn-l-ylometyl, piperydyn-l-ylometyl, morfolin-4-ylometyl, piperazyn-1-ylometyl lub 4-(CM)alkilopiperazyn-1-ylometyl lub jego zabezpieczoną pochodną następnie działa się na niego zasadą i, w razie potrzeby odbezpiecza z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R2 jest grupą o wzorze (b), w którym R6 oznacza wodór i R7 oznacza wodór, aminometyl, (C^Jalkiloaminometyl, di(CM)alkiloaminometyl, pirolidyn-l-ylometyl, piperydyn-l-ylometyl, morfolin-4-ylometyl, piperazyn-1-ylometyl lub 4-(CM)alkilopiperazyn-l-yłometyl; lub (i) poddaje się związek o wzorze 11:
185 959 w którym każde n, t, R1, R4 i R5 są takie, jak zdefiniowano powyżej w odniesieniu do wzoru I, reakcji z silną zasadą i następnie siarkowaniu z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R3 oznacza wodór; lub .
(j) poddaje się związek o wzorze 11, w którym każde n, t, R1 R4 i R5 są takie, jak zdefiniowano powyżej dla związku o wzorze I, reakcji ze związkiem o wzorze L-(CH2)qR9, w którym L oznacza grupę opuszczającą i każde q i R9 są takie, jak zdefiniowano powyżej w odniesieniu do wzoru I, i następnie siarkowaniu z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R2 jest grupą o wzorze (a), w którym R3 oznacza -(CH2)qR9; lub (k) poddaje się związek o wzorze 11, w którym każde R4 i R5 oznaczają wodór i każde n, t, i R1 są takie, jak zdefiniowano powyżej dla związku o wzorze I, reakcji z aminoarylo- lub alkilosulfonianem z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze (a), w którym R3 oznacza grupę aminową; lub (1) alkiluje się związek o wzorze 11, w którym każde R4 i R5 oznaczają wodór i każde n, t, i R1 są takie, jak zdefiniowano powyżej dla związku o wzorze I, z właściwie N,N-dipodstawioną solą metylenoamoniową i następnie poddaje siarkowaniu z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze (a), w którym Rs oznacza di(CM)alkiloaminometyl, piperydyn-l-ylometyl lub morfolin-4-ylometyl; lub (m) poddaje się związek o wzorze 16:
w którym R32 oznacza grupę cyjanową lub (CM)alkiloksykarbonyl i każde n, t i R1 są takie, jak zdefiniowano powyżej dla związku o wzorze I, reakcji ze związkiem o wzorze R33C(O)L i następnie działa się na niego kwasem tiocyjanowym z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R2 jest grupą o wzorze (a), w którym R3 oznacza wodór, R5 oznacza grupę cyjanową lub (CM)alkiloksykarbonyl i R4 oznacza wodór, (CM)alkiloksykarbonyl lub (C].4)alkil; lub (n) poddaje się związek o wzorze 24
w którym n, t i R1 są takie, jak zdefiniowano powyżej w odniesieniu do wzoru I, reakcji z izotiocyjanianem i następnie działa się na niego zasadą z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze (c), w którym R8 oznacza wodór; lub (o) poddaje się związek o wzorze I, w którym R5 oznacza hydroksymetyl, reakcji ze związkiem o wzorze H2N(O)R3' lub solą amonową o wzorze ΝΉ4+ OC(O)R31, w którym R31 oznacza atom wodoru, (CM)alkil lub trifluoro(CM)alkil z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R5 oznacza formylaminometyl, (C1.4)alkilokarbonyloaminometyl lub trifluoroCC,. 4)ałkilokarbonyloaminometyl, który to związek można następnie ewentualnie hydrolizować
185 959 z wytworzeniem soli addycyjnej kwasu związku o wzorze (I), w którym każde R3 i R4 oznaczają wodór i R5 oznacza aminometyl; lub (p) poddaje się związek o wzorze I, w którym R5 oznacza hydroksymetyl, reakcji z mocznikiem z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R5 oznacza ureidometyl; lub (q) poddaje się związek o wzorze I, w którym R5 oznacza grupę cyjanową, reakcji z pochodną kwasu azotowodorowego z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R5 oznacza lH-tetrazol-5-il; lub (r) redukuje się związek o wzorze I, w którym R5 oznacza grupę cyjanową, z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R5 oznacza aminometyl; lub (s) hydrolizuje się związek o wzorze I, w którym R5 oznacza grupę cyjanową z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R5 oznacza karbamoil; lub (t) poddaje się związek o wzorze I, w którym R5 oznacza grupę cyjanową reakcji z ety. lenodiaminą z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R5 oznacza 4,5-dihydroimidazol-2-il; lub (u) poddaje się związek o wzorze I, w którym R5 oznacza grupę cyjanową reakcji ze związkiem o wzorze iCH3)2AlNR15R16 z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R5 oznacza -C(NH)NR15R , w którym R15 i R16 są takie, jak zdefiniowano powyżej w odniesieniu do wzoru I; lub (v) redukuje się związek o wzorze I, w którym R5 lub obie R4 i R5 oznaczają etoksykarbonyl, z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R4 lub obie R4 i R5 oznaczają hydroksymetyl; lub (w) przekształca się związek o wzorze I, w którym R5 oznacza hydroksymetyl, na związek o wzorze 28:
w którym L oznaczą grupę opuszczającą i n, t i R1 są takie, jak zdefiniowano w podsumowaniu wynalazku dla związku o wzorze I, i poddaje się związek o wzorze 28 reakcji z aminą o wzorze HNR36R37 w którym R36 i R37 oznaczają niezależnie (C^jalkil lub łącznie oznaczają-(CH2)4-, -(CH2)5-,-(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)2NR38(CH2)2-, w którym R38 oznacza wodór lub (Cw)alkil, z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R5 oznacza aminometyl, (CM)alkiloaminometyl, di(CM)alkiloaminometył, pirolidyn- 1-ylometyl, piperydyn-l-ylometyl, morfolin-4-ylometyl, piperazyn-1-ylometyl lub 4-(Ć1.4)alkilopiperazyn-l-yIometyl; lub (x) poddaje się związek o wzorze I, w którym R4 oznacza formyl, reakcji z chlorowodorkiem hydroksylaminy i następnie redukuje z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R4 oznacza aminometyl; łub (y) poddaie się związek o wzorze I, w którym R4 oznacza formyl, reakcji z aminą o wzorze NH2R10 w obecności chemicznego środka redukującego lub katalitycznego uwodornienia z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R4 oznacza -CH2NHR10, w którym R10 jest takie, jak zdefiniowano powyżej w odniesieniu do wzoru I; lub (z) alkiluje się związek o wzorze I, w którym R4 oznacza formyl, z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R4 oznacza l-hydroksyloiC^jalkil; lub (aa) poddaje się związek o wzorze I, w którym R3, R5 lub R6 oznacza grupę aminową lub R4, R5 lub R8 oznacza grupę aminometylową, reakcji z właściwie podstawioną amidyną z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R3, R4 lub R6 oznacza NHC(NR“)NHR12 lub R4, R5 lub R8 oznacza -CH2NHC(NRU)NHR12, w którym R oznacza wodór, acetyl lub t-butoksykarbonyl i R12 oznacza acetyl lub t-butoksykarbonyl; lub
185 959 (bb) poddaje się związek o wzorze I, w którym R3, R5 lub R6 oznacza -NHC (NRn)NHR32 lub R4, R3 lub R8 oznacza -CH2NHC(NRn)NHR12, w którym R11 oznacza wodór, acetyl lub t-butoksykarbonyl i R12 oznacza acetyl lub t-butoksykarbonyl, działaniu kwasu z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R3, R5 lub R6 oznacza -NHC(NH)NH2 lub R3, R3 lub R6 oznacza -CH2NHC(NH)NH2; lub (cc) acyluje się związek o wzorze I, w którym R3, R5 lub R6 oznacza grupę aminową lub R4, Rs lub R8 oznacza grupę aminometylową, właściwym środkiem acylującym, lub jego zabezpieczoną pochodną, i następnie odbezpiecza, jeśli to konieczne, z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R3, R3 lub R6 oznacza -NHR‘° lub R4, R5 lub R8 oznacza -CH2NHR10, w którym R10 oznacza (CM)alkanoil, trifluoro(CM)alkanoil, karbamoil, (CM)alkiloksykarbonyl, (C1.4)alkilokarbamoil, di(CM)alkilokarbamoil, amino(C1.4)alkanoil, (C^jalkiloaminoiC^jalkanoil, di(CM)alkiloamino(CM)alkanoil lub grupę wybraną z grupy obejmującej aroil i heteroaroil, (który to aroil i heteroaroil są ewentualnie z kolei podstawione jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej (CM)alkiloksyl, grupę cyjanową, karboksyl i (CM)alkiloksykarbonyl); lub (dd) poddaje się związek o wzorze I, w którym R3, R3 lub R6 oznacza grupę aminową lub R4, R5 lub R8 oznacza grupę aminometylowąreakcji z izocyjanianem (CM)alkilu z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R3, R5 lub R6 oznacza -NHR10 lub R4, R5 lub R8 oznacza -CH2NHR10, w którym R10 oznacza (C^jalkilokarbamoil; lub (ee) alkiluje się związek o wzorze I, w którym każde R3, R4 i R5oznaczają wodór, z właściwie N,N-dipodstawioną solą metylenoamoniową z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym każde R3 i R5 oznaczają wodór i R4 oznacza di(CM)alkiloaminometyl, piperydyn-1-ylometyl lub morfolin-4-ylometyl; lub (ίϊ) alkiluje się związek o wzorze I, w którym R4 oznacza wodór i R3 jest inne niż wodór, z właściwie N, N-dipodstawioną solą metylenoamoniową z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R5 oznacza di(CM)alkiloaminometyl, piperydyn-1-ylometyl łub morfolin-4-ylometyl; lub (gg) zabezpiecza się związek o wzorze I, w którym R3 oznacza wodór, tiolową grupą zabezpieczającą, alkiluje się właściwie N, N-dipodstawioną solą metylenoamoniową i następnie odbezpiecza z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym każde R3 i R4 oznaczają wodór i R3oznacza di(CM)alkiloaminometyl, piperydyn-1-ylometyl lub morfolin-4-ylometyl lub w którym R3 oznacza wodór i oba R4 i R3 oznaczają di(CM)alkiloaminometyl, piperydyn-1-ylometyl lub morfolin-4-ylometyl; lub (hh) poddaje się związek o wzorze I, w którym R3 lub obie R4 i R3 oznaczają karboksyl, lub jego kwasową pochodną, reakcji z właściwą aminą lub tiolem z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R3 lub obie R4 i R3 oznaczają lH-tetrazol-5-ilokarbamoil, 2-(dimetyloamino)etylokarbamoil, 4-metylo-piperazyn-l-ylokarbonyl lub grupę 2-(dimetyloamino)etylomerkaptową; lub (ii) poddaje się związek o wzorze I, w którym R3, R6 lub R8 oznacza wodór, reakcji z akrylanem (C].4)alkilu z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R3, R6 lub R8 oznacza 2-(C1_4)alkiloksykarbonyloetyl; lub (jj) hydrolizuje się związek o wzorze I, w którym R3, R4, R3, R6, R7 lub R8 oznacza (CM)alkiloksykarbonyl lub grupą podstawioną z kolei (C1.4)alkiloksykarbonylem z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R3, R4, R3, R6, R7 lub R8 oznacza karboksyl lub grupę podstawioną z kolei karboksylem; lub (kk) aminuje się związek o wzorze I, w którym R3, R4, R3, R6, R7 lub R8 oznacza karboksyl lub grupę podstawioną z kolei karboksylem, z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R , R4, R3, R6, R7 lub R8 oznacza karbamoil lub grupę podstawioną z kolei karbamoilem; lub (11) poddaje się związek o wzorze I, w którym R3, R4, R3, R6, R7 lub R8 oznacza karboksyl lub grupę podstawioną z kolei karboksylem, reakcji z (CM)alkoholem z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R3, R4, R3, R6, R7 lub R8 oznacza (CM)alkiloksykarbonyl lub grupę podstawioną z kolei (CM)alkiloksykarbonylem; lub
185 959 (mm) demetyluje się związek o wzorze I, w którym R1 oznacza metoksyl i i/lub w którym R3, R, R5, R, R7 lub R8 oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej aroil, heteroaroil, arylo(CM)alkil i heteroarylo(CM)alkil, który to aroil, heteroaroil, aryl i heteroaryl są z kolei podstawione jednym lub dwoma metoksylami z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R1 oznacza hydroksyl i/lub R3, R4, R5, R6, R7 lub R8 oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej aroil, heteraroil, arylo(CM)alkil i heteroarylo/C^jalkil, który to aroil, heteroaroil, aryl i heteroaryl są z kolei podstawione jednym lub dwoma hydroksylami; lub (nn) poddaje się związek o wzorze I, w którym R3, R5, R6 lub R8 oznacza -NHR10 lub w którym R4, R5 lub R7 oznacza -CH2NHR10, w którym R10 oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej aroil, heteroaroil, arylo(CM)alkil i heteroarylo(CM)alkil (który to aroil, heteroarcil, aryl i heteroaryl są z kolei podstawione grupą cyjanową), reakcji z pochodną kwasu azotowodorowego z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R‘° jest grupą wybraną z grupy obejmującej aroil, heteroaroil, arylo(CM)alkil i heteroarylo(CM)alkil, który to aroil, heteroaroil, aryl i heteroaryl są z kolei podstawione lH-tetrazol-5-ilem; lub (oo) poddaje się odpowiednią postać niesolną związku o wzorze I reakcji z farmaceutycznie dopuszczalnym nieorganicznym lub organicznym kwasem lub zasadą z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli; lub (pp) poddaje się odpowiednią sól addycyjną kwasu lub sól addycyjną zasady związku o wzorze I reakcji z dogodną zasadą lub kwasem, odpowiednio, z wytworzeniem wolnego kwasu lub wolnej zasady; lub (qq) rozdziela się mieszaninę stereoizomerów związku o wzorze I z wytworzeniem pojedynczego stereoizomeru.
Związki o wzorze 3:
Korzystny sposób wytwarzania związku o wzorze 3, w którym n oznacza 1 i amina jest przyłączona w pozycji β jako indywidualnego enancjomeru (S) przedstawia następujący schemat reakcji X:
Schemat X
(a)
185 959 w którym każde t i R1 są takie, jak zdefiniowano w podsumowaniu wynalazku dla związku o wzorze I.
Związki o wzorze 3, w którym n oznacza 1 i amina jest przyłączona w pozycji β, można wytwarzać jako indywidualny enancjomer (S) (wzór 3(a)) przez hydrolizę związku o wzorze 29. Hydrolizę można prowadzić wodnym roztworem zasady (np. monohydratem wodorotlenku litu, wodorotlenkiem sodu, wodorotlenkiem potasu, węglanem potasu, itp., korzystnie monohydratem wodorotlenku litu) w dogodnym rozpuszczalniku, typowo alkoholu (np., metanolu, etanolu, izopropanolu) i korzystnie metanolu, w temperaturze 25 do 100°C, korzystnie wrzenia, w czasie 0,5 do 5 godzin.
Związki o wzorze 29 wytwarza się przez hydrogenolizę związku o wzorze 30. Hydrogenolizę można prowadzić jako dwuetapowy proces obejmujący (i) uwodornienie związku o wzorze 30 do przekształcenia na odpowiedni 1-naftol i (ii) dodanie kwasu siarkowego i dalsze uwodornienie z wytworzeniem związku o. wzorze 29. Uwodornienie związku o wzorze 30 do 1-naftolu prowadzi się w obecności właściwego katalizatora (np. katalizatora Pearlmana, palladu na węglu, itp., korzystnie katalizatora Pearlmana) w kwasie octowym lub kwasie trifluorooctowym (TFA), korzystnie kwasie octowym, pod ciśnieniem 1 do 130 psig i w temperaturze 10 do 30°C w czasie 0,5 do 4 godzin. Uwodornienie 1-naftolu prowadzi się dodając 1 do 10 równoważników, korzystnie 4 do 6 równoważników, kwasu siarkowego lub nadchlorowego i kontynuując uwodornienie w tych samych warunkach przez 3 do 120 godzin. Alternatywnie, uwodornienie prowadzi się w jednoetapowym procesie obejmującym uwodornienie związku 30 w obecności właściwego katalizatora i kwasu siarkowego lub nadchlorowego w kwasie octowym. Jednoetapową hydrogenolizę prowadzi się pod ciśnieniem 1 do 130 psig i w temperaturze 10 do 30°C w czasie 3 do 120 godzin.
Związki o wzorze 30 wytwarza się ze związków o wzorze 31 w wewnątrzcząsteczkowej reakcji Friedela-Craftsa. Reakcję prowadzi się poddając związek o wzorze 31 konwersji na odpowiedni chlorek kwasowy i następnie traktując chlorek kwasowy właściwym kwasem Lewisa (np. chlorkiem glinu, fluorowodorem, itp., korzystnie chlorkiem glinu) z wytworzeniem związku o wzorze 30. Konwersję na chlorek kwasowy można prowadzić właściwym środkiem chlorującym (np., pentachlorkiem fosforu, chlorkiem tionylu, chlorkiem oksalilu, itp., korzystnie pentachlorkiem fosforu) w chlorku metylenu w temperaturze 0 do 10°C, korzystnie w temperaturze 5 do 10°C, w czasie 0,5 do 2 godzin. Obróbkę kwasem Lewisa i zamykanie pierścienia prowadzi się w temperaturze 0 do 10°C, korzystnie w temperaturze 5 do 10°C, w czasie 1 do 3 godzin. Korzystnie surowy produkt wydziela się przez krystalizację z mieszanin metanol/woda lub izopropanol/woda; i następnie, w razie potrzeby, rekrystalizację z mieszaniny toluen/heptan.
Związki o wzorze 31 wytwarza się przez hydrogenolizę związku o wzorze 32. Hydrogenołizę prowadzi się uwodorniając w obecności właściwego katalizatora (np. 20% wodorotlenku palladu na węglu (katalizator Pearlmana), palladu na węglu, itp., korzystnie katalizatora Pearlmana) i 1 do 5 równoważników, korzystnie 1,5 do 2 równoważników, kwasu siarkowego, w lodowatym kwasie octowym pod ciśnieniem 1 do 60 psig i w temperaturze 5 do 30°C w czasie 2 do 48 godzin.
Związki o wzorze 32 wytwarza się przez alkilowanie Friedela-Craftsa ewentualnie podstawionego benzenu bezwodnikiem N-(trifluoroacetylo)-L-aspartowym. Alkilowanie prowadzi się w obecności kwasu Lewisa (np. chlorku glinu, chlorku cyny, fluorowodoru, itp., korzystnie chlorku glinu) i w dogodnym rozpuszczalniku (np. chlorku metylenu, itp., korzystnie chlorku metylenu) w temperaturze 25 do 40°C, korzystnie w temperaturze wrzenia, w czasie 2 do 5 godzin.
Bezwodnik N-(trifluoroacetylo)-L-aspartowy wytwarza się przez poddanie kwasu L-aspartowego reakcji z bezwodnikiem trifluorooctowym (TFAA). Reakcja jest wysoce egzotermiczna i gdy stosuje się ponad 100 g reagentów, musi się ją prowadzić w warunkach takich, że uwalnianie ciepła jest kontrolowane. Np. dogodny sposób prowadzenia reakcji to ogrzewanie 2 do 4 równoważników, korzystnie 2,3 do 2,5 równoważnika TFAA do temperatury pomiędzy 30 i 40°C, korzystnie do temperatury wrzenia, i następnie dodawanie 1 równoważnika kwasu L-aspartowego z natężeniem takim, że reakcja zachodzi łatwo, ale ciepło
185 959 wytwarzane w reakcji można rozpraszać refluksem. Korzystnie kwas L-aspartowy dodaje się do TFAA jako roztwór w TFA w czasie 30 do 60 minut.
Postępując w opisany na schemacie reakcji ΧΙΠ sposób, ale zastępując kwasem D-aspartowym kwas L-aspartowy, można wytwarzać enancjomer (R) związku o wzorze 3(a). Dalsze szczegóły etapów reakcji wyjaśnione dla schematu reakcji XII podano w przykładzie 6.
Związki o wzorze 6:
Związki o wzorze 6 można wytwarzać redukując odpowiedni związek o wzorze 7. Redukcję prowadzi się chemicznym środkiem redukującym, takim jak borowodorek sodu w dogodnym rozpuszczalniku, typowo alkoholu (np. etanolu, metanolu, izopropanolu, odpowiedniej mieszaninie dogodnych alkoholi, ,itp.) lub wodorek litowo-glinowy (LAH) w dogodnym rozpuszczalniku (np., eterze dietylowym, THF, 1,2-dimetoksyetanie, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp.) w temperaturze 0 do 80°C w czasie 1 do 2 godzin (dalsze szczegóły patrz przykład 1, poniżej).
Alternatywny sposób wytwarzania związków o wzorze 6, w którym n oznacza 0 lub 1 i hydroksyl jest przyłączony w pozycji β, przedstawia poniższy schemat reakcji XI
Schemat XI
na którym każde n oznacza 0 lub 1 i t i R1 jest takie, jak zdefiniowano w podsumowaniu wynalazku dla związku o wzorze I.
Związki o wzorze 6, w którym n oznacza 0 lub 1 i hydroksyl jest przyłączony w pozycji β (wzór 6(b)), można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze 34 reakcji z kwasem 3-chloronadtlenobenzoesowym (m-CPBA) z wytworzeniem epoksydu o wzorze 33 i następnie redukcji epoksydu z wytworzeniem odpowiedniego β-alkoholu. Reakcję z m-CPBA prowadzi się w dogodnym rozpuszczalniku (np. benzenie, chlorku metylenu, chloroformie, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp.) w temperaturze 0 do 20°C, korzystnie około 0°C, w czasie 0,5 do 5 godzin. Redukcję epoksydu można prowadzić przez katalityczne uwodornienie (np. H2, 10% palladu na węglu; itp.) w dogodnym rozpuszczalniku (np., octanie etylu, etanolu, izopropanolu, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp.).
Związki o wzorze 34 można wytwarzać przez poddanie α-alkoholu o wzorze 6(a) reakcji z kwasem p-toluenosulfonowym w dogodnym rozpuszczalniku (np. benzenie, toluenie, dichloroetanie, chlorku metylenu, itp.) w temperaturze 20 do 110°C, typowo w temperaturze 60 do 100°C i korzystnie w temperaturze około 80°C, przez 1 do 5 godzin. Dalsze szczegóły etapów reakcji z tego i poprzedniego akapitu podano w przykładzie 2.
185 959
Związki o wzorze I można wytwarzać jako indywidualne stereoizomery z indywidualnych stereoizomerów substratu. Substraty można wytwarzać jako indywidualne stereoizomery stosując dowolne techniki rozdzielania opisane powyżej lub w dowolny inny sposób znany specjalistom. Np., związki o wzorze 6 można wytwarzać jako ich indywidualne stereoizomery metodą kinetycznego enzymatycznego rozdzielania dogodnym enzymem (np. świńską lipazą trzustkową candida cylindracea, pankreatyną itp.).
Alternatywnie, pewne substraty w procesie wytwarzania związków o wzorze I można wytwarzać jako ich indywidualne stereoizomery metodą chiralnej syntezy. Np., związki o wzorze 6 można wytwarzać jako ich indywidualne stereoizomery metodą chiralnej redukcji odpowiedniego związku o wzorze 7. Związki o wzorze 6, w którym hydroksyl jest przyłączony w pozycji a, można wytwarzać jako enancjomer (R) redukując odpowiedni związek o wzorze 7 borowodorkiem w obecności (S)-l-aza-2-boro-3-oksa-4,4-difenylo[3,3,0]bicyklooktanu w THF. Podobnie enancjomer (S) można wytwarzać redukując związek o wzorze 7 w obecności (R)-l-aza-2-boro-3-oksa-4,4-difenylo[3,3,0]bicyklooktanu.
Związki o wzorze 6, w którym hydroksyl jest przyłączony w pozycji β, można wytwarzać jako enancjomer (R) redukując odpowiedni związek o wzorze 7 wodorkiem litowo-glinowym w obecności (lR,2S)-N-metyloefedryny i 2-etyloaminopirydyny. Reakcję prowadzi się w eterze dietylowym w temperaturze -78 do -65°C, korzystnie około -78°C, w czasie 2 do 3 godzin (dalsze szczegóły patrz przykład 3, poniżej). Podobnie, enancjomer (S) można wytwarzać redukując związek o wzorze 7 w obecności (lS,2R)-N-metyloefedryny i 2-etyloaminopirydyny.
Związki o wzorze 7:
Związki o wzorze 7 są dostępne w handlu lub specjalista może je łatwo wytworzyć. Np., dogodne związki o wzorze 7 można wytwarzać utleniając dostępny związek o wzorze 6. Utlenianie związku o wzorze 6 można prowadzić z właściwym środkiem utleniającym (np. reagentem Dessa-Martina) w dogodnym rozpuszczalniku (np. THF, chlorku metylenu, itp.) w temperaturze 20 do 50°C.
Związki o wzorze 7, w którym n oznacza 0 lub 1 i grupa okso jest przyłączona w pozycji a, przedstawia następujący schemat reakcji XII
Schemat XII
na którym n oznacza 0 lub 1 i t i R1 są takie, jak zdefiniowano w podsumowaniu wynalazku dla związku o wzorze I.
185 959
Związki o wzorze 7, w którym n oznacza 0 lub 1 i grupa okso jest przyłączona w pozycji a (wzór 7(a)) można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze 35 reakcji z kwasem Lewisa (np. chlorkiem glinu, bromkiem glinu, trifluorkiem boru, fluorowodorem, itp.) w dogodnym rozpuszczalniku (np., chlorku metylenu, disiarczku węgla, nitrobenzenie, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp.). Reakcję prowadzi się w obecności disiarczku węgla w temperaturze 20 do 45°C, typowo w temperaturze 30 do 45°C i korzystnie w temperaturze około 45°C, w czasie 1 do 8 godzin.
Związki o wzorze 35 można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze 36 reakcji ze środkiem chlorującym (np., chlorkiem oksalilu, chlorkiem tionylu, pentachlorkiem fosforu, itp., korzystnie chlorkiem oksalilu) w dogodnym rozpuszczalniku (np. chlorku metylenu, dichloroetanie, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp.) w temperaturze 20 do 40°C, typowo w temperaturze 10 do 30°C i korzystnie w temperaturze około 20°C, przez 2 do 18 godzin. Dalsze szczegóły etapów reakcji z tego i poprzedniego akapitu podano w przykładzie 1.
Związki o wzorze 36, w którym n oznacza 0, można wytwarzać przez poddanie ewentualnie podstawionego bromo- lub jodobenzenu reakcji z akrylanem etylu w dogodnym rozpuszczalniku (np. DMF, dimetyloacetamidzie, DMPU, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp.), redukcję i następnie hydrolizę. Reakcję z akrylanem etylu prowadzi się w obecności dogodnego katalizatora palladowego (np. chlorku bis(trifenylofosfinopailadu(II)) w temperaturze 70 do 110°C, typowo w temperaturze 80 do 100°C i korzystnie w temperaturze około 90°C, w czasie 4 do 72 godzin. Redukcję można prowadzić przez katalityczne uwodornienie w standardowych warunkach. Hydrolizę można prowadzić wodnym roztworem zasady lub kwasu w dogodnym rozpuszczalniku (np., wodnym roztworem wodorotlenku sodu w etanolu, wodnym roztworem kwasu siarkowego w dioksanie, itp.).
Podobnie, związki o wzorze 36, w którym n oznacza 1, można wytwarzać przez poddanie ewentualnie podstawionego bromo- lub jodobenzenu reakcji z 3-butyn-l-olem w dogodnym rozpuszczalniku (np. DMF i trietyloaminie, itp.), redukcję i utlenianie. Reakcję z 3-butyn-l-olem prowadzi się w obecności dogodnego katalizatora palladowego (np. chlorku bis(trifenylofosfinopalladu(II)) w temperaturze 80 do 90°C, korzystnie w temperaturze około 85°C, w czasie 4 do 24 godzin. Dalszą redukcję można prowadzić metodą katalitycznego uwodornienia. Utlenianie można prowadzić dogodnym środkiem utleniającym (np., dwuchromianem(VI) potasu, nadmanganianem potasu, itp.).
Sposób wytwarzania związków o wzorze 7, w którym n oznacza 1 i grupa okso jest przyłączona w pozycji β, przedstawia następujący schemat reakcji ΧΠΙ:
Schemat XIII
(b)
185 959 w którym każde t i R1 jest takie, jak zdefiniowano w podsumowaniu wynalazku dla związku o wzorze I.
Związki o wzorze 7, w którym n oznacza 1 i grupa okso jest przyłączona w pozycji, β (wzór 7(b)) można wytwarzać poddając związek o wzorze 38 konwersji na odpowiedni chlorek kwasowy (wzór 37) i następnie poddając chlorek kwasowy reakcji z etylenem w obecności kwasu Lewisa (np. chlorku glinu, trifluorku boru, bromku glinu, itp.). Konwersję do chlorku kwasowego prowadzi się właściwym środkiem chlorującym (np., chlorkiem tionylu, chlorkiem oksalilu, pentachlorkiem fosforu, itp.) i w dogodnym rozpuszczalniku (np. chlorku metylenu, dichloroetanie, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp.) w temperaturze 20 do 40°C, typowo w temperaturze 20 do 30°Ć i korzystnie w temperaturze około 20°C, w czasie 2 do 18 godzin. Reakcję z etylenem prowadzi się w dogodnym rozpuszczalniku (np. chlorku metylenu, disiarczku węgla, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp.) dodając chlorek kwasowy do kwasu Lewisa z natężeniem takim, że mieszanina reakcyjna ma temperaturę poniżej -40°C, korzystnie poniżej -60°C, i następnie barbotując przez mieszaninę gazowy etylen przez 0,1 do 0,5 godziny w temperaturze -78 do -40°C, typowo w temperaturze -60 do -78°C i korzystnie w temperaturze około -78°C. Dalsze szczegóły etapów reakcji z tego akapitu podano w przykładzie 3.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 7, w którym n oznacza 2 i grupa okso jest przyłączona w pozycji β, przedstawia następujący schemat reakcji XIV:
Schemat XIV
(d) w którym każde t i R1 jest takie, jak zdefiniowano w podsumowaniu wynalazku dla związku o wzorze I.
Związki o wzorze 7, w którym n oznacza 2 i grupa okso jest przyłączona w pozycji β, (wzór 7(d)) można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze 39 reakcji z azotynem sodu w dogodnym rozpuszczalniku (np. kwasie octowym/wodzie, kwasie trifluorooctowym/wodzie, kwasie octowym/etanolu, itp.). Reakcję prowadzi się w temperaturze -15 do 20°C, typowo w temperaturze -10 do 0°C i korzystnie w temperaturze około 0°C, w czasie 1 do 18 godzin.
Związki o wzorze 39 wytwarza się przez poddanie związku o wzorze 7(c) reakcji z cyjankiem trimetylosililu (TMSCN) i chlorkiem cynku bez rozpuszczalnika lub w dogodnym rozpuszczalniku (np., chlorku metylenu, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp.) z wytworzeniem związku o wzorze 40 i następnie redukcji. Reakcję
185 959 z TMSCN prowadzi się w temperaturze 0 do 20°C, typowo w temperaturze 10 do 20°C i korzystnie w temperaturze około 20°C, w czasie 1 do 18 godzin. Redukcję można prowadzić z chemicznym środkiem redukującym w dogodnym rozpuszczalniku. Dalsze szczegóły etapów reakcji z tego i poprzedniego akapitu podano w przykładzie 4.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 7, w którym n oznacza 2 i grupa okso jest przyłączona pozycji γ opisuje następujący schemat reakcji XV:
Schemat XV
w którym każde t i R1 jest takie, jak zdefiniowano w podsumowaniu wynalazku dla związku o wzorze I.
Związki o wzorze 7, w którym n oznacza 2 i grupa okso jest przyłączona w pozycji γ (wzór 7(e)) można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze 42 działaniu etanolanu sodu w celu zamknięcia pierścienia i wytworzenia związku o wzorze 41, hydrolizę związku o wzorze 41 z wytworzeniem odpowiedniego kwasu i następnie dekarboksylację kwasu. Reakcję z etanolanem sodu i zachodzące zamykanie pierścienia prowadzi w dogodnym rozpuszczalniku (np. toluenie, etanolu, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp.) w temperaturze 80 do 110°C, typowo w temperaturze 90 do 110°C i korzystnie w temperaturze około 100°C, w czasie 3 do 18 godzin. Hydrolizę można prowadzić przez ogrzewanie w wodnym roztworze zasady lub kwasu. Dekarboksylację można prowadzić przez ogrzewanie do temperatury 80 do 125°Ć, typowo w temperaturze 90 do 110°C i korzystnie w temperaturze około 100°C, w czasie 4 do 8 godzin. Związki o wzorze 42 można wytwarzać redukując związek o wzorze 43. Redukcje można prowadzić przez katalityczne uwodornienie (np., H2, 10% palladu na węglu, itp.).
Związki o wzorze 43 można wytwarzać przez poddanie ewentualnie podstawionego dibromo- lub dijodobenzenu reakcji z akrylanem etylu. Reakcję z akrylanem etylu prowadzi się w obecności dogodnego katalizatora palladowego (np. chlorku bis(trifenylofosfinopalladu(II), itp.) i w dogodnym rozpuszczalniku (np. DMF, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp.) w temperaturze 75 do 130°Ć, typowo w temperaturze 85 do 105°C i korzystnie w temperaturze około 95 °C, w czasie 72 do 168 godzin. Dalsze szczegóły etapów reakcji z tego i poprzedniego akapitu są podane w przykładzie 5.
Wytwarzanie związków o wzorze II:
Sposób wytwarzania związków o wzorze Π, w którym R18 jest grupą o wzorze (d), w którym R21 oznacza -CH2NR2SR26 przedstawia następujący schemat reakcji XVI:
185 959
Schemat XVI
w którym każde n, t, R1, R2S i R26 są takie, jak zdefiniowano w podsumowaniu wynalazku dla związku o wzorze Π.
Związki o wzorze Π, w którym R18 oznacza grupę o wzorze (d), w którym R21 oznacza CH2NR25R26 (wzór 44) można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze I(a), w którym R5 oznacza -CH2NHR25 (wzór 45) reakcji z zabezpieczoną pochodną L-aminokwasu w dogodnym rozpuszczalniku (np., DMF, chlorku metylenu, THF, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp.) i następnie usunięcie wszystkich grup zabezpieczających. Reakcję z L-aminokwasem prowadzi się w obecności nienukleofilowej zasady (np. DIEA, N,N-dicykloheksylometyloaminy, itp.) i środka sprzęgającego peptydy (np. PyBOP, heksafluorofosforanu benzo-triazol-l-iloksytris(dimetyloamino)-fosfoniowego, N,N-dicykloheksylokarbodiimidu, heksafluorofosforanu bromotris(pirolidyn-l-ylo)fosfoniowego, itp.) w temperaturze 20 do 80°C, korzystnie około 20°C, w czasie 8 do 24 godzin (dalsze szczegóły patrz przykład 51, poniżej).
Zabezpieczone L-aminokwasy wytwarza się przez poddanie właściwego L-aminokwasu reakcji z dogodnym środkiem zabezpieczającym (np. diwęglanem di-t-butylu, węglanem 9-fluorenylometylosukcynimidylu, itp.). Np. zabezpieczoną pochodną L-lizyny wytwarza się przez poddanie L-lizyny z diwęglanem di-t-butylu w dogodnym rozpuszczalniku (np. THF, DMF, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp.). Reakcję prowadzi się w temperaturze 0 do 20°C, korzystnie w temperaturze około 20°C, w czasie 8 do 48 godzin. Usuwanie grup zabezpieczających można prowadzić metodą kwasowej hydrolizy (np. 15% chlorowodorem) w dogodnym rozpuszczalniku (np. octanie etylu, 1,2-dimetoksyetanie, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp.). 9-Fluorenylmetoksykarbonylowe grupy zabezpieczające można usuwać piperydyną w DMF. Karbobenzyloksylowe grupy zabezpieczające można usuwać przez uwodornienie palladem na węglu.
Postępując podobnie, związki o wzorze Π, w którym R18 oznacza grupę o wzorze (d), w którym R4 oznacza -CH2NR25R26 wytwarza się ze związków o wzorze I(a), w którym R4 oznacza -CH2NHR25. Związki o wzorze Π, w którym R18 oznacza grupę o wzorze (d), w którym R21 oznacza -NR25R26, wytwarza się ze związków o wzorze I(a), w którym R5 oznacza -NHR25. Związki o wzorze Π, w którym R18 oznacza grupę o wzorze (e), w którym R23 oznacza -CH2NR25R26, wytwarza się ze związków o wzorze I(b) , w którym R7 oznacza -CH2NHR25. Związki o wzorze Π, w którym R18 oznacza grupę o wzorze (d), w którym R19 oznacza -NR25R26 można wytwarzać ze związku o wzorze I(a), w którym R3 oznacza -NHR25. Związki o wzorze U, w którym R18 oznacza grupę o wzorze (f), w którym R15 oznacza -NR25R26, można wytwarzać ze związku o wzorze I(c), w którym R8 oznacza -NHR25.
Wytwarzanie związków o wzorze ΠΙ:
Sposób wytwarzania związków o wzorze III, w którym R27 oznacza grupę o wzorze (g) przedstawia następujący schemat reakcji XVII:
185 959
Schemat XVII (CH2)n w którym każde n, t, R1 i R28 są takie, jak zdefiniowano w podsumowaniu wynalazku dla związku o wzorze ΙΠ.
Związki o wzorze ΠΙ, w którym R27 oznacza grupę o wzorze (g) (wzór 46) można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze I(a), w którym R3 oznacza wodór (wzór 48) reakcji ze związkiem o wzorze 47, lub jego zabezpieczoną pochodną w dogodnym rozpuszczalniku (np. octanie etylu, dichlorku etylenu, THF, odpowiedniej mieszaninie dogodnych rozpuszczalników, itp.) i następnie usunięcie wszystkich grup zabezpieczających. Reakcję ze związkiem o wzorze 47 prowadzi się w temperaturze 20 do 110°C, korzystnie około 80°C, przez 1 do 4 godzin.
Związki o wzorze 47 można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze X-SR28, w którym X oznacza chlorowiec, lub jego zabezpieczoną pochodną reakcji z ftalimidkiem potasu w dogodnym rozpuszczalniku (np., dichlorku etylenu, tetrachlorku węglą 1,1,1,2-tetrachloroetanie, itp.). Reakcję prowadzi się w temperaturze -30 do 20°C, korzystnie około 20°C, w czasie 1 do 3 godzin. Specjalista może łatwo wytworzyć związki o wzorze X-SR28. Np., związek o wzorze X-SR28, w którym X oznacza brom i R28 oznacza 2-t-butoksykarbonylo-2-(t-butyloksykarbonyloamino)etyl, można wytwarzać przez poddanie N-(t-butoksykarbonylo)cystyny reakcji z bromem w dogodnym rozpuszczalniku (np., dichloroetanie, itp.). Reakcje prowadzi się w temperaturze -40 do 20°C korzystnie w temperaturze około -23°C, w czasie 1 do 3 godzin. Dalsze szczegóły etapów reakcji podanych na schemacie reakcji XVII podano w przykładzie 52, poniżej .
Postępując podobnie, związki o wzorze ΙΠ, w którym R27 oznacza grupę o wzorze (h), wytwarza się ze związków o wzorze I (b). Związki o wzorze III, w którym R27 oznacza grupę o wzorze (i), wytwarza się ze związków o wzorze I(c), w którym R8 oznacza wodór.
Przykład 1
5,6-Difluoro-1 -hydroksyindan
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze 6, w którym n oznacza 0, t oznacza 2 i R1 oznacza fluor w pozycji 5 i 6.
Kwas 3-(3,4-difluorofenylo)propionowy (80,0 g, 0,43 mol) rozpuszczono w 3 kroplach DMF i 350 ml chlorku metylenu. Dodano chlorek oksalilu (75 ml, 0,860 mol) i mieszaninę mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez około 3 godzin. Nadmiar chlorku oksalilu odparowano i pozostałość współodparowano dwukrotnie z 200 ml tetrachlorku węgla z wytworzenie 95,0 g pozostałości jako oleju.
Chlorek glinu (200 g) umieszczono w zawiesinie w 800 ml disiarczku węgla i zawiesinę ochłodzono do 0°C. Roztwór pozostałości w 300 ml disiarczku węgla dodano do zawiesiny w ciągu 20 minut i mieszaninę mieszano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Mieszaninę wylano na 2 kg pokruszonego lodu i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 300 ml). Warstwę disiarczku węgla i ekstrakt octanu etylu osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i następnie połączono. Rozpuszczalniki odparowano i pozostałość krystalizowano z eteru izopropylowego otrzymując 54,3 g 5,6-difluoroindan-l-onu jako ciała stałego. Ciecz
185 959 macierzystą oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja: 10% octan etylu/heksan) otrzymując dodatkowe 5,2 g 5,6-difluoroindan-l-onu.
5,6-Difluoroindan-l-on (59,3 g, 0,353 mol) rozpuszczono w 1 1 etanolu i dodano borowodorek sodu (6,68 g, 0,176 mol). Mieszaninę mieszano przez 48 godzin i etanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy eter dietylowy i wodę i mieszaninę zakwaszono IN kwasem chlorowodorowym. Mieszaninę osuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Rozpuszczalniki odparowano otrzymując 5,6-difluoro-l-hydroksyindan (59,8 g) jako olej.
Postępując jak w przykładzie 1, ale podstawiając inny substrat w miejsce kwasu 3-(3,4-difluorofenylojpropionowego, wytworzono następujące związki o wzorze 6:
podstawienie kwasu 3-(3,5-difluorofenylo)propionowego dało 5,7-difluoro-l-hydroksyindan, temperatura topnienia 102-103°C;
podstawienie kwasu 4-(2,4-difluorofenylo)masłowego dało 5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydro-l-hydroksynaftalen jako olej;
podstawienie kwasu 4-(3,4-difluorofenylo)masłowego dało 6,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydro-l-hydroksynaftalen jako olej;
podstawienie kwasu 4-(4-fluorofenylo)masłowego dało 7-fluoro-l,2,3,4-tetrahydro-l-hydroksynaftalen jako olej;
podstawienie kwasu 4-(3-fluorofenylo)masłowego dało 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-l hydroksynaftalen jako olej; i podstawienie kwasu 4-(3,5-difluorofenylo)masłowego dało 6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahydro-1-hydroksynaftalen, temperatura topnienia 102-103°C.
Przykład 2
5,6-difluoro-2-hydroksyindan
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze 6, w którym n oznacza 0, t oznacza 2 i R1 oznacza fluoro w pozycji 5 i 6.
5,6-Difluoro-l-hydroksyindan (59,8 g, 356 mmol), wytworzono jak w przykładzie 1, rozpuszczono w 600 ml benzenu i dodano monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego (3,36 g, 17,66 mmol). Mieszaninę ogrzewano do 120°C, destylowano przez około 2 godziny i następnie pozostawiono do ochłodzenia. Dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i warstwę benzenową osuszono nad siarczanem magnezu. Warstwę benzenową przesączono następnie i pozostałość na sączku przemyto eterem dietylowym.
Mieszaninę benzen/eter dietylowy ochłodzono do 0°C i dodano w ciągu 15 minut m-CPBA (75,5 g, 0,35 mol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Eter dietylowy usunięto w wyparce obrotowej, dodano 400 ml chlorku metylenu i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Dodano dodatkowe m-CPBA (30,0 g, 0,14 mol) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i jodek potasu (45 g) in 150 ml of wodę dodano. Mieszaninę mieszano przez około 15 minut i następnie dodano tiosiarczan sodu (40 g) w 150 ml wody. Destylacja w chłodnicy kulkowej (temperatura wrzenia 60-90°C [0,1 mm]) dała 30 g zanieczyszczonego l,2-epoksy-5,6-difluoroindanu jako oleju.
Zanieczyszczony l,2-epoksy-5,6-difluoroindan (4,5 g) rozpuszczono w 100 ml etanolu i uwodorniano nad 10% palladu na węglu (450 mg) przez 15 godzin. Mieszaninę przesączono i odparowanie dało 5,6-difluoro-2-hydroksyindan (2,72 g, 15,9 mmol), temperatura topnienia 57-58°C.
Postępując jak w przykładzie 2, ale podstawiając inny substrat w miejsce 5,6-difluoro-l-hydroksyindanu, wytworzono następujące związki o wzorze 6:
podstawienie 5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydro-l-hydroksynaftalenu dało 5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksynaftalen, temperatura topnienia 93-94°C;
podstawienie 4,6-difluoro-l-hydroksyindanu dało 4,6-difluoro2-hydroksyindan, tempe -ratura topnienia 52-56°C;
podstawienie 6,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydro-l-hydroksy-naftalenu dało 6,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksynaftalen jako olej; i podstawienie 6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahydro-l-hydroksy-naftalenu dało 6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksynaftalen.
185 959
Przykład 3 (R)-5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksynaftalen
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze 6, w którym t oznacza 2 i R1 oznacza fluor w pozycji 5 i 7.
Mieszaninę kwasu 3,5-difluorofenylooctowego (100 g, 0,58 mmol) i chlorku tionylu (13,7M, 100 ml, 1,37 mol) mieszano przez 15 godzin w temperaturze pokojowej. Odparowanie dało 3,5-chlorek difluorofenyloacetylu jako oleistą pozostałość. Mieszaną zawiesinę chlorku glinu (154 g, 1,16 mmol) wił chlorku metylenu ochłodzono do -65°C i dodano kroplami chlorek kwasowy w 200 ml chlorku metylenu, tak że temperatura reakcji nie przekroczyła -60°C. Gazowy etylen barbotowano przez zawiesinę z dużym natężeniem przez 10 minut w temperaturze -65°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do 0°C w ciągu 2 godzin, następnie ochłodzono do -10°C i potraktowano 500 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 100 ml wodnego roztworu chlorkiem sodu, i następnie osuszono nad siarczanem magnezu. Mieszaninę przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Destylacja pozostałości pod zmniejszonym ciśnieniem (temperatura wrzenia 90-110°C [1,0 do 0,7 mm]) dało przejrzysty destylat. Redestylacja (temperatura wrzenia 100-105°C [0,3 mm]) dała 5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-on (73,56 g, 0,342 mol) jako białe ciało stałe, temperatura topnienia 46°C.
Roztwór (lR,2S)-N-metyloefedryny (81,3 g, 0,454 mol) w 1/21 bezwodnym eterze dietylowym dodano do wodorku litowo-glinowego (l,0M w eterze dietylowym, 416 ml, 0,416 mol) w ciągu 45 minut. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę i następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Roztwór 2-etyloaminopirydyny (110,7 g, 0,907 mol) w 100 ml bezwodnego eteru dietylowego dodano w ciągu 45 minut.
Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę i następnie ochłodzono do -65°C. Dodano kroplami roztwór 5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-onu (23,0 g, 0,107 mol) w 100 ml eteru dietylowego, tak że temperatura reakcji nie przekroczyła -60°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze -65°C do -68°C przez 3 godziny i następnie dodano 100 ml metanolu, tak że temperatura reakcji nie przekroczyła -60°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze -65°C do -68°C przez 10 minut, następnie pozostawiono do ogrzania do -20°C, i dodano 3,0 1 3N kwasu chlorowodorowego, tak że temperatura reakcji nie przekroczyła 35°C. Warstwę eteru dietylowego oddzielono, przemyto 200 ml nasyconego chlorku sodu, i osuszono nad siarczanem magnezu. Mieszaninę przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Krystalizacja z 20 ml eteru dietylowego i 200 ml heksanu i osuszenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało (R)-5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksynaftalen (10,87 g, 0,05 mol), temperatura topnienia 85°C. [a]D 25 - +36,03° (c = 1,59, CHC13).
Postępując jak w przykładzie 3, ale podstawiając inne substraty za kwas 3,5-difluorofenylooctowy, wytworzono następujące związki o wzorze 6:
podstawienie kwasu 3-fluorofenylooctowego dało (R)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksynaftalen, temperatura topnienia 59-61°C, [a]D 25 = +48,8° (c = 2,0, CHC13);
podstawienie kwasu 4-fluorofenylooctowego dało (R)-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksynaftalen, [a]D 25 = +49,2° (c = 1,84, CHC13);
podstawienie fenylooctowego kwasu dało (R)-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksynaftalen, jako olej, [a]D 25 = +62,2° (c = 1,6, CHC13); i podstawienie kwasu 3,4-difluorofenylooctowego dało (R)-6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksynaftalen, temperatura topnienia 88-92°C, [a]D 25 = +39,0° (c = 2,2, CHC13).
Postępując jak w przykładzie 3 ale podstawiając (lS,2R)-N-metyloefedrynę za (1R,2S)-N-metyloefedrynę, wytworzono (S)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksynaftalen, temperatura topnienia 84-85°C, [a]D 25 = -37,4° (c = 2,6, CHC13).
Postępując jak w przykładzie 3, ale podstawiając inny substrat w miejsce kwasu 3,5-difluorofenylooctowego i redukując bez obecności (lR,2S)-N-metyloefedryny lub 2-etyloaminopirydyny, wytworzono następujące związki o wzorze 6:
podstawienie kwasu 4-bromofenylooctowego dało 6-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksynaftalen j ako olej;
185 959 podstawienie kwasu 4-chlorofenylooctowego dało 6-chloro-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksyl-naftalen jako olej;
podstawienie kwasu 3-chlorofenylooctowego dało 7-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksynaftalen, temperatura topnienia 79-81°C;
podstawienie kwasu 3,5-dichlorofenylooctowego dało 5,7-dichloro-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksynaftalen, temperatura topnienia 84-86°C;
podstawienie kwasu 3,5-difluorofenylooctowego dało 5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydro-2 --hydroksynaftalen;
podstawienie kwasu 3,4-difluorofenylooctowego dało 6,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksynaftalen;
podstawienie kwasu 3,4-dichlorofenylooctowego dało 6,7-dichloro-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksynaftalen, temperatura topnienia 103-105°C; i podstawienie kwasu 4-fluorofenylooctowego dało 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksynaftalen.
Przykład 4 l,3-difluoro-6,7,8,9-tetrahydro-6-hydroksy-5H-benzocyklohepten
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze 6, w którym t oznacza 2 i Rl oznacza fluor w pozycji 1 i 3.
Mieszaninę 5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-onu (4,0 g, 22,0 mmol), jodku cynku (22,0 mg, 68,9 mmol) i cyjanku trimetylosililu (3,23 ml, 24,2 mmol) mieszano pod argonem w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. TMSCN odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość (6,13 g) rozpuszczono w 45 ml bezwodnego eteru dietylowego. Dodano wodorek litowo-glinowy (1,0 M, 24,2 ml, 24,2 mmol) w eterze dietylowym do roztworu z takim natężeniem, że utrzymywano słabe wrzenie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i następnie 0,84 ml wody, dodano kolejno 0,84 ml 15% wodorotlenku sodu i 1,63 ml dodatkowej wody. Warstwę wodną mieszano przez 10 minut, przesączono i ekstrahowano eterem dietylowym. Połączone ekstrakty osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono otrzymując 4,21 g pozostałości. Oczyszczanie pozostałości metodą chromatografii rzutowej (elucja: 10% metanolu/chlorek metylenu) dała l-aminometylo-5,7-difluoro-l-hydroksylo-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (3,67 g, 17,2 mmol).
Mieszaninę l-aminometylo-5,7-difluoro-l-hydroksylo-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (3,58 g, 16,8 mmol) i azotynu sodu (2,32 g, 33,6 mmol) w 8 ml kwasu octowego i 20 ml wody ogrzewano w temperaturze -5°C i następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 18 godzin. Rozpuszczalniki odparowano i 3,14 g pozostałości oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja: 50% heksanu/chlorek metylenu) otrzymując 1,8 g pozostałości. Mieszaninę oczyszczonej pozostałości i LAH (9,2 ml, 9,2 mmol) w THF mieszano w temperaturze 0°C przez 18 godzin i następnie dodano kolejno 0,64 ml wody, 0,64 ml 15% wodorotlenku sodu i 1,3 ml dodatkowej wody. Warstwę THF osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do 1,8 g pozostałości. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej (elucja: chlorek metylenu) dała l,3-difluoro-6,7,8,9-tetrahydro-6-hydroksylo-5H-benzocyklohepten (1,4 g, 7,06 mmol).
Przykład 5
1,3 -difluoro-6,7,8,9-tetrahydro-7-hydroksylo-5H-benzocyklohepten
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze 6, w którym t oznacza 2 i R1 oznacza fluor w pozycji 1 i 3.
Mieszaninę l,2-dibromo-3,5-difluorobenzenu (24,7 g, 91,6 mmol), chlorku bis(trifenylofbsfino)palladu(II) (2,57 g, 3,66 mmol) i trietyloaminy (51,0 ml, 366 mmol) w 300 ml DMF mieszano pod argonem w temperaturze około 85°C przez 15 minut. Hydratu hydrazyny (366 pL, 7,54 mmol) dodano i mieszaninę mieszano przez dodatkowe 10 minut. Dodano akrylan etylu (39,7 ml, 366 mmol) i mieszaninę mieszano pod argonem w temperaturze około 85°C przez około 144 godziny. Rozpuszczalniki usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w 1,0 1 octanu etylu. Roztwór octanu etylu przemyto 3x wodą i osuszono nad siarczanem magnezu. Odparowanie rozpuszczalnika dało surowy 3-{3,5-difluoro-2-[2-(etoksykarbonylo)winylo]fenylo}akrylan etylu (36 g).
185 959
3-{3,5-difluoro-2-[2-(etoksykarbonylo)winylo]fenylo}akrylan etylu (5,7 g, 18,4 mmol) w 250 ml octanu etylu uwodorniano pod ciśnieniem 60 psi nad 10% palladu na węglu (0,57 g) przez 4 godziny i następnie mieszaninę przesączono przez celit Odparowanie rozpuszczalnika dało 3-{3,5-difluoro-2-[2-(etoksykarbonylo)etylo]fenylo}propionian etylu (5,73 g, 22,4 mmol) jako bezbarwny olej.
T-butanolan potasu (167 ml, 0,167 mol) w DMF dodano do 400 ml toluenu i DMF odparowano. Dodano 3-{3,5-difluoro-2-[2-(etoksykarbonylo)etylo]fenylo}propionian etylu (5,65 g, 18,0 mmol) i mieszaninę mieszano pod argonem w temperaturze 100°C przez 8 godzin. Mieszaninę ochłodzono do 0°C, zakwaszono 11,5 ml kwasu octowego, przemyto 3x wodą i osuszono nad siarczanem magnezu. Odparowanie rozpuszczalnika dało mieszaninę 1,3-difluoro-6,7,8,9-tetrahydro-7-okso-5H-benzo-cyklohepteno-6-karboksylanu etylu i 1,3-difluoro6,7,8,9-tetrahydro-7-okso-5H-benzocyklohepteno-8-karboksylanu etylu (4,3 g).
Izomery karboksylanowe (4,2 g) rozpuszczono w 20 ml kwasu octowego i 10 ml 9N kwasu chlorowodorowego i roztwór ogrzewano w temperaturze przez 10 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i ekstrahowano eterem dietylowym (1 x 200 ml i następnie 1 x 50 ml). Ekstrakty połączono i zmieszano ze 120 ml 10% wodnego roztworu węglanu sodu. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i następnie rozpuszczalnik odparowano. Oczyszczanie pozostałości metodą chromatografii rzutowej (elucja: 50% chlorku metylenu/heksan) dało l,3-difluoro-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-7-on (1,5 g, 7,6 mmol).
l,3-Difluoro-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-7-on (1,5 g, 7,6 mmol) rozpuszczono w 30 ml suchego THF, roztwór ochłodzono do 0°C pod argonem i dodano w ciągu 2 minut IM LAH (7,5 ml, 7,5 mmol) w THF. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę i następnie dodano kolejno 0,28 ml wody, 0,28 ml 15% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 0,9 ml wody. Mieszaninę mieszano przez 5 minut, przesączono, przemyto octanem etylu i osuszono nad siarczanem magnezu. Odparowanie rozpuszczalników dało 1,3-difluoro-6,7,8,9-tetrahydro-7-hydroksylo-5H-benzocyklohepten (1,55 g, 7,8 mol) jako olej.
Przykład 6
Chlorowodorek (S)-5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze 3, w którym n oznacza 1, t oznacza 2 i R1 oznacza fluor w pozycji 5 i 7.
(a) Bezwodnik trifluorooctowy (7,7 kg, 5,3 1, 37,5 mol) ogrzewano do temperatury wrzenia i dodano do wrzącego TFAA w ciągu 30 minut roztwór kwasu L-aspartowego (2,0 kg, 15,0 mol) w 9 1 kwasu trifluorooctowego (wytworzonego przez stopniowe ogrzewanie do 65°Ć i mieszanie przez 3 godziny). Mieszaninę destylowano następnie i usunięto 9 1 TFA. Pozostałą mieszaninę dodano do 8 1 zimnego heksanu w atmosferze azotu. Heksanową mieszaninę mieszano przez 3 godziny na łaźni lodowej otrzymując krystaliczną substancję. Substancję odsączono i odsączoną pozostałość przemyto około 25 1 heksanu. Osuszenie do stałej masy w piecu próżniowym w temperaturze 50°C w strumieniu gazowego azotu dało bezwodnik N(trifluoroacetylo)-L-aspartowy (2,9 kg, 13,7 mol), temperatura topnienia 140-141°C. [a]D = 27,4° (c = 3,28, THF).
(b) Roztwór 1,3-difluorobenzenu (2,3 kg, 20,0 mol) w 5 1 chlorku metylenu dodano do mieszaniny bezwodnika N-(trifluoroacetylo)-L-aspartowego (4,2 kg, 20,0 mol) i chlorku glinu (7,4 kg, 55,5 mol) w 25 1 chlorku metylenu. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej zwiększano stopniowo w ciągu 1,5 godziny i trzymano w temperaturze wrzenia przez dodatkowe 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono następnie i dodano 101 wody i 20 1 6N kwasu chlorowodorowego z dobrym mieszaniem. Warstwę chlorku metylenu oddzielono, przemyto wodą i następnie solanką, i lotne części oddestylowano pod ciśnieniem atmosferycznym.
Pozostałość rozpuszczono w 40 1 toluenu i 8 1 składników lotnych oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Roztwór ogrzewano do 50°C i dodano 8 1 heksanu. Mieszaninę ochłodzono do 30°C i dodano 90 1 heksanu. Mieszaninę mieszano następnie w temperaturze 25°C przez 3 godziny otrzymując krystaliczną substancję. Substancję odsączono i przesączoną pozostałość przemyto heksanem (3 x 101). Osuszenie do stałej masy w piecu próżniowym w temperaturze pokojowej w strumieniu azotu dało kwas (S)-2-[(trifluoroacetylo)amino]-4
185 959
-(2,4-difluorofenylo)-4-oksobutanowy (5,2 kg, 16,0 mol), temperatura topnienia 82,4-84,0°C. [a]D +15,2° (c = 0,956, CH3OH).
(c) Mieszaninę kwasu (S)-2-[(trifluoroacetylo)amino]-4-(2,4-difluorofenylo)-4-oksobutanowego (4,8 kg, 14,7 mol) i aktywowanego węglą Darco®, (0,4 kg) w 5 1 kwasu octowego mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę przesączono na katalizator Pearlmana (0,5 kg, 50% wody) i przemyto 15 1 lodowatego kwasu octowego. Kwas siarkowy (1,2 1, 21,8 mol) w 1 1 lodowatego kwasu octowego przesączono do mieszaniny i przemyto 2,8 1 lodowatego kwasu octowego. Zbiornik reakcyjny przepłukano 3 x próżnią i azotem i następnie 6 x wodorem do ciśnienia 10 psig. Mieszaninę mieszano energicznie pod wodorem pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze pokojowej, przez 24 godziny. Zbiornik reakcyjny przepłukano azotem i mieszaninę przesączono na 4,6 kg trihydratu octanu sodu. Filtr przemyto 10 1 lodowatego kwasu octowego. Lodowaty kwas octowy oddestylowano od mieszaniny pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość podzielono pomiędzy 20 1 chlorku metylenu i 40 1 wody. Warstwę wodną ekstrahowano 10 1 chlorku metylenu i połączone fazy chlorku metylenu przemyto 10 1 wody. Mieszaninę chlorku metylenu osuszono następnie nad siarczanem sodu (10 kg) i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w 5 1 chlorku metylenu. Roztwór dodano w atmosferze azotu do 15 1 heksanu z natężeniem takim, że temperatura mieszaniny heksanowej pozostała pomiędzy 0 i 5°C. Mieszaninę odstawiono na 1 godzinę otrzymując krystaliczną substancję. Substancję odsączono i pozostałość na sączku przemyto 10 1 heksanu. Osuszenie do stałej masy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 25°C w strumieniu azotu dało kwas (S)-2-[(trifluoroacetylo)amino]-4-(2,4-difluorofenylo)butanowy (3,3 kg, 10,4 mol), temperatura topnienia 62-83,5°C. Analitycznie czysta próbka miała temperaturę topnienia 86-89°C. [a]D +6,8° (c = 0,995, CH3OH).
(d) Zawiesinę pentachlorku fosforu (2,2 kg, 10,6 mol) w 12 1 chlorku metylenu ochłodzono do 5°C i dodano w ciągu 20 minut kwas (S)-4-(2,4-difluorofenylo)-2-[(trifluoroacetylo)amino]butanowy (3,1 kg, 9,9 mol) w 12 1 chlorku metylenu. Cienkowarstwowa chromatografia zalanej metanolem próbki potwierdziłą że kwas butanowy przekształcono na odpowiedni chlorek kwasowy.
Mieszaninę mieszano przez 30 minut i następnie dodano do zawiesiny chlorku glinu (4,3 kg) w 38,8 1 chlorku metylenu z natężeniem takim, że temperatura zawiesiny pozostawała pomiędzy 1 i 5°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę i następnie dodano do 28 kg lodu i 5,3 kg stężonego kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę i temperatura podniosła się do 20°C.
Warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 15 1) . Warstwę chlorku metylenu przemyto raz wodą i połączono z ekstraktami chlorku metylenu. Połączony chlorek metylenu przemyto następnie wodą. Odczyn pH fazy wodnej ustawiono na 6 dodatkiem wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę chlorku metylenu przemyto wodą i następnie solanką. Chlorek metylenu osuszono nad siarczanem sodu i przesączono. Mieszaninę zatężono przez odparowanie pod ciśnieniem atmosferycznym i pozostałość rozpuszczono w 15 1 metanolu. Roztwór metanolu destylowano w celu usunięcia reszty chlorku metylenu i następnie dodano 9,9 1 wody. Mieszaninę ogrzano do 56°C, pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i następnie mieszano przez około 12 godzin. Otrzymano i odsączono krystaliczną substancję. Pozostałość na sączku przemyto 15 1 wody. Wydzieloną substancję osuszono do stałej masy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej w strumieniu azotu.
Substancję rozpuszczono w 5 1 toluenu w temperaturze 90°C i połączono z 10 1 heptanu w temperaturze 80°Ć. Temperatura mieszaniny stopniowo spadła w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę następnie mieszano w temperaturze 5°C przez około 12 godzin, otrzymując krystaliczną substancję. Substancję odsączono i pozostałość na sączku przemyto 15 1 heptanu. Osuszenie do stałej masy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej w strumieniu azotu dało (S)-5,7-difluoro-2-[(trifluoroacetylo)amino]-3,4-dihydro-(2H)-naftalen-l-on (2,0 kg, 6,8 mol), temperatura topnienia 142,4-144,6°C. [a]D-59,4° (c = 0,994, CH3OH).
185 959 (e) Zbiornik reakcyjny zawierający mieszaninę (S)-5,7-difluoro-2-[(trifluoroacetylo)-amino]3,4-dihydro-(2H)-naftalen-l-onu (1,1 kg, 3,8 mol) i katalizatora Pearlmana (0,55 kg, 50% wody) will TFA przepłukano 8 x próżnią i azotem i następnie 8 x wodorem pod ciśnieniem 11 psig. Mieszaninę mieszano energicznie pod wodorem (125 psig) w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Cienkowarstwowa chromatografia potwierdziła, że naftalen-1-on przekształcono w (S)-l-hydroksylo-5,7-difluoro-2-[(trifluoroacetylo)amino)-3,4-dihydro-(2H)-naftalen.
(f) Kwas siarkowy (1,1 1, 19,4 mol) w 1 1 TFA następnie dodano i mieszaninę mieszano pod wodorem (125 psig) w temperaturze pokojowej przez dodatkowe 24 godziny. Zbiornik reakcyjny przepłukano następnie azotem i mieszaninę przesączono przez celit i przemyto 11 1 TFA. Przesącz połączono z 2,8 kg trihydratem octanu sodu i 80 1 wody. Mieszaninę ochłodzono do 10°C otrzymując krystaliczną substancję. Substancję odsączono i pozostałość na sączku przemyto 10 1 wodą z lodem. Suszenie dało (S)-5,7-difluoro-2-[(trifluoroacetylo)amino]-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (0,8 kg, 2,9 mol), temperatura topnienia 159,9-160,9°C. [a]D -56,0° (c= 1,01, CH3OH).
(g) Monohydrat wodorotlenku litu (7,8 g, 0,2 mol) dodano do roztworu (S)-5,7-difluoro2-[(trifluoroacetylo)amino-]l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (20,8 g, 74,5 mmol) w 187 ml metanolu i 21 ml wody. Mieszaninę mieszano w temperaturze wrzenia przez 30 minut i rozcieńczono 200 ml metanolu. Rozcieńczoną mieszaninę następnie połączono z 60 ml wody, 24,8 ml stężonego kwas chlorowodorowego i 4,2 g aktywowanego węgla, Darco®. Mieszaninę mieszano przez 30 minut i następnie przesączono przez celit. Przesącz destylowano until the head temperaturę osiągnęła 75°C. Pozostałą mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia i odstawiono na około 60 godzin. Mieszaninę następnie ochłodzono na łaźni lodowej otrzymując krystaliczną substancję. Substancję odsączono i pozostałość na sączku przemyto wodą Osuszenie do stałej masy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej pod strumieniem azotu dało chlorowodorek (S)-5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy (14,8 g, 67,6 mol), temperatura topnienia > 280°C. [a]D -66,2° (c = 0,162, CH3OH).
Przykład 7
Metanosulfonian (R)-5, 7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylu
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze 5, w którym n oznacza 1, t oznacza 2, R1 oznacza fluor w pozycji 5 i 7 i L oznacza metyloksyl.
Mieszaninę (R)-5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksynaftalenu (59,0 g, 0,32 mol), wytworzoną jak w przykładzie 3, i trietyloaminy (13,8 M, 74,2 ml, 0,53 mol) w 1,78 1 eteru dietylowego ochłodzono stosując metanol i łaźnię lodową Chlorkiem metanosulfonylu (12,9 M, 37,2 ml, 0,48 mol) dodano pod argonem w ciągu 5-10 minut i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę podzielono pomiędzy wodę i eter, warstwę eterową oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano eterem. Połączoną warstwę eterową przemyto po razie IN kwasem chlorowodorowym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką i następnie osuszono nad siarczanem magnezu. Odparowanie dało surowy metanosulfonian (R)-5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylu jako białawe ciało stałe (87,12 g), temperatura topnienia 79-80°C. [a]D 25 - +16,77° (c = 2,0, CHC13).
Przykład 8
Chlorowodorek (S)-5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze 3, w którym n oznacza 1, t oznacza 2 i R1 oznacza fluor w pozycji 5 i 7.
Mieszaninę metanosulfonianu (R)-5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylu (54,0 g), wytworzonego jak w przykładzie 7, i azydku litu (15,8 g, 0,322 mol) w 400 ml DMF mieszano pod argonem w temperaturze 50°C przez 16 godzin. Reakcję zatrzymano 200 ml wody i mieszaninę ekstrahowano 11 pentanu. Ekstrakt przemyto 50 ml wody i osuszono nad siarczanem magnezu. Odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35°C dało surowy (S)-2-azydo-5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen jako żółty olej, pozostałość (59,8 g).
Azydkową pozostałość rozpuszczono w 1,2 1 octanu etylu i uwodorniano nad 10% palladu na węglu (6 g) przez 6 godzin, dodając nowego wodoru co godzinę dla usunięcia gazowego azotu. Mieszaninę przesączono następnie przez celit i mieszano z eterowym roztworem chlorowodoru (IN, 250 ml) otrzymując krystaliczną substancję. Substancję odsączono w ciągu
185 959 godzin i pozostałość na sączku przemyto octanem etylu. Usuwanie pozostałych rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem dało chlorowodorek (S)-5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy (48,2 g, 0,22 mol) jako białe ciało stałe, temperatura topnienia > 280°C. [a]D 25 = -60,15° (c = 2,7, CH3OH).
Postępując jak w przykładzie 8, ale podstawiając inny substrat w miejsce metanosulfonianu (R)-5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylu, wytworzono następujące związki o wzorze 3:
podstawienie metanosulfonianu l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylu dało chlorowodorek l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy, temperatura topnienia 239-242°C;
podstawienie metanosulfonianu (R)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylu dało chlorowodorek (S)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy, temperatura topnienia 241-244°C;
podstawienie metanosulfonianu (R)-5-fluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylu dało chlorowodorek (S)-5-fluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylaminy, temperatura topnienia powyżej 280°C;
podstawienie metanosulfonianu (R)-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylu dało chlorowodorek (S)-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylaminy, temperatura topnienia 264-265°C;
podstawienie metanosulfonianu (R)-7-fluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylu dało chlorowodorek (S)-7-fluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy, temperatura topnienia powyżej 280°C;
podstawienie metanosulfonianu 6,7-dichloro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylu dało chlorowodorek 6,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy, temperatura topnienia powyżej 280°C;
podstawienie metanosulfonianu (S)-5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylu dało chlorowodorek (R)-5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy, temperatura topnienia powyżej 280°C;
podstawienie metanosulfonianu 5,6-difluoroindan-2-ylu dało chlorowodorek 5,6-difluoroindan-2-yloaminy, temperatura topnienia powyżej 280°Ć.
Przykład 9
5,7-difluoro-1 -(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(a), w którym n oznacza r, t oznacza 2 i R3, R4 i R5 każde oznaczają wodór i R1 oznacza fluor w pozycji 5 i 7.
Mieszaninę (S)-5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy (2,05 g, 11,2 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 8, i dimetoksyacetaldehydu (1,73 g, 13,1 mmol) w 50 ml etanolu uwodorniano nad 10% palladu na węglu (500 mg) przez 18 godzin. Mieszaninę przesączono i zatężono przez odparowanie. Pozostałość połączono z tiocyjanianem potasu (1,57 g, 16,2 mmol) w 30 ml IN kwasu chlorowodorowego i 20 ml etanolu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70-80°C przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono na łaźni lodowej otrzymując krystaliczną substancję, którą odsączono. Rekrystalizacja z octanu etylu/heksanu dała 1-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazole-2-tion (1,27 g, 4,76 mmol), temperatura topnienia 250-251 °C.
Postępując jak w przykładzie 9, ale podstawiając inny substrat w miejsce (S)-5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy, wytworzono następujące związki o wzorze I:
podstawienie 7-fluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy dało l-(7-fluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazołe-2-tione, temperatura topnienia 215-217°C;
podstawienie 6,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy dało l-C6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 242-243°C;
podstawienie 6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy dało l-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 260-261 °C;
podstawienie 5-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronafłalen-2-yloaminy dało 1 -(1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksynaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 233-235°C;
podstawienie 6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronańalen-2-yloaminy dało l-(l,2,3,4-tetrahydro-6-metoksynaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 226-227°C;
podstawienie 7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy dało 1 -(1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksynaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 271-273°C;
185 959 podstawienie 8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy dało 1 -(1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksynaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 249-251°C;
podstawienie 6,8-difluoro-7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronafłalen-2-yloaminy dało l-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksynaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 228-230°C;
podstawienie 5-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yloaminy dało l-(l,2,3,4-tetrahydro-5-metoksynafłałen-l-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 176-177°C;
podstawienie 6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yloaminy dało l-(l,2,3,4-tetrahydro-6-metoksynaftalen-l-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 190-192°C;
podstawienie 7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yloaminy dało l-(l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksynaftalen-l-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 142-143°C;
podstawienie 4,6-difluoroindan-2-yloaminy dało l-(4,6-difluoroindan-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 185-186°C;
podstawienie 5,6-difluoroindan-2-yloaminy dało l-(5,6-difluoroindan-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 255-257°C;
podstawienie 5-metoksyindan-l-yloaminy dało l-(5-metoksyindan-l-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 195-196°C;
podstawienie (-)-4,6-difluoroindan-l-yloaminy dało (+)-l-(4,6-difluoroindan-1-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 191-193°C;
podstawienie (+)-4,6-difluoroindan- 1-y loaminy dało (-)-1-(4,6-difluoroindan-1-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 181-191 °Ć;
podstawienie 5,6-difluoroindan-1-yloaminy dało 1-(5,6-difluoroindan-l-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 183-187°C; i podstawienie 5,7-difluoroindan-l-yloaminy dało l-(5,7-difluoroindan-l-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 212-215°C.
Przykład 10 (-)-6,7-Difluoro-2-izotiocyjano-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze 9, w którym n oznacza 1, t oznacza 2 i R1 oznacza fluor w pozycji 6 i 7.
Mieszaninę (-)-6,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy (0,56 g, 3,06 mmol), wytworzonej jak w przykładzie 8, i l,l'-tiokarbonylodiimidazolu (0,82 g, 4,59 mmol) w 15 ml octanu etylu mieszano do zakończenia reakcji. Rozpuszczalnik odparowano. Oczyszczanie pozostałości metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja: 5% acetonu/chlorek metylenu) dało (-)-6,7-difluoro-2-izotiocyjano-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (0,55 g, 2,42 mmol). [a]D 25 -15,5°, (c = 1,0, CH3OH).
Postępując jak w przykładzie 10, ale podstawiając inny substrat w miejsce (-)-6,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy, wytworzono następujące związki o wzorze 9:
podstawienie l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy dało 2-izotiocyjano-l,2,3,4-tetrahydronaftalen jako olej; i podstawienie (+)-6,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy dało (+)-6,7-difluoro-2-izotiocyjano-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, temperatura topnienia 206- 207°C.
Przykład 11 (-)-6,7-Difluoro-l-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazoło-2-tion
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(a), w którym n oznacza 1, t oznacza 2 i R3, R4 i R5 każde oznaczają wodór i R1 oznacza fluor w pozycji 6 i 7.
Mieszaninę (-)-6,7-difluoro-2-izotiocyjano-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (0,49 g, 2,2 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 10 i 2,2-dimetoksyetyloaminy (0,23 g, 2,2 mmol) w DMF ogrzewano w temperaturze 85°C pod argonem przez 2,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w 2 do 3 ml etanolu i 20 ml 4N kwasu chlorowodorowego. Roztwór ogrzewano w temperaturze 85°C przez około 48 godzin i ochłodzono otrzymując krystaliczną substancję. Substancję odsączono i osuszono. Oczyszczanie metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja: 3% metanolu/chlorek metylenu) dało (-)-6,7-difluoro-l-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydro
185 959 imidazolo-2-tion (0,225 g, 0,84 mmol), temperatura topnienia 200-205°C. [a]D 25 -77,9°, (c = 0,6, 2:1 CHC13/CH3OH).
Postępując jak w przykładzie 11, ale podstawiając (+)-6,7-difluoro-2-izotio-cyjano1,2,3,4-tetrahydronaftalen za (+)-6,7-difluoro-2-izotiocyjano-1,2,3,4-tetrahydronaftalen dało (+)-6,7-difluoro-1 -(1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion (0,225 g, 0,84 mmol), temperatura topnienia 206-207°C. [a]D 25 86,98°, (c = 1,06, 2:1 CHC13/CH3OH).
Przykład 12
-(4,6-difluoroindan-1 -ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(a), w którym n oznacza 0, t oznacza 2, R1 oznacza fluor w pozycji 4 i 6 i R3, R4 i R5 każde oznaczają wodór.
Mieszaninę 4,6-difluoroindan-1-onu (11,3 g, 67,26 mmol), 2,2-dimetoksyetyloaminy (7,07 g, 67,26 mmol) i cyjanoborowodorku sodu (4,23 g) w 75 ml metanolu ogrzewano z łagodnym wrzeniem i mieszano w atmosferze azotu przez około 18 godzin. Dodano jeszcze cyjanoborowodorek sodu (2,12 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 65°C przez 20 godzin. Rozpuszczalniki odparowano. Oczyszczanie pozostałości metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja: 2,5% metanolu/chlorek metylenu) dało (4,6-difluoroindan- 1 -ylo)-(2, 2-dimetoksyetylo)aminę.
Mieszaninę (4,6-difluoroindan-1 -ylo)- (2,2-dimetoksyetylo)aminy (11,68 g, 45,9 mmol), tiocyjanianu potasu (4,46 g, 45,9 mmol) w 21,6 ml 12N kwasu chlorowodorowego, 86 ml etanolu i 86 ml wody ogrzewano w temperaturze 80 do 85°C przez 15 godzin. Mieszaninę ochłodzono na łaźni lodowej i rozcieńczono wodą otrzymując krystaliczną substancję. Substancję odsączono i pozostałość na sączku przepłukano zimnym etanolem (2x25 ml) i 50 ml eteru dietylowego. Osuszenie dało l-(4,6-difluoroindan-l-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion (5,65 g, 22,2 mmol), temperatura topnienia 205-207°C.
Postępując jak w przykładzie 12, ale podstawiając inny substrat w miejsce 4,6difluoroindan-1-onu, wytworzono następujące związki o wzorze I:
podstawienie 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-onu dało 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 188-189°Ć;
podstawienie 6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-onu dało l-(6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 190-192°C;
podstawienie 5-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-onu dało l-(5-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 176-177°C;
podstawienie 7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-onu dało l-(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 142-143°C;
podstawienie indan-2-onu dało l-(indan-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 210-211 °C; i podstawienie indan-1-onu dało l-(indan-l-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 136-137°C.
Przykład 13
-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)imidazol
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze 11, w którym n oznacza 1 i t oznacza 0.
Mieszaninę metanosulfonianu l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylu (15,74 g, 69,6 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 7, i imidazolu (23,68 g, 349 mmol) w 100 ml DMF ogrzewano w temperaturze 80 do 90°C pod argonem przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem przez odparowanie w wyparce obrotowej. Pozostałość rozpuszczono w 500 ml octanu etylu i roztwór przemyto wodą (5x250 ml). Połączoną warstwę wodną ekstrahowano 500 ml octanu etylu i ekstrakt następnie przemyto wodą (5x 250 ml). Połączone ekstrakty octanu etylu przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono w wyparce obrotowej. Oczyszczanie pozostałości metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja: 5% metanolu/chlorek metylenu) dało 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)imidazol (5,18 g, 26,1 mmol), temperatura topnienia 93-95°C.
185 959
Postępując jak w przykładzie 13, ale podstawiając 4-metyloimidazol za imidazole i 2-bromo-l,2,3,4-tetranaftalen-l-on za metanosulfonian l,2,3,4-tetrahydronafłalen-2-ylu i następnie redukując, wytworzono l-(l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-4-metyloimidazol.
Przykład 14 (S)-N-(3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilomety lo] formamid
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze 11, w którym n oznacza 1, t oznacza 2, R‘ oznacza fluor w pozycji 5 i 7 i R4 oznacza wodór.
Mieszaninę formamidu, wytworzonego jak w przykładzie 29, (S)-N-[3-(5,7-difluorol,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo]formamidu (1,38 g, 4,27 mmol) i aktywowanego niklu Raneya (11 g) w 50 ml etanolu mieszano gwałtownie w temperaturze 80°C przez 1 godzinę. Mieszaninę przesączono przez celit i przesącz odparowano z wytworzeniem białego ciała stałego (0,98 g). Ciało stałe rekrystalizowano z octanu etylu/metanolu z wytworzeniem (S)-N-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo]formamidu, temperatura topnienia 194-195°C.
Postępując jak w przykładzie 14, ale podstawiając inny substrat w miejsce (S)-N-[3(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-1 H-imidazol-4-ilometylo)formamidu otrzymano następujące związki o wzorze 11:
podstawienie chlorowodorku (S)-5-aminometylo-l-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazole-2-tionu dało (S)-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo]aminę, temperatura topnienia 273-274°C; i podstawienie 1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydro-imidazolo2-tionu dało 1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazoł.
Przykład 15
3-amino-1 -(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(a), w którym n oznacza 1, t oznacza 0, R5 oznacza grupę aminową i każde R4 i R5 oznaczają wodór.
Mieszaninę l-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)imidazolu (198 mg, 1 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 13, i O-mezytylenosulfonylohydroksyloaminy (215 mg, 1 mmol) w acetonitrylu mieszano pod argonem przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem dietylowym otrzymując osad jako olej. Rozpuszczalniki zdekantowano i pozostałość przemyto eterem dietylowym (2x10 ml). Resztę rozpuszczalnika odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę pozostałości i mleka siarkowego (32 mg, 1,0 mmol) w 1 ml pirydyny i 0,5 ml trietyloaminy ogrzewano w temperaturze około 90°Ć pod argonem przez 4 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość współodparowano z toluenem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym eluując chlorkiem metylenu z wytworzeniem 3-amino-l-(l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tionu (5,18 g, 26,1 mmol), temperatura topnienia 187-189°C.
Postępując jak w przykładzie 15, ale podstawiając inne substraty za O-mezytylenosulfonianohydroksyloaminę i/lub l-(l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylo)imidazol dało następujące związki o wzorze I:
podstawienie bromooctanu t-butylu dało 3-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-iloctan t-butylu, temperatura topnienia 167-169°C;
podstawienie 4-bromometylobenzoesanu metylu i 1 -(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)imidazolu dało 4-(3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-IH-imidazol-l-ylometylo)benzoesanu metylu, temperatura topnienia 133-135°C;
podstawienie 3-bromometylobenzoesanu metylu i l-( 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)imidazolu dało 3-(3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-1 H-imidazol-l-ylometylo]benzoesanu metylu, temperatura topnienia 130-132°C;
podstawienie chlorku 3,4-dimetoksybenzylu i l-( 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)imidazolu dało 3-(3,4-dimetoksybenzylo)-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 129-131°C;
185 959 podstawienie 4-bromometylobenzoesanu metylu i 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)4-metyloimidazolu dało 4-(3-( 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-5-metylo-2-tiokso-2,3-dihydrolH-imidazol-l-ilometylo)benzoesan metylu, temperatura topnienia 140-141°C;
podstawienie 6-dimetyloamino-3-bromopirydazyny i l-( 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)imidazolu dało 3-(6-dimetyloaminopirydazyn-3-ylo)-1 -(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 198-199°Ć;
podstawienie 2-bromoetylobenzenu i l-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)imidazolu dało 3-(2-fenyloetylo)-1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 140-142°C;
podstawienie 4-(2-bromoetylo)benzoesanu metylu i l-( 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)imidazolu dało 4- {2-(3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro- 1Himida-zol-l-ilo]etylo}benzoesan metylu, temperatura topnienia 159-161°C;
podstawienie kwasu 4-(2-bromoetylo)benzoesowego i 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)imidazolu dało kwas 4-(3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)2-tiokso-2,3-dihydro-lHimidazol-l-iloetylo] benzoesowy, temperatura topnienia 227-230°C;
podstawienie 3,4-dimetoksy-l-(2-bromoetylo)benzenu i 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)imidazolu dało 3-(2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]-l-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazole-2-tion, temperatura topnienia 97-101°C;
podstawienie kwasu 4-(2-bromoetylo)benzoesowy i (S)-l-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)imidazol dało kwas (S)-4-{2-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro- IH-imidazol-1 -ylo]etyl} -benzoesowy, temperatura topnienia 222 - 224°C, i potraktowanie wodorotlenkiem potasu w metanolu, odparowanie do suchej masy i rekrystalizacja z metanolu/izopropanolu dała (5)-4-{2-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-ilo]etylo}benzoesan potasu, temperatura topnienia powyżej 280°C;
podstawienie 4-(2-bromoetylo)-l-cyjanobenzenu i (S)-l-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)imidazolu dało (S)-3-[2-(4-cyjanofenylo)etylo]-l-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydro-imidazolo-2-tion, temperatura topnienia 130-133°C;
podstawienie 4-(2-bromoetylo)benzenu i (S)-l-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)imidazolu dało (S)-3-(2-fenyloetylo)-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 131-133°C;
podstawienie 4-(2-bromoetylo)-l-cyjanobenzenu i l-( 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)imidazolu dało 3-[2-(4-cyjanofenylo)etylo]-1 -(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 169-170°C;
Przykład 16
-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3 -dihydroimidazolo-2- tion
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I (a), w którym n oznacza 1, t oznacza 0 i każde R3, R4 i R5 oznaczają wodór.
Roztwór l-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)imidazolu (1,6 g, 8,1 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 13, w 30 ml THF ochłodzono do -78°C i dodano n-butylolit (6 ml, 9,7 mmol) w ciągu 15 minut. Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę i dodano mleko siarkowe (0,34 g, 10,5 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez dodatkowe 2 godziny i następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę wylano na 100 ml wody otrzymując krystaliczną substancję. Substancję odsączono, przemyto eterem etylowym i osuszono. Przesącz ekstrahowano chlorkiem metylenu (2x100 ml) i ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym [elucja: 1,5% metanolu (zawierającego 2% stężonego wodorotlenku amonu)]. Połączenie krystalicznych substancji dało 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion (0,81 g, 3,5 mmol), temperatura topnienia 233-234°C.
Przykład 17
5-amino-1 -(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I (a), w którym n oznacza 1, t oznacza 0, R3 i R4 oznaczają wodór i R5 oznacza grupę aminową.
185 959
Mieszaninę 2-izotiocyjano-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (1,92 g, 10,1 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 10, i chlorowodorku aminoacetonitrylu (0,94 g, 10,1 mmol) w 1,41 ml trietyloaminy ogrzewano w temperaturze 60°C przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja: chlorek metylenu, następnie 3% metanolu w chlorku metylenu). Oczyszczoną pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu. Pozostałość (1,06 g) i 44 ml 0,lN roztworu wodorotlenku potasu mieszano w atmosferze azotu przez 15 minut. Pozostałość odsączono, przemyto wodą, osuszono na powietrzu i następnie mieszano z chlorkiem metylenu. Odsączenie i suszenie dało 5-amino-l-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 169-171 °C.
Przykład 18 (S)-5-hydroksymetylo-1 -(5,7-difluoro-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I (a), w którym n oznacza 1, t oznacza 2, Rr oznacza fluor w pozycji 5 i 7 i R5 oznacza hydroksymetyl.
Tiocyjanian potasu (15,9 g, 162,6 mmol) osuszono przez ogrzewanie do 175°C w atmosferze azotu i następnie ochłodzono do 35°C pod zmniejszonym ciśnieniem z kilkakrotnym przepłukiwaniem azotem. Mieszaninę dihydroksyacetonu (15,9 g, 176,7 mmol) i chlorowodorek (S)-5,7-difluoro-l,2,3, 4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy (30,0 g, 137,0 mmol), wytworzony jak w przykładzie 6, w 540 ml octanu etylu, dodano do suchego tiocyjanianu potasu. Zbiornik reakcyjny przepłukano azotem i dodano 40,83 g lodowatego kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 35°C przez 2 godziny i dodano 100 ml l,0M kwasu siarkowego. Mieszaninę mieszano przez 15 minut, następnie ochłodzono na łaźni lodowej i dodawano 2,5M roztwór wodorotlenku sodu aż do pH 7. Warstwę organiczną przemyto 50 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i następnie 50 ml solanki. Warstwę organiczną zatężono do 480 ml metodą destylacji i mieszaninę ochłodzono do 6°C i odstawiono na 12 godzin otrzymując krystaliczną substancję. Substancję odsączono, pozostałość na sączku przemyło zimnym octanem etylu i wydzieloną substancję osuszono.
Substancję rozpuszczono w 650 ml octanu etylu i 25 ml wody. Mieszaninę destylowano do usunięcia 500 ml składników lotnych. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i mieszano przez 45 minut otrzymując krystaliczną substancję. Substancję odsączono i pozostałość na sączku przemyto zimnym octanem etylu. Osuszenie pod zmniejszonym ciśnieniem w strumieniu azotu dało (S)-5-hydroksymetyło-l-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion(30,4 g,107,4 mol), temperatura topnienia 206-207°C. [a]D -40° (c -0,682, CH3,OH).
Postępując podobnie jak w przykładzie 18, ale podstawiając chlorowodorek (S)-6,7-dichloro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy za chlorowodorek (S)-5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy wytworzono (S)-5-hydroksymetylo-l-(6,7-dichloro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 247-248°C.
Przykład 19 (S)-5-cyjano-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(a), w którym n oznacza 1, t oznacza 2, R’oznacza fluor w pozycji 5 i 7, każde R3 i R4 oznaczają wodór i R3 oznacza grupę cyjanową.
Roztwór chlorowodorku (S)-5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy (50,3 g, 0,23 mol), wytworzonego jak w przykładzie 9, i wodorotlenku sodu (10,0 g, 0,25 mol) w 450 ml wody ogrzano do 50°C i następnie dodano kompleks formaldehydu z wodorosiarczynem sodu (30,8 g, 0,23 mol). Mieszaninę mieszano przez 30 minut i dodano cyjanek potasu (15,0 g, 0,23 mol). Mieszaninę ogrzano do 80°C, mieszano przez 1 godzinę, ochłodzono do temperatury pokojowej i następnie ekstrahowano octanem etylu. Odparowanie dało oleistą pozostałość (51,3 g). Oczyszczanie metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja: 5% metanolu/chlorek metylenu) dała (S)-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo-amino)acetonitryl (39,4 g) i (S)-5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloaminę (7,12 g). Postępując podobnie jak powyżej, zawracanie odzyskanego substratu i łączenie produktów
185 959 dało (S)-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)acetonitryl (44,8 g, 0,20 mol), temperatura topnienia 73-76°C. [α]θ = -58,04° (c - 1,6, CHC13).
Roztwór (S)-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo-amino)acetonitrylu w mrówczanie butylu (8,7M, 240 ml, 2,10 mol) ogrzewano do temperatury wrzenia i mieszano w atmosferze azotu przez 19 godzin. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano toluen i następnie odparowano. Osuszenie dało (S)-N-(cyjanometylo)-N-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)formamid jako oleistą pozostałość (53,2 g). Mieszaną mieszaninę formamidu (53,2 g) i mrówczanu etylu (12,4M, 48,7 ml, 0,604 mol) w 0,925 1 bezwodnego THF ochłodzono do -15°C. Roztwór butanolami potasu w THF (1,0 M, 302 ml, 0,302 mol) dodano w ciągu 20 minut i mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Odparowanie rozpuszczalnika dało (S)-N-( 1 -cyjano-2-oksywinylo)-N-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylo)fonnamidek potasu jako pozostałość.
Mieszaninę (S)-N-(l-cyjano-2-oksywinylo)-N-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)formamidku potasu i tiocyjanianu potasu (78,1 g, 0,80 mol) w 0,99 1 IN kwasu chlorowodorowego i 0,497 1 etanolu ogrzewano do 85°C i mieszano przez 135 minut. Mieszaninę ochłodzono następnie na łaźni lodowej z wytworzeniem osadu, który zebrano jako zawiesinę. Oczyszczanie metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym upakowanym w heksanie (elucja: 10% acetonu/chlorek metylenu) dało (S)-5-cyjano-l-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion (18,1 g, 0,06 mol), temperatura topnienia 241-249°C. [a]D 25 = -69,1° (c = 1,20, DMSO).
Postępują: jak w przykładzie 19, ale podstawiając inny substrat w miejsce chlorowodorku (S)-5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy wytworzono następujące związki o wzorze I:
podstawienie 5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy dało 5-cyjano-I-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 255°C (rozkład);
Przykład 20
Chlorowodorek (S)-5-aminometylo-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)1,3-dihydroimidazolo-2-tionu
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(a), w którym n oznacza 1, t oznacza 2, R1 oznacza fluoro w pozycji 5 i 7, R3 i R4 oznaczają wodór i R5 oznacza aminometyl.
Roztwór (S)-5-cyjano-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu(5,0 g, 0,017 mol), wytworzonego jak w przykładzie 19, w 75 ml THF mieszano pod argonem na łaźni lodowej i dodano kroplami w ciągu 10 minut roztwór LAH w THF (1,0 M, 34,3 ml, 34,3 mmol). Mieszaninę ochłodzono do 0°C, mieszano przez 30 minut, pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, i odstawiono na 1,5 godziny.
Mieszaninę ochłodzono do 0°C i następnie dodano dostateczną ilość nasyconego roztworu winianu sodowo-potasowego tak, że mieszaninę można było swobodnie mieszać. Dodano dodatkowe 30 ml nasyconego roztworu winianu sodowo-potasowego i 200 ml 10% metanolu w chlorku metylenu, mieszaninę mieszano przez 15 minuf i następnie dodano 100-150 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono i fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie 10% metanolem w chlorku metylenu (2x125 ml). Połączone ekstrakty przemyto 75 ml wody, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono przez odparowanie do pozostałości (5,2 g). Oczyszczanie metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja: 5% metanolu/chlorek metylenu) dało (S)-5-aminometylo-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion (2,92 g, 10,0 mmol).
(S)-5-aminometylo-l-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion rozpuszczono w metanolu i potraktowano 1,5 równoważnika bezwodnego chlorowodoru w eterze etylowym. Usunięcie rozpuszczalników przez współodparowanie z octanem etylu dało chlorowodorek (S)-5-aminometylo-l-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tionu, temperatura topnienia 245°C, [a]D 25 = 11,30° (c = 0,5, DMSO).
185 959
Postępując jak w przykładzie 20, ale podstawiając inny substrat w miejsce (S)-5-cyj anową-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3 -dihydroimidazolo-2-tionu wytworzono następujące związki o wzorze I:
Podstawienie 5-cyj ano-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu dało 5-aminometylo-l-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 172-178°Ć i chlorowodorek 5-aminometylo-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu, temperatura topnienia 265-270°C;
podstawienie (S)-5-cyjano-1 -(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu dało chlorowodorek (S)-5-aminometylo-l-(7-fluoro-l,2,3,4-tetra-hydronaftalen2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tionu, temperatura topnienia 237-247°Ć;
podstawienie (S)-5-cyjano-l-(6-fluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tionu dało chlorowodorek (S)-5-aminometylo-l-(6-fluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tionu, temperatura topnienia 240-249°Ć;
podstawienie (S)-5-cyjano-1 -(5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu dało chlorowodorek (S)-5-aminometylo-l-(5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tionu, temperatura topnienia 273-276°Ć;
podstawienie (S)-5-cyjano-l-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tionu dało chlorowodorek (S)-5-aminometylo-l-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tionu, temperatura topnienia 255-258°C;
podstawienie 5-cyjano-1 -(6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu dało chlorowodorek (S)-5-aminometylo-l-(6,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tionu, temperatura topnienia 260-263°C (rozkład);
podstawienie (S)-5-cyjano-l-(6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu dało chlorowodorek (S)-5-aminometylo-l-(6,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 253-270°C; i podstawienie 5-cyjano-l-(5,6-difluoroindan-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion dało chlorowodorek 5-aminometylo-1 -(5,6-difluoroindan-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu, temperatura topnienia >280°C (rozkład).
Przykład 21 l-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-5(lH)-tetrazol-5-ilo-l,3dihydroimidazolo-2-tion
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(a), w którym n oznacza 1, t oznacza 2, R1 oznacza fluor w pozycji 5 i 7 i R5 oznacza lH-tetrazol-5-il.
Mieszaninę 5-cyjano-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l ,3-dihydroimidazolo-2-tionu (0,554 g, 1,9 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 19, w 1,6 ml azydku tributylocyny ogrzewano w temperaturze 130°C w atmosferze azotu przez 2,5 godziny i następnie dodano 10 ml toluenu. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i dodano około 5 ml eteru dietylowego. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i następnie potraktowano 10 ml IN roztworem chlorowodoru w eterze dietyłowym przez około 15 minut. Mieszaninę wylano do roztworu monohydratu fluorku potasu (15,0 g) w 15 do 20 ml wody i 75 ml octanu etylu, warstwę octanu etylu ekstrahowano 2N roztworem wodorotlenku sodu i warstwę wodną przemyto 6x chlorkiem metylenu. Warstwę wodną zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano octanem etylu. Odparowanie rozpuszczalników dało 1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-5(lH)-tetrazol-5-ilo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion 0,57 g, 1,7 mmol), temperatura topnienia 214-215°C.
Postępując jak w przykładzie 21, ale podstawiając inny substrat w miejsce 5-cyjano-l-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tionu wytworzono następujące związki o wzorze I:
podstawienie 5-cyjano-1 -(5,6-difluoroindan-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu dało l-(5,6-difluoroindan-2-ylo)-5(lH)-tetrazol-5-ilo-l,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 142-147°C; i
185 959 podstawienie 5-cyjano-1 -(6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu dało 1-(6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-5( 1 H)-tetrazol-5-ilo-1,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 195-212°C.
Przykład 22
3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazole-5-karbaldehyd
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(a), w którym n oznacza 1, t oznacza 0, każde R3 i R5 oznaczają wodór i R4 oznacza formyl.
Mieszaninę 2-izotiocyjano-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (1,89 g, 10 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 10, i D-(+)-glukozaminę (1,78 g, 10 mmol) mieszano w temperaturze 90°C do jednorodności i następnie dodano 0,8 ml kwasu octowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze 90°C przez 30 minut i następnie ochłodzono. Rozpuszczalniki usunięto w wyparce obrotowej i pozostałość współodparowano z toluenem (2x25 ml). Pozostałość rozpuszczono w kwasie octowym i ogrzewano w temperaturze 90 do 100°Ć przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i utarto z acetonem otrzymując krystaliczną substancję. Substancję odsączono i pozostałość na sączku przemyto acetonem. Osuszenie dało 4-(lR,2R,3S,4)-tetrahydroksybut-1 -ylo)-1 -(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion (1,48 g, 4,23 mmol).
Zawiesinę 4-( 1 R,2R,3S,4)-tetrahydroksybut-1 -ylo)-1 -(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)l,3-dihydroimidazolo-2-tionu (0,252 g, 0,72 mmol) i tetraoctanu ołowiu (0,851 g, 1,92 mmol) w 15 ml 33% kwasu octowego/benzenu mieszano do jednorodności mieszaniny i 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do 125 ml nasyconego roztworu węglanu sodu i mieszaninę przesączono. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 40 ml THF i 2 ml kwasu siarkawego (6% SO2). Odparowanie rozpuszczalnika dało 3-( 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-1 H-imidazolo-5-karbaldehyd (0,15 g, 0,59 mmol), temperatura topnienia 206-210°C.
Postępując jak w przykładzie 22, ale podstawiając (S)-2-izotiocyjano-5,7-difluoro-l,2,3, 4-tetrahydronaftalen za 2-izotiocyjano-l,2,3,4-tetrahydronaftalen wytworzono (S)-3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-1 H-imidazolo-5karbaldehyd, temperatura topnienia >285°C.
Przykład 23
[(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)(formylo)amino]octan etylu
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze 17, w którym n oznacza 1, t oznacza 2, Rr oznacza fluor w pozycji 5 i 7 i R32 oznacza etoksykarbonyl.
Mieszaninę 5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy (6,0 g, 32,8 mmol), wytworzonej jak w przykładzie 9, i glioksylanu etylu (4,5 g, 36,0 mmol) w 300 ml etanolu uwodorniano nad 10% palladu na węglu (0,75 g) przez 10 godzin. Mieszaninę przesączono i zatężono przez odparowanie. Oczyszczanie pozostałości metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja: 30% octanu etylu/heksan) dało [(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)amiho]octan etylu (7,5 g, 27,9 mmol) jako olej.
Roztwór [(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)amino]octanu etylu (7,15 g, 25,6 mmol) w 20 ml chlorku metylenu pod argonem ochłodzono do około 0°C. Bezwodnik octowo-mrówkowy (9,7 ml, 67,3 mmol) ochłodzono do 0°C i dodano w ciągu 5 do 10 minut. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny i następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto przez współodparowanie z toluenem (3x50 ml). Krystalizacja pozostałości pod silnie zmniejszonym ciśnieniem dała [(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)(formylo)amino]octan etylu (7,68 g, 25,0 mmol).
Przykład 24
-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3 -dihydro-1 H-imidazolo-4-karboksylan etylu
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(a), w którym n oznacza 1, t oznacza 0, R‘ oznacza fluor w pozycji 5 i 7, R3 i R4 oznaczają wodór i R5 oznacza etoksykarbonyl.
185 959
Mieszaninę [(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)(formylo)amino]octanu etylu (7,58 g, 24,7 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 23, i mrówczanu etylu (5,91 ml, 72,7 mmol) w 60 ml THF ochłodzono do -10°C pod argonem. Dodano t-butanolan potasu (4,08 g, 36,4 mmol) w 45 ml THF i mieszaninę mieszano w temperaturze -10°C przez 2 godziny. Mieszaninę pozostawiono następnie do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez dodatkowe 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w 75 ml IN kwasu chlorowodorowego i 50 ml etanolu. Dodano tiocyjanian potasu (2,65 g, 75 mmol) i mieszaninę mieszano w temperaturze 85°C przez 15 godzin. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono 125 ml wody i ekstrahowano octanem etylu, ekstrakt osuszono nad siarczanem magnezu i octan etylu usunięto przez odparowanie w wyparce obrotowej. Oczyszczanie pozostałości metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja: 2,5% metanolu/chlorek metylenu) dała 3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazolo-4-karboksylan etylu (8,07 g, 24,6mmol), temperatura topnienia 159-161°C.
Postępując jak w przykładzie 24, ale podstawiając inny substrat w miejsce [(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)(formylo)amino]octanu etylu dało następujące związki o wzorze I:
podstawienie [(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)(formylo)amino]octanu etylu dało 3-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yło)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazolo-4-karboksylan etylu, temperatura topnienia 187-189°C;
podstawienie (l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-(formyło)aminooctanu etylu dało 3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazolo-4-karboksylan etylu, temperatura topnienia 70-72°C.
Przykład 25
3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo]-5-metylo-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazolo-4-karboksylan etylu
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(a), w którym n oznacza 1, t oznacza 0, R3 oznacza wodór, R4 oznacza metyl i R5 oznacza etoksykarbonyl.
Roztwór diizopropyloaminy (1,54 ml, 11 mmol) w 30 ml suchego THF pod argonem ochłodzono do 0°C i dodano n-butylolit (6,25 ml, 10 mmol). Mieszaninę ochłodzono do -78°C i dodano w ciągu 15 minut [(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-(formylo)amino]octan etylu (1,33 g, 5,0 mmol), wytworzony jak w przykładzie 23, w 20 ml THF. Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę i dodano w ciągu 5 minut chlorek acetylu (0,427 ml, 6,0 mmol). Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze -78°C i następnie ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 1 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w 25 ml IN kwasu chlorowodorowego i 25 ml etanolu. Dodano tiocyjanian potasu (1,94 g, 20 mmol) i mieszaninę mieszano w temperaturze 75-80°C przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono wodą i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Octan etylu zatężono do ciemnego oleju. Oczyszczanie pozostałości metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja: 2% metanolu/chlorek metylenu) i ucieranie z mieszaniną octan etylu/eter izopropylowy dało 3-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-5-metylo-2-tioksol,3-dihydro-lH-imidazolo-4-karboksylan etylu, temperatura topnienia 225-227°C, jako jasnożółte ciało stałe.
Postępując jak w przykładzie 25, ale podstawiając różne substancje za [(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)(formylo)amino]octan etylu i/lub chlorek acetylu dało następujące związki o wzorze I:
podstawienie chlorku izobutyrylu dało 3-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-5-prop-2-ylo-2-tiokso-l,3-dihydro-lH-imidazolo-4-karboksylan etylu, temperatura topnienia 195-197°Ć;
podstawienie (5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)(formylo)aminooctanu etylu dało 3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-5-metyl-2-tiokso-l,3-dihydro-lH-imidazolo-4-karboksylan etylu, temperatura topnienia 207-209°C; i podstawienie chlorku etylooksalilu dało 3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-5-etoksykarbonylo-2-tiokso-l,3-dihydro-lH-imidazolo-4-karboksylan etylu, temperatura topnienia 160-161°C.
185 959
Przykład 26
5-aminometylo-4-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2,4-dihydro[l,2,4]triazolo-3-tion
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(b), w którym n oznacza 1, t oznacza 0 i R7 oznacza aminometyl.
Mieszaninę 2-izotiocyjano-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (0,19 g, 1,0 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 10, i (t-butyloksykarbonylo)aminoacetylo-hydrazydu (0,19 g, 1,1 mmol) w 5 nil DMF w atmosferze azotu ogrzewano w temperaturze 80°C przez 2,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto w wyparce obrotowej. Pozostałość mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej i dodano 4,5 ml mieszaniny etanolami sodu (wytworzonego z 0,46 g sodu i 45 ml etanolu). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez około 24 godziny, pozostawiono do ochłodzenia i następnie przesączono. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie w wyparce obrotowej i pozostałość rozpuszczono w wodzie. Roztwór zakwaszono do pH 3 10% kwasem chlorowodorowym i przesączono. Odparowanie wody pod zmniejszonym ciśnieniem dało 5-(t-butyloksykarbonylo)aminometylo-4-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2,4-dihydro [l,2,4]triazolo-3-tion (0,203 g, 0,56 mmol).
Bezwodny chlorowodór (4,22 g) barbotowano do 15 ml octanu etylu na łaźni lódmetanol. Dodano 5-(t-butyloksykarbonylo)aminometylo-4-( 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)2,4-dihydro[l,2,4]triazolo-3-tion (0,178 g, 0,49 mmol) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej. Dodano eter i mieszaninę przesączono w atmosferze azotu. Odparowanie rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem dało chlorowodorek 5-aminometylo-4-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2,4-dihydro[l,2,4]triazolo-3-tionu (0,125 g, 0,41 mmol), temperatura topnienia 279-281 °C.
Postępując jak w przykładzie 26, ale podstawiając inny substrat w miejsce 2-izotiocyjano-1,2,3,4-tetrahydronaftalen i/lub (t-butyloksykarbonylo)aminoacetylohydrazyd, dało następujące związki o wzorze I:
podstawienie 2-izotiocyjano-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu i 4-metylopiperazyn-l-yloacetylohydrazydu dało 5-(4-metylo-piperazyn-l-ylo)-4-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2,4-dihydro[l,2,4]triazolo-3-tion, temperatura topnienia 217-218°C i podstawienie (S)-5,7-difluoro-2-izotiocyjano-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu i (t-butyloksykarbonylo)aminoacetylo-hydrazydu dało (S)-5-aminometylo-4-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2,4-dihydro[l,2,4]triazolo-3-tion i chlorowodorek (S)-5-aminometylo-4-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2,4-dihydro[ 1,2,4]triazolo-3-tion, temperatura topnienia >280°C.
Przykład 27
2-( 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2,4-dihydro[ 1,2,4]triazolo-3-tion
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(c), w którym n oznacza 1, t oznacza 0 i R8 oznacza wodór.
Mieszaninę l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-onu (3,5 g, 24,0 mmol) i hydrazydu mrówkowego (1,56 g, 26,0 mmol) w 25 ml etanolu i 1 kroplę stężonego kwasu chlorowodorowego ogrzewano w temperaturze 70°C przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej otrzymując krystaliczną substancję. Substancję odsączono i przemyto etanolem. Osuszenie dało 2-formylohydrazono-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (3,5 g, 8,7 mmol).
Mieszaninę 2-formylohydrazono-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (3,0 g, 16,0 mmol) i borowodorku sodu (1,2 g, 31,6 mmol) w 25 ml etanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę zatrzymano wodą i ekstrahowano octanem etylu (2x50 ml). Połączone ekstrakty octanu etylu przemyto solanką, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Oczyszczanie pozostałości metodą chromatografii rzutowej (elucja: 2% metanolu/chlorek metylenu) dało 2-formylohydrazo-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (2 g, 10,7 mmol).
Mieszaninę 2-formylohydrazo-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (2,0 g, 10,7 mmol) i izotiocyjanianu trimetylosililu (2,8 g, 21,0 mmol) w 20 ml toluenu mieszano w temperaturze 60 do 65°C przez 20 godzin otrzymując krystaliczną substancję. Filtracja i suszenie dało N-[(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)(aminotio-karbonylo)amino-]formamid (0,6 g, 2,4 mmol).
185 959
Roztwór N-[( 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)(aminotiokarbonylo)-amino] formamidu (0,6 g, 2,4 mmol) w 10 ml 10% wodorotlenku sodu ogrzewano w temperaturze 70°C przez 30 minut. Roztwór ochłodzono, zakwaszono rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanu etylu przemyto solanką, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu i po przesączeniu otrzymano 2-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2,4-dihydro-[l,2,4]triazolo-3-tion (0,25 g, 1,06 mmol), temperatura topnienia 200,5°C.
Przykład 28
4-amino-2-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2,4-dihydro[l,2,4]triazolo-3-tione
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(c), w którym n oznacza 1, t oznacza 0 i R8 oznacza grupę aminową.
Mieszaninę 2-bromo-l,2,3,4-tetrahydronafłalenu (1,06 g, 5 mmol) i 4-amino[l,2,4]triazolu (2,1 g, 25 mmol) w 8 ml DMF ogrzewano w temperaturze 90°C i mieszano przez 2 godziny. Rozpuszczalniki odparowano i pozostałość rozpuszczono w 5 ml pirydyny. Dodano mleko siarkowe (0,16 g, 5 mmol) i 2,5 ml trietyloaminy i mieszaninę ogrzewano w temperaturze około 90°C i mieszano pod argonem przez 4 godziny. Rozpuszczalniki odparowano i pozostałość współodparowano z toluenem (x 2). Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej (elucja: 3-5% metanolu/chlorek metylenu) dało 4-amino-2-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2,4-dihydro[l,2,4]triazolo-3-tion (0,35 g, 1,42 mmol), temperatura topnienia 147-150°C.
Przykład 29 (S)-N-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometyło)formamid
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(a), w którym n oznacza 1, t oznacza 2, Rr oznacza fluor w pozycji 5 i 7 i R5 oznacza formyloaminometyl.
Formamid (250 ml, 6,3 mol) ogrzewano do 175°C i dodano w porcjach w ciągu 30 minut (S)-5-hydroksymetylo-l-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion (25,0 g, 88,3 mmol), wytworzony jak w przykładzie 18, i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę z płukaniem azotem. Mieszaninę ochłodzono do 50°C i dodano 2,5 g aktywowanego atomu węgla, Darco®. Mieszaninę ochłodzono do 30°C, przesączono przez celit i przemyto w 25 ml formamidu. Przesącz ogrzewano do 95°C i następnie dodano kroplami 1 1 wody. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia i mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Mieszaninę ochłodzono do 0°C otrzymując krystaliczną substancję. Substancję odsączono i osuszono.
Substancję mieszano z około 5-krotną wagowo ilością 70% THF/30% heksanów przez 5 minut. Substancję odsączono i pozostałość na sączku przemyto 50% THF/50% heksanów. Osuszenie do stałej masy dało (S)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ylometylo]formamid (19,5 g, 62,7 mmol), temperatura topnienia 245-246°C. [a]D +48,9° (c - 0,613, DMSO).
Postępując jak w przykładzie 29, ale podstawiając różne substraty w miejsce (S)-5-hydroksymetylo-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu lub formamidu dało następujące związki o wzorze I(a):
podstawienie mocznika dało (S)-5-ureidometylo-l-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 258-260°C, [a]D +34,3° (c = 0,574, DMSO).
Przykład 30 (S)-N-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronafłalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol4-ilometylo)formamid
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(a), w którym n oznacza 1, t oznacza 2, R‘oznacza fluor w pozycji 5 i 7 i R5 oznacza formylaminometyl.
Mieszaninę (S)-5-hydroksymetylo-1 -(5,7-difluoro-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (1,0 g, 3,5 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 18, i mrówczanu amonu (10 g, 158,6 mmol) mieszano w temperaturze około 125°C przez 1 godzinę. Mieszaninę ogrzewano następnie do około 138°C i mieszano przez dodatkowe 35 minut. Mieszaninę rozcieńczono 25 ml wody i pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej.
185 959
Mieszaninę starzono przez około 18 godzin otrzymując krystaliczną substancję. Substancję, odsączono i pozostałość na sączku przemyto wodą Osuszenie do stałej masy dało (S)-N-[3(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ylometylo)formamid (0,92 g, 2,96 mmol).
Postępując jak w przykładzie 30, ale podstawiając octan amonu w miejsce mrówczanu amonu wytworzono (S)-N-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo)acetamid, temperatura topnienia 275,5-276°C rozkład. [a]D +41,3° (c = 1,00, DMSO).
P rzykład 31
Chlorowodorek (S)-5-aminometylo-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)1,3-dihydroimidazolo-2-tionu
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(a), w którym n oznacza 1, t oznacza 2, Rr oznacza fluor w pozycji 5 i 7 i R5 oznacza aminometyl.
Mieszaninę (S)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo)formamidu (19,1 g, 59,0 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 30, i 25 ml stężonego kwasu chlorowodorowego (12,OM, 25 ml, 300 mmol) w 400 ml izopropanolu ogrzewano do temperatury wrzenia w ciągu 12 minut i mieszano przez 1 godzinę 40 minut. Mieszaninę destylowano usuwając 150 ml izopropanolu. Mieszaninę stopniowo ochłodzono do temperatury pokojowej i mieszano przez 3 godziny 45 minut. Substancję odsączono i pozostałość na sączku przemyto 75 ml izopropanolu. Suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem od 110 do 125°C w strumieniu azotu dało chlorowodorek (S)-5-aminometylo-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (15,6 g, 47,1 mmol), temperatura topnienia 251,9°C. [a]D +10,2° (c = 0,500, DMSO).
Postępując jak w przykładzie 31, ale podstawiając różne substraty w miejsce (S)-N-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetra-hydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo)formamid wytworzono następujące związki o wzorze I:
podstawienie (S)-N-[3-16,7-dichloro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilo-metyło)formamidu dało chlorowodorek (S)-5-aminometylo-l-(6,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 190°C rozkład;
podstawienie kwasu (S)-4- {2-[4-formylaminometylo-3-l5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-ilo]etylo}benzoesowego dało chlorowodorek kwasu (S)-4- {2-[4-aminometylo-3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-ilo]etylo}benzoesowego, temperatura topnienia 246-248°C; i podstawienie kwasu (S)-3-[4-formylaminometylo-3-(5,7-difluoro-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-ilo]propionowego dało kwas (S)-3-[4-aminometylo-3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-1 H-imidazol-l-ilo]propionowy, temperatura topnienia 191°C (pienienie).
Przykład 32 (S)-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-5-pirolidyn-1 -ylometylo-1,3-dihydroimidazolo-2-tion Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(a), w którym n oznacza 1, t oznacza 2, Rr oznacza fluor w pozycji 5 i 7, R3 i R4 oznaczają wodór i R5 oznacza pirolidyn-1 -ylometyl.
Roztwór (S)-1 -(5,7-difluoro-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-5-hydroksymetylo-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (140 mg, 0,47 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 18, w 20 ml THF i 1 kropli DMF ochłodzono do temperatury pomiędzy 0 i 5°C i dodano kroplami w atmosferze azotu chlorek tionylu (13,7M, 109 μΐ, 1,49 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny, w temperaturze wrzenia przez 0,5 godziny i ponownie w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono następnie do temperatury pomiędzy 0 i 5°C i dodano kroplami pirolidynę (12,OM, 818 μΐ, 9,8 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny. Rozpuszczalniki odparowano i pozostałość rozcieńczono wodą Do mieszaniny dodano octan etylu i mieszaninę ustawiono na pH 7. Warstwę octanu etylu osuszono i zateżono przez odparowanie. Oczyszczanie pozostałości metodą kolumnowej chromatografii dało (S)-l-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3
185 959
-dihydro-5-(pirolidyn- 1-ylornetylo)imidazolo-2-tion (100 mg, 0,29 mmol). [a]D 25 = -10,96° (c = 1,3, DMSO).
Działanie 2 molowymi równoważnikami IM bezwodnego chlorowodoru w eterze dietylowym dało chlorowodorek (S)-l-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydro-5-(pirolidyn-l-ylometylo)imidazolo-2-tionu (100 mg, 0,26 mmol), temperatura topnienia 187-189°C.
Postępując jak w przykładzie 32, ale podstawiając inny substrat w miejsce (S)-5-hydroksymetylo-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2tion,dało następujące związki o wzorze I:
podstawienie metyloaminy dało (S)-l-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-5-(metyloaminometylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 250-260°C, i chlorowodorek (S)-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-5-(metyloaminometylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu, temperatura topnienia 250°C, [a]D 25 = +7,7° (c = 2,4, DMSO);
podstawienie dimetyloaminy dało (S)-l-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-5-(dimetyloaminometylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion i chlorowodorek (S)-l-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-5-(dimetyloaminometylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 207-208°C;
podstawienie piperydyny dało (S)-l-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-5-(piperydyn-1-ylometylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion i chlorowodorek (S)-l-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-5-(piperydyn-1 -ylometylo)-1,3 -dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 169-170°C;
podstawienie morfoliny dało (S)-l-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-5-(morfolin-4-ylometylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 198-201°C, [a]D 25 - -7,56° (c = 2,38, DMSO) i chlorowodorek (S)-l-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-5-(morfolin-4-ylometylo)-l ,3-dihydroimidazolo-2-tionu, temperatura topnienia 182-184°C;i podstawienie 1-metylopiperazyny dało (S)-l-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-5-(4-metylopiperazyn-l-ylometylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion i chlorowodorek (S)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-5-(4-metyl-piperazyn-1 -ylometylo)-1,3 -dihydroimidazolo-2-tionu, temperatura topnienia 237-245°C.
Przykład 33
-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4,5-di(hydroksymetylo)-1,3 -dihydroimidazolo-2tion
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(a), w którym n oznacza 1, t oznacza 0, R3 oznacza wodór i każde R4 i R5 oznaczaj ąhydroksymetyl.
Mieszaninę borowodorku sodu (0,22 g, 5,8 mmol) i bezwodnego chlorku wapnia (0,34 g, 3,1 mmol) w 10 ml suchego THF mieszano w temperaturze około 25°C przez 1 godzinę i następnie dodano 3-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-5-etoksykarbonylo-2-tiokso-l,3dihydro-lH-imidazolo-4-karboksylan etylu (0,37 g, 1 mmol), wytworzony jak w przykładzie 25, w 10 ml suchego THF. Mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez około 72 godziny i zatężono. Pozostałość potraktowano 20 ml 10% wodorotlenku sodu i 50 ml octanu etylu i przesączono, fazę wodną ekstrahowano ponownie octanem etylu (3x50 ml). Połączone ekstrakty osuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość mieszano z chlorkiem metylenu/metanolem (93:7) i mieszaninę przesączono. Powyższą fazę wodną odparowano do suchej masy i pozostałość mieszano z metanolem. Mieszaninę metanolu przesączono i następnie połączono z przesączem chlorku metylenu/metanolu. Połączone mieszaniny zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując chlorkiem metylenu/metanolem (93:7 do 96:4) z wytworzeniem l-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4,5-di(hydroksymetylo)-l,3-dihydro-imidazolo-2-tionu (35 mg, 0,12 mmol), temperatura topnienia 199-200°C.
185 959
Przykład 34
- [3-( 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro- IH-imidazol-1 ilo]propionian etylu
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(a), w którym n oznacza 1, t oznacza 0, R3oznacza 2-etoksykarbonyloetyl i każde R4 i R5 oznaczają wodór.
Mieszaninę 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tionu (1,3 g, 5,6 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 9, i akrylanu etylu (3,1 ml, 28,2 mmol) w 14 ml etanolu i 1,28 ml N-benzylotrimetylowodorotlenku amonu (2,8 mmol) w metanolu ogrzewano w temperaturze 80°C w atmosferze azotu przez 2 godziny. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia i zatężono by nastąpiło odparowanie na wyparce obrotowej. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując heksanami/octanem etylu (3:1) z wytworzeniem 3-[3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-IH-imidazol-1 -ilo]propionianu etylu (1,2 g, 3,7 mmol), temperatura topnienia 71-73°C.
Postępując jak w przykładzie 34, ale podstawiając różne substraty w miejsce 1-(1,2,3,4-tetrahydronafłalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tionu wytworzono następujące związki o wzorze I:
Podstawienie (S)-(l -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu dało (S)-3-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-ilo]propionian etylu, temperatura topnienia 105-107°C.
Przykład 35
3-[3-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-dimetyloaminometylo-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-ilo]propionian etylu
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(a), w którym n oznacza 1, t oznacza 0, R3 oznacza 2-(etoksykarbonylo)etyl, R4 oznacza wodór i R5 oznacza dimetyloaminometyl.
Mieszaninę 3-(3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazoll-ilo]propionianu etylu (0,5 g, 1,5 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 34, i chlorku N,N-dimetylometylenoamoniowego (0,17 g, 1,8 mmol) w 7 ml DMF ogrzewano w temperaturze 80°C w atmosferze azotu przez 16 godzin. Mieszaninę podzielono następnie pomiędzy nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i octan etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono (NaSO4), przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym eluując octanem etylu/heksanem z wytworzeniem 3-(3-(1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-4-dimetyloaminometylo-2-tiokso-2,3-dihy-drolH-imidazol-l-ilo]-propionianu etylu (277 mg, 0,7 mmol), temperatura topnienia 128-130°C.
Przykład 36
-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4,5-di(dimetyloaminometylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(a), w którym n oznacza 1, t oznacza 0, R3 oznacza wodór i każde R4 i R5 oznaczają dimetyloaminometyl.
Mieszaninę 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tionu (1 g, 4,3 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 9, akrylanu etylu (4,7 ml, 43 mmol) i kwasu chlorowodorowego (IN w eterze, 8,7 ml, 8,7 mmol) w 20 ml etanolu ogrzewano w temperaturze 80°C w atmosferze azotu przez około 5 godzin. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia, zatężono i podzielono pomiędzy nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i chlorek metylenu. Warstwę organiczną oddzielono i osuszono (K2CO3), przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym eluując chlorkiem metylenu/metanolem (99:1) z wytworzeniem 3-(1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)imidazol-2-ilotio]propionianu etylu (1,36 g, 4,1 mmol).
Mieszaninę 3-(1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-imidazol-2-ylotio]propionianu etylu (1,36 g, 4,1 mmol) i chlorku N,N-dimetylometylenoamoniowego (1,66 g, 17,7 mmol) w 25 ml DMF ogrzewano w temperaturze 100°C w atmosferze azotu przez około 22 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do około 90°C i następnie dodano jeszcze chlorek N,N-dimetylometylenoamoniowy (0,83 g, 8,8 mmol). Mieszaninę ogrzewano przez
185 959
31,5 godziny i podzielono pomiędzy wodorowęglan sodu i octan etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono (K2CO3), przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym eluując 5-10% metanolu w chlorku metylenu z wytworzeniem 3-[l-(l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-4,5-di(dimetyloamino-metylo)imidazol-2-ilotio]propionianu etylu (0,55 g, 1,2 mmol).
Mieszaninę 3-(1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4,5-di(dimetyloaminometylo)imidazol-2-ilotio]propionianu etylu (0,55 g, 1,2 mmol) i etanolami sodu (3,5 ml roztworu wytworzonego z 450 mg sodu w 45 ml etanolu, 1,4 mmol) w 5 ml etanolu mieszano w temperaturze około 25°C przez 1,75 godziny. Mieszaninę zatężono i podzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto z solanką, osuszono (K2CO3), przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym eluując chlorkiem metylenu/metanolem (97:3) z wytworzeniem l-(l,2,3,4-tetra-hydronaftalen-2-ylo)-4,5-di(dimetyloaminometylo-l,3-dihydroimidazolo-2-tionu (0,24 g, 0,7 mmol), temperatura topnienia 182-184°C.
Przykład 37 kwas 3-(5-7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-1 H-imidazolo-4-karboksylowy
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(a), w którym n oznacza 1, t oznacza 2, R‘oznacza fluor w pozycji 5 i 7, R3 i R4 oznaczają wodór i Rs oznacza karboksyl.
Mieszaninę 3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lHimidazolo-4-karboksylanu etylu (4,6 g, 13,6 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 24, i wodorotlenku potasu (3,14 g, 47,6 mmol) w 130 ml etanolu/wody (10:3) mieszano w temperaturze 85-90°C przez 5 godzin. Rozpuszczalniki odparowano i pozostałość rozpuszczono w wodzie. Roztwór zakwaszono IN roztworem kwasu chlorowodorowego do pH 1 otrzymując krystaliczną substancję. Odsączenie substancji dało kwas 3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazolo-4-karboksylowy (3,86 g, 12,5 mmol), temperatura topnienia 250-252°C.
Postępując jak w przykładzie 37, ale podstawiając inny substrat w miejsce 3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazolo-4-karboksylan etylu wytworzono następujące związki o wzorze I(a):
podstawienie 3-(1,2,3,4-tetrahydronaftałen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazolo4-karboksylan etylu dało 3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lHimidazolo-4-karboksylan etylu, temperatura topnienia 231-332°Ć (rozkład);
podstawienie 3-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydronafłalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3 -dihydro-1 H-imidazolo-4-karboksylanu etylu dało 3-(7-fluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazolo-4-karboksylan etylu, temperatura topnienia 207-209°C;
podstawienie 3-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro- 1Himidazolo-4-karboksylanu etylu dało kwas 3-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazolo-4-karboksylowy, temperatura topnienia 207-208°C, i podziałanie wodorotlenkiem potasu w metanolu, odparowanie do suchej masy i rekrystalizacja z metanolu/izopropanolu dała 3-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetra-hydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazolo-4-karboksylan potasu, temperatura topnienia 160-163°C;
podstawienie 3-(4,6-difluoroindan-1 -ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-1 H-imidazolo-4-karboksylanu etylu dało kwas 3-(4,6-difluoroindan-l-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazolo-4-karboksylowy, i podziałanie wodorotlenkiem potasu w metanolu, odparowanie do suchej masy i rekrystalizacja z metanolu/izopropanolu dała 3-(4,6-difluoroindan-l-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazolo-4-karboksylan potasu, temperatura topnienia 163-173°C;
podstawienie 3-(5,7-difluoroindan-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazolo-4-karboksylan etylu dało kwas 3-(5,7-difluoroindan-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazolo-4-karboksylowy, temperatura topnienia 230-232°C, i podziałanie wodorotlenkiem potasu w metanolu, odparowanie do suchej masy i rekrystalizacja z metanolu/izopropanolu dała 3-(5,7-difluoroindan-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazolo-4-karboksylan potasu, temperatura topnienia 170-174°C;
185 959 podstawienie 3-(5,6-difluoroindan-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazolo-4-karboksylanu etylu dało kwas 3-(5,6-difluoroindan-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazolo-4-karboksylowy, temperatura topnienia 233-234°C;
podstawienie 3-(3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-ilometylo)benzoesanu metylu i wodorotlenku sodu dało kwas 3-[3-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-ilo)metylo]benzoesowy, temperatura topnienia 252-254°C;
podstawienie 4-(3-( 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-1 H-imidazol-l-ilometylo]benzoesanu metylu i wodorotlenku sodu dało kwas 4-(3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-ilometylo]benzoesowy, temperatura topnienia 211-212°C;
podstawienie 4-(3-( 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-1 H-imidazol-l-ilo]maślanu metylu dało kwas 4-[3-(l,2,3,4-tetrahydronafłalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-ilo)masłowy, temperatura topnienia 156-158°C;
podstawienie 5-(3-(1,2,3,4-tetrahydronąftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-ilometylo]pikolinianu metylu i rekrystalizacja z roztworu kwasu chlorowodorowego w etanolu dała chlorowodorek kwasu 5-(3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3dihydro-lH-imidazol-l-ilometylo]pikolinowego, temperatura topnienia 204-205°C;
podstawienie 3-(3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-ilo]propionianu metylu dało kwas 3-(3-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-ilo]propionowy, temperatura topnienia 167-168°C;
podstawienie 4-(3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-5-metylo-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-ilometylo]benzoesanu metylu dało kwas 4-(3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-5-metylo-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-ilometylo]benzoesowy, temperatura topnienia 181-182°C;
podstawienie 3-(4-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-3-(t-butoksykarbonyloaminometylo)-5-tiokso-l,5-dihydro[l,2,4]-triazol-l-ilo)propionianu etylu dało kwas 3-(4-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-3-(t-butoksykarbonyloaminometylo)-5-tiokso-1,5-dihydro[ 1,2,4]triazol-1 -ilo]propionowy, temperatura topnienia 76-78°C;
podstawienie (S)-3-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydrolH-imidazol-l-ilo)propionianu etylu dało kwas (S)-3-(3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-ilo)propionowy, temperatura topnienia 182-184 °C;
podstawienie 3-(3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-dimetyloamino-metylo-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-ilo]propionianu etylu dało kwas 3-(3-(1,2,3,4-tetra-hydronaftalen-2-ylo)-4-dimetyloaminometylo-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-ilo)propionowy, temperatura topnienia 171 -174°C;
podstawienie(S)-4-{2-[3-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilo-metyloamino-]etylo}benzoesanu metylu dało chlorowodorek kwasu (S)-4-{2-(3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-1 H-imidazol-4-ilometyloamino]etylo}benzoesowego, temperatura topnienia 240-241oĆ; i
Postępując jak w przykładzie 37, ale podstawiając inny substrat w miejsce 3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazolo-4-karboksylanu etylu i przeprowadzając katalizowaną kwasem hydrolizę wytworzono następujące związki o wzorze I(a):
podstawienie 3-( 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro- IH-imidazol-1 -ilooctanu t-butylu i kwasu trifluorooctowego dało kwas 3-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-ilooctowy, temperatura topnienia 228-230°C;
podstawienie 1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-1H-imidazol-4-ilometyloaminooctanu t-butylu i kwasu chlorowodorowego dało chlorowodorek kwasu l-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometyloaminooctowego, temperatura topnienia 214-216°C;
podstawienie (S)-l-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometyloaminooctanu t-butyl i kwasu chlorowodorowego dało chlorowodorek
185 959 kwasu (S)-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-1 H-imidazol-4-ilometyloaminooctowego, temperatura topnienia 214°C (pienienie); i podstawienie 1 -(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-1 H-imidazol-4-ilo-metyloaminooctanu t-butylu i kwasu chlorowodorowego dało chlorowodorek kwasu 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometyloaminooctowego, temperatura topnienia 208-211°C.
Przykład 38
4-(3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro- IH-imidazol-1 -ilo]butyramid
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(a), w którym n oznacza 1, t oznacza 0, R3 oznacza 4-(karbamoilo)propyl i R4 i R5 każde oznaczają wodór.
Mieszaninę kwasu 4-(3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-ilo]masłowego (100 mg, 0,32 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 37, chlorku oksalilu (2M, 0,32 ml, 0,64 mmol) i 5 kropli DMF w 10 ml chlorku metylenu mieszano przez 2 godziny. Rozpuszczalniki i nadmiar chlorku oksalilu odparowano i pozostałość potraktowano 5 ml 30% wodnego roztworu wodorotlenku amonu i mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę wylano do wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt osuszono ((NajSOJ i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując chlorkiem metylenu/metanolem (99:1 do 96:4) z wytworzeniem 4-(3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-ilo)butyramidu (70 mg, 0,22 mmol), jako piany.
Postępując jak w przykładzie 38, ale podstawiając różne substraty w miejsce kwasu 4-(3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-1 -ilo)masłowego wytworzono następujące związki o wzorze I:
podstawienie kwasu 4-(3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro- 1H-imidazol-1 -iloetylo)benzoesowego dało 4-(3-( 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-iloetylo]benzamid, temperatura topnienia 158-160°C; i podstawienie kwasu 3-(3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro- 1H-imidazol-l-ilo]propionowego dało 3-(3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro- 1 H-imidazol-1 -ilo]propionamid, temperatura topnienia 180-181 °C.
Przykład 39
3-[2-(4(lH)-tetrazol-5-ilofenylo)etylo]-l-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(a), w którym n oznacza 1, t oznacza 0, R3 oznacza 2-(4 (lH)-tetrazol-5-ilofenylo) etyl i R4 i R3 każde oznaczają wodór.
Mieszaninę 3-(2-(4-cyjanofenylo)etylo]-l-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tionu (0,5 g, 1,4 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 15, i azydku tributylocyny (1,39 g, 4,2 mmol) w 3 ml ksylenu ogrzewano w temperaturze 120°C w atmosferze azotu przez około 16 godzin. Mieszaninę oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując chlorkiem metylenu/metanolem i oczyszczony produkt rekrystali-zowano z octanu etylu/metanolu z wytworzeniem 3-[2-(4(lH)-tetrazol-5-ilofenylo)etylo]-l-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tionu (0,5 g, 1,4 mmol), temperatura topnienia 218-220°C.
Przykład 40 (S)-4-( 1 -hydroksy)etylo-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(a), w którym n oznacza 1, t oznacza 0, R3 i R5 każde oznaczają wodór i R4 oznacza 1-hydroksyetyl.
Mieszaninę (S)-3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaflalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazolo-5-karbaldehydu (178 mg, 0,6 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 22, i chlorku metylomagnezu (3M, 0,4 ml, 1,2 mmol) mieszano w temperaturze około 0°C przez 1 godzinę i w temperaturze około 25° przez dodatkową godzinę. Mieszaninę potraktowano 5 ml rozcieńczonego kwasu siarkowego i ekstrahowano octanem etylu (2x). Połączone ekstrakty osuszono (MgSO4) i zatężono, i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując chlorkiem metylenu/metanolem (98:2). Oczyszczoną
185 959 pozostałość oczyszczono następnie metodą preparatywnej cienkowarstwowej chromatografii na żelu krzemionkowym eluując chlorkiem metylenu/metanolem (95:5) z wytworzeniem (S)-4-(l -hydroksy lo)etylo-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydro imidazolo-2-tionu (22 mg, 0,1 mmol), temperatura topnienia 210-211°C.
Postępując jak w przykładzie 40, ale podstawiając chlorek n-propylomagnezu w miejsce chlorku metylomagnezu wytworzono (S)-4-(l-hydroksylo)but-l-ylo-l-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 154-156°C.
Przykła d 41
N-lH-tetrazol-5-ilo-3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro- lH-imidazolo-4-karboksyamid
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(a), w którym n oznacza 1, t oznacza 2, R‘ oznacza fluor w pozycji 5 i 7 i R5 oznacza lH-tetrazol-5-il-karbamoil.
Kwas 3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazolo-4-karboksylowy (1 g,3,33 mmol), wytworzony jak w przykładzie 37, rozpuszczono w 15 ml chlorku oksalilu i 1 kropli DMF i roztwór mieszano w atmosferze azotu przez 3 godziny. Nadmiar chlorku oksalilu usunięto w wyparce obrotowej i pozostałość współodparowano z tetrachlorku węgla (2x25 ml). Pozostałość chłodzono w temperaturze 0°C i dodano suchy 5-amino-lH-tetrazol (0,85 g, 10 mmol) i 25 ml pirydyny. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i następnie mieszano przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość współodparowano z toluenem. Oczyszczanie pozostałości metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym upakowanym w 5% metanolu/chlorku metylenu zawierającym 1% kwasu octowego dało 0,9 g zanieczyszczonego produktu. Zanieczyszczony produkt rozpuszczono w wodnym roztworze węglanu potasu i roztwór ekstrahowano z octanu etylu. Warstwę wodną zakwaszono otrzymując stałą substancję. Odsączenie substancji dało N-lH-tetrazol-5-iło-3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazolo-4-karboksamid (0,54 g, 1,56 mmol) jako jasnopomarańczowe ciało stałe, temperatura topnienia 228-230°C.
Przykład 42 (4-metylopiperazyn-1 -ylo) (3-(5,7 -difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso2,3-dihydro-1 H-imidazol-4-ilo]metanon
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(a), w którym n oznacza 1, t oznacza 2, Rf oznacza fluor w pozycji 5 i 7 i R5 oznacza 4-metylo-piperazyn-l-ylokarbonyl.
Mieszaninę kwasu 3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-1,3-dihydro- lH-imidazoło-4-karboksylowego, wytworzonego jak w przykładzie 37, (0,75 g, 2,42 mmol) i l,l'-karbonylodiimidazolu (0,43 g, 2,65 mmol) w 6 ml THF mieszano pod argonem w temperaturze pokojowej przez około 18 godzin. Dodano N-metylopiperazynę (0,29 ml, 2,65 mmol) i mieszaninę mieszano pod argonem w temperaturze pokojowej przez około 18 godzin. Mieszaninę podzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Warstwę chlorku metylenu przemyto 4x wodą osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono przez odparowanie. Rekrystalizacja pozostałości z octanu etylu/metanolu dała (4-metylopiperazyn-l-ylo)[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilo]metanon (0,69 g, 1,76 mmol); temperatura topnienia 248-250°C.
Postępując jak w przykładzie 42, ale podstawiając inny substrat w miejsce kwasu 3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-1,3-dihydro- lH-imidazolo-4-karboksylowego i/lub N-metylopiperazyny dało następujące związki o wzorze I:
podstawienie kwasu 3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-1,3-dihydro- lH-imidazolo-4-karboksylowego i Ν,Ν-dimetyloetylenodiaminy dało N-(2-dimetyloamino-etylo)-3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazolo-4-karboksamid, temperatura topnienia 125°C;
podstawienie kwasu 3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-1,3-dihydro- lH-imidazolo-4-karboksylowego i p-metylosulfonylaminoaniliny dało N-[4-(metylosulfonylamino)fenylo]-3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro- 1H-imidazolo-4-karboksamid, temperatura topnienia 225-230°C;
185 959 podstawienie kwasu 3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-1,3-dihydro-lH-imidazolo-4-karboksylowego i chlorowodork dimetyloaminoetanotiolu w obecności dichloroheksylokarbodiimidu dało 3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazolo-4-karbotiolan S-(2-dimetyloaminoetylu), temperatura topnienia 204-206°C; i podstawienie kwasu 3-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-1,3-dihydro-lH-imidazolo-4-karboksylowego i chlorowodorku dimetyloaminoetanotiolu w obecności dichloroheksylokarbodiimidu dało 3-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazolo-4-karbotiolan S-(2-dimetyloaminoetylu), temperatura topnienia 275-277°C.
Przykład 43
3-(3,4-dihydroksybenzylo)-l-(l,2,3,4-tetrahydronafłalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(a), w którym n oznacza 1, t oznacza 0, R3 oznacza 3,4-dihydroksybenzyl i każde R4 i R5 oznaczają wodór.
Roztwór 3-(3,4-dimetoksybenzylo)-1 -(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (900 mg, 2,37 mol), wytworzonego jak w przykładzie 15, w chlorku metylenu ochłodzono do 0°C w atmosferze azotu i następnie dodano kroplami tribromek boru (IM, 7,1 ml, 7,1 mmol) w dodatkowych 10 ml chlorku metylenu. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, mieszano przez 16 godzin i następnie powoli dodano do wody. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką osuszono (Na2SO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując chlorku metylenu/metanolu (96:4) i następnie krystalizowano z metanolu/etanolu/heksanu z wytworzeniem 3-(3,4-dihydroksybenzylo)-1 -(1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (520 mg), temperatura topnienia 173-174°C.
Postępując jak w przykładzie 43, ale podstawiając różne substraty w miejsce 3-(3,4-dimetoksybenzylo)-l-(l,2,3,4-tetrahydronafłalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tiony wytworzono następujące związki o wzorze I:
podstawienie 3-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]-1 -(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu dało 3-[2-(3,4-dihydroksyfenylo)etylo]-l-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 165-167°C;
podstawienie l-(5-metoksyindan-l-ylo)-l,3-dihydro-imidazolo-2-tionu dało l-(5-hydroksyindan-l-ylo)-l,3-dihydro-imidazolo-2-tion, temperatura topnienia 208-209°C;
podstawienie 1 -(1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksynaftalen-1 -ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu dało 1 -(1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroksynaftalen-1 -ylo)-1,3-dihydro-imidazolo-2-tion, temperatura topnienia 213-215°C;
podstawienie 1 -(1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksynaftalen-1 -ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu dało l-( 1,2,3,4-tetrahydro-5-hydroksynaftalen-1 -ylo)-1,3-dihydro-imidazolo-2-tion, temperatura topnienia 188-190°C;
podstawienie 1 -(1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksynaftalen-1 -ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu dało 1-(1,2,3,4-tetrahydro-7 -hydroksynaftalen-1 -ylo)-1,3 -dihydro-imidazolo-2-tion, temperatura topnienia 195-196°C;
podstawienie 1-(1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksynaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tionu dało 1 -(1,2,3,4-tetrahydro-5-hydroksynaftalen-2-ylo)-l ,3-dihydro-imidazolo-2-tion, temperatura topnienia 263-265°C;
podstawienie 1-(1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksynaftalen-2-y lo) -1,3 -dihydroimidazolo-2-tionu dało 1 -(1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroksynaftalen-2-ylo)-1,3-dihydro-imidazolo-2-tion, temperatura topnienia 240-241°C;
podstawienie 1 -(1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksynaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu dało 1-(1,2,3,4-tetrahydro-7-hydroksynaftalen-2-ylo)-l,3-dihydro-imidazolo-2-tion, temperatura topnienia 248-250°C;
podstawienie 1 -(1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksynaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu dało 1 -(1,2,3,4-tetrahydro-8-hydroksynaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 274-276°C; i
185 959 podstawienie 1 -(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksynaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu dało 1 -(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-7-hydroksynaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 258-260°C.
Przykład 44 (S)-N-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo)-4-butylobenzamid
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(a), w którym n oznacza 1, t oznacza 2, Rr oznacza fluor w pozycji 5 i 7 i R5 oznacza 4-butylobenzoiloaminometyl.
Mieszaninę (S)-5-aminometylo-1 -(5,7-difluoro-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l ,3-dihydroimidazolo-2-tionu (0,30 g, 1 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 31, i chlorku -4-butylbenzoilu (0,21 ml, 1,1 mmol) w 10 ml suchej pirydyny mieszano pod argonem w temperaturze około 0°C przez 1 godzinę i następnie w temperaturze około 25°C przez dodatkowe 2 godziny. Mieszaninę zatężono i pozostałość potraktowano wodą. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3x) i połączone ekstrakty osuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu z wytworzeniem (S)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetra-hydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo)-4-butylobenzamidu (0,25 g, 0,55 mmol), temperatura topnienia 242-243°C.
Postępując jak w przykładzie 44, ale podstawiając różne substraty w miejsce (S)-5-aminometylo-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu i/lub chlorku 4-butylbenzoilu, dało następujące związki o wzorze I:
podstawienie chlorowodorku chlorku nikotynoilu dało (S)-N-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ylometylo]-nikotynamid, temperatura topnienia 218-221 °C;
podstawienie chlorku benzoli dało (S)-N-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo]benzamid, temperatura topnienia 260-261°C;
podstawienie chlorku dimetylokarbamylu dało (S)-N-(3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-1 H-imidazol-4-ilometylo)dimetylokarbamid, temperatura topnienia 218-220°C;
podstawienie chloromrówczanu metylu dało (S)-3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo-karbaminian metylu, temperatura topnienia 220-222°C;
podstawienie (S)-3-amino-1 -(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu i bezwodnika octowego dało N-[3-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilo]acetamid, temperatura topnienia 196-200°C;
podstawienie chlorku 2-furanokarboksylowego dało (S)-N-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo]-2-furanokarboksyamid, temperatura topnienia 227-231°C; i podstawienie 4-amino-2-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2,4-dihydro[l,2,4]triazolo-3-tionu i bezwodnika octowego dało N-[l-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-5-tiokso-4,5-dihydro-lH-[l,2,4]triazol-4-ilo]acetamid, temperatura topnienia 199-201°C.
Przykład 45 (S)-N-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo)pikolmamid
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(a), w którym n oznacza 1, -t oznacza 2, R1 oznacza fluor w pozycji 5 i 7 i R3 oznacza pikolinoiloaminometyl.
Mieszaninę (S)-5-aminometylo-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (295 mg, 1 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 31, kwasu pikolinowego (123 mg, 1 mmol) i PyBOP (620 mg, 1,2 mmol) w 10 ml suchego DMF mieszano pod argonem w temperaturze około 25°C przez 5 minut, a następnie dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (0,58 ml, 3,3 mmol). Mieszaninę mieszano przez około 12 godzin i dodano 10 ml wody. Wodną warstwę ekstrahowano octanem etylu (3x 10 ml) i połączone ekstrakty przemyto wodą osuszono ((MgSO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując heksanem/THF (1:1 do 8:2) z wy
185 959 tworzeniem (S)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ylometylo]pikolinamidu (80 mg, 0,2 mmol), temperatura topnienia 216-217°C.
Postępując jak w przykładzie 45, ale podstawiając inny substrat w miejsce kwasu pikolinowego, wytworzono następujące związki o wzorze I:
podstawienie N-(t-butoksykarbonylo)glicyny i odbezpieczenie dało (S)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-1 H-imidazol-4-ilometylo)amino-acetamid, temperatura topnienia 144-153°C;
podstawienie N-(t-butoksykarbonylo)-2-metyloalaniny i odbezpieczenie dało trifluorooctan (S)-N-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilornetylo]-2-amino-2-metylopropionamidu, temperatura topnienia 158°Ć; i podstawienie kwasu 5-butylopikolinowego dało (5)-N-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo)-5-butylopikolinamid, temperatura topnienia 99-104°C.
Przykład 46 (S)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro- IH-imidazol-4-ilometylo)etylokarbamid.
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(a), w którym h oznacza 1, t oznacza 2, Rroznacza fluor w pozycji 5 i 7 i R5 oznacza etyloureidometyl.
Mieszaninę (S)-5-aminometylo-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (294 mg, 1 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 31, i izocyjanianu etylu (0,16 ml, 2 mmol) w 10 ml THF mieszano w temperaturze około 50°C pod argonem przez około 60 godzin. Mieszaninę przesączono i przesączone ciało stałe rekrystalizowano z octanu etylu/metanolu z wytworzeniem (S)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo)etylokarbamid (110 mg, 0,3 mmol), temperatura topnienia 219-220°C.
Przykład 47
4-aminometylo-l-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(a), w którym n oznacza 1, t oznacza 0, R3 i R5 każde oznaczają wodór i R4 oznacza aminometyl.
Mieszaninę 3-(l ,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazolo-4-karbaldehydu (0,25 g, 1,0 mmol), chlorowodorku hydroksyloaminy (0,09 g, 1,3 mmol) i wodorotlenku sodu (0,064 g, 1,6 mmol) w 2 ml etanolu i 2 ml wody mieszano w temperaturze 60°C przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono otrzymując krystaliczną substancję. Substancję odsączono i osuszono. Przesącz mieszano z octanem etylu otrzymując więcej krystalicznej substancji. Substancję odsączono i osuszono. Połączenie krystalicznych substancji dało oksym 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazolo-5-karbaldehydu (0,186 g, 0,68 mmol).
Zawiesinę oksymu 3-(l ,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-1 H-imidazolo-5-karbaldehydu (0,158 g, 0,58 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 22, w 20 ml THF ochłodzonego do 0°C i dodano powoli LAH (1,OM, 1,16 ml, 1,16 mmol) w THF. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę i następnie dodano nasycony chlorek amonu, wodę i octan etylu. Warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano octanem etylu. Połączony octan etylu osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono przez odparowanie. Oczyszczanie pozostałości metodą chromatografii rzutowej (elucja: 3-10% metanolu/chlorek metylenu) dało 4-aminometylo-1 -(1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 197-200°Ć.
Przykład 48 (S)-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-(2-fenyloetylo)aminometylo-1,3-dihydroimidazolo-2-tion Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(a), w którym n oznacza 1, t oznacza 2, R1 oznacza fluor w pozycji 5 i 7 i R oznacza 2-(fenylo)etyloaminometyl.
Mieszaninę (S)-3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydrolH-imidazolo-5-karbaldehydu (147 mg, 0,5 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 22, fenetyloaminy (75 μΐ, 0,6 mmol) i cyjanoborowodorku sodu (47 mg, 0,75 mmol) w 10 ml me
185 959 tanolu mieszano w temperaturze około 60°C przez 2 godziny. Mieszaninę zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując chlorkiem metylenu/metanolem (97:3). Oczyszczony produkt zatężono, przekształcono na chlorowodorek i rekrystalizowano z octanu etylu/metanolu z wytworzeniem chlorowodorku (S)-l-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-(2-fenyloetylo)aminometylo-1,3dihydroimidazolo-2-tion (68 mg, 0,2 mmol), temperatura topnienia 227-229°C.
Postępując jak w przykładzie 48, ale podstawiając inny substrat w miejsce (S)-3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro- lH-imidazolo-5-karbaldehydu i/lub fenetyloaminy wytworzono następujące związki o wzorze I:
podstawienie chlorowodorku glicynamidu dało (S)-3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-5-ilometyloaminoacetamid, temperatura topnienia 212-213°Ć; i podstawienie chlorowodorku 4-(2-aminoetylo)benzoesanu metylu dało (S)^4-{2-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-5-ilo-etyloamino-etylo} benzoesanu metylu, temperatura topnienia 159-160°C.
Przykład 49 (S)-N3-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazoM-ilometyloj-N^N^di^-butoksykarbonylojformamidyna
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(a), w którym n oznacza 1, t oznacza 2, R1 oznacza fluor w pozycji 5 i 7 i R5 oznacza N1, Ν’-di (t-butoksykarbonylo) amidynoaminometyl.
Mieszaninę (S)-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-5-aminometylo-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (0,6 g,2 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 31, i N',N2-di(t-butoksykarbonylo)metylotioamidyny (0,65 g, 2,2 mmol) w 15 ml THF i 0,3 ml wody mieszano w temperaturze około 50°C pod argonem przez 4 godziny. Mieszaninę zatężono i pozostałość połączono z 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Mieszaninę ekstrahowano z octanu etylu i ekstrakt osuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując chlorkiem metylenu/metanolem (99:1) z wytworzeniem (S)-N3-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazoM-ilometyloj-N^N^diit-butoksykarbonylojformamidyny (0,54 g, 1 mmol), temperatura topnienia 155°C (pienienie).
Postępując jak w przykładzie 49, ale podstawiając różne substraty w miejsce N’,N2-di(tbutoksykarbonylo) metylotio-amidyny dało następujące związki o wzorze I:
podstawienie N’,N2-di(acetylo)metylotioamidyny dało (S)-N3-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo]-N1,N2di(acetylo)formamidynę, temperatura topnienia 213-214°C; i podstawienie N'-(t-butoksykarbonylo)metylotioamidyny dało (S)-N3-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo]-N'-(t-butoksykarbonylo)formamidynę, temperatura topnienia >280°C.
Przykład 50 (S)-N-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo]formamidyna
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze I(a), w którym n oznacza 1, t oznacza 2, Rf oznacza fluor w pozycji 5 i 7 i R5 oznacza amidynoaminometyl.
Roztwór (S)-N3-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydrolH-imidazol-4-ilometylo]-N1,N2-di (t-butoksykarbonylo)-formamidyny (0,34 g, 0,6 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 50, w 20 ml kwasu trifluorooctowego mieszano w temperaturze około 25°C przez 1,5 godziny. Roztwór zatężono i pozostałość połączono ze 100 ml eteru dietylowego. Eter dietylowy zlano i pozostałość połączono ze 100 ml eteru dietylowego. Mieszaninę przesączono i przesączoną pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór zatężono, odessano powietrze i powstałą pianę potraktowano eterem dietylowym. Mieszaninę przesączono z wytworzeniem trifluorooctanu (S)-N3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo]formamidyny (0,28 g, 0,6 mmol), temperatura topnienia 103° (pienienie).
185 959
Przykład 51 chlorowodorek 2S-amino-3-(3H-imidazol-4-ilo)-N-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2R-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo)propionamidu
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze II, w którym n oznacza 1, t oznacza 2, R‘ oznacza fluor w pozycji 5 i 7 i R18 oznacza grupę o wzorze (d), w którym R21 oznacza L-histydyloaminometyl.
Mieszaninę (R)-5-aminometylo-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (0,55 g, 1,86 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 31, kwasu (S)-2-(t-butoksykarbonylo)amino-3-(3-t-butoksykarbonylo-3H-imidazol-4-ilo)propionowego (0,76 g, 1,86 mmol) i PyBOP (1/07 g, 2,05 mmol) w 6,2 ml DMF mieszano pod argonem do jednorodności. Dodano dietyloizopropyloetyloaminę (1,07 ml, 6,15 mmol) i mieszaninę mieszano przez około 18 godzin. Mieszaninę podzielono pomiędzy wodę i octan etylu i warstwę organiczną przemyto dwukrotnie wodą, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono przez odparowanie. Oczyszczanie pozostałości metodą kolumnowej chromatografii (elucja: 5% metanolu/chlorek metylenu) dało 2S-(t-butoksykarbonylo)amino-3-(3-t-butoksykarbonylo-3H-imidazol-4-ilo)-N-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2R-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo)propionamid (1,003 g) jako pianę.
2S-(t-butoksykarbonylo)amino-3-(3-t-butoksykarbonylo-3H-imidazol-4-ilo)-N-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2R-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometyło)propionamid (0,935 g) rozpuszczono w 45 ml 30% bezwodnego chlorowodoru/octanu etylu i mieszaninę mieszano przez 18 godzin otrzymując krystaliczną substancję. Odsączenie i osuszenie w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem dało chlorowodorek 2S-amino-3-(3H-imidazol-4-ilo)-N-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronafłalen-2R-ylo)-2-tiokso2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo]propionamidu (0,655 g, 1,24 mmol), temperatura topnienia 228°C.
Postępując jak w przykładzie 51, ale podstawiając substrat w miejsce (R)-5-ami-nometylo-l-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tionu i/lub kwasu (S)-2-(t-butoksykarbonylo)amino-3-(3-t-butoksykarbonylo-3H-imidazol-4-ilo)propionowego dało następujące związki o wzorze Π:
podstawienie 5-aminometylo-l-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetra-hydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tionu i kwasu (S)-3-t-butoksykarbonylo-2-t-butoksykarbonyloaminopropionowego dało chlorowodorek kwasu 3S-amino-N-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo)sukcynamowego, temperatura topnienia 220°Ć;
podstawienie 5-aminometylo-l -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l ,3-dihydroimidazolo-2-tionu i kwasu (S)-3-(t-butoksykarbonylo)-3-(t-butoksykarbonyloamino)propionowego dało chlorowodorek kwasu 2S-amino-N-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ylometylo]sukcynamowego, temperatura topnienia 220°C;
podstawienie kwasu 5-aminometylo-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tionu i (S)-2,5-di(t-butoksykarbonyloamino)walerianowego dało chlorowodorek 2S,5-diamino-N-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo)waleramid, temperatura topnienia 212-216°Ć;
podstawienie kwasu 5-aminometylo-1 -(1,2,3,4-tetra-hydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion i (S)-2,5-di(t-butoksykarbonyloamino)walerianowego dało chlorowodorek 2S,5-diamino-N-[3-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo)waleramidu, temperatura topnienia 191-205°C;
podstawienie 5-aminometylo-1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu i kwasu (S)-2-(t-butoksykarbonyloamino)-5-(t-butoksykarbonylo)guanidynowalerianowego dało chlorowodorek 2S-amino-N-[3-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo)-5-guanidynowaleramidu, temperatura topnienia 160°C;
podstawienie 3-amino-1 -(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion i kwasu (S)-2-(t-butoksykarbonylo)-amino-3-(3-t-butoksykarbonylo-3H-imidazol-4-ilo)propionowego dało chlorowodorek 2S-amino-3-(3H-imidazol-4-ilo)-N-[3-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-1 H-imidazol-1 -ilo]propionamidu, temperatura topnienia 197-205°C;
185 959 podstawienie 5-aminometylo-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu i kwasu (S)-2-(t-butoksykarbonylo)amino-3-(3-t-butoksykarbonylo-3H-imidazol-4-ilo)propionowego dało chlorowodorek 2S-amino-3-(3H-imidazol-4-ilo)-N-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo)propionamid, temperatura topnienia 195-238°C;
podstawienie (S)-5-aminometylo-l-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3dihydroimidazolo-2-tionu i kwasu (S)-2-t-butoksykarbonylo-amino-3-(3-t-butoksykarbonylo-3H-imidazol-4-ilo)propionowego dało chlorowodorek 2S-amino-3-(3H-imidazol-4-ilo)-N-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2S-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo)propionamidu, temperatura topnienia 225°Ć;
podstawienie (S)-5-aminometylo-l-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftałen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tionu i kwasu (S)-4-acetyloamino-4-t-butoksykarbonylomasłowego dało kwas 2S-acetylamino-4-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2S-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometyloamino-karbonylo)masłowy, temperatura topnienia 159°C;
podstawienie (S)-5-aminometylo-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3dihydroimidazolo-2-tionu i kwasu (S)-2,5-di(t-butoksykarbonyloamino)pentanowego dało chlorowodorek 2S,5-diamino-N-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2S-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo]waleramidu, .temperatura topnienia 233-237°C;
podstawienie (R)-5-aminomety lo-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu i kwasu (S)-2,5-di(t-butoksykarbonyloamino)pentanowego dało chlorowodorek 2S,5-diamino-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2R-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo)waleramidu, temperatura topnienia 128-150°C;
podstawienie (S)-5-aminometylo-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu i kwasu (S)-3-(t-butoksykarbonylo)-2-(t-butoksykarbonyloamino)propionowego dało chlorowodorek kwasu 3S-amino-N-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2S-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo]sukcynamowego, temperatura topnienia 194°C podstawienie (R)-5-aminometylo-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftałen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu i kwasu (S)-3-(t-butoksykarbonylo)-2-(t-butoksykarbonyloamino)propionowego dało chlorowodorek kwasu 3S-amino-N-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2R-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-yl-metylo) sukcynamowego, temperatura topnienia 193°C;
podstawienie 4-amino-2-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetra-hydronaftalen-2-ylo)-2,4-dihydro[l,2,4]triazolo-3-tionu i kwasu (S)-2-(t-butoksykarbonylo)amino-3-(3-t-butoksykarbonylo3H-imidazol-4-ilo) propionowego dało chlorowodorek 2S-amino-3-(3H-imidazol-4-ilo)-N-[l-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-5-tiokso-4,5-dihydro- 1Η-[ 1,2,4]triazol-4-ilo]propionamidu, temperatura topnienia 221-224°C;
podstawienie 4-amino-2-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetra-hydronaftalen-2-ylo)-2,4-dihydro[l,2,4]triazolo-3-tionu i kwasu (S)-3-(t-butoksykarbonylo)3-(t-butoksykarbonyloamino)propionowego dało chlorowodorek kwasu 2S-amino-N-[l-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-5-tiokso-4,5-dihydro- 1Η-[ 1,2,4]triazol-4-ilo) sukcynamowego, temperatura topnienia 193-196°C.
Przykład 52
Chlorowodorek kwasu 2R-amino-3-[ 1 -(4,6-difluoroindan-1 -ylo)-1 H-imidazol-2-ilodisulfanylo]propionowego
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze ΠΙ, w którym n oznacza 0, t oznacza 2, R oznacza fluor w pozycji 5 i 7 i R oznacza grupę o wzorze (g), w którym każde R4 i R5 oznaczają wodór i R28 oznacza 2-amino-2-karboksyetyl.
Roztwór (RR')-3,3'-disulfanylobis[2-(t-butoksykarbonylo)-aminopropionianu t-butylu] (1,06 g, 2,0 mmol) w 5 ml dichlorku etylenu ochłodzono do -23 °Ć pod argonem. Dodano kroplami brom (51,3 μΐ, 1,0 mmol) i mieszaninę mieszano przez około 20 minut i następnie rozcieńczono dodatkowymi 2 ml dichlorku etylenu. Zawiesinę ftalimidku potasu (370 mg, 2,0 mmol) w 5 ml dichlorku etylenu ochłodzono do około -23°C i dodano mieszaninę disiarczku. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -23°C i następnie ogrzano do temperatury pokojowej
185 959 w ciągu 45 minut. Mieszaninę przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w benzenie. Oczyszczanie metodą chromatografii dało (R)-N-[2-(t-butoksykarbonyloamino)-2-(t-butoksykarbonylo)etylosulfanylo]ftalimid (684 mg) jako olej. Mieszaninę (R)-N-[2-(t-butoksykaibonyloamino)-2-(t-butoksykar-bonylo)etylosulfanylo]ftalimidu (660 mg, 1,61 mmol) i l-(4,6-difluoroindan-l-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tionu (400 mg, 1,59 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 9, w 8 ml octanu etylu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod argonem przez 1 godzinę. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej otrzymując krystaliczny osad i następnie rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałe półstałe ciało utarto z benzenem i benzenową mieszaninę przesączono. Benzenowy roztwór zatężono przez odparowanie. Oczyszczanie pozostałości metodą chromatografii dało 2R-(t-butoksy-karbonylo)amino-3-[l -(4,6-difluoroindan-1 -ylo)- IH-imidazol-2-ilodisulfanylo]propionian t-butylu (672 mg).
Mieszaninę 2R-(t-butoksykarbonylo)amino-3-[ 1 -(4,6-difluoroindan-1 -ylo)- IH-imidazol-2-ilodisulfanylo]propionian t-butylu (672 mg) w 15 ml kwasu trifluorooctowego i 15 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość współ-odparowano z octanem etylu (2x 50 ml).
Potraktowanie eterowym roztworem chlorowodoru dało chlorowodorek kwasu 2R-amino-3-[5-aminometylo-l-(4,6-difluoroindan-l-ylo)-lH-imidazol-2-ilodisulfanylo)propionowego (768 mg, 1,74 mmol) jako ciało stałe, temperatura topnienia 147-154°C.
Postępując jak w przykładzie 52, ale podstawiając inny substrat w miejsce (R,R')-3,3'-disulfanylobis[2-(t-butoksykarbonylo)aminopropionianu t-butylu] i/lub l-(4,6-difluoroindan-l-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tionu dało następujące związki o wzorze ΙΠ:
podstawienie (R,R')-3,3'-disulfanylobis[2-(t-butoksykarbonylo)aminopropionianu metylu] dało chlorowodorek 2R-amino-3-[5-aminometylo-1 -(4,6-difluoroindan-l-ylo)imidazol-2-ilodisulfanylo)propionianu metylu, temperatura topnienia 155-157°C;
podstawienie 3,3'-disulfanylobis[2-(t-butoksykarbonylo)-aminoetylu] dało chlorowodorek 2-(2-aminoetylodisulfanylo)-l-(4,6-difluoroindan-l-ylo)imidazolu, temperatura topnienia 175-177°C;
podstawienie (R,R')-3,3'-disulfanylobis[2-(trifluoroacetylo)aminopropionianu metylu] dało 2-(trifluoroacetylo)amino-3-[ 1 -(4,6-difluoroindan-1 -ylo)imidazol-2-ilodisulfanylo]aminopropionian metylu jako olej (dana biologiczna);
podstawienie (R,R')-3,3'-disulfanylobis[2-(t-butoksykarbonylo)amino-propionianu t-butylu] dało chlorowodorek kwasu 2R-amino-3-[l-(4,6-difluoroindan-2-ylo)imidazol-2-ilo-disulfanylo)propionowego, temperatura topnienia 145-150°C;
podstawienie l-(4,5-difluoroindan-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tionu dało chlorowodorek kwasu 2R-amino-3-[l-(4,5-difluoroindan-2-ylo)-lH-imidazoł-2-ilodisulfanylo]propionowego, temperatura topnienia 140°C;
podstawienie 1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3 -dihydroimidazolo-2-tionu dało chlorowodorek kwasu 2R-amino-3-[l-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-lH-imidazol-2-ilodisulfanylo]propionowego, temperatura topnienia 130°C;
podstawienie 1 -(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronafłalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu dało chlorowodorek kwasu 2R-amino-3-[l-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-lH-imidazol-2-ilodisulfanylo]propionowego, temperatura topnienia 141° C;
podstawienie 1-(6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3 -dihydroimidazolo-2-tion dało chlorowodorek kwasu 2R-amino-3-[l-(6,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-lH-imidazol-2-ilodisulfanylo)propionowego, temperatura topnienia 130°C;
podstawienie kwasu 1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-1,3-dihydro-imidazolo-5-karboksylowy dało chlorowodorek kwasu 2R-amino-3-[5-karboksyl-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)imidazol-2-ilodisulfanylo]propionowego, temperatura topnienia 129-138°C;
podstawienie l-(4,5-difluoroindan-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tionu i (S,S')-4,4'disulfanylobis[2-(t-butoksykarbonylo)aminomaślanu t-butylu] dało chlorowodorek kwasu 2S-amino-4-[ 1 -(4,5-difluoroindan-2-ylo)imidazol-2-ilodisulfanylo]masłowego, temperatura topnienia 146°C;
185 959 podstawienie l-(4,5-difluoroindan-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tionu i 3,3'-disulfanylobis[2-(t-butoksykarbonylo)aminoetylu] dało chlorowodorek 2-(2-aminoetylodisulfanylo)-l-(4,5-difluoroindan-2-ylo)imidazolu, temperatura topnienia 59°C;
podstawienie l-(4,5-difluoroindan-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion i (S,S')-3,3'-disulfanylobis[2-(t-butoksykarbonylo)amino-3-metylomaślanu t-butylu) dało chlorowodorekkwasu 2S-amino-3-[ 1 -(4,5-difluoroindan-2-ylo)-1 -H-imidazol-2-ilodisulfanylo]-3-etylomasłowego, temperatura topnienia 143-149°C;
podstawienie 1-(5,7 -difluoro-1,2,3,4-tetrahy dronaftalen-2-y lo)-5( 1 H)-tetrazol-5 -ilo-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu i 3,3'-disulfanylobis[2-(t-butoksykarbonylo)aminoetylu] dało chlorowodorku-2(2-aminoetylodisulfanylo)-l-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-5(lH)-tetrazoł-5-ilo-l,3-dihydroimidazolu, temperatura topnienia 165°C rozkład; i podstawienie (S)-5-(t-butoksykarbonylo)aminometylo-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu i (R,R')-3,3'-disulfanylobis[2-(t-butoksykarbonylo)aminopropionianut-butylu] dało chlorowodorek kwasu 2R-amino-3-(5-aminometylo-l-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1 H-imidazol-2-ilodisulfanylo]propionowego, temperatura topnienia 179-180°C.
Przykład 53
Bezwodnik N-(trifluoroacetylo)-L-aspartowy
Bezwodnik trifluorooctowy (7,7 kg, 5,3 1, 37,5 mmol) ogrzano do temperatury wrzenia i roztwór kwasu L-aspartowego (2,0 kg, 15,0 mmol) w 9 1 kwasu trifluorooctowego (wytworzony przez stopniowe ogrzewanie do 65°C i mieszanie przez 3 godziny) dodano do wrzącego bezwodnika trifluorooctowego w ciągu 30 minut. Mieszaninę destylowano następnie i usunięto 9 1 kwasu trifluorooctowego. Pozostałą mieszaninę dodano do 8 1 zimnego heksanu w atmosferze azotu. Mieszaninę heksanową mieszano przez 3 godziny na łaźni lodowej otrzymując krystaliczną substancję.
Substancję odsączono i pozostałość na sączku przemyto około 25 1 heksanu. Osuszenie do stałej masy w piecu próżniowym w temperaturze 50°C w strumieniu gazowego azotu dało bezwodnik N-(trifluoroacetylo)-L-aspartowy (2,9 kg, 13,7 mmol), temperatura topnienia 140-141°C. [a] D -27,4° (c = 3,28, THF).
Przykład 54
Kwas (S)-2-[(trifluoroacetylo)amino]-4-(2,4-difluorofenylo)-4-oksobutanowy
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze 31, w którym n oznacza 1, t oznacza 2 i R' oznacza fluor w pozycji 2 i 4.
Roztwór 1,3-difluorobenzenu (2,3 kg, 20,0 mmol) w 51 chlorku metylenu dodano do mieszaniny bezwodnika N-(trifluoroacetylo)-L-aspartowego (4,2 kg, 20,0 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 53 i chlorku glinu (7,4 kg, 55,5 mmol) w 25 1 chlorku metylenu. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej zwiększano stopniowo w ciągu 1,5 godziny i trzymano w temperaturzewrzenia przez dodatkowe 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono następnie i dodano 10 1 wody i 20 1 6N kwasu chlorowodorowego z dobrym mieszaniem. Warstwę chlorku metylenu oddzielono, przemyto wodą i następnie solanką, i lotne części oddestylowano pod ciśnieniem atmosferycznym.
Pozostałość rozpuszczono w 40 1 toluenu i 8 1 składników lotnych oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Roztwór ogrzewano do 50°C i dodano 8 1 heksanu. Mieszaninę ochłodzono do 30°C i dodano 90 1 heksanu. Mieszaninę mieszano następnie w temperaturze 25°C przez 3 godziny otrzymując krystaliczną substancję. Substancję odsączono i pozostałość na sączku przemyto heksanem (3 x 10 1). Osuszenie do stałej masy w piecu próżniowym w temperaturze pokojowej w strumieniu azotu dało kwas (S)-2-(trifluoroacetylo)amino)-4-(2,4-difluorofenylo)-4-oksobutanowy (5,2 kg, 16,0 mmol), temperatura topnienia 82,4-84,0°C. [a]D+ 15,2° (c = 0,956, CH3OH).
Przykład 55
Kwas (S)-2-[(trifluoroacetylo)amino)-4-(2,4-difluorofenylo)butanowy
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze 30, w którym n oznacza 1, t oznacza 2 i R‘ oznacza fluor w pozycji 2 i 4.
185 959
Mieszaninę kwasu (S)-2-[(trifluoroacetylo)amino]-4-(2,4-difluorofenylo)-4-oksobutanowego (4,8 kg, 14,7 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 54, i aktywowany węgiel, Darco®, (0,4 kg) w 5 1 kwasu octowego mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę przesączono na katalizatorze Pearlmana (0,5 kg, 50% wody) i przemyto 15 1 lodowatego kwasu octowego. Kwas siarkowy (1,2 1, 21,8 mmol) w 1 1 lodowatego kwasu octowego przesączono do mieszaniny i przemyto 2,8 1 lodowatego kwasu octowego. Zbiornik reakcyjny przepłukano z podciśnieniem 3x azotem i następnie 6x wodorem do ciśnienia 10 psi/g. Mieszaninę mieszano energicznie z wodorem pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze pokojowej, przez 24 godziny. Zbiornik reakcyjny przepłukano następnie azotem i mieszaninę przesączono na 4,6 kg tnhydratu octanu sodu. Filtr przemyto 10 1 lodowatego kwasu octowego. Lodowaty kwas octowy oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość podzielono pomiędzy 20 1 chlorku metylenu i 40 1 wody. Warstwę wodną ekstrahowano 10 1 chlorku metylenu i połączony chlorek metylenu przemyto 10 1 wody. Mieszaninę chlorku metylenu osuszono następnie nad siarczanem sodu (10 kg) i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w 5 1 chlorku metylenu. Roztwór dodano w atmosferze azotu do 15 1 heksanu z takim natężeniem, że temperatura mieszaniny heksanowej pozostawała pomiędzy 0 i 5°C. Mieszaninę odstawiono na 1 godzinę otrzymując krystaliczna substancję. Substancję odsączono i pozostałość na sączku przemyto 10 1 heksanu. Osuszenie do stałej masy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 25°C w strumieniu azotu dało kwas (S)-2-[(trifluoroacetylo)amino]-4-(2,4-difluorofenylo)butanowy (3,3 kg, 10,4 mmol), temperatura topnienia 62-83,5°C. Analitycznie czysta próbka miała temperaturę topnienia 86-89°C. [a]D + 6,8° (c = 0,995, CH3OH).
Przykład 56 (S)-5,7-difluoro-2-[(trifluoroacetylo)amino)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze 29, w którym n oznacza 1, t oznacza 2 i R' oznacza fluor w pozycji 5 i 7.
Zawiesinę pentachlorku fosforu (2,2 kg, 10,6 mmol) w 12 1 chlorku metylenu ochłodzono do 5°C i dodano kwas (S)-4-(2,4-difluorofenylo)-2-[(trifluoroacetylo)amino]butanowy (3,1 kg, 9,9 mmol), wytworzony jak w przykładzie 55, w 12 1 chlorku metylenu w ciągu 20 minut. Cienkowarstwowa chromatografia zalanej metanolem próbki potwierdziła, że kwas butanowy przekształcono w odpowiedni chlorek kwasowy.
Mieszaninę mieszano przez 30 minut i dodano następnie do zawiesiny chlorku glinu (4,3 kg) w 38,8 1 chlorku metylenu z takim natężeniem, że temperatura zawiesiny pozostawała pomiędzy 1 i 5°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę i dodano do 28 kg lodu i 5,3 kg stężonego kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę i temperatura podniosła się do 20°C.
Warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano chlorkiem metylenu (2x 15 1). Warstwę chlorku metylenu przemyto raz wodą i połączono z ekstraktami chlorku metylenu. Połączony chlorek metylenu przemyto następnie wodą. Odczyn pH fazy wodnej ustawiono na 6 dodatkiem wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę chlorku metylenu przemyto wodą i solanką Chlorek metylenu osuszono nad siarczanem sodu i przesączono. Mieszaninę zatężono przez odparowanie pod ciśnieniem atmosferycznym i pozostałość rozpuszczono w 15 1 metanolu. Roztwór metanolowy destylowano w celu usunięcia resztowego chlorku metylenu i dodano 9,9 1 wody. Mieszaninę ogrzano do 56°C, pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i mieszano przez około 12 godzin. Otrzymano i odsączono krystaliczną substancję. Pozostałość na sączku przemyto 15 1 wody. Wydzieloną substancję osuszono do stałej masy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej w strumieniu azotu.
Substancję rozpuszczono w 5 1 toluenu w temperaturze 90°C i połączono z 10 1 heptanu w temperaturze 80°C. Temperaturę mieszaniny stopniowo obniżano w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę mieszano następnie w temperaturze 5°C przez około 12 godzin otrzymując krystaliczną substancję. Substancję odsączono i pozostałość na sączku przemyto 15 1 heptanu. Osuszenie do stałej masy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej w strumieniu azotu dało (S)-5,7-difluoro-2-[(trifluoroacetylo)amino]-3,4-dihydro-(2H)-naftalen-l-one (2,0 kg, 6,8 mmol), temperatura topnienia 142,4-144,6°C. [a]D -59,4° (c = 0,994, CH3OH).
185 959
Przykład 57 (S)-5,7-difluoro-2-[(trifluoroacetylo)amino]-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze 28, w którym n oznacza 1, t oznacza 2 i R’ oznacza fluor w pozycji 5 i 7.
Zbiornik reakcyjny zawierający mieszaninę (S)-5,7-difluoro-2-[(trifluoroacetylo)amino]-3, 4-dihydro-(2H)-naftalen-l-onu (1,1 kg, 3,8 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 56, i katalizator Pearlmana (0,55 kg, 50% wody) will TFA, przepłukano z podciśnieniem 8x azotem i następnie 8x wodorem do ciśnienia 11 psig. Mieszaninę mieszano energicznie pod wodorem (125 psig) w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Cienkowarstwowa chromatografia potwierdziła, że naftalen-1-on przekształcono na (S)-l-hydroksylo-5,7-difluoro-2-[(trifluoroacetylo) amino]-3,4-dihydro(2H)-naftalen.
Następnie dodano kwas siarkowy (1,11,19,4 mol) w 1 1 TFA i mieszaninę mieszano pod wodorem (125 psig) w temperaturze pokojowej przez dodatkowe 24 godziny. Zbiornik reakcyjny przepłukano następnie azotem, a mieszaninę przesączono przez celit i przemyto 11 1 TFA. Przesącz połączono z 2,8 kg trihydratu octanu sodu i 80 1 wody. Mieszaninę ochłodzono do 10°C otrzymując krystaliczną substancję. Substancję odsączono i pozostałość na sączku przemyto 10 1 wody z lodem. Osuszenie dało (S)-5,7-difluoro-2-[(trifluoroacetylo)amino]-1,2,3, 4-tetrahydronaftalen (0,8 kg, 2,9 mmol), temperatura topnienia 159,9-160,9°C. [a]D -56,0° (c= 1,01, CH3OH). z
Przykład 58
Chlorowodorek (S)-5,7-difluoro-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze 3, w którym n oznacza 1, t oznacza 2 i R’ oznacza fluor w pozycji 5 i 7.
Monohydrat wodorotlenku litu (7,8 g, 0,2 mmol) dodano do roztworu (S)-5,7-difluoro2-[(trifluoroacetylo)amino)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (20,8 g, 74,5 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 57, w 187 ml metanolu i 21 ml wody. Mieszaninę mieszano w temperaturze wrzenia przez 30 minut i rozcieńczono 200 ml metanolu. Rozcieńczoną mieszaninę połączono następnie z 60 ml wody, 24,8 ml stężonego kwasu chlorowodorowego i 4,2 g aktywowanego węgla, Darco®. Mieszaninę mieszano przez 30 minut i przesączono przez celit. Przesącz destylowano aż do temperatury głowicy 75°C. Pozostałą mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia i odstawiono na około 60 godzin. Mieszaninę ochłodzono następnie na łaźni lodowej otrzymując krystaliczną substancję. Substancję odsączono i pozostałość na sączku przemyto wodą Osuszenie do stałej masy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej pod strumieniem azotu dało chlorowodorek (S)-5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy (14,8 g, 67,6 mmol), temperatura topnienia >280°C. [a]D -66,2° (c = 0,162, CH3OH).
Przykład 59 (S)-5-hydroksymetylo-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze 27, w którym n oznacza 1, t oznacza 2 i R* oznacza fluor w pozycji 5 i 7.
Tiocyjanian potasu (15,9 g, 162,6 mmol) osuszono przez ogrzewanie do 175°C w atmosferze azotu i ochłodzono do 35°C pod zmniejszonym ciśnieniem, przepłukując kilkakrotnie azotem. Mieszaninę dihydroksyacetonu (15,9 g, 176,7 mmol) i chlorowodorku (S)-5,7difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy (30,0 g, 137,0 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 58, w 540 ml octanu etylu, dodano do suchego tiocyjanianu potasu. Zbiornik reakcyjny przepłukano azotem i dodano 40,83 g lodowatego kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 35°C przez 2 godziny i dodano 100 ml l,0M kwasu siarkowego. Mieszaninę mieszano przez 15 minut, następnie ochłodzono na łaźni lodowej i dodano 2,5M roztwór wodorotlenku sodu do pH mieszaniny 7. Warstwę organiczną przemyto 50 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i 50 ml solanki. Warstwę organiczną zatężono do 480 ml metodą destylacji i mieszaninę ochłodzono do 6°C i odstawiono na 12 godzin otrzymując krystaliczną substancję. Substancję odsączono, pozostałość na sączku przemyto zimnym octanem etylu i wydzieloną substancję osuszono.
100
185 959
Substancję rozpuszczono w 650 ml octanu etylu i 25 ml wody. Mieszaninę destylowano do usunięcia 500 ml składników lotnych. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i mieszano przez 45 minut otrzymując krystaliczną substancję. Substancję odsączono i pozostałość na sączku przemyto zimnym octanem etylu. Osuszenie pod zmniejszonym ciśnieniem w strumieniu azotu dało (S)-5-hydroksymetylo-l-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion (30,4 g, 107,4 mmol), temperatura topnienia 206-207°C. [a]D -40° (c = 0,682, CH3OH).
Przykład 60 (S)-N-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo)formamid Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze 26, w którym n oznacza 1, t oznacza 2, R1 oznacza fluor w pozycji 5 i 7 i R2 oznacza atom wodoru.
Formamid (250 ml, 6,3 mmol) ogrzano do 175°C i dodano w porcjach w ciągu 30 minut (S)-5-hydroksymetylo-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3dihydroimidazolo-2-tion (25,0 g, 88,3 mmol), wytworzony jak w przykładzie 59, i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę z przepłukiwaniem azotem.
Mieszaninę ochłodzono do 50°C i dodano 2,5 g aktywowanego węgla, Darco®. Mieszaninę ochłodzono do 30°C, przesączono przez celit i przemyto 25 ml formamidu. Przesącz ogrzano do 95°C i dodano kroplami 1 1 wody. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia i następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Mieszaninę ochłodzono do 0°C otrzymując krystaliczną substancję. Substancję odsączono i osuszono.
Substancję mieszano z około 5-krotnie większą wagowo ilością 70% THF/30% heksanów przez 5 minut. Substancję odsączono i pozostałość na sączku przemyto 50% THF/50% heksanów. Osuszenie do stałej masy dało (S)-N-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo]formamid (19,5 g, 62,7 mmol), temperatura topnienia 245-246°C. [a] D +48,9° (c = 0,613, DMSO).
Postępując podobnie jak w przykładzie 60, ale podstawiając mocznik w miejsce formamidu, wytworzono (S)-5-ureidometylo-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion, temperatura topnienia 258-260°C, [a]D +34,3° (c = 0,574, DMSO).
Przykład 61 (S)-N-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lHimidazol-4-ilometylo]formamid Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze 26, w którym n oznacza 1, t oznacza 2, R1 oznacza fluor w pozycji 5 i 7 i R2 oznacza wodór.
Mieszaninę (S)-5-hydroksymetylo-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (1,0 g, 3,5 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 59, i mrówczanu amonu (10 g, 158,6 mmol) mieszano w temperaturze około 125°C przez 1 godzinę. Mieszaninę ogrzano następnie do około 138°C i mieszano przez dodatkowe 35 minut. Mieszaninę rozcieńczono 25 ml wody i pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Mieszaninę starzono przez około 18 godzin otrzymując krystaliczną substancję. Substancję odsączono i pozostałość na sączku przemyto wodą. Osuszenie do stałej masy dało (S)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro- lH-imidazol-4-ilometylo]formamid (0,92 g, 2,96 mmol).
Postępując podobnie jak w przykładzie 61, ale podstawiając octan amonu w miejsce mrówczanu amonu wytworzono (S)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometyloacetamid, temperatura topnienia 275,5-276 (rozkład)°C. [a]D +41,3° (c - 1,00, DMSO).
Przykład 62
Chlorowodorek (S)-5-aminometylo-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2,3-dihydro-2-tiokso- IH-imidazolu.
Poniżej podano sposób wytwarzania związku o wzorze 25, w którym n oznacza 1, t oznacza 2 i R’ oznacza fluor w pozycji 5 i 7.
Mieszaninę (S)-N-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo] formamidu (19,1 g, 59,0 mmol), wytworzonego jak w przykładzie 60, i 25 ml stężonego kwasu chlorowodorowego (12,OM, 25 ml, 300 mmol) w 400 ml izopropanolu, ogrzano do temperatury wrzenia w ciągu 12 minut i mieszano przez 1 godzinę
185 959
101 minut. Mieszaninę destylowano usuwając 150 ml izopropanolu. Mieszaninę stopniowo ochłodzono do temperatury pokojowej i mieszano przez 3 godziny 45 minut. Substancję odsączono i pozostałość na sączku przemyto 75 ml izopropanolu. Osuszenie pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 110 do 125°C w strumieniu azotu dało chlorowodorek (S)-5-aminometylo-l-(5,7-difluoro-l, 2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-2,3-dihydro imidazolo-2-tionu (15,6 g, 47,1 mmol), temperatura topnienia 251,9°C. [a]D +10,2° (c = 0,500, DMSO).
Przykład 63
Inhibicja β-hydroksylazy dopaminy in vitro
Poniżej opisano test in vitro wskazujący związki inhibitujące β-hydroksylazę dopaminy (DBH). Test opiera się na katalizowanej DBH konwersji tyraminy w oktopaminę i inhibicji aktywności DBH przez badane związki.
Mieszaninę zawierającą bydlęcą nadnerczewą DBH (13,8 mU/ml), Cu2+ (2 mM), kwas askorbinowy (10 mM), katalazę (200 pg/ml), i badany związek w 0,65 ml 50 mM roztworu bufora octanu sodu (pH 4,5) inkubowano w temperaturze 37°C przez 10 minut. Dodano tyraminę i mieszaninę reakcyjną inkubowano w temperaturze 37°C przez 10 minut. Reakcję zatrzymano 0,1 ml stężonego roztworu wodorotlenku amonu. Oktopaminowy produkt utleniono do p-hydroksybenzaldehydu dodając 0,2 ml 2% roztworu metanadjodanu sodu i inkubując przez dodatkowe 4 minuty. Nadmiar metanadjodanu sodu zredukowano 0,2 ml 10% roztworu wodorosiarczynu sodu i zmierzono stężenie p-hydroksybenzaldehydu metodą spektrofotometrii przy długości fali 330 nm.
Alternatywnie, mieszaninę zawierającą bydlęcą nadnerczową DBH (0,02 mU/ml), 0,125M roztwór octanu sodu, 10 mM fumaranu, 0,5 μΜ CuSO4, 100 pg/ml katalazy i 10 mM tyraminy Cu2+ (2 mM) inkubowano w temperaturze 30°C przez 5 minut i następnie dodano N,N-dimetylo-l,4-fenylenodiaminę (DMPD) dla rozpoczęcia reakcji. Absorbancję obserwowano w sposób ciągły metodą spektrofotometrii przy długości fali 515 nm.
Badane związki testowano w szerokim zakresie stężeń, i interpolowano stężenie badanego związku niezbędne do powstania 50% inhibicji aktywności DBH (ID50).
Postępując jak w przykładzie 63 zbadano związki według wynalazku i stwierdzono, że wykazują aktywność inhibicji DBH. Np., chlorowodorek 5-(S)aminometylo-l-(5,7-difluorol,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tionu ma ID50 8,5 nM.
Przykład 64
Inhibicja 15-hydroksylazy dopaminy in vivo
Poniżej opisano test in vivo wskazujący związki inhibitujące β-hydroksylazę dopaminy (DBH). Test opiera się na stężeniach w tkance dopaminy i norepinefiyny i wpływie na nie badanych związków.
Samce normalnociśnieniowych lub spontanicznie nadciśnieniowych szczurów otrzymywały nośnik (1 do 10 mg/kg) lub badany związek (0,3 do 100 mg/kg) podawany doustnie lub dożylnie. Niektórym szczurom podawano substancje 1 do 2 razy dziennie przez 24 dni od 2 do 12 godzin po ostatniej dawce szczury znieczulono halotanem i dekapitowano. Pobrano szybko wybrane tkanki (np., korę mózgową, szpik, krezkę tętniczą i z lewej komory), zważono i umieszczono w 0,4 ml zimnego kwasu nadchlorowego. Tkankowe stężenia dopaminy i norepinefiyny zmierzono metodąHPLC i detekcji elektrochemicznej.
Badane związki testowano w szerokim zakresie stężeń i ich działanie porównywano z działaniem substancji kontrolnych. Inhibicję DBH zdefiniowano jako statystycznie znaczący (p<0,05) spadek stężenia norepinefiyny, towarzyszący wzrost stężenia dopaminy i wzrost stosunku dopamina/norepinefiyna.
Postępując jak w przykładzie 64 zbadano związki według wynalazku i stwierdzono, że wykazują aktywność inhibicji DBH. Wpływ chlorowodorku 5-(S)aminometylo-l-(5,7difluoro- 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tionu na ilość dopaminy i norepinefiyny (g/g tkanki) i stosunek dopamina/norepinefiyna (g/g) w lewej komorze spontanicznie n^ciśnieniowych szczurów po trzech doustnych dawkach co 12 godzin, podsumowano w poniższej tabeli. Wartości przedstawiono jako średnie (9 szczurów na grupę) ± standardowe odchylenie.
102
185 959
Dawka mg/kg doustnie Norepinefryna Dopamina Dopamina/norepinefiyna
0 1,30+0,18 0,02+0,01 0,02+0,00
3 1,26+0,64 0,06+0,01 0,05+0,02
10 1,04+0,37 0,09+0,02 0,09+0,02
30 0,95+0,21 0,14+0,03 0,15+0,03
100 0,85+0,17 0,18+0,02 0,22+0,04
Przykład 65
Efekt obniżania ciśnienia krwi
Poniżej opisano test wskazujący związki obniżające ciśnienie krwi.
Samce spontanicznie nadciśnieniowych szczurów znieczulono i tętnicę udową łub szyjną kaniulowano dla ciągłego pomiaru ciśnienia krwi. Szczury pozostawiono na 30 do 60 minut budzenia się ze znieczulenia, po czym zarejestrowano podstawowy poziom ciśnienia krwi. Szczurom podawano nośnik (10 ml/kg) lub badany związek (0,3 do 30 mg/kg) doustnie lub dożylnie co 4 do 6 godzin.
Badane związki testowano w szerokim zakresie stężeń i aktywność obniżania ciśnienia krwi zdefiniowano jako statystycznie znacząco (p<0,05) obniżającą ciśnienie krwi w porównaniu ze szczurami potraktowanymi nośnikiem.
Postępując jak w przykładzie 65 zbadano związki według wynalazku i stwierdzono, że wykazują aktywność obniżania ciśnienie. Np. wpływ chlorowodorku 5-(S)-aminometylo-l-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tionu na zmianę średniego tętniczego ciśnienia krwi od okresu przed dawkowaniem do 4 godzin po podaniu pojedynczej doustnej dawki (mg/kg) podanego unieruchomionym spontanicznie nadciśnieniowym szczurom podsumowano w poniższej tabeli.
Dawka (mg/kg) zmiana średniego ciśnienia tętniczego
20 mmHg
0,3 27 mmHg
1,0 32 mmHg
3,0 41 mmHg
53 mmHg
Przykład 66
Toksyczność
Chlorowodorek 5-(S)-Aminometylo-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tionu nie był mutagenny w serii testów. Śmiertelna doustna dawka związku wynosiła 1000 mg/kg u myszy, i ponad 2500 i 400 mg/kg, odpowiednio, u szczurów i psów.
Przykład 67
Poniżej podano reprezentatywne farmaceutyczne kompozycje zawierające związek o wzorze I.
Kompozycja doustna
Reprezentatywny roztwór do doustnego podawania zawiera:
Związek o wzorze I Monohydrat kwasu cytrynów go Wodorotlenek sodu Środek smakowy Woda 70-700 mg 105 mg 18 mg q.s. do 100 ml
185 959
103
Kompozycja dożylna Reprezentatywny roztwór do dożylnego podawania zawiera:
Związek o wzorze I 7-70 mg
Monohydrat glukozy q.s do izotoniczności
Monohydrat kwasu cytrynowego 1,05 mg
Wodorotlenek sodu 0,18 mg
Woda do zastrzyków q.s. do 1,0 ml
Kompozycja tabletek
Reprezentatywna postać tabletki związku o wzorze I może zawierać:
Związek o wzorze I 25%
Mikrokrystaliczna celuloza 54%
Kwas stearynowy 20%
Koloidalna krzemionka 1%
185 959
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (21)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe związki, pochodne benzocykloalkiloazolotionowe o wzorze (I)
    w którym to wzorze n oznacza 0, 1 lub 2;
    t oznacza 0,1, 2 lub 3;
    R1 niezależnie oznacza atom chlorowca, hydroksyl lub (CM)alkoksyl; a podstawnik R2 jest przyłączony w pozycji, α, β lub γ i oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej ugrupowania o wzorach (a), (b) i (c);
    w których to wzorach
    R4 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -(CH2)qR9, w którym q oznacza 0,1,2,3 lub 4, a R9 oznacza karboksyl, (CM)alkoksykarbonyl, karbamoil lub grupę wybraną z grupy obejmującej fenyl, pirydyl lub pirydazynyl, przy czym grupy te są ewentualnie z kolei podstawione jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie od siebie wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, (CM)alkoksyl, grupę cyjanową lH-tetrazol-5-il, karboksyl lub (CM)alkoksykarbonyl, a R5 oznacza atom wodoru lub -NH2; albo każdy R4 i R5 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupę o wzorze-NHR10, w którym R10 oznacza atom wodoru lub (CM)alkanoil; albo
    R5 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -(CH2)qR9, w którym q i R9 mają wyżej podane znaczenie, a R4 oznacza (CM)alkil, di(CM)alkiloaminometyl, formyl, l-hydroksy(CM)alkil lub grupę o wzorze CH2NHR13, w którym R13 oznacza atom wodoru, (CM)alkil, karboksy(CM)alkil, karbamoil, karbamoilo(CM)alkil lub fenylo(CM)alkil, ewentualnie następnie podstawiony karboksylem lub (CM)alkoksykarbonylem; albo
    R3 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -(CH2)qR, w którym q i R9 mają wyżej podane znaczenie, R4 oznacza atom wodoru, (CM)alkil lub grupę o wzorze -C(O)R , w którym R14 oznacza (CM)alkoksyl, a R5 oznacza grupę cyjanową hydroksymetyl, lH-tetrazol-5il, pirolidyn-l-ylometyl, piperydyn-l-ylometyl, morfolin-4-ylometyl, piperazyn-1-ylometyl,
    185 959
    4- (CM)metylopiperazyn-l-ylometyl, grupę o wzorze -C(O)R14, w którym R14 oznacza grupę aminową, hydroksyl, (CM) alkoksyl, grupę 2-(dimetyloamino)etyloaminową 4-metylopiperazyn-l-yl, grupę 2-(dimetyloamino)etylomerkapto, grupę 4-(metylosulfonyloamino)anilinową, grupę lH-tetrazol-5-ilo-aminową grupę o wzorze -C(NH)NR1SR16, w którym R15 i R'6 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (CM)alkil lub trifluoro(CM)alkil, względnie grupę o wzorze -CH2NR10R17, w którym R10 oznacza atom wodoru, (CM)alkanoil, karbamoil, (CM)alkoksykarbonyl, (CM)alkilokarbamoil, di(CM)alkilokarbamoil, amino/Cj. 4)alkanoil, albo grupę wybraną z grupy obejmującej benzoil, pikolinoil, nikotynoil i 2-furanoil albo grupę o wzorze -C(NR11)NHR1 , w którym R1* i R12 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, acetyl lub t-butoksykarbonyl, a R17 oznacza atom wodoru lub (CM)alkil; albo
    R3 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -(CH2)qR9, w którym q i R9 mają wyżej podane znaczenie, a R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają di(CM)alkiloaminometyl, piperydyn-l-ylometyl, morfolinyl-4-ylometyl lub hydroksymetyl;
    R6 oznacza atom wodoru lub 2-karboksyetyl;
    R7 oznacza atom wodoru, piperazyn- 1-ylometyl, (CM)alkilopiperazyn-1-ylometyl lub grupę o wzorze -CH2NR10R17, w którym R10 oznacza atom wodoru lub (CM)alkoksykarbonyl, a R*7 oznacza atom wodoru; i
    R8 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze NHR10, w którym R10 oznacza atom wodoru lub (CM)alkanoil; albo
    R2 oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej ugrupowania o wzorach (d), (e) lub (f), korzystnie grupę o wzorze (d) przyłączoną w pozycji β:
    w których to wzorach
    R20 oznacza atom wodoru, R19 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -(CH2)qR9, w którym q oznacza 1,2,3 lub 4, a R9 oznacza karboksyl, (CM)alkoksykarbonyl, karbamoil lub grupę wybraną z grupy obejmującej fenyl, pirydyl lub pirydazynyl, przy czym grupy te są z kolei ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, (CM)alkoksyl, grupę cyjanową lH-tetrazol-5-il, karboksyl lub (CM)alkoksykarbonyl i R21 oznacza grupę o wzorze -NR^R26, w którym R25 oznacza atom wodoru lub (CM)alkil, a R26 oznacza L-alanyl, L-arginyl, L-asparaginyl, L-a-aspartyl, L^-aspartyl, L-cysteinył, L-glutaminyl, L-a-glutamyl, L-y-glutamyl, N-(CM)alkanoilo-L-a-glutamyl, N-(CM)alkanoilo-L-y-glutamyl, glicyl, L-histydyl, L-izoleucyl, L-lizyl, L-metionyl, L-omitynyl, L-fenyloalanyl, L-prolil, L-seryl, L-treonyl, L-tiyptofyl, L-tyrozyl, L-walil, albo każdy R20 i R21 oznacza atom wodoru, a R 19oznacza grupę o wzorze -NR25R26, w którym R25 i R26 mają wyżej podane znaczenie; albo
    R21 oznacza atom wodoru, R19 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -(CHfląR9, w którym q i R9 mają wyżej podane znaczenie, a R20 oznacza grupę o wzorze -CH2NR25R26, w którym R25 i R26 mają wyżej podane znaczenie; albo
    R19 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -(CH2)qR9 w którym q i R9 mają wyżej podane znaczenie, R20 oznacza atom wodoru, (CM)alkil lub grupę o wzorze -C(O)R14, w którym R14 oznacza (CM)alkoksyl, a R21 oznacza grupę o wzorze -CH2NR25R26, w którym R25 i R26 mają wyżej podane znaczenie; i
    R22 oznacza atom wodoru lub 2-karboksyetyl;
    R23 oznacza grupę o wzorze -CH2NR25R26, w którym R25 i R26 mają wyżej podane znaczenie; i
    185 959
    R24 oznacza grupę o wzorze -NHR25R26, w którym R25 i R26 mają wyżej podane znaczenie; względnie
    R2 oznacza grupę o wzorze (g), korzystnie przyłączoną w pozycji β:
    (g) w którym
    R4 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza atom wodoru, -NH2 lub (CM)alkanoil; albo
    R5 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza (CM)alkil, di(CM)alkiloaminometyl, formyl, 1-hydroksy (CM)alkil lub grupę o wzorze -CH2NHR13, w którym R13 oznacza atom wodoru, (CM)alkil, karboksy(CM)alkil, karbamoil, karbamoilo(CM)alkil, łub fenylo(CM)alkil, ewentualnie następnie podstawiony karboksylem lub (CM)alkoksykarbonylem; albo
    R4 oznacza atom wodoru, (CM)alkil lub grupę o wzorze -C(O)R14, w którym R14 oznacza (CM)alkoksyl, a R5 oznacza grupę cyjanową, hydroksymetyl, lH-tetrazol-5-il, 4,5-dihydroimidazol-2-il, pirołidyn-l-ylometyl, piperydyn-l-ylometyl, morfolin-4-ylometyl, piperazyn- 1-ylometyl, 4-(CM)alkilopiperazyn-1-ylometyl, grupę o wzorze -C(O)R14, w którym R14 oznacza grupę aminową, hydroksyl, (CM)alkoksyl, grupę 2-(dimetyloaminojetyloaminową, 4-metylopiperazyn-l-yl, grupę 2-(dimetyloamino)etylomerkapto, grupę 4-(metylosulfonyloamino)anilinową, grupę lH-tetrazol-5-iloaminową grupę o wzorze -C(NH)NR15R16, w którym R15 i R1® niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (CM)alkil lub trifluoro(CM)alkil albo grupę o wzorze -CH2NR10R17, w którym R10 oznacza atom wodoru, (CM)alkanoil, karbamoil, (CM)alkoksykarbonyl, (CM)alkilokarbamoil, di(CM)alkilokarbamoil, amino(CM)alkanoil lub grupę wybraną z grupy obejmującej benzoil, pikolinoil, nikotynoil i 2-furanoil albo grupę o wzorze -C(NR11)NHR12, w którym R11 i R12 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, acetyl lub t-butoksykarbonyl, a R1 oznacza atom wodoru lub (CM)alkil; albo
    R4i R5 niezależnie od siebie oznaczają di(C1J})alkiloaminometyl, piperydyn-l-ylometyl, morfolin-4-ylometyl albo hydroksymetyl;
    R7 oznacza atom wodoru, piperazyn-1-ylometyl, (CM)alkilopiperazyn-1-ylometyl lub grupę o wzorze -CH2NR10R17, w którym R10 oznacza atom wodoru lub (CM)alkoksykarbonyl, a R17 oznacza atom wodoru; i
    R28 oznacza (C2.6)alkil, przy czym alkil jest następnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę o wzorze -NiR29)2 i -C(O)OR30, w którym R29 oznacza atom wodoru, acetyl lub trifluoroacetyl, a każdy R3° jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru lub (CM)alkil; z tym, że gdy R2 jest w położeniu a, R5 ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem grupy o wzorze -COR , w którym R14 oznacza hydroksyl, grupę aminową, metoksyl, etoksyl, izopropoksyl lub n-propoksyl;
    i ich izomery, mieszaniny izomerów i farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza grupę o wzorze (a), (b) lub (c) przyłączoną w pozycj i β.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym R2 oznacza grupę o wzorze (a) przyłączoną w pozycji β, n oznacza 0 lub 1 i R5 oznacza di(CM)alkiloaminometyl, pirołidyn-l-ylometyl, piperydyn-l-ylometyl, morfolin-4-ylometyl, piperazyn-1-ylometyl, 4-(CM)alkilopiperazyn-lylometyl lub -CH2NHR10, korzystnie ureidometyl, aminometyl lub acetylaminometyl.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, w którym n oznacza 1, t oznacza 2 i każde R1 oznacza atom fluoru, korzystnie w pozycji 5 i 7.
    185 959
  5. 5. Związek według zastrz. 4, w którym R5 oznacza aminometyl, to jest 5-aminometylol-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tion i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, korzystnie chlorowodorek (S)-5-aminometylo-l-(5,7-difluorol,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-l,3-dihydroimidazolo-2-tionu; lub R5 oznacza ureidometył, to jest (S)-5-ureidometylo-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion; lub R5 oznacza acetyloaminometyl, (S)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-1 H-imidazol-4-ilometylo]acetamid.
  6. 6. Związek według zastrz. 2, w którym R2 oznacza grupę o wzorze (b) przyłączoną w pozycji β, n oznacza 0 lub 1 i R7 oznacza di(CM)alkiloaminometyl, pirolidyn-l-ylometyl, piperydyn-l-ylometyl, morfolin-4-ylometyl, piperazyn-1-ylometyl, 4-(C1.4)alkilopiperazyn-l-ylometyl lub grupę o wzorze -CH2NHR10
    Ί. Związek według zastrz. 6, w którym n oznacza 1, t oznacza 2 i każde R1 oznacza atom fluoru, korzystnie w pozycji 5 i
  7. 7. ,
  8. 8. Związek według zastrz. 7, w którym R6 oznacza atom wodoru i R7 oznacza aminometyl, to jest chlorowodorek (S)-5-aminometylo-4-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylo)-2,4-dihydro[ 1,2,4]triazolo-3-tion.
  9. 9. Związek według zastrz. 2, w którym R2 oznacza grupę o wzorze (c) przyłączoną w pozycji β, n oznacza 0 lub 1 i R8 oznacza grupę aminową
  10. 10. Związek według zastrz. 1, w którym n oznacza 0,1 lub 2; t oznacza 0,1,2 lub 3; R1 oznacza niezależnie atom chlorowcą hydroksyl lub (CM)alkoksyl; i podstawnik R2 jest przyłączony w pozycji α, β lub γ i jest grupą wybraną z grupy obejmującej ugrupowania o wzorze (d), (e) i (f) w których to wzorach
    R20 oznacza atom wodoru, R19 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -(CH2)qR9, w którym q oznacza 1,2,3 lub 4, a R9 oznacza karboksyl, (CM)alkoksykarbonyl, karbamoil lub grupę wybraną z grupy obejmującej fenyl, pirydyl lub pirydazynyl, przy czym grupy te są z kolei ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, (CM)alkoksyl, grupę cyjanową lH-tetrazol-5-il, karboksyl lub (CM) alkoksykarbonyl i R21 oznacza grupę o wzorze -NR25R26, w którym R25 oznacza atom wodoru lub (CM)alkil, a R26 oznacza L-alanyl, L-arginyl, L-asparaginyl, L-a-aspartyl, L-β-aspartyl, L-cysteinyl, L-glutaminyl, L-a-glutamyl, L-y-glutamyl, N-(CM)alkanoilo-L-a-glutamyl, N-(ĆM)alkanoilo-L-y-glutamyl, glicyl, L-histydyl, L-izoleucyl, L-lizyl, L-metionyl, L-omitynyl, L-fenyloalanyl, L-prolil, L-seryl, L-treonyl, L-tryptofyl, L-tyrozyl, L-walil, albo każdy R20 i R21 oznacza atom wodoru, a R19 oznacza grupę o wzorze -NR25R26, w którym R25 i R26 mają wyżej podane znaczenie;
    albo
    R21 oznacza atom wodoru, R19 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -(CH,)qR9, w którym q i R9 mają wyżej podane znaczenie, a R20 oznacza grupę o wzorze -CH2NR25R2Ć, w którym R25 i R26 mają wyżej podane znaczenie; albo
    R19 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -(CH2)qR9, w którym q i R9 mają wyżej podane znaczenie, R20 oznacza atom wodoru, (CM)alkil lub grupę o wzorze -C(O)R14, w którym R14 oznacza (CM)alkoksyl, a R21 oznacza grupę o wzorze -CH2NR25R26, w którym R25 i R26 mają wyżej podane znaczenie; i
    R22 oznacza atom wodoru lub 2-karboksyetyl;
    R23 oznacza grupę o wzorze -CH2NR25R26, w którym R25 i R26 mają wyżej podane znaczenie; i
    R24 oznacza grupę o wzorze -NHR25R26, w którym R25 i R26 mają wyżej podane znaczenie.
  11. 11. Związek według zastrz. 10, w którym R2 oznacza grupę o wzorze (d) przyłączoną w pozycji β, n oznacza 0 lub 1, t oznacza 2, każde R1 oznacza atom fluoru i R21 oznacza grupę o wzorze -CH2NHR26.
  12. 12. Związek według zastrz. 11, w którym R1 oznacza atom fluoru w pozycji 5 i 7 i R26 oznacza L-arginyl, L-a-aspartyl, L^-aspartyl, L-histidyl lub L-omitynyl.
    185 959
  13. 13. Związek według zastrz. 12, w którym R26 oznacza L-α- aspartył, to jest chlorowodorek kwasu 3S-amino-N-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2S-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-ilometylo]sukcynamowego; lub R26 oznacza L-histidynyl, to jest chlorowodorek 2S-amino-3-(3H-imidazol-4-ilo)-N-[3-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2S-ylo)-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-ilo]propionamidu; lub R26 oznacza L-omitynyl, to jest chlorowodorek 2S,5-diamino-N-[3-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetra-hydronaftalen-2S-ylo)-2-tiokso-2,3-di -hydro-1 H-imidazol-4-ilo-metylo] waleramidu.
  14. 14. Związek według zastrz. 1, w którym n oznacza 0, 1 lub 2; t oznacza 0,1, 2 lub 3; R1 oznacza niezależnie atom chlorowca, hydroksyl lub (CM)alkoksyl; i podstawnik R2 jest przyłączony w pozycji α, β lub γ i oznacza grupę o wzorze (g), R4 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza atom wodoru, -NH2 lub (CM)alkanoil; albo
    R5 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza (CM)alkil, di(CM)alkiloaminometyl, formyl, l-hydroksy(CM)alkil lub grupę o wzorze -CH2NHR13, w którym R13 oznacza atom wodoru, (C1;4)alkil, kaiboksy(CM)alkil, karbamoil, karbamoilo(CM)alkil, lub fenylo(CM)alkil, ewentualnie następnie podstawiony karboksylem lub (CM)alkoksykarbonylem; albo
    R4 oznacza atom wodoru, (CM)alkil lub grupę o wzorze -C(O)R14, w którym R14 oznacza (CM)alkoksyl, a R5 oznacza grupę cyjanową, hydroksymetyl, lH-tetrazol-5-il, 4,5-dihydroimidazol-2-il, pirolidyn-1-ylometyl, piperydyn-l-ylometyl, morfolin-4-ylometyl, piperazyn- 1-ylometyl, 4-(CM)alkilopiperazyn-1-ylometyl, grupę o wzorze -C(O)R14, w którym R14 oznacza grupę aminową, hydroksyl, (CM)alkoksyl, grupę 2-(dimetyloamino)etyloaminową, 4-metylopiperazyn-l-yl, grupę 2-(dimetyloamino)etylomerkapto, grupę 4-(metylosulfonyloaminojanilinową, grupę lH-tetrazol-5-iloaminową grupę o wzorze -C(NH)NR15R16, w którym R15i R16 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (CM)alkil lub trifluoro(CM)alkil albo grupę o wzorze -CH2NR1OR17, w którym R10 oznacza atom wodoru, (CM)alkanoil, karbamoil, (CM) alkoksykarbonyl, (CM) alkilokarbamoil, di(CM)alkilokarbamoil, amino(CM)alkanoil lub grupę wybraną z grupy obejmującej benzoil, pikolinoil, nikotynoil i 2-fiiranoil albo grupę o wzorze -C(NRn)NHR , w którym R11 i R12 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, acetyl lub t-butoksykarbonyl, a R17 oznacza atom wodoru lub (CM)alkil; albo
    R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczajądi(CM)alkiloaminometyl, piperydyn-l-ylometyl, morfołin-4-ylometyl albo hydroksymetyl;
    R7 oznacza atom wodoru, piperazyn-1-ylometyl, (CM)alkilopiperazyn-1-ylometyl lub grupę o wzorze -CH2NR10R17, w którym R10 oznacza atom wodoru lub (CM)alkoksykarbonyl, a R17 oznacza atom wodoru; i
    R28 oznacza (C2.6)alkil, przy czym alkil jest następnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę o wzorze -NfR29)2 i -C(O)OR30, w którym R29 oznacza atom wodoru, acetyl lub trifluoroacetyl, a każdy R3° jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru lub (CM)alkil.
  15. 15. Związek według zastrz. 14, w którym R2 oznacza grupę o wzorze (g) przyłączoną w pozycji β, n oznacza 0 lub 1, t oznacza 2 i każde R1 oznacza atom fluoru, korzystnie w pozycji 5 i 7.
  16. 16. Związek według zastrz. 15, w którym R28 oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej etyl, 1,1-dimetyloetyl i propyl, które to grupy są z kolei podstawione jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej karboksyl, metoksykarbonyl, grupę aminową i trifluoroacetylaminową, korzystnie (R)-2-amino-2-metoksykarbonyloetyl, (R)-2-amino-2-karboksyetyl, (R)-2-trifluoroacetylamino-2-metoksykarbonyloetyl, 2-aminoetyl, (S)-2-amino-2-karboksy-1,1-dimetyloetyl lub 3-amino-3-karboksyprop-l-yl.
  17. 17. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną leczniczo skuteczną ilość związku o wzorze (I) jak zdefiniowano w zastrz. 1.
  18. 18. Kompozycja według zastrz. 17, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera 5-aminometylo-1 -(5,7-difluoro-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  19. 19. Sposób wytwarzania pochodnej benzocykloalkiloazolotionowej o wzorze (I) jak zdefiniowano w zastrz. 1. znamienny tym, że
    185 959 (a) związek o wzorze 3:
    (CH2)n w którym n, t i R1 mają wyżej podane znaczenie, poddąje się reakcji z aldehydem dialkiloksyoctowym w obecności środka redukującego lub katalitycznego uwodornienia i następnie działa się na niego kwasem tiocyjanowym z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę o wzorze (a), w którym R3, R4 i R5 oznaczają atom wodoru; lub (b) związek o wzorze 3 lub jego sól addycyjną z kwasem, w którym n, t i R1 mają wyżej podane znaczenie, poddąje się reakcji z kwasem tiocyjanowym i dihydroksyacetonem, a następnie ewentualnie działa się na mieszaninę reakcyjną kwasem siarkowym z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R3 i R4 oznaczają atom wodoru i R5 oznacza hydroksymetyl; lub (c) związek o wzorze 5:
    (r1K _L ^(CH2)n w którym n, t i R1 mają wyżej podane znaczenie, poddąje się reakcji z l,2,4-triazol-4-iloaminą i następnie siarkowaniu z wytworzeniem związku o wzorze (I) w którym R2 jest grupą o wzorze (c), w którym R8 oznacza grupę aminową; lub (d) związek o wzorze 7:
    ^(CH2)n w którym n, t i R1 mają wyżej podane znaczenie, poddąje się reakcji z 2,2-dialkiloksyetyloaminą w obecności środka redukującego lub katalitycznego uwodominienia i następnie działa się na niego kwasem tiocyjanowym, w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę o wzorze (a), w którym każde R3, R4 i R5 oznaczają atom wodoru; lub (e) związek o wzorze 9:
    w którym n, t i R1 mają wyżej podane znaczenie, poddąje się reakcji z 2,2-dialkiloksyetyloaminą i następnie działa się na niego kwasem nieorganicznym, w obecności
    185 959 rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę o wzorze (a), w którym każde R3, R4 i R5 oznaczają atom wodoru; lub (f) związek o wzorze 9 poddaje się reakcji z chlorowodorkiem aminoacetonitrylu i następnie działa się na niego zasadą, w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze (D, w którym R2 jest grupą o wzorze (a), w którym każde R3 i R4 oznaczają atom wodoru i R3oznacza grupę aminową; lub (g) związek o wzorze 9 poddaje się reakcji z D-(+)-glukozaminą i następnie utlenia się, przy czym reakcje prowadzi się w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę o wzorze (a), w którym każde R3 i R4 oznaczają atom wodoru i R5 oznacza formyl; lub (h) związek o wzorze 9 poddaje się reakcji z hydrazydkiem o wzorze H2NHNC(O) R34, w którym R34 oznacza atom wodoru, aminometyl, (CM)alkiloaminometyl, di(CM)alkiloaminometyl, pirolidyn-l-ylometyl, piperydyn-l-ylometyl, morfolin-4-ylornety 1, piperazyn1-ylometyl lub 4-(CM)alkilopiperazyn-l-ylometyl lub jego zabezpieczoną pochodną następnie działa się na niego zasadą i, w razie potrzeby odbezpieczą przy czym reakcję prowadzi się w obecności rozpuszczalniką z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R2 jest grupą o wzorze (b), w którym R6 oznacza atom wodoru i R7 oznacza atom wodoru, aminometyl, (CM)alkiloaminometyl, di(CM)alkiloaminometyl, pirolidyn-l-ylometyl, piperydyn-l-ylometyl, morfolin4-ylometyl, piperazyn-1-y lometyl lub 4-(CM)alkilopiperazyn-l-ylometyl; lub (i) związek o wzorze 11:
    w którym n, t, R1, R4 i Rs mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z silną zasadą i następnie siarkowaniu z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R3 oznacza atom wodoru; lub (j) związek o wzorze 11, w którym n, t, R1, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze L-(CH2) R9, w którym L oznacza grupę opuszczającą korzystnie alkanosulfonyloksyl lub arylosulfonyioksyl, i każde q i R9 mają wyżej podane znaczenie, i następnie poddaje się siarkowaniu, przy czym reakcje prowadzi się w obecności rozpuszczalniką z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R2 jest grupą o wzorze (a), w którym R3 oznacza -(CH2)qR9; lub (k) związek o wzorze 11, w którym każde R4 i R5 oznaczają atom wodoru i n, t, i R1 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminoarylo- lub alkilosulfonianem, w obecności rozpuszczalniką z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę o wzorze (a), w którym R3 oznacza grupę aminową lub (1) związek o wzorze 11, w którym każde R4 i R5 oznaczają atom wodoru, a n, t, i R1 mają wyżej podane znaczenie, alkiluje się Ν,Ν-dipodstawioną solą metylenoamoniową i następnie poddaje siarkowaniu, w obecności rozpuszczalniką z wytworzeniem związku o wzorze (I), w któiym R2 oznacza grupę o wzorze (a), w którym R5 oznacza di(CM)alkiloaminometyl, piperydyn-l-ylometyl lub morfolin-4-ylometyl; lub
    185 959 (m) związek o wzorze 16:
    OHO
    w którym R32 oznacza grupę cyjanową lub (CM)alkiloksykarbonyl, a n, t i R1 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R33Ć(O)L, w którym R33 oznacza atom wodoru lub (CM)alkil, a L oznacza grupę opuszczającą, korzystnie alkanosulfonyloksyl lub arylosulfonyloksyl, i następnie działa się na niego kwasem tiocyjanowym lub jego solą w obecności rozpuszczalniką z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R2 jest grupą o wzorze (a), w którym R3 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę cyjanową lub (CM) alkiloksykarbonyl i R4 oznacza atom wodoru, (CM)alkiloksykarbonyl lub (CM)alkil; lub (n) związek o wzorze 24
    w którym n, t i R1 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z izotiocyjanianem i następnie działa się na niego zasadą w obecności rozpuszczalniką z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę o wzorze (c), w którym R8 oznacza atom wodoru; lub (o) związek o wzorze (I), w którym R5 oznacza hydroksymetyl, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze H2N(O)R31 lub solą amonową o wzorze NH4+ OC(O)R , w którym R31 oznacza atom wodoru, CM-alkil lub trifluoro(C[^)alkil, w obecności rozpuszczalniką z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R5 oznacza formyloaminometyl, (CM)-alkilokarbonyloaminometyl lub trifluoro(CM)alkilokarbonyloaminometyl, który to związek można następnie ewentualnie hydrolizować z wytworzeniem soli addycyjnej kwasu związku o wzorze (I), w którym każde R3 i R4 oznaczają atom wodoru i R5 oznacza aminometyl; lub (p) związek o wzorze (I), w którym R5 oznacza hydroksymetyl, poddaje się reakcji z mocznikiem, w obecności rozpuszczalniką z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R5 oznacza ureidometyl; lub (q) związek o wzorze (I), w którym R5 oznacza grupę cyjanową poddaje się reakcji z pochodną kwasu azotowodorowego, w obecności rozpuszczalniką z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R5 oznacza lH-tetrazol-5-il; lub (r) związek o wzorze (I), w którym R5 oznacza grupę cyjanową redukuje się w obecności rozpuszczalniką z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R5 oznacza aminometyl; lub (v) związek o wzorze (I), w którym R5 lub obie R4 i R5 oznaczają etoksykarbonyl, redukuje się z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R4 lub obie R4 i R5 oznaczają hydroksymetyl; lub (w) związek o wzorze (I), w którym R5 oznacza hydroksymetyl, poddaje się reakcji ze środkiem do tworzenia dogodnej grupy opuszczającej, korzystnie chlorkiem alkanosulfonylu lub arylosulfonylu, z wytworzeniem związku o wzorze 28:
    185 959
    ^(CH2)n L w którym L oznacza grupę opuszczającą korzystnie alkanosulfonyloksyl lub arylosulfonyloksyl, a n, t i R1 mają wyżej podane znaczenie, i poddaje się związek o wzorze 28 reakcji z aminą o wzorze HNR36R37, w którym R36 i R37 oznaczają niezależnie (CM)alkil lub łącznie oznaczają -(CH2)4, -(CH2)5-, -(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)2NR38(CH2)2-, którym R38 oznacza atom wodoru lub (cM)alkil, w obecności rozpuszczalniką z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R5 oznacza aminometyl, (CM)alkiloaminometyl, di(CM)alkiloaminometyl, pirolidyn-1-ylometyl, piperydyn-l-ylometyl, morfolin-4-ylometyl, piperazyn-1-yłometyl lub 4-(CM)alkilopiperazyn-l-ylometyl; lub (x) związek o wzorze (I), w którym R4 oznacza formyl, poddaje się reakcji z chlorowodorkiem hydroksylaminy i następnie redukuje w obecności rozpuszczalniką z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R4 oznacza aminometyl; lub (y) związek o wzorze (I), w którym R4 oznacza formyl, poddaje się reakcji z aminą o wzorze NH2R10 w obecności środka redukującego lub katalitycznego uwodomienią w obecności rozpuszczalniką z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R4 oznacza -CH2NHR , w którym R10 ma wyżej podane znaczenie; lub (z) związek o wzorze (1), w którym R4 oznacza formyl, alkiluje się w obecności rozpuszczalniką z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym (R4) oznacza 1-hydroksylo(CM)alkil; lub (aa) związek o wzorze (I), w którym R3, R5 lub R6 oznacza grupę aminową lub R4, R5 lub R8 oznacza grupę aminometylową poddaje się reakcji z podstawioną amidyną w obecności rozpuszczalniką z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R3, R5 lub R6 oznacza -NHC(NRn)NHR12 lub R4, R5 lub R8 oznacza -CH2NHC(NRh)NHR12, w którym R11 oznacza atom wodoru, acetyl lub t-butoksykarbonyl i R12 oznacza acetyl lub t-butoksykarbonyl; lub (bb) związek o wzorze (I), w którym R3, R5 lub R6 oznacza -NHC(NRn)NHR12 lub R4, R5 lub R8 oznacza -CH2NHC(NRh)NHR12, w którym R11 oznacza atom wodoru, acetyl lub t-butoksykarbonyl i R12 oznacza acetyl lub t-butoksykarbonyl, poddaje się działaniu kwasu nieorganicznego w obecności rozpuszczalniką z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R3, R5 lub R6 oznacza -NHC(NH)NH2 lub R3, R5 lub R6 oznacza -CH2NHC(NH)NH2; lub (cc) związek o wzorze (I), w którym R3 oznacza grupę aminową lub R5 oznacza grupę aminometylową acyluje się środkiem acylującym, lub jego zabezpieczoną pochodną i następnie odbezpieczą jeśli to konieczne, przy czym reakcje prowadzi się w obecności rozpuszczalniką z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R3 oznacza -NHR10, w którym R10 oznacza atom wodoru lub CMalkanoil lub R5 oznacza -CH2NHR10, w którym R10 oznacza (CM)alkanoil, trifluoro(CM)alkanoil, karbamoil, (CM)alkiloksykarbonyl, (CM)alkilokarbamoil, di(C].4)alkilokarbamoil, amino(CM)alkanoil, (CM)alkiloamino(CM)alkanoil, di(CM)alkiloamino(CM)alkanoil lub grupę wybraną z grupy obejmującej benzoil, pikolinoil, nikotynoil lub 2-furanoil; lub (dd) związek o wzorze (I), w którym R3, R5 lub R6 oznacza grupę aminową lub R4, R5 lub R8 oznacza grupę aminometylową poddaje się reakcji z izocyjanianemiC^jalkilu, w obecności rozpuszczalniką z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R3, R5 lub R6 oznacza -NHR10 lub R4, R5 lub R8 oznacza -CH2NHR10, w którym R10 oznacza (CM) alkilokarbamoil; lub (gg) związek o wzorze (I), w którym R3 oznacza atom wodoru, zabezpiecza się tiolową grupą zabezpieczającą alkiluje się Ν,Ν-dipodstawioną solą metylenoamoniową i następnie
    185 959 odbezpiecza, w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym każde R3 i R4 oznaczają atom wodoru i R5 oznacza di(CM)alkiloaminometyl, piperydyn-1-ylometyl lub morfolin-4-ylometył lub w którym R3 oznacza atom wodoru i oba R4 i R5 oznaczają di(CM)alkiloaminometyl, piperydyn-l-ylometyl lub morfolin-4-ylometyl; lub (hh) związek o wzorze (I), w którym R5 lub obie R4 i Rs oznaczają karboksyl, lub jego kwasową pochodną, poddaje się reakcji z właściwą aminą lub tiolem, w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R5 lub obie R4 i R5 oznaczają 1 H-tetrazol-5-ilokarbamoil, 2-(dimetyloamino)etylokarbamoil, 4-metylopiperazyn-1 -ylokarbonyl lub grupę 2-(dimetyloamino)etylomerkaptową; lub (ii) związek o wzorze (I), w którym R3, R6 lub Rs oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji z akrylanem (CM)alkilu, w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R3, R6 lub R8 oznaczają 2-(CM)alkiloksykarbonyloetyl; lub (jj) związek o wzorze (I), w którym R3, R4, R5, R, R7 lub R8 oznacza (CM) alkiloksykarbonyl lub grupę (CM)alkilową podstawioną (CM)alkiloksykarbonyłem, hydrolizuje się, w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R3, R4, R5, R ’, R7 lub R8 oznacza karboksyl lub grupę (CM)alkilową podstawioną karboksylem; lub (kk) związek o wzorze (I), w którym R3, R4, R5, Rć, R7 lub R8 oznacza karboksyl lub grupę (CM)alkilową podstawioną karboksylem, aminuie się, w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R3, R4, R5, R6, R7 lub R8 oznacza karbamoil lub grupę (CM)alkilową podstawioną karbamoilem; lub (11) związek o wzorze (I), w którym R3, R4, R5, R6, R7 lub R8 oznacza karboksyl lub grupę (CM)alkilową podstawioną karboksylem, poddaje się reakcji z (CM)alkoholem, w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R3, R4, R5, R6, R7 lub R8 oznacza (CM)alkiloksykarbonyl lub grupę (CM)alkilową podstawioną (CM)alkiloksykarbonylem; lub (mm) demetyluje się związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza metoksyl i/lub w którym R3, R, R5, R6, R7 lub R8 oznacza grupę zdefiniowaną w zastrz. 1, przy czym reakcję prowadzi się w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza hydroksyl i/lub R3, R4, R5, R6, R7 lub R8 ma wyżej zdefiniowane znaczenie; lub (oo) związek o wzorze (I) w postaci nie stanowiącej soli poddaje się reakcji z farmaceutycznie dopuszczalnym nieorganicznym lub organicznym kwasem lub zasadą, w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli; lub (pp) sól addycyjną kwasu lub sól addycyjną zasady związku o wzorze (I), poddaje się reakcji z zasadą lub kwasem, w obecności rozpuszczalnika, odpowiednio, z wytworzeniem wolnego kwasu lub wolnej zasady; lub (qq) mieszaninę stereoizomerów związku o wzorze (I) rozdziela się z wytworzeniem pojedynczego stereoizomeru, lub (rr) zabezpieczoną pochodną L-aminokwasu poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (I):
    α R2 Y
    I lub farmaceutycznie dopuszczalną solą, albo pojedynczym izomerem lub mieszaninę izomerów, w którym każde n, t i R1 mają wyżej podane znaczenie i R2 jest przyłączona w pozycji α, β lub γ i oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej związki o wzorze (a), (b) i (c):
    185 959
    w których: R4 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru lub -(CH2)qR9, w którym q i R9 mająwyżej podane znaczenie i R5 oznacza -NHR10, w którym R10 oznacza atom wodoru lub (CM)alkil; lub każde R4 i R3 oznaczają atom wodoru i R3 oznacza -NHR10, w którym R10 ma wyżej zdefiniowane znaczenie; lub Rf oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru lub -(CH2)qR9, w którym q i R9 mająwyżej podane znaczenie i R4 oznacza -CH2NHR10, w którym R10 ma wyżej podane znaczenie; lub R3 oznacza atom wodoru lub -(CH2)qR9, w którym q i R9 mają wyżej podane znaczenie, R4 oznacza atom wodoru, (CM)alkil lub -C(O)R14, w którym R14 oznacza grupę aminową, hydroksyl, (CM)alkoksyl, grupę 2-(dimetyloamino)etyloaminową, 4-metylopiperazyn-l-yl, 2-grupę (dimetyloamino)etylomerkaptową, grupę 4-(metylosulfonylamino)anilinową lub grupę lH-tetrazol-5-iloaminową) i R5 oznacza CH2NHR10, w którym R10 ma wyżej podane znaczenie; i R6 oznacza atom wodoru, 2-karboksyetyl, 2-karbamoiloetyl lub 2-(CM)alkiloksykarbonyloetyl; R7 oznacza -CH2NHR’°, w którym R10 ma wyżej podane znaczenie; i R8 oznacza -NHR10, w którym R10 ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem prekursora leku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze (d), (e) lub (f) i następnie ewentualnie poddąje się nie będącą solą związek o wzorze I reakcji z farmaceutycznie dopuszczalnym nieorganicznym lub organicznym kwasem lub zasadą z wytworzeniem farmaceutycznie; dopuszczalnej soli; lub ewentualnie dalej poddąje się sól addycyjną kwasu lub zasady związku o wzorze (I) reakcji z zasadą lub kwasem, przy czym reakcje prowadzi się w obecności rozpuszczalnika, odpowiednio, z wytworzeniem wolnego kwasu lub zasady; lub ewentualnie następnie rozdziela się mieszaninę stereoizomerów związku o wzorze (I) z wytworzeniem pojedynczego stereoizomeru, lub (ss) związek o wzorze 47:
    O
    O lub jego zabezpieczoną pochodną, w którym R28 ma wyżej zdefiniowane znaczenie, poddąje się reakcji ze związkiem o wzorze (I):
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą albo pojedynczym izomerem lub mieszaninę izomerów, w którym każde n, t i R1 są takie, jak zdefiniowano powyżej i R2 jest przyłączona
    185 959
    (b)
    (c) w których: R3, R7 i R8 oznaczają atom wodoru i R4, R5 i R6 mają wyżej podane znaczenie; i, w razie potrzeby odbezpiecza się, z wytworzeniem prekursora leku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze (g), i następnie ewentualnie poddaj e się nie będącą solą związek o wzorze I reakcji z farmaceutycznie dopuszczalnym nieorganicznym lub organicznym kwasem lub zasadą z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli; lub ewentualnie dalej poddaje się odpowiednią sól addycyjną kwasu lub zasady związku o wzorze (I) reakcji z dogodną zasadą lub kwasem, odpowiednio, z wytworzeniem wolnego kwasu lub zasady; lub ewentualnie następnie rozdziela się mieszaninę stereoizomerów związku o wzorze (I) z wytworzeniem pojedynczego stereoizomeru.
  20. 20. Pochodna tetrahydronaftalenu o wzorze
    F będący chlorowodorkiem (S)-5,7-difluoro-l,2,3 4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy.
  21. 21. Sposób wytwarzania enancjomeru-(S) związku o wzorze 3(a):
    3(a) w którym: t oznacza 0, 1, 2 lub 3; i R1 oznacza niezależnie atom chlorowca, hydroksyl lub (CM) alkoksyl, z tym, że gdy R1 oznacza metoksyl, to t ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem 1, znamienny tym, że (a) związek o wzorze 7 (b)
    w którym n oznacza 1, redukuje się, w obecności 2S-dimetyloamino-lR-fenylopropanolu i 2-etyloaminopirydyny, z wytworzeniem enancjomeru (R) o wzorze 6(c):
    185 959
    6(c) (b) enancjomer (R) o wzorze 6(c) traktuje się chlorkiem metanosulfonylu w obecności trietyloaminy, w rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o wzorze (5)
    w którym L oznacza mezyloksyl:
    (c) związek o wzorze (5) poddaje się reakcji z azydkiem litu, w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem enancjomeru (S) związku o wzorze 4(a):
    4(a) i (d) związek o wzorze 4(a) redukuje się w obecności katalizatora otrzymując chlorowodorek enancjomeru-(S) związku o wzorze 3(a).
    * * *
PL95316856A 1994-04-26 1995-04-25 Nowe związki, pochodne benzocykloalkiloazolotionowe, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania pochodnej benzocykloalkiloazolotionowej, pochodna tetrahydronaftalenu, sposób wytwarzania enancjomeru-(S) pochodnej tetrahydronaftalenu PL185959B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23383594A 1994-04-26 1994-04-26
US08/233,655 US5438150A (en) 1994-04-26 1994-04-26 Process for making 1-benzocycloalkyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione derivatives
US08/403,209 US5538988A (en) 1994-04-26 1995-03-17 Benzocycloalkylazolethione derivatives
PCT/US1995/004783 WO1995029165A2 (en) 1994-04-26 1995-04-25 Benzocycloalkylaz0lethione derivatives as dopamin beta-hydroxylase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL316856A1 PL316856A1 (en) 1997-02-17
PL185959B1 true PL185959B1 (pl) 2003-09-30

Family

ID=27398461

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95316856A PL185959B1 (pl) 1994-04-26 1995-04-25 Nowe związki, pochodne benzocykloalkiloazolotionowe, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania pochodnej benzocykloalkiloazolotionowej, pochodna tetrahydronaftalenu, sposób wytwarzania enancjomeru-(S) pochodnej tetrahydronaftalenu

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0757677B1 (pl)
JP (1) JPH09512269A (pl)
CN (1) CN1113874C (pl)
AT (1) ATE243199T1 (pl)
AU (1) AU687192B2 (pl)
BR (1) BR9507517A (pl)
CA (1) CA2188748A1 (pl)
CZ (1) CZ290082B6 (pl)
DE (1) DE69531102T2 (pl)
DK (1) DK0757677T3 (pl)
ES (1) ES2201104T3 (pl)
FI (2) FI20040310A7 (pl)
HU (1) HUT76295A (pl)
IL (1) IL113480A (pl)
MX (1) MX9605145A (pl)
NO (1) NO311720B1 (pl)
NZ (1) NZ284356A (pl)
PL (1) PL185959B1 (pl)
PT (1) PT757677E (pl)
RU (1) RU2145321C1 (pl)
WO (1) WO1995029165A2 (pl)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2352739T3 (es) 1997-11-21 2011-02-22 Purdue Neuroscience Company 2-aminoacetamidas sustituidas y el uso de las mismas.
AU2298399A (en) * 1998-02-06 1999-08-23 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel azapeptide type hydroxamic acid derivatives
JP4978762B2 (ja) * 2001-03-30 2012-07-18 Ｄｉｃ株式会社 シクロヘキサ−３−エン−１−オール誘導体の製造方法
US7125904B2 (en) * 2002-10-11 2006-10-24 Portela & C.A., S.A. Peripherally-selective inhibitors of dopamine-β-hydroxylase and method of their preparation
GB2393958A (en) * 2002-10-11 2004-04-14 Portela & Ca Sa Peripherally-selective imidazole inhibitors of dopamine-beta-hydroxylase
GB0600709D0 (en) * 2006-01-13 2006-02-22 Portela & Ca Sa Drug combinations
PT103901B (pt) 2006-12-12 2012-03-01 Portela & Ca Sa Processo catalítico para hidrogenação assimétrica.
US20100093817A1 (en) * 2007-02-01 2010-04-15 Bial - Portela & Ca S.A. Compounds
EP1977646A1 (en) * 2007-04-03 2008-10-08 Bayer CropScience AG Insecticidal hydroxyethyl thlourea derivatives
GB0708818D0 (en) 2007-05-08 2007-06-13 Portela & Ca Sa Compounds
GB0709695D0 (en) * 2007-05-21 2007-06-27 Portela & Ca Sa Process
TW200927740A (en) * 2007-11-13 2009-07-01 Bial Portela & Ca Sa Process
JP5981539B2 (ja) 2011-06-29 2016-08-31 バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． プロセス
RU2718055C2 (ru) * 2012-11-14 2020-03-30 Биал - Портела и Кa, С.А. Производные 1,3-дигидроимидазол-2-тиона для применения в лечении легочной артериальной гипертензии и повреждения легкого
ES2954072T3 (es) * 2016-07-28 2023-11-20 Jiangsu Yahong Meditech Co Ltd Usos de inhibidores de la dopamina beta-hidroxilasa (DBH) para el tratamiento del cáncer
JOP20190049A1 (ar) 2016-09-23 2019-03-20 Bial Portela & C? S A مثبطات دوبامين-b-هيدروكسيلاز
JP7167155B2 (ja) 2017-12-04 2022-11-08 ビアル－ポルテラ エ コンパニア，ソシエダッド アノニマ ドーパミン－β－ヒドロキシラーゼ阻害剤
GB201908044D0 (en) 2019-06-05 2019-07-17 Bial Portela & Ca Sa Dopamine-B-Hydroxylase inhibitors
AU2022213938A1 (en) 2021-01-26 2023-09-07 Asieris Pharmaceuticals (Shanghai) Co., Ltd. Pathway modulator, pharmaceutical composition having same, use thereof, and therapeutic method using same
CN113527108B (zh) * 2021-09-16 2022-10-25 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 一种制备光学纯的5,7-二氟-1,2,3,4-四氢化萘-2-胺及其盐的方法
CN114920906B (zh) * 2022-05-23 2023-03-21 华南理工大学 一种含咪唑硫酮单元的聚氨酯及其制备方法和应用
IL319304A (en) * 2022-09-16 2025-04-01 Jiangsu Yahong Meditech Co Ltd Polymorphic form of addition salt of nafixit acid, method for its preparation and use

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3485917A (en) * 1966-04-14 1969-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Composition and method for combating fungus with imidazole carboxylates
MTP837B (en) * 1977-11-07 1979-10-22 Hoffman La Roche And Co Aktien Derivatives 2 finino-imidazolidire
DK471479A (da) * 1978-12-13 1980-06-14 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf
US4434174A (en) * 1980-02-11 1984-02-28 Berlex Laboratories, Inc. Treating cardiovascular diseases with N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
GB8516573D0 (en) * 1985-07-01 1985-08-07 Janssen Pharmaceuticaa Nv Controlling weeds
EP0277384A3 (en) * 1986-12-24 1990-05-23 Janssen Pharmaceutica N.V. 1h-imidazole-5-carboxylic acid derivatives
SU1598877A3 (ru) * 1986-12-31 1990-10-07 Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма) Способ получени производных 5-имидазолкарбоновой кислоты, или их стереоизомеров, или их солей

Also Published As

Publication number Publication date
CZ310996A3 (en) 1997-06-11
PT757677E (pt) 2003-11-28
HUT76295A (en) 1997-07-28
DE69531102T2 (de) 2004-04-29
JPH09512269A (ja) 1997-12-09
WO1995029165A2 (en) 1995-11-02
EP0757677B1 (en) 2003-06-18
NO311720B1 (no) 2002-01-14
RU2145321C1 (ru) 2000-02-10
CA2188748A1 (en) 1995-11-02
DE69531102D1 (de) 2003-07-24
DK0757677T3 (da) 2003-10-13
CN1113874C (zh) 2003-07-09
BR9507517A (pt) 1997-09-16
ES2201104T3 (es) 2004-03-16
NZ284356A (en) 1997-12-19
FI20040310A7 (fi) 2004-02-27
AU2294795A (en) 1995-11-16
MX9605145A (es) 1997-12-31
EP0757677A1 (en) 1997-02-12
CZ290082B6 (cs) 2002-05-15
CN1151735A (zh) 1997-06-11
FI964312A0 (fi) 1996-10-25
ATE243199T1 (de) 2003-07-15
IL113480A0 (en) 1995-07-31
NO964552D0 (no) 1996-10-25
PL316856A1 (en) 1997-02-17
WO1995029165A3 (en) 1995-12-07
IL113480A (en) 2000-06-29
AU687192B2 (en) 1998-02-19
FI964312A7 (fi) 1996-12-20
HU9602946D0 (en) 1996-12-30
NO964552L (no) 1996-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2145321C1 (ru) Производные бензоциклоалкилазолотиона
US5538988A (en) Benzocycloalkylazolethione derivatives
CA2098301C (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
CN1154489C (zh) 抗神经学疾病的杂环乙烯基醚
EP1432700B1 (en) Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents
US9522150B2 (en) Alpha adrenergic receptor modulators
PL166214B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL PL PL PL PL
WO2009084695A1 (ja) ２－アミノキナゾリン誘導体
JP2010507664A (ja) ベンズイミダゾール化合物
US5719280A (en) Benzocycloalkylazolethione derivatives and processes for preparing the same
HUT76484A (en) Novel tetrasubstituted imidazole derivatives, method for preparing same, and pharmaceutical compositions containing same
EP2183227B1 (en) 1,2,4-triazole derivatives as serotonergic modulators
JP2008524281A (ja) テトラリン及びインダン誘導体及びその使用
CA2423259A1 (fr) Nouveaux composes derives de la quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6066740A (en) Process for making 2-amino-2-imidazoline, guanidine and 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives
KR100373993B1 (ko) 도파민베타-하이드록실라제억제제로서의벤조사이클로알킬아조레티온유도체
WO1999020621A1 (en) ARYLPIPERAZINES AS SEROTONIN REUPTAKE INHIBITORS AND 5-HT1Dα ANTAGONISTS
FI80024B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva heteroaryloxipropanolaminer.
EP4245753A1 (en) Imidazole derivatives as potassium channel inhibitors
NZ328939A (en) Tetrahydronaphthalen-2-ylamine derivatives and preparation thereof
TW470741B (en) Benzocycloalkylazolethione derivatives, a process making the same, and a pharmaceutical composition containing said derivatives
JP2001506605A (ja) ２―アミノ―２―イミダゾリン、グアニジン、および２―アミノ―３，４，５，６―テトラヒドロピリミジン誘導体の製造法
HUP9903395A2 (hu) Eljárás2-amino2-imidazolin-, guanidin- és 2-amino-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-származékok előállítására
CZ289405B6 (cs) Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek je obsahující a intermediáty pro jejich výrobu

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050425