PL182354B1 - Sposób izomeryzacji ekwiliny PL PL PL PL - Google Patents
Sposób izomeryzacji ekwiliny PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL182354B1 PL182354B1 PL96316826A PL31682696A PL182354B1 PL 182354 B1 PL182354 B1 PL 182354B1 PL 96316826 A PL96316826 A PL 96316826A PL 31682696 A PL31682696 A PL 31682696A PL 182354 B1 PL182354 B1 PL 182354B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- equilin
- delta
- mixture
- alkyl
- lithium
- Prior art date
Links
- WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N Equilin Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- WKRLQDKEXYKHJB-HFTRVMKXSA-N equilin Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-HFTRVMKXSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 cyclic acetal Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 8
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLLMJANWPUQQTA-UBDQQSCGSA-N 7,8-didehydro-17beta-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 NLLMJANWPUQQTA-UBDQQSCGSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- OUGSRCWSHMWPQE-WMZOPIPTSA-N (13s,14s)-3-hydroxy-13-methyl-7,11,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound OC1=CC=C2C(CC[C@]3([C@H]4CCC3=O)C)=C4CCC2=C1 OUGSRCWSHMWPQE-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- FAMGJMYDHOESPR-UHFFFAOYSA-M dilithium;carbanide;bromide Chemical compound [Li+].[Li+].[CH3-].[Br-] FAMGJMYDHOESPR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOLVDOAPSINHRR-AYBZRNKSSA-N (9s,13s,14s)-3-methoxy-13-methyl-9,11,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2C2=CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 DOLVDOAPSINHRR-AYBZRNKSSA-N 0.000 description 1
- NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2-methylpropyl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)CNCC(C)C NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONVSJYKHAWLHA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-13-methyl-7,8,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound OC1=CC=C2C3=CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 SONVSJYKHAWLHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K antimony trifluoride Chemical compound F[Sb](F)F GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007805 chemical reaction reactant Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- QFPDSBMCUVAKKI-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diamine;lithium Chemical compound [Li].NCCN QFPDSBMCUVAKKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229940100684 pentylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 108010003641 statine renin inhibitory peptide Proteins 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Sposób izomeryzacji ekwiliny lub jej pochod- nej o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 oznacza H, alkil, acyl lub sililo(alkil)3; R2 oz- nacza H, a R3 oznacza OH, O-acyl, O-alkil lub O-sili- lo(alkil)3, albo R3 oznacza H, a R2 oznacza OH, O-a- cyl, O-alkil lub O-sililo(alkil)3; albo R2 i R3 razem oz- naczaja O; albo R2 i R3 razem oznaczaja acetal lub cykliczny acetal, do delta(8,9)-dehydroestronu lub jego pochod- nej, znamienny tym, ze ekwiline lub jej pochodna poddaje sie dzialaniu soli litowej etylenodiaminy lub amidku litu w sulfotlenku dimetylu. WZÓR 1 PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób izomeryzacji ekwiliny lub jej pochodnych, a zwłaszcza izomeryzacji ekwiliny do 3-hydroksy-estra-1,3,5(10),8,(9)-tetra-en-17-onu [delta(8,9)-dehydroestronu; delta(8,9)DHE; delta 8-estronu; 8,9-dehydroestronu; CAS nr 61612-83-7].
W kompozycj ach naturalnych sprzężonych estrogenów, na przykład w dostępnym w handlu produkcie Premarin®, który jest stosowany w hormonalnej terapii zastępczej, w nieznacznej ilości, około 3-4%, obecny jest siarczan delta(8,9) pochodnej ekwiliny, [delta(8,9)DHES]. W SCRIP nr 2049 (1995), str. 15, sugerowano, że niewielkie ilości delta(8,9)DHES mogą znacząco przyczyniać się do działania sprzężonych estrogenów. Sugerowano ponadto, że delta(8,9)DHES, która ma stosunkowo niskie powinowactwo do receptora estrogenu, wykazuje wysoką aktywność funkcjonalną, co może odgrywać rolę w omawianych własnościach sprzężonych estrogenów, szczególnie Premarin®, obniżających poziom cholesterolu związanego z LDL, a także wpływać na układ sercowo-naczyniowy. Dane wskazują, że delta(8,9)DHES stanowi około 18% krążących estrogenów Premarinu. Tak więc, ważne jest uzyskanie łatwego sposobu wytwarzania delta(8,9)DHE, który łatwymi i znanymi w technice metodami można przeprowadzić w siarczan delta(8,9)DHES.
Obok całkowicie niewygodnej syntezy J.C. Jacquesy i in., Chem. Abstr. 76 (1972), 154000f ujawnili izomeryzację ekwiliny w środowisku przekwaszonym. Konwersję do delta(8,9)DHE uzyskano stosując fluorowodór lub fluorowodór/fluorek antymonu w temperaturze -30°C. Oczywiste jest, że takie niebezpieczne warunki reakcji sącałkowicie nieodpowiednie i nie do przyjęcia w produkcji delta(8,9)DHE na skalę przemysłową. Ponadto, w patencie USA nr 5,395,831, w którym stosuje się metodę Jacquesy, ujawniono, że taki sposób z fluorowodorem nie prowadzi do wytworzenia czystej delta(8,9)DHE, ale ponadto uzyskuje się 10%o niepożądanego izomeru delta(9,11). Tak więc dotychczas nie uj awniono opłacalnych sposobów wytwarzania, ani na drodze izomeryzacji ekwiliny ani innymi metodami.
Niniejszy wynalazek proponuje pierwszy łatwy i niekosztowny sposób wytwarzania delta(8,9)DHE, na drodze izomeryzacji ekwiliny lub jej pochodnej, do wytworzenia żądanej pochodnej, który polega na traktowaniu ekwiliny lub jej pochodnej solą litową etylenodiaminy lub amidkiem litu w sulfotlenku dimetylu.
182 354
Ekwilina i jej pochodne sąprzedstawione wzorem ogólnym 1, w którym R, oznacza H, alkil, acyl lub sililo(alkil)3; R2 oznacza H, a R3 oznacza OH, O-acyl, O-alkil lub O-sililo(alkil)3, albo R3 oznacza H, a R2 oznacza OH, O-acyl, O-alkil lub O-sililo(alkil)3; albo R2 i R3 razem oznaczająO; albo R2 i R3 razem oznaczająacetal lub cykliczny acetal. R, może również oznaczać podstawiony alkil, taki jak np. metoksyetoksymetyl.
Zgodnie ze sposobem izomeryzacji według wynalazku wytwarza się pochodne o wzorze ogólnym 2, w którym Rb R2 i R3 mają uprzednio określone znaczenia.
W korzystnym wykonaniu wynalazku izomeryzację prowadzi się stosując sole litowe etylenodiaminy, ponieważ sposób ten zapewnia uzyskanie bardzo czystej delta(8,9)DHE. Takie sole litowe można wytworzyć przez działanie litem lub alkilolitem, korzystnie metylolitem, na etylenodiaminę. Stosować można (ko)rozpuszczalniki, takie jak tetrahydrofuran, sulfotlenek dimetylu itp. Gdy stosuje się (ko)rozpuszczalniki, zazwyczaj uzyskuje się mieszaninę delta(8,9)DHE i ekwiliny lub jej pochodnych. Gdy stosuje się amidek litu w sulfotlenku dimetylu (DMSO) również otrzymuje się mieszaninę delta(8,9)DHE i ekwiliny lub jej pochodnych, które można przeprowadzić w ich siarczany, stosowane do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych zawierających sprzężone estrogeny.
Stosowane w definicji wzoru 1 określenie „alkil” oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę alkilową, zawierającą korzystnie 1-6 atomów węgla, takąjak heksyl, izobutyl, tert-butyl, propyl, izopropyl, etyl oraz, korzystnie, metyl. Określenie „acyl” oznacza grupę acylowąpochodzącąod kwasu alkilokarboksylowego, w którym reszta alkilowa ma uprzednio określone znaczenie, lub pochodzącą od kwasu mrówkowego. Acetale są utworzone od alkoholi zawierających korzystnie 1-6 atomów węgla.
Gdy stosuje się C3-estry ekwiliny, korzystnie są to zwyczajne estry, takie jak estry alifatycznych kwasów karboksylowych o 1-6 atomach węgla lub prostych aromatycznych kwasów karboksylowych. Przykładami takich estrów są estry kwasu mrówkowego, octowego, propionowego, benzoesowego itp. Korzystne są estry kwasu octowego i benzoesowego. W stosowanych warunkach reakcji estry zazwyczaj jednocześnie ulegajiązmydleniu i uzyskuje się wolnądelta(8,9)DHE lub jej mieszaninę z ekwiliną. W razie potrzeby produkt reakcji można dalej zmydlać, stosując metody znane w technice.
Gdy w związku o wzorze 1, R[ oznacza sililo(alkil)3, pochodne podczas reakcji będąhydrolizować, dając związki o wzorze 2, gdzie R, oznacza H. Podobnie, gdy R2 lub R3 oznacza O-acyl lub sililo(alkil)3, można wydzielić związki, w których R2 lub R3 oznacza OH.
Korzystnie, izomeryzację prowadzi się w temperaturze pomiędzy około 0 i 90°C, a najkorzystniej w temperaturze około 30°C, gdy ekwilinę lub jej pochodną poddaje się działaniu soli litowej etylenodiaminy, lub w temperaturze około 65°C, gdy ekwilinę lub jej pochodnątraktuje się amidkiem litu w sulfotlenku dimetylu.
Warunki izomeryzacji według wynalazku nie są oczywiste. Najprostszym sposobem izomeryzacji wydaje się obróbka ekwiliny w warunkach kwasowych, na przykład kwasem octowym, kwasem solnym, kwasem trifluorosulfonowym, eteratem trifluorku boru lub ich mieszaniną, w rozpuszczalnikach takichjak metanol, etanol, tetrahydrofuran lub toluen. Jednakże, w żadnych z wymienionych warunków nie osiągnięto zadowalających rezultatów, ponieważ albo reakcja nie zachodziła w ogóle, albo uzyskiwano mieszaninę związków trudną do dalszej obróbki.
Izomeryzacja w obecności katalizatora (na przykład palladu na węglu/alkoholu benzylowego) również nie dała odpowiednich rezultatów: To samo dotyczyło izomeryzacji w warunkach alkalicznych. Oczywiste sposoby, takie jak izomeryzacja z użyciem butylolitu/tert-butanolanu potasu, amidku sodu, tert-butanolanu potasu lub wodorku sodu w zwykłych rozpuszczalnikach, amidku litu w dimetyloformamidzie, sodu lub potasu w etylenodiaminie i litu w rozmaitych aminach, między innymi w diizobutyloaminie, pentyloaminie, dimetyloetylenodiaminie, piperazynie i piperydynie, były faktycznie całkowicie nieudane. W najlepszych warunkach uzyskano jedynie 2 do 8% żądanej substancji, w trudnej do obróbki mieszaninie różnych izomerów, nieznanych produktów reakcji i substancji wyjściowych. Nieoczekiwanie okazała się skutecznajedynie izomeryzacja z użyciem litu w etylenodiaminie, w której uzyskano 95% delta(8,9)DHE, i z uży4
182 354 ciem amidku litu w DMSO, gdzie otrzymano mieszaninę około 55% delta(8,9)DHE i 45% substancji wyjściowej (ekwiliny), która to mieszanina jako taka nadaje się do stosowania. Należy sądzić, że jedynie takie wyjątkowe warunki zapewniająjedną z nielicznych, o ile nie jedyną, możliwość wytworzenia na skalę przemysłową delta(8,9)DHE z ekwiliny.
Wynalazek zilustrowano następującymi przykładami, które w żaden sposób nie ograniczają zakresu wynalazku.
Przykład I.
Do 920 ml etylenodiaminy w atmosferze azotu i w temperaturze 95°C porcjami dodano litu (13 g) i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 100°C. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do 23°C, po czym w temperaturze < 30°C dodano 100 g ekwiliny. Mieszaninę mieszano jeszcze przez 2 godziny w 30°C. Zawiesinę przelano do 2,51 wody z lodem i w temperaturze <25°C dodano kwasu octowego, aż pH osiągnęło wartość 7. Warstwę wodną ekstrahowano trzy razy 2,5 1 octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, dodano 5 g węgla aktywnego (Norit®) i zawiesinę mieszano w temperaturze 21°C przez 30 minut. Zawiesinę przesączono przez Dicalite, a przesącz zatężono pod próżnią do objętości około 500 ml. Zawiesinę mieszano przez 1 godz. w temperaturze 0°C, po czym krystaliczną substancję odsączono, przemyto octanem etylu i wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C, uzyskując 81 g delta(8,9)-dehydroestronu, o czystości około 95%.
Zawartość delta(8,9)DHE i ekwiliny określono metodą spektroskopii 'HNMR, a charakterystyka pików wynosiła 0,90 ppm (C18) dla delta(8,9)DHE, a 5,53 ppm (C7) i 0,79 ppm (C18) dla ekwiliny.
Przykład II
Do mieszaniny 5 g ekwiliny w 150 ml DMSO dodano amidku litu (5 g). Mieszaninę ogrzano do 65°C i mieszano przez 70 minut. Mieszaninę reakcyjnąprzelano do 500 ml wody i zakwaszono do wartości pH 6,5, stosując 4 N kwas solny. Kryształy odsączono, przemyto wodąi wysuszono pod próżniąw temperaturze 40°C, uzyskując 5 g mieszaniny 4:5 ekwiliny i delta(8,9)-dehydroestronu.
Przykład III
Do 46 ml etylenodiaminy dodano w czasie około 15 minut, w atmosferze azotu i w temperaturze około 25°C 6% roztworu kompleksu metylolit-bromek litu w eterze dietylowym (23,5 ml). Temperaturę mieszaniny podniesiono do 55°C, a eter dietylowy oddestylowano. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 55°C. Mieszaninę oziębiono do 20°C i dodano 2,5 g ekwiliny. Mieszaninę mieszano jeszcze przez 90 minut w temperaturze 30°C.
Zawiesinę wylano do wody z lodem i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Po odparowaniu ekstraktu w octanie etylu, aż do objętości 20 ml i oziębieniu do 0°C, wyodrębniono 2 g krystalicznego delta 8-estronu.
Przykład IV
Do 80 ml etylenodiaminy w atmosferze azotu i w temperaturze 100°C dodano porcjami litu (1,1 g) i mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 30 minut, po czym w temperaturze < 30°C dodano 4 g 17P-dihydroekwiliny. Mieszaninę mieszano jeszcze przez 4 godziny w temperaturze 30°C. Zawiesinę wylano do 250 ml wody z lodem i w temperaturze < 25°C dodawano kwasu octowego, aż pH osiągnęło wartość 7. Zawiesinę oziębiono do 0°C i odsączono kryształy. Kryształy zawieszono w 150 ml wody i dodano 100 ml octanu etylu. Oddzielono warstwy i roztwór octanu etylu odparowano pod próżnią do objętości 20 ml. Zawiesinę mieszano w temperaturze -15°C przez 1 godzinę, po czym kryształy odsączono, przemyto octanem etylu i wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C, uzyskując 2,5 g 8,9-dehydro-Pestradiolu, o czystości> 95%.
Przykład V
Do 40 ml etylenodiaminy w atmosferze azotu i w temperaturze 36°C w ciągu 10 minut dodano roztworu metylolitu-bromku litu (20 ml, 2,1 M) w eterze dietylowym. Temperaturę mieszaniny podniesiono do 55°C i oddestylowano eter dietylowy. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do 3°C, po czym w temperaturze < 10°C dodano 2 g eteru 3-metylowego ekwiliny. Mieszaninę mie182 354 szano jeszcze przez 2 godziny w temperaturze 12°C, a następnie dodano 200 ml wody z lodem. Następnie dodawano kwasu octowego, aż pH mieszaniny doprowadzono do wartości 8. Zawiesinę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 15°C, po czym kryształy odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią w temperaturze 45°C. Otrzymano 2,0 g eteru 3-metylowego
8.9- dehydro-estronu o czystości około 80%.
Przykład VI
Zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie V 3,17-dioctan 17P-dihydroekwiliny w temperaturze 30°C potraktowano mieszaniną metylolitu i etylenodiaminy i otrzymano ilościowo 8,9-dehydro-173-estradiol o czystości około 90%.
Przykład VII
Zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie IV acetal 17-neopetylowy ekwiliny w temperaturze 20°C potraktowano mieszaniną litu i etylenodiaminy i otrzymano, z wydajnością 90%, acetal 17-neopentylowy 8,9-dehydro-estronu o czystości około 90%.
Przykład VIII
Zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie IV eter 3,17-di(trimetylosililowy) 17|3-dihydroekwiliny traktowano mieszaniną litu i etylenodiaminy i otrzymano ilościowo
8.9- dehydro-17p-estradiol o czystości około 90%.
182 354
WZÓR 1
WZÓR 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób izomeryzacji ekwiliny lub jej pochodnej o ogólnym wzorze 1, w którymRj oznacza H, alkil, acyl lub sililo(alkil)3; R2 oznacza H, a R3 oznacza OH, O-acyl, O-alkil lub O-sililo(alkil)3, albo R3 oznacza H, a R2 oznacza OH, O-acyl, O-alkil lub O-sililo(alkil)3; albo R2 i R3 razem oznaczają O; albo R2 i R3 razem oznaczają acetal lub cykliczny acetal, do delta(8,9)-dehydroestronu lub jego pochodnej, znamienny tym, że ekwilinę lub jej pochodnąpoddaje się działaniu soli litowej etylenodiaminy lub amidku litu w sulfotlenku dimetylu.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że Rj oznacza acyl, a R2 i R3 razem oznaczająO.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że ekwilinę lub jej pochodną poddaje się działaniu soli litowej etylenodiaminy.
- 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze pomiędzy około 0°C i 90°C.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że w przypadku, gdy ekwilinę lub jej pochodnątraktuje się solą litową etylenodiaminy reakcję prowadzi się w temperaturze około 30°C, zaś gdy ekwilinę lub jej pochodnąpoddaje się działaniu amidku litu w sulfotlenku dimetylu, reakcję prowadzi się w temperaturze około 65°C.* * *
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP95202990 | 1995-11-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL316826A1 PL316826A1 (en) | 1997-05-12 |
| PL182354B1 true PL182354B1 (pl) | 2001-12-31 |
Family
ID=8220798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96316826A PL182354B1 (pl) | 1995-11-06 | 1996-11-05 | Sposób izomeryzacji ekwiliny PL PL PL PL |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5739363A (pl) |
| EP (1) | EP0771816B1 (pl) |
| JP (1) | JP3845482B2 (pl) |
| KR (1) | KR100413753B1 (pl) |
| CN (1) | CN1120843C (pl) |
| AR (1) | AR004539A1 (pl) |
| AT (1) | ATE182895T1 (pl) |
| AU (1) | AU711636B2 (pl) |
| CA (1) | CA2188981C (pl) |
| CZ (1) | CZ290448B6 (pl) |
| DE (1) | DE69603565T2 (pl) |
| DK (1) | DK0771816T3 (pl) |
| ES (1) | ES2135843T3 (pl) |
| GR (1) | GR3031699T3 (pl) |
| HU (1) | HU226695B1 (pl) |
| IL (1) | IL119468A (pl) |
| NO (1) | NO306349B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ299673A (pl) |
| PL (1) | PL182354B1 (pl) |
| RU (1) | RU2161623C2 (pl) |
| TR (1) | TR199600882A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA968873B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5998639A (en) * | 1995-11-06 | 1999-12-07 | Akzo Nobel, N.V. | Sulfatation of estrogen mixtures |
| IL124213A (en) * | 1997-05-02 | 2004-12-15 | Akzo Nobel Nv | Sulfation of estrogen mixtures |
| EP1212345B1 (en) * | 1999-04-06 | 2003-08-06 | Akzo Nobel N.V. | Orally active 7-alpha-alkyl androgens |
| US20030158432A1 (en) * | 2002-01-08 | 2003-08-21 | Leonard Thomas W. | Synthesis of a mixture of sulfated estrogens using a sulfur trioxide complex |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5395831A (en) * | 1994-04-08 | 1995-03-07 | American Home Products Corporation | Treating cardiac disorders with Δ9(11)-dehydro-8-isoestrone |
-
1996
- 1996-10-22 IL IL11946896A patent/IL119468A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-22 ZA ZA968873A patent/ZA968873B/xx unknown
- 1996-10-28 CA CA002188981A patent/CA2188981C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-29 AU AU70476/96A patent/AU711636B2/en not_active Ceased
- 1996-10-31 JP JP28996796A patent/JP3845482B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-31 NZ NZ299673A patent/NZ299673A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-05 RU RU96121513/04A patent/RU2161623C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-05 DK DK96203080T patent/DK0771816T3/da active
- 1996-11-05 PL PL96316826A patent/PL182354B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-05 ES ES96203080T patent/ES2135843T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-05 AR ARP960105050A patent/AR004539A1/es active IP Right Grant
- 1996-11-05 CZ CZ19963239A patent/CZ290448B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-05 DE DE69603565T patent/DE69603565T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-05 CN CN96112035A patent/CN1120843C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-05 EP EP96203080A patent/EP0771816B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-05 HU HU9603059A patent/HU226695B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-11-05 AT AT96203080T patent/ATE182895T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-05 NO NO964685A patent/NO306349B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-11-05 KR KR1019960051990A patent/KR100413753B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-06 TR TR96/00882A patent/TR199600882A1/xx unknown
- 1996-11-06 US US08/744,513 patent/US5739363A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-11-03 GR GR990402790T patent/GR3031699T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5276023A (en) | 19-nor-steroid esters | |
| JPH08245687A (ja) | テストステロン５α−還元酵素阻害剤としての３−カルボキシ−アンドロスト−３，５−ジエンのＮ−モノ置換アダマンチル／ノルボルナニル１７β−カルバミド | |
| US5166146A (en) | Amino acid cyclopentanophenonthrene compounds | |
| CA1305699C (en) | 17-substituted androsta-1,4-dien-3-one derivatives | |
| EP0227472B1 (en) | 10 beta-alkynylestrene derivatives and process for their preparation | |
| US5998639A (en) | Sulfatation of estrogen mixtures | |
| PL182354B1 (pl) | Sposób izomeryzacji ekwiliny PL PL PL PL | |
| EP0412907B1 (fr) | Nouveaux esters d'acides organiques avec des alcools dérivés de 19-nor stéroides et leurs sels, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant | |
| RU2009146C1 (ru) | Способ получения производных 19-норпрогестерона | |
| JPS6212796A (ja) | １１−β置換ステロイドおよびその製法 | |
| US4136179A (en) | 2,2-dimethyl-19-nor-steroids | |
| EP0875515B1 (en) | Sulfatation of estrogen mixtures | |
| US4022892A (en) | 17β-Ethynyl-3,17α-estradiol and derivatives thereof | |
| US4078059A (en) | Novel 2,2-dimethyl steroids | |
| US3983112A (en) | 17β-Ethynyl-3,17α-estradiol and derivatives thereof | |
| US2661357A (en) | Production of 16-keto-17-hydroxy steroids | |
| MXPA96005380A (es) | Isomerizacion de equilina | |
| US3997664A (en) | Substituted carbinol derivatives | |
| US3318872A (en) | (optionally 17-alkylated)-17beta-hydroxy-5a-androstano[2, 3-d]-2-aminopyrimidines and acyl derivatives thereof | |
| MXPA98003465A (en) | Sulfatation of estrog mixes | |
| CH613212A5 (en) | Process for the preparation of 13-ethynylsteroids | |
| JPH05170790A (ja) | カテコールエストロゲンの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20091105 |