PL178663B1 - Nowe fosfonowe pochodne uracylu, sposób otrzymywania nowych pochodnych uracylu - Google Patents

Abstract

1. Nowe fosfonowe pochodne uracylu o wzorze ogólnym I albo II gdzie R1 oznacza -OCH3, -OC2H5, -OH.

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe fosfonowe pochodne uracylu o wzorze I albo II gdzie R1 oznacza: -OCH3, -OC2H5, -OH oraz ich sposób otrzymywania.

Pochodne fosfonowe uracylu będące przedmiotem wynalazku są związkami nowymi, nie opisanymi w literaturze chemicznej. Należy jednak spodziewać się ich działania przeciwnowotworowego analogicznie do 5-fluorouracylu [Jan K. Podlewski, Alicja Chwalibogowska-Podlewska Leki współczesnej terapii, Warszawa (1994)] i 5-uracylometylotiolu [A.Giner-Sorolla, L.Medreli J.Med. Chem. 9, 97-101, (1966)]. Wskazują na to również wstępnie przeprowadzone badania.

Związki według wynalazku otrzymuje się w reakcji kondensacji fosfonianu trimetylowego albo fosfonianu trietyl owego z 5-chlorometylouracylem albo z 6-chlorometylouracylem. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze wrzenia w ciągu 3-40 h aż do całkowitego rozpuszczenia substratów. Roztwór pozostawia się na około 12 h, aż do wytrącenia osadu, następnie osad odsącza się, przemywa i krystalizuje.

W wyniku reakcji przeprowadzonej według wynalazku otrzymuje się:

5-uracylometylofosfonian dimetylowy,

- uri^c^c^fil^^i^l^t^dofosfonian dimetylowy,

5- uracylometylofosfonian dietylowy,

- uracylometylofosfonian dietylowy.

Hydroliza wyżej wymienionych estrów prowadzi do otrzymania kwasów 5-uracylometylofosfonowego z 5-uracylometylofosfonianu dimetylowego albo z 5-uracylometylofosfonianu dietylowego albo kwasu 6-u^i^<^c^l^^<^¹^^<^et^l^l^ⁱf^osfonowego z 6-uracylometylofosfonianu dimetylowego lub z 6-uracylometylofosfonianu dietylowego.

Hydrolizę estrów prowadzi się 30% bromowodorem w bezwodnym kwasie octowym. Reakcję prowadzi się w temperaturze 15°-30°C. Wytrącony osad po odsączeniu przemywa się i suszy.

Nowe związki otrzymane według wynalazku są nietoksyczne w dawkach terapeutycznych i wykazują in vitro aktywność alkilującą. Badania przeprowadzone na reprezentatywnej grupie zwierząt wykazały działanie przeciwnowotworowe nowych związków.

178 663

Istotę wynalazku bliżej wyjaśnią poniższe przykłady.

Przykład 1.

Sposób otrzymywania 5-uracylometylofosfonianu dimetylowego

W kolbie okrągłodennej umieszczono 1.5 g (9.3 mmol) 5-chlorometylouracylu i 25 cm³ świeżo przedestylowanego fosfonianu trimetylowego. Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu w ciągu 36 h do momentu całkowitego rozpuszczenia substratu. Następnie roztwór pozostawiono w temperaturze pokojowej na 12 h. Po tym czasie wytrącił się bezbarwny osad, który odsączono, przemyto etanolem i eterem, po czym wysuszono nad P2O5. Otrzymano 1.9 g

5- uracylometylofosfonianu dimetylowego o t.t. =171°C. Wydajność reakcji wynosi 85%.

Analiza pierwiastkowa dla wzoru C7H11N2P1O5 (234.15) wykazała:

C% 36.02 teoret.35.91

H% 4.89 4.74

N% 11.70 -,,- 11.96

P% 12.90 13.23

Przykład 2.

Sposób otrzymywania 6-uracylometylofosfonianu dietylowego

W kolbie okrągłodennej umieszczono 4.0 g (25 mmol) 6-chlorometylouracylu i 43 cm3 świeżo pr^^tec^t^^t^jzlowa^nego fosfonianu trietylowego. Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu w ciągu 4 h do momentu całkowitego rozpuszczenia substratu. Następnie roztwór pozostawiono w temperaturze pokojowej na 12 h. Po tym cznsee wytrącił się bezbmrny osad, ótóry odsączono, przemyto etanolem i eterem, po czym wysuszono nad P2O5. Otrzymano 6.0 g

6- uracytometytofosfonianu dietylowego o t.t. = 214-215°C. Wydajność reakcji wynosi 92%.

Analiza pierwiastkowa dla wzoru C9H15N 2P1O5 (262.20) wykazała:

C% 41.73 teoret.41.23

H% 5.84 5.77

N% 10.68 10.68

P% 11.56 11.81

Przykład 3.

Sposób otrzymywania kwasu 5-uracylometylofosfonowego

W kolbie okrągłodennej umieszczono 0.26 g (1.0 mmol) 5-uracylometylofosfonianu dietylowego i 3 mL 30% HBr w bezwodnym CH3COOH. Roztwór pozostawiono na 12 h w temperaturze pokojowej a następnie ogrzano do 40°C. Wytrącił się bezbarwny osad, który po ochłodzeniu do temperatury pokojowej odsączono, przemyto etanolem i eterem, po czym wysuszono nad P2O5. Otrzymano 0.19 g kwasu 5-uracylometylofosfonowego o t. rozkł. =360 -365°C. Wydajność reakcji wynosi 97%.

Analiza pierwiastkowa dla wzoru C5H7N2P1O5 (206.09) wykazała:

C% 29.52 teoret.29.14

H% 3.81 3.42

N% 13.12 13.59

P% 14.85 15.03

178 663

wzór I wzór II

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowe fosfonowe pochodne uracylu o wzorze ogólnym I albo II gdzie R1 oznacza -OCH3, -OC2H5, -OH.
2. 2. Sposób otrzymywania nowych pochodnych fosfonowych uracylu o wzorze ogólnym I albo II gdzie R1 oznacza -OCH3, -OC2H5, znamienny tym, że fosfonian trimetylowy albo fosfonian trietylowy kondensuje się z 5-chlorometylouracylem albo z 6-chlorometylouracylem aż do całkowitego ich rozpuszczenia, po czym pozostawia się roztwór aż do wytrącenia osadu, który odsącza się, przemywa i krystalizuje.
3. 3. Sposób otrzymania nowych pochodnych uracylu o wzorze ogólnym I albo II gdzie R1 oznacza -OH, znamienny tym, że związki określone wzorem ogólnym I albo II gdzie R1 oznacza -OCH3 albo -OC2H5 hydrolizuje się 30% bromowodorem w bezwodnym kwasie octowym w temperaturze 15-30°C.