PL169522B1 - Sposób wytwarzania 3,4-dihydroksy-5-nitrobenzaldehydu PL PL PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania 3,4-dihydroksy-5-nitrobenzaldehydu, znamienny tym, ze 4-hydroksy-3-metoksy-5-nitrobenzaldehyd poddaje sie reakcji z sola litowa aromatycznego merkaptozwiazku w aprotonowym polarnym rozpuszczalniku w temperaturze od 80 do 160°C. PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania 3,4-dihydroksy-5-nitrobenzaldehydu, który jest produktem pośrednim w syntezie kilku ważnych w dziedzinie farmacji związków katechinowych.

Z publikacji C. Hanssona i in., w Synthesis, nr 3, str. 191-192, 1976, znany jest sposób selektywnej demetylacji eterów arylowo-metylowych za pomocą tiokrezolanu. Sposobem tym można jednak przeprowadzić rekację odmetylowania tylko w pozycjach para i orto w stosunku do grupy elektroujemnej występującej w pierścieniu aromatycznym. Sposób ten zatem nie nadaje się do wytwarzania 3,4-dihydroksy-5-nitrobenzaldehydu przez odmetylowanie 4-hydroksy-3-metoksy-5nitrobenzaldehydu, w którym grupa metoksylowa znajduje się w pozycji meta w stosunku do obu grup elektroujemnych w pierścieniu aromatycznym, grupy nitrowej i formylowej.

Z brytyjskiego zgłoszenia patentowego nr GB-A-2200109 oraz z europejskiego opisu patentowego nr EP 237 929 znany jest sposób wytwarzania 3,4-dihydroksy-5-nitrobenzaldehydu, w którym 4-hydroksy-3-metoksy-5-nitrobenzaldehyd ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w stężonym kwasie bromowodorowym. Sposób ten ma liczne wady, które powodują, że nie nadaje się on do zastosowania w przemyśle. Na przykład kwas bromowodorowy wywołuje poważne problemy związane z korozją i stosowanie go prowadzi do tworzenia się produktu ubocznego, którym jest 2-bromo-3,4-dihydroksy-5-nitrobenzaldehyd oraz produktów rozkładu o ciemnej barwie, przy czym zarówno produkt uboczny jak i produkty rozkładu utrudniają oczyszczanie pożądanego 3,4-dihydroksy-5-nitrobenzaldehydu. Poważnym problemem jest również emisja do atmosfery toksycznego gazowego produktu ubocznego jakim jest bromek metylu.

Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze można uniknąć powyższych problemów, jeżeli reakcję odalkilowania przeprowadza się przy użyciu silnego odczynnika nukleofilowego. Korzystnie odczynnikiem nukleofilowym jest anion tiolanowy aromatycznego merkaptozwiązku, takiego jak tiofenol, 2-, 3- lub 4-aminotiofenol, 2-, 3- lub 4-tiokrezol albo 1- albo 2-tionaftol. Anion tiolanowy tworzy się za pomocą mocnej zasady organicznej lub nieorganicznej, takiej jak wodorotlenek, wodorek lub amidek litu.

Sposób wytwarzania 3,4-dihydroksy-5-mtrobenzaldehydu według wynalazku polega na tym, że 4-hydroksy-3-metoksy-5-nitrobenzaldehyd poddaje się reakcji z solą litową aromatycznego merkaptozwiązku w aprotonowym polarnym rozpuszczalniku w temperaturze od 80 do 160°C. Aromatyczny merkaptozwiązek korzystnie stanowi 2-merkaptobenzotiazol lub tiofenol.

169 522

Wskazane jest prowadzenie reakcji w atmosferze obojętnej, ponieważ w ten sposób zapobiegania się tworzeniu zanieczyszczeń typu dwusiarczków. Reakcję korzystnie przeprowadza się w takim aprotonowym rozpuszczalniku polarnym, jak 1-metylo-2-pirolidynon, N,Ndimetyloformamid lub N,N-dimetyloacetamid pod ciśnieniem zmniejszonym lub normalnym. Najkorzystniej reakcję prowadzi się w temperaturze około 130°C.

Reakcja jest bardzo odpowiednia, ażeby prowadzić ją w skali przemysłowej, ponieważ reagenty są łatwo dostępne, tanie, nie powodują korozji i łatwo się nimi posługiwać. Stosowany rozpuszczalnik można łatwo ponownie zawrócić do obiegu i nie występuje emisja gazów toksycznych do atmosfery.

Przykład I. 20 g 4-hydroksy-3-metoksy-5-nitrobenzaldehydu, 5,4 g wodorotlenku litowego, 12 ml tiofenolu i 40 ml NMP (1-metylo-2-pirolidynonu) mieszano przez dwie godziny w temperaturze 130°C w atmosferze azotu. Mieszaninę studzono do temperatury 90°C i dodano 125 ml wody, 40 ml heptanu i 30 ml stężonego kwasu solnego. Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, utrzymywano przez dwie godziny w temperaturze O°C, sączono, płukano 20 ml zimnej wody i suszono. Wydajność wynosiła 16,52 g (88,9%), a temperatura topnienia 135-137°C.

Przykład II. 15 g 4-hydroksy-3-metoksy-5-nitrobenzaldehydu, 4,1 g wodorotlenku litowego, 9 ml tiofenolu i 25 ml NMF mieszano przez dwie godziny w temperaturze 130°C w atmosferze azotu. Mieszaninę studzono do temperatury 100°C i dodawano 50 ml lodowatego kwasu octowego oraz 30 ml stężonego kwasu solnego. Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, utrzymywano przez dwie godziny w temperaturze O°C, sączono płukano 20 ml zimnej wody i suszono. Wydajność wynosiła 11,38 g (81,7%), a temperatura topnienia 135-137°C.

Przykład III. 15 g 4-hydroksy-3-metoksy-5-mtrobenzaldehydu, 3,7 g wodorotlenku litowego, 13 g 2-merkaptobenzotiazolu, 40 ml NMP i 30 ml toluenu przez 20 godzin w atmosferze azotu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z oddzieleniem wody. Mieszaninę studzono do 80°C i dodawano 150 ml wody oraz 20 ml toluenu. Po mieszaniu przez pół godziny fazy zostały rozdzielone i fazę toluenowy odrzucono. Do fazy wodnej dodano 45 ml stężonego kwasu solnego. Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, utrzymywano przez dwie godziny w temperaturze 0°C, sączono, płukano, 20 ml zimnej wody i suszono. Wydajność wynosiła 12,64 g (90,7%), a temperatura topnienia 135-137°C.

Przykład IV. 150 g 4-hydroksy-3-metoksy-5-nitrobenzaldehydu, 280 ml NMP, 39 g wodorotlenku litowego 190 ml tiofenolu utrzymywano przez trzy godziny w temperaturze 130°C pod zmniejszonym ciśnieniem i odbierano destylat. Mieszaninę studzono do temperatury 100°C, ciśnienie doprowadzono do normalnego i dodano 1000 ml gorącej wody oraz 250 ml stężonego kwasu solnego. Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, utrzymywano przez dwie godziny w temperaturze 0°C, sączono, płukano 200 ml zimnej wody i suszono. Wydajność wynosiła 135 g (96,9%), a temperatura topnienia 135-137°C.

Claims (6)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania 3,4-dihydroksy-5-nitrobenzaldehydu, znamienny tym, ze 4-hydroksy-3-metoksy-5-nitrobenzaldehyd poddaje się reakcji z solą litową aromatycznego merkaptozwiązku w aprotonowym polarnym rozpuszczalniku w temperaturze od 80 do 160°C.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako aromatyczny merkaptozwiązek stosuje się 2-merkaptobenzotiazol.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako aromatyczny merkaptozwiązek stosuje się tiofenol.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się w obojętnej atmosferze.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako aprotonowy rozpuszczalnik polarny stosuje się 1-metylo-2-pirolidon.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się w temperaturze około 130°C.