PL178839B1

PL178839B1 - Nowy 4-winyloksyazetidin-2-on oraz sposób jego wytwarzania

Info

Publication number: PL178839B1
Application number: PL95311458A
Authority: PL
Inventors: Zbigniew Kałuża
Original assignee: Pan
Priority date: 1995-11-23
Filing date: 1995-11-23
Publication date: 2000-06-30
Also published as: PL311458A1

Abstract

1. Nowy 4-winyloksyazetidin-2-on, znamienny tym, że przedstawiony jest wzorem 1. 2. Sposób wytwarzania nowego 4-winyloksyazetidin-2-onu, znamienny tym, że poddaje się reakcji eter diwinylowy z ewentualnie pozbawionym zanieczyszczeń izocyjanianem chlorosuIfonylowym w rozpuszczalniku organicznym lub bez, korzystnie w obecności zasad nieorganicznych, zwłaszcza węglanów, wodorowęglanów tlenków lub wodorotlenków metali alkalicznych, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej, korzystnie od -40°C do 0°C, po czym otrzymany N-chlorosulfonylo-P-laktam redukuje się przy pomocy znanych reduktorów, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej, korzystnie od -40°Cdo 0°C, a otrzymany związek o wzorze 1 wydziela się, korzystnie przez ekstrakcję i oczyszcza w znany sposób, korzystnie przez destylację próżniową lub chromatograficznie.

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy, nieopisany dotychczas w literaturze związek 4-winyloksyazetidin-2-on o wzorze 1 oraz sposób jego wytwarzania.

4-winyloksyazetidin-2-on może być cennym substratem w syntezie antybiotyków β-laktamowych, zwłaszcza karbapcnemów, karbacefemów, klawamów i 1 -oksacefemów.

4-acyloksy- a szczególnie 4-acetoksyazetidin-2-ony o wzorze ogólnym 2, w którym R' oznacza atom wodoru, resztę alkilową, resztę hydroksyalkilową, a zwłaszcza 1 -hydroksyetylową mają szerokie zastosowanie w syntezie nowoczesnych przeciwbakteryjnych chemoterapeutyków e-laktram^ow^^ch takich jak karbapenemy, 1-oksacefemy i kiawamy [T. Nagahara,T. Kametani, Heterocykles 25, (1987), 729-806; G. Lukacs, M. Ohno, „Recent Progres in Chemical Synthesis of Antibiotics”, Springer Verlag, Berlin, (1990); M.A. Ogliaruso, J.F. Wolfe, „Synthesis of Lactones and Lactams”, J. Wiley & Sons, (1993)]. O znaczeniu związków 2 decyduje ich

178 839 zdolność do wymiany podstawnika 4-acyloksylowego w reakcji substytucji nukleofilowej. Otrzymane w ten sposób 3,4-dipodstawione azetidinony są stosowane w pełnej syntezie wymienionych wyżej antybiotyków P-laktamowych.

Wadą związków 2, w których podstawnik R' ma wyżej podane znaczenie, jest ich mała trwałość w środowisku zasadowym. Powoduje ona, że związki te nie mogą być N-alkilowane w środowisku zasadowym. Związek o wzorze 1 ma tę przewagę nad powszechnie stosowanymi związkami o wzorze 2, że jest trwały w środowisku zasadowym, co umożliwia łatwe podstawienie atomu azotu, zwłaszcza przeprowadzenie N-alkilowania.

Nowy 4-winyloksyazetidin-2-on według wynalazku charakteryzuje się tym, że przedstawiony jest wzorem 1.

Sposób wytwarzania nowego 4-winyloksyazetidin-2-onu, według wynalazku charakteryzuje się tym, że poddaje się reakcji eter diwinylowy z ewentualnie pozbawionym zanieczyszczeń izocyjanianem chlorosulfonylowym w rozpuszczalniku organicznym lub bez, korzystnie w obecności zasad nieorganicznych, zwłaszcza węglanów, wodorowęglanów tlenków lub wodorotlenków metali alkalicznych i ziem alkalicznych, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej, korzystnie od -40°C do 0°C, po czym otrzymany N-chlorosulfonylo-P-laktam redukuje się przy pomocy znanych reduktorów, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej, korzystnie od -40°C do 0°C, a otrzymany związek o wzorze 1 wydziela się, korzystnie przez ekstrakcję i oczyszcza w znany sposób, korzystnie przez destylację próżniową lub chromatograficznie.

W sposobie według wynalazku reakcję eteru diwinylowego z izocyjanianem chlorosulfonylowym prowadzi się korzystnie w eterze dietylowym lub innym rozpuszczalniku organicznym nie reagującym zarówno z eterem jak i izocyjanianem wybranym z grupy obejmującej chlorek metylenu, toluen, tetrahydrofuran, heksan, eter t-butylowo-metylowy.

W sposobie według wynalazku reakcję eteru diwinylowego z izocyjanianem chlorosulfonylowym prowadzi się korzystnie w obecności zasad nieorganicznych wybranych z grupy obejmującej węglan potasu, węglan sodu, węglan wapnia.

W sposobie według wynalazku reakcję prowadzi się korzystnie przy stosunku molowym eteru diwinylowego do izocyjanianu chlorosulfonylowego jak 1:1.

W sposobie według wynalazku reakcję redukcji N-chlorosulfonylo-P-laktamu prowadzi się korzystnie reduktorami wybranymi z grupy obejmującej wodorek litowo-glinowy, borowodorek sodowy, wodorek sodowo-bis(2-metoksyetoksy)-glinowy, nikiel Rane/a, jodki organiczne, tiole, zwłaszcza tiofenol lub alkilowe merkaptany w obecności zasad organicznych takichjak pirydyna lub trójetyloamina albo reduktorami nieorganicznymi wybranymi z grupy obejmującej jodki, siarczyny, wodorosiarczyny lub tiosiarczany.

W sposobie według wynalazku związek o wzorze 1, korzystnie wydziela się przez dodanie wody do mieszaniny reakcyjnej i ekstrakcję rozpuszczalnikiem wybranym z grupy obejmującej toluen, eter dietylowy, eter t-butylometylowy lub octan etylu, następnie osuszenie środkiem suszącym, zwłaszcza siarczanem magnezu, i oddestylowanie rozpuszczalnika pod próżni<ą a otrzymany surowy P-laktam o wzorze 1 oczyszcza się w znany sposób, zwłaszcza przez destylację próżniową lub chromatograficznie.

Podstawnik winyloksylowy obecny w związku 1 może być łatwo przekształcony w odpowiedni acetoksyl lub formyloksyl. Pozwala to na większą swobodę w planowaniu syntezy antybiotyków p-laktamowych ponieważ związek o wzorze 1 można przeprowadzić w 4-acyloksyazetidin-2-on i postępować dalej w znany sposób, lub najpierw dokonać podstawienia atomu azotu, a następnie przeprowadzić tak otrzymany związek w 4-acyloksy pochodną.

Poniżej przedstawiono przykłady wykonania wynalazku nie ograniczające jego zakresu.

Przykład I. Do zawiesiny 6 mmoli (0.636 g) bezwodnego, sproszkowanego węglanu sodu w 10 ml toluenu dodano w atmosferze argonu 5 mmoli (0.453) eteru winylowego. Intensywnie mieszając roztwór schłodzono do -30° i utrzymując tę temperaturę dodano porcjami w ciągu 2 min. 6 moli (0.521 ml) izocyjanianu chlorosulfonylowego (CSI). Po dodaniu izocyjanianu mieszano 10 min. schłodzono do ok. -60°C i rozcieńczono 30 ml toluenu tak aby temperatura nie przekroczyła -50°C. Następnie mieszaninę reakcyjną schłodzono do -78°C i w tej temperaturze

178 839 wkroplono 6 ml 1M roztworu Red-Alu w toluenie. Mieszano 20 min. w temperaturze -78°C, usunięto łaźnię chłodzącąi zawartość kolby doprowadzono do około 0°C, dodano 2 ml wody i intensywnie mieszano 20 min. W tym czasie zawartość kolby osiągnęła temperaturę pokojową. Mieszaninę poreakcyjną przesączono przez warstwę cellitu, osad przemyto dwukrotnie toluenem, połączone przesącze zatężono na wyparce próżniowej. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym używając eteru t-butylowometylowego i heksanu w proporcji 9:1. Wydzielono 0.282 g (50% wydajności) związku o wzorze 1 .Wariantowo związek o wzorze 1 oczyszczano przez destylację z łaźni powietrznej w temperaturze 60 65°C przy 40 Pa.

IR (film): 3265; 1771; 1605; 1623 cm’¹.

*H-NMR(CDCl3): 6.58 (bs, 1H,N-H); 6.40 (ddd, 1H, H-1', Jj -4 = 0.3 Hz, J 2 a = 6.9 Hz, J1₂._b= 14.4 Hz); 5.40 (dd, 1H, H-4, 3_:ι4= 1.3 Hz, J3_M= 3.8 Hz); 4.27 (dd, 1H, H-2'a, J*^ = 2.5 Hz); 4.23 (dd, 1H, H-2b); 3.23 (ddd, 1H, H-3a, J3a3b = 15.1 Hz, JjaN-i = 2.4 Hz); 2.99 (dt, 1H, H-3b, J3bNH = 1-3 Hz).

Przykład II. Otrzymywanie N-(karbo-t-butoksymety Io)-4-winy łoksy razetid in-2-onu o wzorze 3 ze związku o wzorze 1.

Do zawiesiny 15 mmoli (2.07 g) bezwodnego, sproszkowanego węglanu potasu w 8 ml acetonitrylu dodano kolejno 0.4 mmola (0.128 g) bromku tetra butyloamoniowego, 2 mmole (0.226 g) β-laktamu o wzorze 1 i 2.4 mmola (0.387 ml) bromooctanut-butylu. Mieszano intensywnie w temperaturze pokojowej do zaniku substratu (ok. 1.5 h). Postęp reakcji kontrolowano za pomocąchromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 8 ml toluenu, przesączono przez warstwę cellitu i zatężono na wyparce próżniowej. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluent eter t-butylowo-metylowy:heksan = 2:3. Wydzielono 0.391 g, (86%) związku o wzorze 3 (olej).

IR (CH₂Cl₂): 2850; 1777; 1738; 1642; 1622 cm’¹.

Ή-NMR (CDCl3): 6.42 (dd, H1, H1', J1₂._a = 14.3 HIz , Jj, = 677 Hz) ; 5.6 (dd , 1H , H-4 , J3a4 = 3.7 Hz, J3b4 = 1.3 Hz); 4.38 (dd, 1H, H-2'a, Jab = 3.4 Hz); 4.21 (1H, H-2I)); 4.19 (d, 1H, NCHaHb, J^m, = 18.1 Hz); 3.64 (dd, 1H, NCHaHb), J3bHb = 1 Hz); 3.26 (dd, 1H, H-3a, J3a3b = 15.0 Hz); 2.94 (dt, 1H, H-3b).

Przykład III. Otrzymy wameN-(karbo-t-butoksymetylo)-4-acetoksyazetidin-2-onu o wzorze 4.

Do zawiesiny 3 mmoli (0.647 g) chlorochromianu pirydyny i 0.1 g żelu krzemionkowego w 5 ml chlorku metylenu dodano 1 mmol (0.227 g) związku o wzorze 3. Mieszano intensywnie pod chłodnicą zwrotną do zaniku substratu, ok 24h. Postęp reakcji kontrolowano za pomocą chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym. Mieszaninę poreakcyjnąprzesączono przez Florosil, osad przemyto kilkakrotnie octanem etylu, połączone przesącze zatężono. Surowy produkt oczyszczono za pomocą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Wydzielono 0.202 g (83%) związku o wzorze 4 w postaci oleju.

IR^ItyClJ: 2983; 1779; 1745 cm⁴.

‘H-NlMRCDC^l 6.06 (dd, 1H, H-4, J3_;i4 = 4.2 Hz, ^4 = 1.5 Hz); 4.07 (d, -1H, N-CHaHb, JHaHb = 17.9 Hz); 3.78 (dd, 1H, NCHaHb, J^n, = 0.6 Hz); 3.32 (dd, 1H, H-3a, =15.1 Hz);

3.05 (ddd, 1H, H-3b); 2.11 (s, 3H, Ac); 1.47 (s, 9H, t-Bu).

Przykład IV. Otrzymywanie N-(karbo-t-butoksymetylo)-formyloksyazetidin-2-onu o wzorze 5.

Do roztworu 5 mmoli (1.07 g) nadj odanu sodu w mieszaninie 6 ml wody, 4 ml acetonitrylu i 4 ml czterochlorku węgla dodano 0.05 mmola (0.01 g) uwodnionego trójchlorku rutenu i 2 mmole (0.2 g) węglanu wapnia. Intensywnie mieszając zawartość kolby ochłodzono do około 0°C i utrzymując tę temperaturę wkroplono w ciągu 1 min. roztwór 1 mmola (0.227 g) związku o wzorze 3, otrzymanego w przykładzie II, w 0.5 ml czterochlorku węgla. Mieszano 10 min. w temperaturze 0°C. Następnie dodano 1 ml izopropanolu i mieszano 20 min. Roztwór przesączono przez warstwę Cellitu, osad przemyto chlorkiem metylenu (2x10, ml), połączone przesącze przenie178 839 siono do rozdzielacza, przemyto wodą, osuszono siarczanem magnezu i zatężono na wyparce próżniowej. Surowy produkt oczyszczono za pomocą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent heksan: eter t-butylowo-metylowy = 3:7. Wydzielono 0.179 g (78%) produktu o wzorze 5.

IR (CH₂Cl₂): 2983; 1783; 1738 cm⁴.

¹ H-NMR (CDCl₃): 8.10 (d, 1H, CHO, J_CH04 = 0.5 Hz);6.2(ddd, 1H,H-4, J_3a4 = 4.1 Hz, J_3b4= 1.5 Hz); 4.12 (d, 1H, NCHaHb, JHaHb = 18.0 Hz); 3.75 (dd, 1H, NCHaHb, Jnb3 b = 0.7 Hz); 3.39 (dd, 1H, H-3a, J₃a3_b= 15.2 Hz); 3.09 (ddd, 1H, H-3b); 1.48 (s, 9H, t-Bu).

178 839

Ο /

λ-ΝΗ wzór 1

OAc

-NCH₂CO₂-t-Bu wzór 4

OCHO

-NCH₂CO₂-t-Bu wzór 5

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowy 4-winyloksyazetidin-2-on, znamienny tym, że przedstawiony jest wzorem 1.
2. Sposób wytwarzania nowego 4-winyloksyazetidin-2-onu, znamienny tym, że poddaje się reakcji eter diwinylowy z ewentualnie pozbawionym zanieczyszczeń izocyjanianem chlorosulfonylowym w rozpuszczalniku organicznym lub bez, korzystnie w obecności zasad nieorganicznych, zwłaszcza węglanów, wodorowęglanów tlenków lub wodorotlenków metali alkalicznych, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej, korzystnie od -40°C do 0°C, po czym otrzymany N-chlorosulfonylo-|3-laktam redukuje się przy pomocy znanych reduktorów, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej, korzystnie od -40°C do 0°C, a otrzymany związek o wzorze 1 wydziela się, korzystnie przez ekstrakcję i oczyszcza w znany sposób, korzystnie przez destylację próżniową lub chromatograficznie.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję eteru diwinylowego z izocyjanianem chloro sulfonylowym prowadzi się w eterze dietylowym lub innym rozpuszczalniku organicznym nie reagującym zarówno z eterem jak i izocyjanianem wybranym z grupy obejmującej chlorek metylenu, toluen, tetrahydrofuran, heksan, eter t-butylowo-metylowy.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję eteru diwinylowego z izocyjanianem chlorosulfonylowym prowadzi się w obecności zasad nieorganicznych wybranych z grupy obejmującej węglany, kwaśne węglany metali alkalicznych lub ziem alkalicznych.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się korzystnie przy stosunku molowym eteru diwinylowego do izocyjanianu chlorosulfonylowego jak 1:1.
6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję redukcji N-chlorosulfonylo-P-laktamu prowadzi się korzystnie reduktorami wybranymi z grupy obejmującej wodorek litowoglinowy, borowodorek sodowy, wodorek sodowo-bis(2-metoksyetoksy)-glinowy, nikiel Raney'a, tiole, zwłaszcza tiofenol lub alkilowe merkaptany w obecności zasad organicznych takich jak pirydyna lub trój etyloamina, albo reduktorami nieorganicznymi wybranymi z grupy obejmującej jodki, siarczyny, wodorosiarczyny lub tiosiarczany.
7. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że związek o wzorze 1 wydziela się, korzystnie przez dodanie wody do mieszaniny reakcyjnej i ekstrakcję rozpuszczalnikiem wybranym z grupy obejmującej toluen, eter dietylowy, eter t-butylo-metylowy lub octan etylu, następnie osuszenie środkiem suszącym i oddestylowanie rozpuszczalnika pod próżnią, a otrzymany surowy β-laktam o wzorze 1 oczyszcza się w znany sposób, zwłaszcza przez destylację próżniową lub chromatograficznie.