PL167707B1

PL167707B1 - Sposób otrzymywania 2-bromo-a-ergokryptyny lub jej soli addycyjnych

Info

Publication number: PL167707B1
Application number: PL29217991A
Authority: PL
Inventors: Barbara Sledzinska; Halina Snopek; Zdzislaw Majer
Original assignee: Politechnika Gdanska
Priority date: 1991-10-25
Filing date: 1991-10-25
Publication date: 1995-10-31
Also published as: PL292179A1

Abstract

Sposób otrzymywania 2-bromo-a-ergokryptyny lub jej soli addycyjnych polegający na bromowaniu -ergokryptyny za pomocą środków łagodnie bromujących w środowisku chlorku metylenu i rozdzieleniu na kolumnie chromatograficznej napełnionej żelem krzemionkowym stosującjako eluent 2-4% roztwór metanolu lub etanolu w chlorku metylenu, znamienny tym, że bezpośrednio po zakończeniu reakcji bromowania do roztworu poreakcyjnego dodaje się kwasu chlorowcooctowego do pH 5 do 4 i poddaje się go rozdzielaniu na kolumnie chromatograficznej utrzymując pH 5 do 4 poprzez dodawanie do eluentu kwasu chlorowcooctowego.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania farmakopealnie czystej 2-bromo-aergokryptyny lub jej soli addycyjnych z mieszanin poreakcyjnych.

2-bromo-a-ergokryptyna w postaci soli addycyjnych, a zwłaszcza metanosulfonianu ma zastosowanie terapeutyczne w położnictwie jako lek regulujący proces laktacji.

Znane z literatury patentowej sposoby otrzymywania 2-bromo-a-ergokryptyny (patenty szwajcarskie nr 507249 i nr 80058 oraz polskim opisie patentowym nr 161 874 polegają na bromowaniu a-ergokryptyny za pomocą środków łagodnie bromujących jak N-bromosukcynimid, N-bromokaprolaktan, N-bromoimid kwasu ftalowego lub bursztynowego itp. w rozpuszczalnikach obojętnych takich jak chlorek metylenu, dioksan czy acetonitryl.

Opisany w przykładach wykonania wymienionych opisów patentowych sposób wyodrębniania 2-bromo-a-ergokryptyny polega na odparowaniu mieszaniny poreakcyjnej do konsystencji syropu, następnie po jego rozpuszczeniu w chlorku metylenu wytrząśnięciu uzyskanego roztworu z wodnym roztworem węglanu sodowego. Po rozdzieleniu się faz warstwę wodną ekstrahowano wielokrotnie chlorkiem metylenu. Po połączeniu ekstraktów z główną fazą chlorkową płukano je wodą. Oddzieloną fazę chlorkową po wysuszeniu bezwodnym siarczanem sodu zagęszczano ponownie pod próżnią do konsystencji syropu, który po rozpuszczeniu w chlorku metylenu poddawano rozdzielaniu na kolumnie chromatograficznej napełnionej tlenkiem glinu lub żelem krzemionkowym stosując jako eluent roztwór etanolu w chlorku metylenu.

Niedogodnością opisanych sposobów uzyskiwania czystej 2-bromo-a-ergokryptyny jest to, że oprócz dwóch podstawowych etapów: bromowania a-ergokryptyny i wydzielania 2-bromo-aergokryptyny metodą chromatografii cieczowej występują liczne etapy pośrednie jak: dwa odparowania pod próżnią, wielokrotna ekstrakcja, suszenie i sączenie. Fakt ten zwiększa pracochłonność i jest źródłem strat, ponieważ podczas realizacji wymienionych procesów pośrednich następuje rozkład 2-bromo-a-ergokryptyny na produkty uboczne. Zasadniczą niedogodnością jest to, że podczas rozdzielania uzyskanych mieszanin na kolumnie chromatograficznej w sposób opisany następuje duże rozmycie stref rozdzielanych substancji oraz daleko posunięty rozkład 2-bromo-a-ergokryptyny do substancji eluowanych razem z nią.

Sposób otrzymywania 2-bromo-a-ergokryptyny lub jej soli addycyjnych polegający na bromowaniu α-ergokryptyny za pomocą środków łagodnie bromujących w środowisku chlorku metylenu i rozdzieleniu na kolumnie chromatograficznej napełnionej żelem krzemionkowym stosując jako eluent 2-4% roztwór metanolu lub etanolu w chlorku metylenu, według wynalazku charakteryzuje się tym, że bezpośrednio po zakończeniu reakcji bromowania uzyskany roztwór zawierający obok głównego produktu i nieprzereagowanej α-ergokryptyny liczne produkty uboczne, zakwasza się kwasem chlorowcooctowym do pH 5 do 4. Następnie roztwór poddaje się

167 707 rozdzieleniu na kolumnie chromatograficznej utrzymując pH 5 do 4 poprzez dodanie do eluentu kwasu chlorowcooctowego. Po wyeluowaniu z kolumny 2-bromo-a-ergokryptyny i następnie nieprzereagowanej α-ergokryptyny przemywa się ją niewielką ilością metanolu lub etanolu w celu usunięcia bardziej polarnych składników mieszaniny poreakcyjnej. Frakcje zawierające 2-bromoa-ergokryptynę odparowuje się do sucha w próżni i po rozpuszczeniu pozostałości w ketonie wytrąca się 2-bromo-a-ergokryptynę lub jej sól metanosulfonową znanymi sposobami. Frakcje zawierające α-ergokryptynę odparowuje się do sucha i pozostałość przeznacza do ponownego bromowania.

Zaletą sposobu wg wynalazku jest to, że umożliwia przeprowadzenie chromatograficznego procesu jednoczesnego wyodrębniania 2-bromo-a-ergokryptyny i α-ergokryptyny bezpośrednio z roztworu poreakcyjnego bez jakichkolwiek operacji pośrednich, co w znacznym stopniu redukuje pracochłonność procesu i zwiększa jego wydajność. Ponadto obniżenie pH do 5-4 eluentu w dużym stopniu poprawia stopień rozdzielenia składników mieszaniny poreakcyjnej na kolumnie chromatograficznej poprzez ograniczenie procesu rozmycia stref i zapobiegania rozkładowi 2-bromo-aergokryptyny, co daje w efekcie wysoki ponad 95% odzysk czystego produktu.

Sposób otrzymywania według wynalazku jest bliżej pokazany w poniższym przykładzie wykonania.

Przykład : 10,5g α-ergokryptyny i 7 g kompleksu bromowego kwasu cyjanurowego umieszczonych w reaktorze z ciemnego szkła zalewa się 300 cm³ bezwodnego chlorku metylenu i miesza wciągu 10 godzin w temperaturze otoczenia. Następnie do przesączonego roztworu poreakcyjnego dodaje się 0,06 cm3 kwasu trójfluorooctowego. 150 cm3 uzyskanego roztworu dozuje się na kolumnę chromatograficzną o wymiarach 50 X 500 mm wypełnioną żelem krzemionkowym Si60 (firmy Merck) o średnicy ziaren 40-63 μτη i eluuje kolejne frakcje poprzez przepuseczenie przez kolumnę 2,5% /*/ roztworu metanolu w chlorku metylenu z dodatkiem 0,02% / Ί/ kwasu trólfluorooctowego.

W oparciu o wskazania detektora UV-254 zbiera się frakcje eluatu wyszczególnione w tabeli. Tabela

Nr frakcji	Objętość dm³	Charakterystyka frakcji
I	1,50	reciprzyerrrρcie
II	0,35	międzyfrakcja: 2-breme-a-prgekryctyca mniej
III	2,20	polarne raciproyerrrpcia czysta 2-breme-e-prgekryctyca
IV	0,50	międzyfrakcja: 2-breme-e-prgekΓyctyca bardziej
V	1,10	polarne reciprrysrrrρcie raciproysrrrpcia
VI	3,30	a-prgekryctyca
Rerpm:	8,95

Po zebraniu frakcji VI przemywa się kolumnę 200 cm³ metanolu. Po odparowaniu do sucha frakcji III pozostałość rozpuszcza się w acetonie osuszonym nad bezwodnym siarczanem sodu i wykrystalizowuie się 2-bromo-a-ergokryptynę lub metecosulfoniac znanym sposobem. Pozostałość po odparowaniu frakcji VI stanowi substrat w reakcji bromowania. Z połączonych frakcji I i V odzyskuje się rozpuszczalnik natomiast pozostałość stanowi odpad. Pozostałość po odparowaniu frakcji II i IV poddaje się ponownemu rozdzielaniu na kolumnie chromatograficznej. Uzyskany metanosulfoniac 2-bromo-a-ergokryptyny charakteryzuje się temperaturą topnienia 208-210°C (z rozkładem) i skręcalnością właściwą /a/ o° = + 97° (przyc = 1, metanol-chlorek metylenu 1:1).

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 1,50 zł

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób otrzymywania 2-bromo-a-ergokryptyny lub jej soli addycyjnych polegający na bromowaniu a-ergokryptyny za pomocą środków łagodnie bromujących w środowisku chlorku metylenu i rozdzieleniu na kolumnie chromatograficznej napełnionej żelem krzemionkowym stosując jako eluent 2-4% roztwór metanolu lub etanolu w chlorku metylenu, znamienny tym, że bezpośrednio po zakończeniu reakcji bromowania do roztworu poreakcyjnego dodaje się kwasu chlorowcooctowego do pH 5 do 4 i poddaje się go rozdzielaniu na kolumnie chromatograficznej utrzymując pH 5 do 4 poprzez dodawanie do eluentu kwasu chlorowcooctowego.