PL174930B1 - Zestaw testujący do monitorowania stadium bieżącego cyklu owulacyjnego - Google Patents

Abstract

1. Zestaw testujacy do monitorowania stadium bieza- cego cyklu owulacyjnego indywidualnego zenskiego osobnika ssaków, zwlaszcza czlowieka, znamienny tym, ze w jego sklad wchodzi wymienne urzadzenie testujace (100) oraz urzadzenie monitorujace, które zawiera obudowe (110), oslaniajaca ele- ktroniczny monitor, który zawiera elektroniczny zespól prze- twarzania informacji (300 - 309), majacy podzespól odczytowy (300), odczytujacy informacje odnosnie stezenia analitu testo- wanego przez urzadzenie testujace (100), polaczony z podze- spolem przetw arzajacym (303), k tó re g o w yjscie je s t doprowadzone do wejscia mikroprocesora (304), i polaczony z podzespolem kalibracji (305), przy czym do wejscia mikro- procesora jest równiez podlaczone wyjscie podzespolu kali- bracji (305), w yjscie zeg ara (306), wyjscie interfejsu uzytkownika (307) i wyjscie podzespolu zasilania (308), dla okreslania zmiany stezenia analitu testowanego przez wy- mienne urzadzenie testujace (100), przy czym na zewnetrznej scianie obudowy (110) znajduje sie przycisk (117), polaczony z interfejsem uzytkownika (307), wprowadzajacy do mikropro- cesora (304) informacje odnosnie poczatku miesiaczki, a ponadto na zewnetrznej scianie obudowy (110) znajduje sie okienko (116) i wglebienie (111), dopasowane ksztaltem i wymiarami do wymiennego urzadzenia testujacego (100), za- wierajacego czlon (103) chlonacy próbke plynu ustrojowego, oraz zawierajacego okienko wynikowe (201), umieszczone w sasiedztwie okienka odczytowego (114) wglebienia (111) obu- dowy (110) Fig 3 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest zestaw testujący do monitorowania stadium bieżącego cyklu owulacyjnego indywidualnego żeńskiego osobnika ssaków, zwłaszcza człowieka.

Istnieje bogate piśmiennictwo naukowe na temat profili hormonów w moczu w trakcie cyklu owulacyjnego. Szeroko badano względną użyteczność pochodnych estardiolu, a zwłaszcza estrono-3-glukuronidu (E3G), hormonu luteinizującego (LH) oraz pochodnych progesteronu, a zwłaszcza pregnanodiolo-3-glukuronidu (P3G), jako wskaźników stadium cyklu.

Artykuł Prospektywne badania wieloośrodkowe mające na celu uzyskanie uniwersalnych testów do określania fazy żeńskiej u kobiet (WHO, Int J Fertil 30 (3) 1985 p 18-30) omawia określanie fazy płodnej w cyklu owulacyjnym przez pomiar codziennych poziomów hormonów E3G i Pd-3-G (tj. P3G) w moczu wczesnorannym. Jakkolwiek podstawowym celem tych badań jest analiza różnic w obliczeniach fazy płodnej u różnych ras kobiet, tekst ten rzeczywiście sugeruje, iż względne poziomy E3G i Pd-3-G mogą posłużyć do przepowiadania początku i końca fazy płodnej. Jeżeli początek fazy płodnej określony jest przez utrzymujący się wzrost poziomu E3G w moczu, to za koniec fazy płodnej (tj. początek fazy lutealnej) można przyjąć piąty dzień po obserwowanym szczycie E3G. Podobnie, jeżeli za począ tek fazy płodnej przy174 930 jąć wzrost stosunku E3G:Pd-3-G, to koniec wyznaczy się na 6 dni po zaobserwowaniu szczytowej wartości tego wskaźnika.

Artykuł Nowe próby identyfikacji okresu płodności Browna, Blackwella, Holmsa i Smytha (Int J Gynecol Obstet 1989 Suppl 1 p111-122) omawia wykorzystanie pomiaru poziomu estrogenów jako wskaźnika owulacji, chociaż estrogen jako taki określa się jako niewiarygodny wskaźnik owulacji. Sugeruje się również, iż pregnanodiol jest hormonalnym markerem, wyznaczającym koniec fazy płodnej. W badaniach, przywoływanych w tym artykule, średnia liczba dni abstynencji płciowej na cykl menstruacyjny wynosiła siedemnaście; co więcej, okazało się, iż satysfakcja użytkowniczek z tej metody antykoncepcji oraz wola testowanych par do kontynuowania jej stosowania była odwrotnie skorelowana z długością fazy abstynencji. Dokonywano codziennych pomiarów hormonów, jakkolwiek w artykule przypuszcza się, że jeśli fazę płodną określa się przez pomiary E3G i P3G, wystarczyć może 12 testów miesięcznie. W usilnym dążeniu do skrócenia okresu abstynencji poniżej cytowanego teoretycznego minimum siedmiu dni, sugeruje się, że możliwe może być wykorzystanie sposobu przewidywania fazy płodnej przy użyciu kombinacji objawów ze śluzu szyjki macicy i markerów nieobjawowych.

Artykuł Biochemiczne oznaki potencjalnej płodności Collinsa (Int J Gynecol Obstet, 1989, Suppl. 35-43) omawia możliwe wykorzystanie wielu związków w moczu dla wyznaczenia fazy płodnej. Jednakże przeprowadzone testy wykazały częstość sukcesów w przewidywaniu fazy płodnej około 80% lub mniej; ponadto przewidywany okres płodny (a więc i okres abstynencji) we wszystkich przypadkach wynosił ponad 10 dni.

Opis patentowy EP 367 615 (Monoclonal Antibodies Inc.) zapewnia sposób naturalnej kontroli urodzeń, w którym dokonuje się pomiaru poziomu metabolitu (progesteronu) w moczu, jako wskaźnika osiągniętego stadium w cyklu menstruacyjnym. Jednakże jedynymi zaproponowanymi hormonami są metabolity progesteronu, stąd sposób ten może być jedynie wskaźnikiem bezpiecznego okresu fazy lutealnej.

Artykuł Świadomość płodności: Metoda rytmu jet-age Djerassiego (Science, 1 czerwca 1990, p 1061-2) proponuje przewidywanie fazy płodnej dla celów antykoncepcji, a w szczególności dla ułatwienia poczęcia, za pomocą analizy płynów ustrojowych (np. krwi, śliny bądź śluzu). W artykule tym sugeruje się, że początek fazy płodnej można by bezpiecznie określać przez wykrycie wzrostu poziomu estradiolu (lub jego metabolitów). Początek fazy lutealnej można by przewidzieć albo przy drugim wzroście stężenia estradiolu, albo przy dużym wzroście poziomu progesteronu (lub jego metabolitów).

Oczywiste wnioski, jakie należy wyciągać z tego piśmiennictwa to:

- estradiol i jego metabolity, zwłaszcza E3G, są jedynymi hormonami obecnymi w moczu, które można wykorzystać, w czasie przedowulacyjnej fazy cyklu, do zapewnienia wystarczająco wczesnego ostrzeżenia dla celów antykoncepcji; oraz

- każdy udany test świadomości płodności, który ma na celu zapewnienie trafnej informacji antykoncepcyjnej, musi obejmować pomiary E3G albo równoważnej cząsteczki i musi identyfikować wzrost stężenia E3G, który poprzedza owulację.

Tym niemniej, piśmiennictwo (na przykład Djerassi) wskazuje również, iż nie opracowano dotychczas zadowalającego testu opartego na E3G.

Przyjmuje się ogólnie, że poziom tła E3G w moczu fluktuuje tak bardzo u pojedynczych osób, że nie da się opracować prostej, uniwersalnie stosowanej próby.

Próbując pokonać ten problem, wypracowano skomplikowane procedury matematyczne, jak np. CUSUM, w celu obliczenia progowego stężenia E3G podczas bieżącego cyklu owulacyjnego, a także zidentyfikowania wszelkich znaczących wzrostów poziomu powyżej obliczonego progu. Takie systemy mają tę wadę, że zanim matematycznie rozpozna się pojawienie się znaczącego wzrostu, może być już za późno jeśli celem była antykoncepcja. Generalnie przyjmuje się zatem, że metoda CUSUM nie może zapewnić spodziewanych informacji o stanie płodności. Przegląd sposobów opartych na CUSUM znajduje się u Roystona: Statystyka w medycynie, Vol. 10 (1991) 221-240.

174 930

W zasadzie, z tego ogólnego przeglądu stanu techniki, widać, że w znanych od dawna technikach przewidywania okresu płodności, przewidywany okres jest nadmiernie długi, powodując nadmiernie długi okres abstynencji. Bardzo często, tak jak na przykład przedstawiono w opisie patentowym EP 367 615, długi okres abstynencji rozciąga się od menstruacji do końca okresu płodnego. Wynika to częściowo z trudności precyzyjnego określenia początku okresu płodnego. Cechą sposobów znanych ze stanu techniki jest również to, że częste, nierzadko codzienne pomiary poziomów hormonu w moczu w czasie bieżącym cyklu były konieczne by uznać metodę za wiarygodną jako sposób antykoncepcji.

Dla celów tego opisu, estradiol i wszystkie mierzone metabolity estradiolu będą zbiorczo nazywane E3G. Poza wspomnianym już estrono-3-glukuronidem, metabolity estradiolu, które również można analizować dla celów wynalazku, obejmują estardiolo-3-glukuronid, estradiolo-17-glukuronid, estradiolo-3-glukuronid, estradiolo-16-glukuronid oraz (zasadniczo nie w ludzkich przypadkach) estrono-3-siarczan. Zestaw według wynalazku można łatwo dostosować do danych uzyskanych z pomiaru stężenia w płynach ustrojowych innych substancji, posiadających znaczenie w związku ze stadium cyklu owulacyjnego. Generalnie najbardziej odpowiednimi takimi substancjami są hormony i ich metabolity, na przykład hormon folikulotropowy (FSH), zaś przykładami alternatywnych płynów ustrojowych, są: ślina, płyn szczelinowy, pot, łój, łzy i wydzielina pochwowa. W zasadzie wykorzystać można również płyny wewnętrzne, takie jak krew, jednak generalnie nie zaleca się ich, gdyż są one dostępne jedynie poprzez techniki inwazyjne.

Stężenie wybranej substancji w płynie ustrojowym nie musi koniecznie być mierzone w jednostkach bezwzględnych. Generalnie wystarczy zmierzyć poziom substancji w sposób, który dostarczy sygnału przekładalnego na dane liczbowe, związanego z rzeczywistym stężeniem, tak aby dane takie można było porównać z podobnymi danymi otrzymanymi w innej fazie cyklu, aby ustalić czy wystąpiła znacząca zmiana rzeczywistego stężenia. A zatem, tam gdzie opis patentowy i zastrzeżenia odnoszą się poniżej do stężenia substancji, wyrażenie to należy interpretować szeroko.

Stężenie substancji można zmierzyć w jednostkach bezwzględnych albo w jednostkach względnych np. jako stosunek względem stężenia substancji odnośnej obecnej w tej samej próbce płynu ustrojowego.

Zestaw testujący do monitorowania stadium bieżącego cyklu owulacyjnego indywidualnego żeńskiego osobnika ssaków, zwłaszcza człowieka, według wynalazku charakteryzuje się tym, że w jego skład wchodzi wymienne urządzenie testujące oraz urządzenie monitorujące, które zawiera obudowę, osłaniającą elektroniczny monitor, który zawiera elektroniczny zespół przetwarzania informacji, mający podzespół odczytowy, odczytujący informację odnośnie stężenia analitu testowanego przez urządzenie testujące, połączony z podzespołem przetwarzającym, którego wyjście jest doprowadzone do wejścia mikroprocesora, i połączony z podzespołem kalibracji, przy czym do wejścia mikroprocesora jest również podłączone wyjście podzespołu kalibracji, wyjście zegara, wyjście interfejsu użytkownika i wyjście podzespołu zasilania, dla określania zmiany stężenia analitu testowanego przez wymienne urządzenie testujące, przy czym na zewnętrznej ścianie obudowy znajduje się przycisk, połączony z interfejsem użytkownika, wprowadzający do mikroprocesora informację odnośnie początku miesiączki, a ponadto na zewnętrznej ścianie obudowy znajduje się okienko i wgłębienie, dopasowane kształtem i wymiarami do wymiennego urządzenia testującego, zawierającego człon chłonący próbkę płynu ustrojowego, oraz zawierającego okienko wynikowe , umieszczone w sąsiedztwie okienka odczytowego wgłębienia obudowy.

Okienko w zewnętrznej ścianie obudowy jest umieszczone w sąsiedztwie wyświetlacza, do którego jest podłączone wyjście mikroprocesora.

174 930

Wymienne urządzenie testujące zawiera występ lokujący, który zachodzi w szczelinę lokującą wgłębienia obudowy po umieszczeniu wymiennego urządzenia testującego we wgłębieniu.

Zestaw według wynalazku umożliwia ustalenie, z duża dokładnością, dnia owulacji, a zatem i okresu płodnego, w trakcie cyklu. Gdy zachodzi potrzeba, dla celów antykoncepcji, daje to sposób przewidywania okresu płodnego, który wymaga minimalnego okresu abstynencji od stosunku płciowego bez zabezpieczenia w danym cyklu menstruacyjnym.

Zestaw taki ma również tę zaletę, że może wymagać przeprowadzenia mniejszej liczby testów w danym miesiącu, a stąd zmniejszy wydatek i niedogodności użytkowników, bez konsekwencji co do wiarygodności. Wykrycie szczytu LH nie jest niezbędne, choć wykrycie szczytu LH może posłużyć jako rezerwowe ostrzeżenie o możliwej płodności w przypadku, gdyby nie zaobserwowałoby się podwyższonego poziomu E3G.

Zestaw według wynalazku ma również tę zaletę, że jest niezależny od potrzeby podawania podstawowej temperatury ciała, przez co unika się przeprowadzania przez użytkowniczkę czasochłonnej, niewygodnej i wątpliwej co do wiarygodności procedury.

Przedmiot wynalazku jest uwidoczniony w przykładzie wykonania na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia zestaw testujący według wynalazku, zawierający urządzenie testujące płyn ustrojowy, wyposażone w człon chłonący próbkę moczu, ustawione w położeniu wkładania do obudowy pomiarowego monitora elektronicznego pokazanej w widoku perspektywicznym, fig. 2 - urządzenie testujące płyn ustrojowy, pokazane w widoku z dołu, a fig. 3 - schemat blokowy, przedstawiający podstawowe podzespoły elektronicznego monitora zestawu testującego według wynalazku.

Pokazane na fig. 1 wymienne urządzenie testujące 100, które bada płyn ustrojowy, w tym przypadku próbkę moczu, zawiera płaską, podłużną osłonę, która ma występ lokujący 101 na dolnej powierzchni 102. Z jednego końca osłony wystaje bibułowaty człon 103 chłonący próbkę moczu.

Na fig. 1 jest również pokazana obudowa 110 elektronicznego monitora, mająca wgłębienie 111 na górnej powierzchni 112, dopasowane do osłony wymiennego urządzenia testującego 100. Wgłębienie 111 zawiera szczelinę lokującą 113, w której umieszcza się występ lokujący 101 osłony urządzenia testującego 100 w celu stabilnego umiejscowienia tego urządzenia testującego 100 w stosunku do okienka odczytowego 114 we wgłębieniu 111. Obudowa 110 elektronicznego monitora zawiera podzespół (nie przedstawiony), taki jak czytnik fluorescencyjny, do pomiaru wyniku stężenia substancji w moczu przy użyciu urządzenia testującego 100.

Pochyła ścianka przednia 115 obudowy 110 elektronicznego monitora zawiera okienko 116 wyświetlacza, przez które można przekazywać użytkownikowi informację, np. za pomocą wyświetlacza LED. Informacja ta może być podana w różnej formie, takiej jak wskazanie kalendarza i potrzeby wykonania testów moczu oraz wskazanie bieżącego stadium cyklu owulacyjnego. Pochyła ścianka przednia 115 obudowy 110 zawiera również przycisk 117, który użytkownik może nacisnąć, by oznaczyć początek cyklu owulacyjnego i nakazać rozpoczęcie obróbki informacji w stosunku do tego cyklu.

Generalnie, elektroniczny monitor jest zasilany bateryjnie, i z tego względu obudowa 110 ma na boku 118 zdejmowalną przykrywkę 119, aby umożliwić włożenie i wymianę baterii. Obudowa 110 wraz z elektronicznym monitorem i z przynajmniej jednym urządzeniem testującym 100 stanowi zestaw testujący według wynalazku.

Na fig. 2 pokazano urządzenie testujące 100 w widoku od dołu w stosunku do fig. 1. Występ lokujący 101 znajduje się na powierzchni 200, na której również znajduje się okienko wynikowe 201. Korpus urządzenia testującego 100 może stanowić pasek immunochromatograficzny (nie przedstawiony), zawierający wszystkie niezbędne składniki umożliwiające dokonanie pomiaru immunochemicznego, który wykrywa obecność i stężenie substancji w próbce moczu zawartej w członie 103 chłonącym próbkę.

Wynik pomiaru może być otrzymany poprzez unieruchomienie oznaczonego składnika, poprzez reakcję nakładaną albo konkurencyjną, w obecności analitu w nałożonej próbce moczu, przy czym oznaczony reagent ulega zagęszczeniu w strefie odsłanianej przez okno wynikowe. Gdy urządzenie testujące 100 zostanie odwrócone i umieszczone we wgłębieniu 111 obudowy 110 monitora elektronicznego, to okienko wynikowe 201 znajdzie się w sąsiedztwie okienka odczytowego 114 obudowy 110 monitora i można ustalić wynik pomiaru. Jeżeli na przykład znacznikiem jest reagent fluorescencyjny, to podzespół odczytowy w monitorze może wykryć i zmierzyć dopływ światła fluorescencyjnego ze zgromadzonego znacznika w strefie wykrywania na pasku w celu otrzymania liczbowo dokładnej wartości stężenia substancji w próbce moczu. Informację tę monitor może przetworzyć razem z informacją kalendarzową wynikająca z ustawienia cyklu przez użytkownika i danych zachowywanych z poprzednich cykli.

Na fig. 3 pokazano niektóre podstawowe podzespoły stosowane w elektronicznym monitorze zestawu testującego według wynalazku. Cechy podzespołów są uzależnione od indywidualnego doboru i potrzeb, przy czym dla fachowców z dziedziny elektroniki oczywiste są również inne kombinacje, wystarczające dla osiągnięcia celów wynalazku. Na przykład w miejsce konwencjonalnych mikroprocesorów, opartych na technologii pastylki, zastosować można tak zwane systemy hard-wire albo sieci neuronowe. Przedstawiony na fig. 3 układ zawiera podzespół odczytowy 300, wyprowadzający informację z urządzenia testującego 100, takiego jak pręcik testujący, przy czym ten podzespół odczytowy 300 zawiera oświetlacz 301 i czytnik 302 (korzystnie w postaci fotodiody). Podzespół odczytowy 300 podaje dane do podzespołu przetwarzającego 303, przekształcającego sygnał optyczny w formę wykorzystywalną przez mikroprocesor 304. Układ ten jest wyposażony dodatkowo w podzespół kalibracji 305, przekształcający sygnał pochodzący z podzespołu odczytowego 300 w dane odpowiadające, na przykład, bezwzględnej wartości stężenia. Zastosowano regulator czasu, taki jak zegar 306 do regulacji pomiarów w cyklu. Mikroprocesor 304 obrabia, zapamiętuje i interpretuje wyniki na tle informacji zarejestrowanych z poprzednich cykli. Interfejs użytkownika 307 zawiera naciskany przycisk 117, którym użytkownik może na początku cyklu zainicjować działanie zestawu jako całości. Podzespół zasilania 308 zawiera kondensator pamięci wstecznej 309, zapobiegający utracie danych, gdy konieczna staje się wymiana baterii.

Ogólnie zestaw według wynalazku opiera się o procedurę, w której odpowiednia cecha płynu ustrojowego (np. lepkość, siła jonowa albo przewodność) mająca znaczenie w stosunku do stadium cyklu owulacyjnego, porównywana jest z wartością odniesienia, dostosowywaną do indywidualnej pacjentki na podstawie danych testu otrzymanych od niej podczas jednego lub więcej poprzednich cykli owulacyjnych.

Ważnym aspektem wykorzystywanym w zestawie według wynalazku jest procedura przewidywana fazy płodnej w czasie bieżącego cyklu owulacyjnego indywidualnego osobnika ssaka, np. kobiety, poprzez wykrycie w fazie przedowulacyjnej zmiany stężenia w płynie ustrojowym substancji mającej znaczenie w stosunku do stadium cyklu owulacyjnego, w którym ta zmiana stężenia ustalana jest na podstawie stężenia progowego ustalonego dla indywidualnej pacjentki na podstawie pomiarów stężenia substancji w płynie ustrojowym podczas fazy przedowulacyjnej przynajmniej jednego wcześniejszego cyklu owulacyjnego. Zaleca się by substancją tą był E3G w moczu, w którym to przypadku stężenie progowe E3G w moczu powinno być stężeniem, które w poprzednim cyklu owulacyjnym przekroczone było częściej w czasie całkowitej liczby dni stanowiących fazę przejściową poprzedniego cyklu niż w czasie tej samej liczby dni w fazie niepłodnej bezpośrednio poprzedzającej wspomnianą fazę przejściową.

Nigdzie w stanie techniki nie ma sugestii, aby wartość odniesienia stężenia substancji, np. poziom progowy, obliczać na podstawie jednego lub więcej poprzednich cykli u tej samej osoby.

174 930

Dla celu określenia progu, który można zastosować w stosunku do indywidualnej pacjentki, wygodne jest podzielenie części cyklu owulacyjnego, podczas której istotny jest poziom E3G, na kilka faz jak następuje:

i) fazę płodną, którą można uważać za fazę obejmującą dni -3 do +2 włącznie w stosunku do dnia rzeczywistej owulacji. Dzień owulacji można dokładnie wyznaczyć na przykład poprzez pomiar poziomu LH w moczu, uznając, iż owulacja nastąpi w dniu następującym po maksymalnym stężeniu LH w moczu.

ii) fazę przejściową, podczas której wymagane jest ostrzeżenie o owulacji. Fazę przejściową można uważać za fazę obejmującą dni -8 do -4 włącznie w stosunku do dnia rzeczywistej owulacji.

iii) fazę niepłodną, którą można uważać od początku miesiączki aż do dnia -9 włącznie w stosunku do dnia rzeczywistej owulacji.

Poziom progowy E3G w moczu należy ustalić na podstawie pomiarów stężenia E3G podczas fazy przejściowej i przedpłodnej jednego lub więcej poprzednich cykli. Gdy ustali się próg dla indywidualnej pacjentki, należy wykonać regularne (najlepiej codzienne) pomiary stężenia E3G w moczu w czasie tych faz przez przynajmniej jeden cykl, a lepiej przez dwa cykle, a najlepiej przez co najmniej trzy cykle. Gdy stosuje się więcej niż jeden cykl ustalający, najlepiej, by następowały one po sobie.

Rzeczywistą owulację można określić metodami, takimi jak wykrywanie gwałtownego skoku LH, wzrostu P3G, lub innych zmian ustrojowych, takich jak podwyższenie podstawowej temperatury ciała. Wykrycie gwałtownego skoku LH jest najbardziej zalecane dla tego celu. Wyrażenie gwałtowny skok LH użyte tutaj oznacza dramatyczny wzrost stężenia LH, który poprzedza zjawisko owulacji. W stanie techniki czyni się także odniesienie do LH max, tj. szczytowego stężenia LH. U większości osób, są one dla wszystkich praktycznych celów jednoczesne, gdy cykl kontrolowany jest dzień po dniu. Jednakże u niektórych osób, być może u 20% populacji, rzeczywistego szczytowego stężenia LH nie obserwuje się aż do dnia następującego po głównym wzroście stężenia. Dla celów tego wynalazku, zalecane jest użycie jako parametru krytycznego zauważalnego wzrostu.

Po ustaleniu odpowiedniego progu E3G, można porzucić regularne sprawdzanie E3G we wczesnej części fazy niepłodnej bieżącego cyklu. Natomiast testowanie można rozpocząć w ustalonym czasie po nadejściu miesiączki.

Jeśli wynalazek stosowany ma być do celów antykoncepcyjnych, użytkownik powinien być ostrzeżony, że pacjentka jest co najmniej prawdopodobnie płodna od czasu wykrycia podwyższonego poziomu E3G.

Dla celów praktycznych, próg można określić jako stężenie E3G, które przekraczane jest częściej podczas fazy przejściowej niż podczas fazy niepłodnej. Na przykład może ono być przekroczone nie więcej niż w 30% dni fazy niepłodnej, lecz w nie mniej niż 60% dni fazy przejściowej. Jeszcze lepiej, gdy próg jest stężeniem E3G, które nie jest przekraczane w więcej niż 20% dni fazy niepłodnej, ale które przekraczane jest w nie mniej niż 80% dni fazy przejściowej.

Okazuje się, że próg E3G będzie się zmieniać w zależności od osoby, ale generalnie będzie w zakresie od około 5 do około 40 ng/ml. Dla wielu kobiet, próg powyżej którego rejestruje się podwyższony poziom E3G wynosi około 30 ng/ml.

Jakkolwiek można oznaczyć dokładny próg dla każdej indywidualnej pacjentki, to jednak wygodniejsze jest uproszczenie metody poprzez użycie zakresu pasm progowych, np. progów 5, 10, 15, 20, 30, 40 i 50 ng/ml. i przypisanie poszczególnego pasma progowego każdej indywidualnej pacjentce, w oparciu o informację o E3G, uzyskaną w poprzednich cyklach. Przyjęcie pasm progowych jest wystarczająco dokładne, by umożliwić otrzymanie wiarygodnej informacji antykoncepcyjnej. Pomiarom wykorzystywanym w tym sposobie można nadać taką formułę, by poznać, kiedy pasma takie zostaną przekroczone.

174 930

W artykule Browna i in., Int. J. Gynecol. Obstetr, 1989 Suppl. 1, strony 111 - 122, zatytułowanym Nowe próby do identyfikacji okresu płodnego, opisano sposób, w którym mierzy się poziom estrogenu w moczu i stwierdza się, że:

...dzienny przyrost wytwarzania estradiolu w czasie dochodzenia do szczytu przedowulacyjnego jest najwyraźniej stały we wszystkich cyklach, pozostając bardzo blisko wartości 1,4 na dzień.

Jako statystyczna wartość w populacji, ta cytowana wartość 1,4 dla dziennego przyrostu w czasie wzrostu przedowulacyjnego może być właściwa, ale w praktyce czynnik ten zmienia się bardzo znacznie w zależności od osoby. W sposobie przyrostowego lub ilorazowego uzyskiwania danych z kolejnych pomiarów stężeń estradiolu albo jego metabolitu (takiego jak E3G w moczu), niewłaściwe jest poleganie na przyroście 1,4 jako uniwersalnym wskaźniku znaczącym dla wzrostu przedowulacyjnego. W praktyce, stwierdzono, że koniecznym wskaźnikiem może być współczynnik wzrostu o wartości aż 2,0, w którym to przypadku współczynnik 1,4 nie miałby znaczenia w stosunku do typowych fluktuacji tła w stężeniu E3G u danej pacjentki. U innych pacjentek odkryto, że konieczny wskaźnik jest znacznie niższy od 1,4, a jeżeli wybierze się współczynnik 1,4, przedowulacyjny wzrost E3G nie zostałby wykryty.

Dlatego też niniejszy zestaw testujący według wynalazku można z powodzeniem zastosować w każdym sposobie kontrolowania cyklu owulacyjnego, który obejmuje przyrostową (ilorazową) analizę wykrywialnego, zmiennego parametru, mającego znacznie w czasie fazy przedowulacyjnej cyklu i w którym ostrzeżenie o nadchodzącej owulacji podawane jest, gdy zidentyfikowane zostanie wcześniej określony stosunek odnośny, przy czym ów stosunek odnośny ustala się dla indywidualnej pacjentki w oparciu o dane uzyskane z jednego lub więcej poprzednich cykli owulacyjnych u tej samej indywidualnej pacjentki. Użyte tu wyrażenie wartość odnośna stężenia substancji obejmuje wartość odnośną w postaci stosunku.

Niniejszy zestaw testujący według wynalazku można zatem zastosować z korzyścią we wszystkich proponowanych systemach pomiarowych, które obejmują matematyczną analizę kolejnych stężeń substancji, zwłaszcza stężeń E3G w moczu, poprzez na przykład analizę CUSUM. Zwykle kolejne stężenia substancji (albo, w rzeczywistości, kolejne pomiary każdego parametru według wynalazku) rejestruje się w kolejne dni.

Dogodnie, pierwszy pomiar bieżącego cyklu dokonuje się co najmniej 5 dni po rozpoczęciu menstruacji.

Po wykryciu podwyższonego poziomu E3G, tj. powyżej wcześniej ustalonego progu, jakkolwiek nie można na pewno powiedzieć, że kobieta weszła w płodny okres cyklu, można z rozsądną pewnością powiedzieć, że nadchodzi dzień owulacji w jej cyklu.

Zaletą tego sposobu jest, że może działać przy pojedynczym zanotowanym wzroście, np. przy obserwacji podwyższonego poziomu hormonu, zwłaszcza hormonów w moczu: E3G, LH i P3G, choć należy zauważyć, że zasady sposobu można zastosować w stosunku do innych markerów biochemicznych, na przykład hormonów estradiolu i progesteronu, znajdowanych na przykład we krwi lub ślinie. Sposób ten można zastosować lub wykorzystać w połączeniu z obserwacją innych fizjologicznych oznak poziomu płodności u kobiety, np. markerów w innych płynach ustrojowych.

Pożądane jest określenie dokładnej daty owulacji w bieżącym cyklu. Dzień owulacji można określić za pomocą dowolnego znanego parametru chemicznego lub fizjologicznego, choć zalecanym sposobem jest pomiar poziomu LH. Gdy wykryje się nagły skok poziomu LH, o którym wcześniej była mowa, można powiedzieć, że nadchodzi owulacja. Można również odnotować dzień cyklu, w którym nastąpiła owulacja, dla późniejszego odniesienia. Gdy wykryje się nagły skok poziomu LH, a co za tym idzie ustali się dokładnie dzień owulacji, wówczas można z dużym prawdopodobieństwem wnioskować, że następne dni będą niepłodne (3 dni po owulacji). Dla celów praktycznych, stężenie LH w moczu 2- mIU/ml można uważać za uniwersalny próg wskazujący na nagły skok LH w praktycznie każdych warunkach.

Innym sposobem przewidywania końca fazy płodnej (choć bez takiej dokładności co do dnia owulacji) jest pomiar poziomów hormonu P3G w moczu. P3G ma stosunkowo niski poziom w moczu aż do początku fazy litealnej, w którym to punkcie jego poziom wzrasta całkiem ostro. Dlatego też, gdy wykryje się podwyższony poziom P3G, należy poinformować użytkowniczkę, że rozpoczęła się faza lutealna cyklu, tj. końcowy okres niepłodny. Podwyższony poziom P3G w moczu może opierać się na danych uzyskanych w czasie bieżącego i/lub jednego lub więcej poprzednich cykli. Podwyższony poziom P3G można zarejestrować, na przykład gdy albo wykryty poziom P3G jest wyższy niż suma czterech poprzednio zarejestrowanych poziomów P3G w tym samym cyklu menstruacyjnym, albo jest on większy od 3500 ng/ml, zależnie od tego który próg jest niższy i który zostanie osiągnięty jako pierwszy. Po zarejestrowaniu podwyższonego poziomu P3G, użytkowniczkę można poinformować, że jest ona niepłodna do końca tego cyklu.

W zalecanym przykładowym wykonaniu zestawu według wynalazku, można wykorzystać wykrycie czy to LH ^czy też P3G jako wskaźnik dla użytkowniczką że nie je^stt już ona płodna aż do końca cyklu, przy czym jeden hormon stanowi rezerwa dla drugiego. Jednakże zaleca się, by to wykrycie poziomu LH wykorzystywać jako pierwszorzędowy wskaźnik tego, czy owulacja już, czy też wkrótce nastąpi, albowiem wykrycie LH daje dokładniejsze określenie dokładnego dnia owulacji niż przy wykorzystaniu P3G.

Zestaw według wynalazki stanowi urządzenie do kontrolowania cyklu owulacyjnego samicy ssaka, zawierające zespół inicjujący rejestrację cyklu, zespół do pomiarów (jeśli konieczne, w połączeniu z jednym lub więcej urządzeń testujących, odczytywalnych przez urządzenie kontrolujące) i rejestracji stężenia E3G w moczu, zespół ustalający progowe stężenie E3G na podstawie pomiarów uzyskanych w czasie niepłodnej i przejściowej fazy przynajmniej jednego poprzedniego cyklu, oraz zespół ostrzegający użytkowniczkę, jeżeli zmierzone stężenie E3G w czasie fazy przejściowej bieżącego cyklu przekroczy ustalony próg.

Zespół inicjujący może być na przykład zespołem przyjmującym dane, takim jak przełącznik lub przycisk, który użytkownik może uruchomić na początku lub końca miesiączki.

Zaleca się, by urządzenie pomiarowe zawierało również zespół do określania rzeczywistej owulacji, na przykład za pomocą zawartego urządzenia mierzącego i rejestrującego nagły skok LH lub wzrost stężenia P3G w moczu.

Informację można przekazywać użytkownikowi na przykład za pomocą ciekłokrystalicznego wyświetlacza lub diody LED. Jeżeli jest to pożądane, informację o stanie płodności można przekazywać poprzez prostą wskazówkę wizualną, np. kombinację kolorów, pokazujących, na przykład, zieleń dla fazy niepłodnej, czerwień dla płodnej i żółty kolor dla każdej fazy pośredniej, gdy zapłodnienie jest mało prawdopodobne, ale ciągle możliwe. Dogodnie, czerwony i żółty sygnał mogą być połączone, tak, że urządzenie pokazuje sygnał czerwony, gdy tylko możliwe jest zapłodnienie. Zwłaszcza wtedy, gdy urządzenie ma przede wszystkim za zadanie pomoc w antykoncepcji, powinno ono mylić się bezpiecznie, pokazując sygnał płodności.

Elektroniczny monitor powinien mieć możliwość modyfikacji odpowiedniego progu dla cyklu bieżącego, albo przyszłego, na podstawie rzeczywistych pomiarów, rejestrowanych w czasie jednego lub więcej poprzednich cykli.

Tak więc według wynalazku opracowano zestaw testujący do kontrolowania cyklu owulacyjnego samicy ssaka, zawierający urządzenie pomiarowe w postaci elektronicznego monitora w obudowie, jak to przedstawiono wyżej, wraz z przynajmniej jednym wymiennym urządzeniem testującym, które można użyć do pomiaru poziomu jednego lub więcej składników moczu. Przewiduje się, iż taki zestaw będzie miał względnie trwały charakter i będzie można go stosować do znacznej liczby cykli. Wymienne urządzenia testujące do pomiaru składników moczu powinny być jednorazowe, użytkownik zestawu będzie musiał co jakiś czas zaopatrywać się w nowe urządzenia testujące.

174 930

Przykładem wykonania zestawu testującego według wynalazku jest wiele jednorazowych urządzeń testujących płyn ustrojowy (np. mocz), w opakowaniu z instrukcjami do użytku w pojedynczym urządzeniu pomiarowym. Te urządzenia testujące, mogą być urządzeniami testującymi mocz, z których każde może zmierzyć stężenie w moczu E3G i LH.

Sposoby wykrywania w płynach ustrojowych substancji, takich jak metabolity hormonów w moczu, odpowiednie do celów tego sposobu, znane są dobrze osobom biegłym w stanie techniki. W zalecanym przykładowym wykonaniu, substancję oznacza się metodami i urządzeniami pomiarowymi opisanymi w angielskim opisie patentowym GB 2204398.

Tam, gdzie pomiar według wynalazku opiera się na pomiarach składnika moczu, musi to dokonać się na próbce moczu. Dostępne są różne immunochemiczne techniki oznaczania, umożliwiające pomiar składników moczu. W piśmiennictwie opisano bardzo dużo różnych stałych fazowo urządzeń testujących, takich jak pręciki i paski chromatograficzne i można je dostosować łatwo do oznaczania substancji w moczu. Urządzenie powinno być zdolne przynajmniej do wskazania względnych poziomów substancji, np. E3G, w pasmach progowych. Przykłady prostych technik pomiarowych, które można łatwo dostosować do użytku domowego, opisano w opisach patentowych EP 0225054, EP 0183442, EP 0186799, GB 2204398 i EP 383619. Można wykorzystać jednorazowe paski pomiarowe, takie jak opisane w opisie patentowym GB 2204398 i EP 38619, które wymagają po prostu kontaktu z moczem i które zapewniają wynik pomiaru w postaci półjakościowej, np. poprzez serię stref testowych na pasku, które stają się stopniowo dodatnie przy wyższych poziomach substancji w moczu. Można też zastosować zamiast pojedynczych pasków liczne paski, odpowiadające różnym poziomom substancji. Alternatywnie, wizualnie odczytywalny pomiar jakościowy można oprzeć na progresji widocznego, np. kolorowego, regionu albo czoła na powierzchni (np. przez promieniową dyfuzję), przy użyciu na przykład pomiaru enzymatycznego.

W bardziej wyrafinowanej wersji zestawu według wynalazku, urządzenie rejestrujące może obejmować zespół do odczytu wyniku pomiaru moczu, np. poprzez zmierzenie współczynnika odbicia lub fluorescencji paska pomiarowego. Może to umożliwić podanie bardziej precyzyjnej, liczbowej identyfikacji poziomu substancji i jeszcze bardziej wzmocnić dokładność metody.

W przykładowym wykonaniu zestawu według wynalazku, w którym mierzy się równocześnie dwie lub więcej substancji, pożądane może być wykonanie takiego pomiaru przy użyciu jednego urządzenia testującego płyn ustrojowy, np. urządzenie obejmujące więcej pasków pomiarowych albo jeden pasek pomiarowy zdolny do równoczesnego wykrywania poziomu różnych substancji.

Jeżeli urządzenie do pomiaru poziomu hormonów w testowanej próbce stanowi urządzenie elektroniczne, wówczas korzystnie zawiera podzespół, automatycznie zmieniający poziom progowy E3G dla poszczególnego użytkownika, na przykład z 30 ng/ml na 20 ng/ml lub 40 ng/ml, jeżeli obserwowany okres abstynencji poszczególnego użytkownika jest niepożądanie długi lub krótki.

174 930

Fig.1.

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Zestaw testujący do monitorowania stadium bieżącego cyklu owulacyjnego indywidualnego żeńskiego osobnika ssaków, zwłaszcza człowieka, znamienny tym, że w jego skład wchodzi wymienne urządzenie testujące (100) oraz urządzenie monitorujące, które zawiera obudowę (110), osłaniającą elektroniczny monitor, który zawiera elektroniczny zespół przetwarzania informacji (300 - 309), mający podzespół odczytowy (300), odczytujący informację odnośnie stężenia analitu testowanego przez urządzenie testujące (100), połączony z podzespołem przetwarzającym (303), którego wyjście jest doprowadzone do wejścia mikroprocesora (304), i połączony z podzespołem kalibracji (305), przy czym do wejścia mikroprocesora jest również podłączone wyjście podzespołu kalibracji (305), wyjście zegara (306), wyjście interfejsu użytkownika (307) i wyjście podzespołu zasilania (308), dla określania zmiany stężenia analitu testowanego przez wymienne urządzenie testujące (100), przy czym na zewnętrznej ścianie obudowy (110) znajduje się przycisk (117), połączony z interfejsem użytkownika (307), wprowadzający do mikroprocesora (304) informację odnośnie początku miesiączki, a ponadto na zewnętrznej ścianie obudowy (110) znajduje się okienko (116) i wgłębienie (111), dopasowane kształtem i wymiarami do wymiennego urządzenia testującego (100), zawierającego człon (103) chłonący próbkę płynu ustrojowego, oraz zawierającego okienko wynikowe (201), umieszczone w sąsiedztwie okienka odczytowego (114) wgłębienia (111) obudowy (110).
2. 2. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że okienko (116) w zewnętrznej ścianie obudowy (110) jest umieszczone w sąsiedztwie wyświetlacza, do którego jest podłączone wyjście mikroprocesora (304).
3. 3. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że wymienne urządzenie testujące (100) zawiera występ lokujący (101), który zachodzi w szczelinę lokującą (113) wgłębienia (111) obudowy (110) po umieszczeniu wymiennego urządzenia testującego (100) we wgłębieniu (111).

   * * *