PL182286B1

PL182286B1 - Sposób otrzymywania 17e-(N-t-butylokarbamoilo)-4-aza-5a-androstan-3-onu

Info

Publication number: PL182286B1
Application number: PL31409496A
Authority: PL
Inventors: Alicja Zaworska; Zdzislaw Chilmonczyk; Jacek Cybulski; Jadwiga Dzikowska; Wieslaw Szelejewski; Iwona Cendrowska
Original assignee: Inst Farmaceutyczny
Priority date: 1996-05-07
Filing date: 1996-05-07
Publication date: 2001-12-31
Also published as: PL314094A1

Abstract

1. Sposób otrzymywania 17P-(N-t-butylokarbamoilo)-4-a/.a-5«-androstan-3-onu, znamienny tym, że kwas 17p-(N-t-butylokar- bamoilo)-3?5-seko-4-nor-5-ketoandrostan-3-owy ogrzewa się z mrówczanem amonu w temperaturze 180-200°C bez użycia rozpuszczalnika przy stosunku molowym kwasu 17|3-('N-t- butylokarbamoilo)-3,5-seko-4-nor-5-ketoan drostan-3-owego do mrówczanu amonu w zakresie od około 1:15 do około 1:11, korzystnie 1:11.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania 17e-(N-t-butylokarbamoilo)-4-aza5a-androstan-3-onu o wzorze 1. Związek ten jest produktem pośrednim w syntezie finasterydu, czyli 17e-(N-t-butylokarbamoilo)-4-aza-5a-androst-1-en-3-onu, znajdującego zastosowanie w leczeniu przerostu prostaty.

Z europejskiego opisu patentowego EP 0155096, strony 14-15, przykład 5, znany jest sposób otrzymywania 17e-(N-t-butylokarbamoilo)-4-aza-5a-androstan-3-onu, polegający na reakcji kwasu 2,17e-3,5-seko-4-nor-5-ketoandrostanodikarboksylowego z ciekłym amoniakiem w zawiesinie w glikolu etylenowym w temperaturze 180°C, następnie redukcji otrzymanego 17e-karboksy-3-keto-4-azaandrosten-5-enu wodorem w kwasie octowym, przekształceniu otrzymanego 17e-karboksy-4-azaandrostan-3-onu w ester z 1-hydroksybenzotriazolem i działanie t-butyloaminą. W opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP 0155096, strona 15, wiersze 30-34, podano także, że 17e-karboksy-4-azaandrostan-3-on może być także otrzymany przez zmydlenie 3-okso-4-aza-5a-androstano-17e-karboksylanu metylu metanolowym roztworem wodorotlenku potasu.

Sposób według wynalazku polega na tym, że kwas 17e-(N-t-butylokarbamoilo)-3,5seko-4-nor-5-ketoandrostan-3-owy o wzorze 2 ogrzewa się z mrówczanem amonu w temperaturze 180-200°C bez użycia rozpuszczalnika przy stosunku molowym kwasu 17e-(N-tbutylokarbamoilo)-3,5-seko-4-nor-5-ketoandrostan-3-owego do mrówczanu amonu w zakresie od około 1:15 do około 1:11, korzystnie 1:11.

Korzystnie, reakcję prowadzi się w zakresie temperatur 180-200°C.

W korzystnej postaci sposobu według wynalazku otrzymany 17fl-(N-t-butylokarbamoilo)-4-aza-5a-androstan-3-on oczyszcza się przez krystalizację z dioksanu.

Kwas 17e-(N-t-butylokarbamoilo)-3,5-seko-4-nor-5-ketoandrostan-3-owy jest związkiem znanym i opisanym w literaturze. Opis otrzymywania tego związku można znaleźć w artykule G.H. Rasmusson i in. w J. Med. Chem., 1986, 29, str. 2298-2315.

W reakcji kwasu 17e-(N-t-butylokarbamoilo)-3,5-seko-4-nor-5-ketoandrostan-3-owego z mrówczanem amonu jako produkt uboczny może powstawać 17e-(N-t-butylokarbamoilo)4-aza-3-okso-androst-5-en. Użycie odpowiedniego stosunku reagentów zgodnie ze sposobem według wynalazku pozwala praktycznie uniknąć tworzenia się tego produktu ubocznego.

Krystalizacja otrzymanego 17e-(N-t-butylokarbamoilo)-4-aza-5a-androstan-3-onu z dioksanu pozwala na oczyszczenie produktu z niepożądanego, powstającego jednocześnie w tej reakcji izomeru 5β tego związku.

Sposób według wynalazku w porównaniu ze sposobem znanym ze stanu techniki zapewnia skrócenie procesu, wyeliminowanie stosowania amoniaku, wodoru i kosztownych katalizatorów. Wydzielanie produktu jest prostsze, gdyż nie jest konieczne wydzielanie katalizatora i usuwanie rozpuszczalnika przez destylację z parą wodną.

182 286

Wynalazek zostanie opisany w przykładzie jego wykonania, nie ograniczającym jego zakresu.

Przykład. W kolbie trójszyjnej zaopatrzonej w mieszadło, termometr i chłodnicę Liebiga umieszczono 21,6 g (0,28 mola) mrówczanu amonu i ogrzewano do temperatury 160°C, odbierając zawartą w mrówczanie wodę. Chłodnicę Liebiga zmieniono na chłodnicę zwrotną i dodano 10 g (0,026 mola) kwasu 17e-(N-t-butylokarbamoilo)-3,5-seko-4-nor-5ketoandrostan-3-owego. Mieszaninę ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze 180-200°C. Do ochłodzonej do temperatury pokojowej mieszaniny reakcyjnej dodano 40 ml chlorku metylenu. Po rozpuszczeniu w chlorku metylenu całość przemyto wodą (2 x 50 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 9 g surowego 17f3-(N-t-butylokarbamoilo)-4-aza-5aandrostan-3-onu, który oczyszczono przez krystalizację z dioksanu, otrzymując 4,2 g produktu o czystości 98% i t.t. 274,8-277°C.

‘H-NMR (200 MHz, CDCfi), δ (ppm) = 5,9 (s, 1H, NH), 5,1 (s, 1H, NH), 3,1 (dd, J = 5,6 Hz, J = 10,4 Hz, 1H), 1,35 (s, 9H), 0,9 (s, 3H), 0,7 (s, 3H).

IR (Kbr) υ (cm¹): 3424, 3197, 1697, 1670.

182 286

Wzór 1

Wzór 2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób otrzymywania 17e-(N-t-butylokarbamoilo)-4-aza-5a-androstan-3-onu, znamienny tym, że kwas 17e-(N-t-butylokarbamoilo)-3,5-seko-4-nor-5-ketoandrostan-3-owy ogrzewa się z mrówczanem amonu w temperaturze 180-200°C bez użycia rozpuszczalnika przy stosunku molowym kwasu 17e-(N-t-butylokarbamoilo)-3,5-seko-4-nor-5-ketoandrostan-3owego do mrówczanu amonu w zakresie od około 1:15 do około 1:11, korzystnie 1:11.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że otrzymany 17e-(N-t-butylokarbamoilo)-4-aza-5a-androstan-3-on oczyszcza się przez krystalizację z dioksanu.