PL160466B1 - Sposób wytwarzania nowych podstawionych 1,2,4-triazynodionów PL PL PL - Google Patents

Abstract

Sposób wytwarzania nowych podstawionych 1,2,4-triazynodionów o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza zwiazana poprzez atom wegla grupe tiazo- lilowa lub oksazolilowa, ewentualnie podstawiona lub skondensowana z ewentualnie pierscieniem benzeno- wym, przy czym podstawniki sa wybrane sposród chlorowca, grupy C1-4 -alkilowej, 1-5-chlorowco-C1-4 - alkilowej, C1-4 -alkoksylowej, 1-5-chlorowco- C1-4 -al- koksylowej, 1-5-chlorowco-C1-4 -alkilotio i nitrowej, X oznacza O, S, SO, SO2, R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, lub grupe C1-4 -alkilowa, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe C1-4-alkilowa, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 2, w którym X, R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji ze zwiaz- kami o wzorze 3, w którym R1 ma znaczenie wyzej podane, a A oznacza atom chlorowca, grupe -O-SO2- alkilowa, -O-SO2 -arylowa, - O-SO2-chlorowcoalkilowa, -S-alkilowa, -SO 2-alkilowa, -SO2 - chlorowcoalkilowa. Wzór 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób w^‘tw£a^^^i^j.a nowych podstawionych l^jA-traazynodionow o działaniu przeciwko pasożytom.

Znane jest stosowanie pod stawionych l^^-traazynotrionów do zwalczania kokcydiozy. Działanie tych związków nie w każdym przypadku jednak jest zadoOaające.

Stwierdzono, że do zmazania pasożytniczych pierwotniaków doskonale nadają się nowe podstawione 1,²,4-^trlaz^tio^diot^y o o^gólnjm wzorze 1, w Iktofym ^R- oznacza zżązaną po^przez atom węgla grupę tiazolitową lub oksazolilową, ewentualnie podstawioną lub skondensowaną z e^^i^łiu^l^ie podstawionym pierścienimm benzenowym, przy czym podstawniki są wybrane spośród chlorowca, grupy C.,_^-ai^ki.oowej , 1-5-chloΓtico-0-c4“alkilowej , C,__-^a.k<^l^i^;^low^;J,

1-5-chlorooco-C₁---allok^ylowej, 1-5-chlorooci-C.^-_-allllotίi i nitrowej, X oznacza atom tlen^ eⁱlrki^{, g}rup^ę S^O i. SO^ ^r2 oznacza atom wodory chlorowca lub ^gru^pę C^-alżtową, a ^R- oznacza atom wodory iub ^gru^pę C^Ą-alkilową.

Nowe podstawione 1,2,4atriazyt3odioty o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki mnją , 2 znaczenie wyżej podane, otrzymuje się w ten sposób, ze związki o wzorze 2, w którym X, R i R^- mj znaczenie wyżej ^po^dane, ^po^dda^je sto reak^;)ⁱ ze zwⁱąz^ka^:i o wzorze 3, w kt^n^^ym R^{- m}£i znaczenie wyżej po^dane^, a A oznacza atom c^hloriwcl^{, g}ru^pę -⁰-^S02^--^lkilooą^, -^S^chloroocoalkilową, -O-SOO-aaylową, -S-alliiooą, -SOg-alkilową lub -SOp-chlorowcoalkilową.

Nowe związki o wzorze 2, w ^kt^órym X oznacza atom tlenu lub eilr^ll^{, r2} oznacza atom chlorowca lub grupę C- .-alkilową, a w przypadku, gdy X oznacza atom siarki, oznacza doda'5 tkowo atom wodoru, a ^R- oznacza atom wodoru, luli grupę C. .-atoitową, otrzymuje się w ten , 2 3 sposób, ze związki o wzorze 5, w którym X, R 1 R mają znaczenie w<^z®j podanie, dekarboksyluye się drogą ogrzewania.

p

Nowe związki o wzorze 5, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, R oznacza chlorowiec lub grupę C^-alkilową, a w przypadku, gdy X oznacza atom siarki, oznacza dodatkowo atom wodoru, a R oznacza atom wodoru lub rodnik C. .-llkliooy, wytwarza się w ten _z 23 4 sposób, ze związki o wzorze 6, w którym. X, R i R mają znaczenie wyżej podane, R oznacza gjcupę CN l.ub ^grupę o wzorze 10, a ^R- oznaka ewerh^^E^ln^e podstowioną grupę a^lkiⁱow^ą l.u^b arylową, ogrzewa się w obecności wodnego roztworu kwasów.

Nowe związk o wzorze 6, w ^ltótym ^X, ^r2, ^r- i ^R- mmyą znaczenie ^zej ^podane, otozy, 2 3 4 hę w ton sposób, ze związki o wzorze 7^, w ^orym X, ^R , R^- i R^- maj^ą znaczenie wy6 7 zej podane, R oznacza rodnik alkilowy lub ewentualnie podstaw/iony rodnik arylowy, a R

160 466 oznacza atom wodoru albo ewentimlnie podstawioną grupę o wzorze 11 lub 12, ogrzewa się w obecności zasad.

Nowe związki o wzorze 7^, w żorym ^χ, R², R^P, ^{R— R} i. ^R? mają znaczenie wyżej poda7 2 ne, a w przypadku, gdy R oznacza atom wodoru, a X oznacza atom siarki, R może dodatkowo oznaczać atom wodoru, wytrorza się w ten sposób, że związki o wzorze 8, w któiym X,

7

R i R mj znaczenie wyżej podane, najpierw dwuazuje się za pomocą azotynu metalu alkalicznego w obecności wodnego roztworu kwasów mineralnych, a następnie poddaje reakcj ze zwi^ązkaimi o wzorze % w którym ^{R— R} i. ^R maj^ą znaczenie pżej potiane.

Zżązki o wzorze 1 oraz ich sole z kwasami lub zasadami nadają się doskonale do zwalczania ^pasożytnⁱcz^yc^h żerwtoia^w. Korzystne s^ą zwi^ązki o wzorze 1, w ^któr;m R¹ oznacza ewentualnie podstawioną chlorowcem, grupami alkioowym, nitrowymi, chlorowcoalki lowymi grupę tiazolilcawą, oksazolilową, benzotiazolilową lub benzoksazolilową, X oznacza

3 atom tlenu lub siarki, R oznacza at<m chlorowca lub rodnik C.^-alkilowy, a R oznacza atom wodoru lub rodnik C|-C^-^].kil^<^wy, zwłaszcza rodnik metylowy.

Szczególnie korzystne są zżązki o morze 1, w którym X oznacza atom tlenu, R oznacza grupę tiazoli^Ną, benzotiazolioową lub benzoksazolilową, które to grupy są ewentualnie podstawione grupami C.j-Cc--lkilowyini, zwłaszcza metylowym, rodnikami C-C₂--chllrowcoalkllowymi, zwłaszcza trójfluouomttylowymi, chlorowcem, zwłaszcza chlorem bromem, fluorem, grupami nitrowym, cyjanowymi, ^1^77^11, C.]-_-εlkilomitlooymi, C-_— chlorowcollkilanmlnooym, lcyloamitooymi, C—^-alkoksylowymi, zwłaszcza mtoksylowymi, C.₁---chloroocoalkok8yloo·ymi, zwłaszcza trójfluommetoksyoowym, C.j-_-aakilotio, zwłaszcza mmtylotio, C.|-_-chlluouooalkilllio, zwłaszcza trójfluoromeylotio, grupami Cj--~ lfiiOolufOtnyOoΐymi, zwłaszcza me/yosulf onylowym i C. . -chforowcculkifosufOorwlowymi, zwłaszcza toójfluoooietylosufOtIχsflowyii, R oznacza Jeden lub więcej podstawników, takich jak atom wodoru lub chlorowca, zwłaszcza chloru, bromu, rodnik C.,_^ ^Ιζ^^, zwłaszcza mlyb^ i R^- oznacza atom

Koozystne są związki o roorze 1, w którym X oznacza atom tlenu, R* oznacza ewentualnie podstażoną chlorem lub rodnikiem mm tyło wm lub grupą toójfluouomttylową grupę tj^^^oJLioOTią lub benzolilzolilową, R oznacza jedną lut więcej podstawników takich jak atom wodoru, ^upa metylowa lub aUm chloru, a ^R- oznacza a^tiom wodoru.

Jako przykłady zżązków o wzorze 1 wymienia się zżązki przedstawione wzorem 13 zebrane w tablicy I

Tablica I

Zwwązki o wzorze 13

R1	R2	T . top /°C/
6-F 6-SCF- 5- CiJ 6- So Ó-CH3 5,6-Cl 6-C1 6-OCFj 5.6- Cl 4.7- OCH3 4.6- CL2 5.6- C.2	3', 5'- Cl2 3', 5'-Cl2 3', 5'-Cl2 3', 5'-Cl2 3', 5'-Cl2 3', 5'-CH3 3', 5'-CH-3 3' -'-Cl 3 '-CH 3',5'- C^ 3',5'- Cl2 3',5'- Cl2	152 214 196 208 212 205 165 243 215 260 203 251

160 466

c.d. tab.I

r1	R2	T . top /°C/
H	3', 5'- C-2	131
6-NOg	H	228
4,5,6,7-^4	H	300
6-C1	3'-CH,	253
6-C1	3', 5 -Cl2	216
H	H	172

W przypadku, gdy w reakcji według wynalazku jako związek o wzorze 2 stosuje się 2-/3,5dwuchloro-4-hydroksyfenylo/-1,2,4-t:riazyno-3,5/2H,4H/-dion, a jako związek o wzorze 3 stosuje się 2,6-dwuchlorobenyo/iazol, przebieg procesu ilustruje schemat 1.

3

Związki o wzorze 2, w którym R i R oznaczają atomy wodoru, są znane /J.Slouka, Acta Unio Palacki Olomuk. PAc. Rerm. Nat. 1984 /Chem. 23/, 39-45, C.A. 102, 203946 c/.

Zwźązki o wzorze 2, w którym R ma znaczenie inne niż wodór, są nowe·

3

Koozystne są związki o wzorze 2, w którym R i R mają korzystne znaczenia podano przy /miwίaniu związków o wzorze 1. Jako przykłady no^ch związków o wzorze 2 umienia 2 się związki przedstawione iraorem 14, w którym R oznacza 3-C1, 3-CH^, 3,5-Cl, 3-CH^,

5-CH^, 3,5-CH.j. Podstawione związki heterocykliczne o wzorze 3 są znane lub też można je wytwarzać analogicznie do znanych metod /Beilstein, tom 27, Katrizky i Rees, Coimrehen^ive, Het. Chem. Col. 6, 1984/.

Korzystne są związki o wzorze 3, w którym podstawniki mają korzystne znaczenie podane przy omawianiu związków o wzorze 1. Jako przykłady związków o wzorze 3 wymienia się w tablicy II i tablicy ]E niżej podane związki przedstawione wzorem 15 i 16.

Tablica II Znwązki o wzorze 15

Y	R8	A
S	6-C1	Cl
S	5,5-Cl	Cl
0	6-C1	Cl
0	5,5-Cl	Cl
S	6-C1	-SO2CH3
s	5,6-Cl	-so2ch3
0	6-C1	-SO2CH3

Tablica III Związki o wzorze 16

Y	R	SI
s	4-C1	Cl
s	4,5-Cl	Cl
0	4-C1	Cl
0	4,5-Cl	Cl

160 466

Proces prowadzi się korzystnie w obecności rozcieńczalników. Jako rozcieńczalniki można praktycznie stosować wszelkie obojętne rozpuazczaaniki organiczne, takie jak korzystnie alifatyczne i aromatyczne, ewentiulnie chlorowcowane węglowodory, benzynę, ligroinę, benzen, toluen, ksylen, chlorek metylenu, chlorek etylenu, chloroform, czterochlorek węgla, chlorobenzen i O-Owuchlorobtnztn, etery, np.eter duetylowy i dwubutylowy, eter dwiuneeylowy glikolu etyennowego i eter dwiUDeeylowy glikolu dwueeylenowegii, czterowodoroiuran i dioksan, ketony, np. aceton, metyloetyloketot, meeyloizopropyloketon i mej^lLoizobutyloketon, estry, np. octan meeylu i etylu, nitryle, np. acetonitryl i propionntryl, amidy, np. dwumtytofOΓotmid, diιumtyloαctαmid i N-metytopirolldon oraz suliotlenek dwιmetyloiy, yzttrometyltnoθulfon i sześciometylotrójamid kwasu fosforowego.

Reakcję prowadzi się w obecności nieorganicznych lub organicznych środków dążących kwas, takich jak np. wooorotlenki alkaUcznych, np. wodorotlenek sodu i potasu, wodorrtlenki meeali ziem tlktlycznyyh, np. wodorodlenek wapnia, węglany i alkoholany meeali alkαljcznyyh, np. węglan sodu i potasu, metanolan względnie etanolan sodu i potasu, dalej aminy αl^tatycztt, aromatyczne lub heterocykliczne, np. trÓJetytomina, pirydyna, 1,5-dwuazatiiytlo04,3,0/nrn-5-et /DBN/, 1,8-dwuazabicyklo/5,4,O/undec-7-en /DBU/ i 1,4-dwuazaαicytlo02,2,2/oktan /DABCOO. Reakcję prowadzi się w temperaturze 30 - 200°C, korzystnie BO - 16O°C, pod ciśnieniem normalnym lub podnoszonym, korzystnie pod ciśnieneem normalnym. Proces prowadzi się w ten sposób, że łączy się równomolowe ilości związków o wzorze 2 i 3 w jednym z podanych rozcieńczalników i ogrzewa.

Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną zakwasza się rozyieńcdotym kwasem nieorganicznym, np. kwasem solnym i otrzymany osad odsącza, przemywa i suszy.

W przypadku, gdy do wywarzania związków o wzorze 2 jako związek o wzorze 5 stosuje się kwas 2-/3-metylo^-hydroksyienylo/ -1,2,4-Oriatyno-2,5/2H,4H/odtonr-6-laΓbolsylrwy, przebieg reakcji przedstawia schemat 2. Związek o wzorze 5, w którym Σ oznacza 2 3 atom tlenu, a R i R oznaczają atomy wodoru, jest znany /J.Slouka, C.A. 102, 203946 Σ/.

. o

Zdązki o wzorze 5, w którym R nie oznacza atomu wodoru, są nowe.

Nowe związki o wzorze 5 można otrymywać analogicznie do znanych metod /opis patentowy RPN DE-OS nr 2 358 851j J.Slouka, Mi.Chem. 96, 124 /1965/! Jako przykłady związków o wzorze 5 wyiienia się zdązki przedstawione wzorem 17, w którym Rg oznacza 3-Clj 3,5-Cl, 3-CH3, 5-C1, 3,5-CHy

Dekkarboksyyację prowadzi się ewennualnie w obecności obojętnych rozcieńczalników organicznych, takich jak tliaatyczne i aromatyczne, ewe^i^lnie chlorowcowane węglowodory, takie jak nonam, dekan, dodekan, ksyleny, etery, np. eter monoouuylon, glikolu ttytenowegr, eter dwubutylowy glikolu dw-etylenowego. Ponadto reakcję można proradzić w obecności kwasów karboksylowych zawierających grupy merkapto, takich jak kwas merkaptorytowy lub kwas tloytlycydowy.

^Reakc3ę powadzi się w temperaturze ¹⁵⁰ - ³°°°^C, w obecności ^kwas^ów karboksylowych zawierających grupy merkapto, jak np. kwas ^^rkiaptoocto^, korzystnie w temperaturze 160 - 250°C, zwłaszcza 180 - 210°C. Reakcję prowadzi się pod normalnym ciśnieniem. Związki o wzorze 5 ogrzewa się w postaci substancci albo rozpuszczone lub zawieszone w rozcieńczalniku.

przypadku, gdy do reakcji wytwarzania związków o wzorze 5 jako związek o wzorze 6 stosuje się 2-/3-metylo-4-hydΓoksytittto06-cytantr1_l2_l4-tΓtazyt]o-3,5/2H, ąH/^-dion, przebieg rea^i przedstawia schemat 3· Związek o wzorze 6, w którym Σ oznacza atom tlen^ a ^R oznacza gru^pę CN jest znan^y /^J.Slou^kα^, C.A. 102, ²⁰³⁹⁴⁶ K/. Zwózki o wzorze 6, w którym R oznacza atom wodoru, są nowe.

Nowe związki o wzorze 6 można otrzmywać analogicznie do znanych metod /J.Slouka,

Uh. Chem. 96, 134 /1965/; opis patentowy RPN DOS 2 358 851/.

Jako przykłady związków o wzorze 6 -wymienia się związki przedstawione wzorem 18, w którym R2 oznacza 3-C1, 3-CH-j, 3,5-Cl, 3-CH-j, 5-C1, 3,5-CHj. Hyddolizę prowadzi się

160 466 w warunkach kwaśnych. Jako kwasy stosuje się kwasy mineralne, takie jak kwaa solny, kwas bromowodoro^, kwas siarkowy, jak również mieszaniny kwasów mineralnych i kwasów organicznych, takich Jak kwa9 octowy lub kwas propionowy.

Proces proradzi się w temperaturze 80 - 120°C, pod ciśnieniem normalnym. Związki o wzorze 6 rozpuszcza się w 10 - 30-krotnej objętości krasu lub mieszaniny kwasów i ogrzewa do zakończenia hydrolizy. W przypadku, gdy do wytwarzania związków o wzorze 6 jako związek o wzorze 7 stosuje się H-/cyjano-/3-metylo-4-hhydroksyfenylo/hydrazynylideno/ karbonylo/-karbaminian etylu, przebieg reakcji przedstawia schemat 4. Z^^iiązk. o wzorze 7 są nowe. Można je wytrarzać analogicznie do znanych metod /J.Slouka, Uh, Chem, 94, 258 /1963//.

Jako przykłady związków o raorze 7 wymenia się w tablicy IV związki przedstawione wzorem 4, w którym podstawiki rają niżej podane znaczenie.

Tablica IV

R2	R4	r6
3-C1	CN	c2H5
3-CH3	CN	CĄ
3,5-Cl	CN	CA
3,5-0^	CN	C2H5

Proces proradzi się drogą ogrzewania związku o wzorze 7 ewennualnie w obecności rozpuszczalnika i zasady. Jako rozpuszczalniki i zasady stosuje się substancje wyrnenione przy omawianiu ^trarzania związków o wzorze 1. Jako dalsze szczególnie korzystne rozpuzccalniki organiczne wyiienia się alkohole, np. etanol, albo kwasy organiczne, np. lodowaty kwas octowy.

Szczególnie korzystnymi zasadami są wodorotlenki i octany meeali alka^ćzzr^^ch lub raet^li ziem alkalicznych, jak np. NaOH, albo octan sodu i potasu. Reakcję proradzi się pod normalnym ciśnieniem w temperaturze 70 - 150°C, korzystnie 70 - 100°C.

Zasadę stosuje się w 10 - 80% molanym nadimaa-ze. Mieszaninę reakcyjną po zakończeniu cyklizacji korzystnie zakwasza eię rozcieńczonym krasem mineralnym, np. kwasem solnym i odsącza produkt wyddielony w postaci substancći stałej.

W przypadku, gdy w reakcji wytwarzania związków o wzorze 7 jako związek o wzorze 8 stosuje się 3-aenylo-4-hydoo0^y-aαillnę, a jako związek o wzorze 9 stosuje się etylocyjairetylrurntai, przebieg reakcji przedstawia schemat 5·

Zwwązki o w orze 8 i 9 są znane, alDo tez można je wytwarzać analogicznie do znanych metod. Proces prowadzi się w ten sposób, ze anilinę o wzorze 8 poddaje się reakcji z NaNOg i stężonym kwasem mineralnym np. HC1, nieniualiln w obecności rozcieńczalnika. Jako rozcieńczalniki stosuje się rozcieIizalilki mieszające się z wodą, takie jak alko— hole, np. mesno^ etanol, kwasy organiczne, np. lodowaty kwas octowy, kwas mrówkowy, etery glikolowe, np. eter aonirinylrwy glikolu, nitryle, np. acetonntryl, sulf°tnenek dwιuanyl°wι^r·

Tak otrzymaną sól dymazon^/ią poddaje się in situ reakcji ze związkiem! o wzorze 9, np. z aaloiylo0iuuoetanea lub iyjαiolietylourelanem, w obecności zasady. Jako zasady stosuje się iorororlniki i węglany raet^l-i ^kalccznych i meeali ziem a^al^znych oraz octany sodu, potasu i amonu. Można tez stosować zasady organiczne, takie jak pirydyna lub trÓJety°omiil.

Diuβzo'γ^llie prowadzi się po^d ci^nientem normalnym i- w temperaturze ⁰ - 10°^C.

^Związki o wzorze ⁹ ^daje sⁱę w temperatura 5 - 2°°C. Anilinę ⁱ azftiyn p°ddaje sⁱę

16q 466 reakcji w stosunku równomolowym, w obecności nadmiaru krosu, korzystnie w ilości 2-3 molowej. Związek CH-kwasowy dodaje się w Q - 3Q% molowym nadmiarze, korzystnie w 1Q% nadmiarze. Zasadę dodaje się w 1,5 - 2,5 molartym nadmiarze.

Produkt sprzęgania soli dwuazoniowej i związku CH-kwasowego jest nierozpuszczalny w środowisku reakcyjnym i może być wyodrębniany jako substancja stała. Proces można prowadzić w ten sposób, aby bez wrodrębbiania związków o wzorze 7 bezpośrednio powstawały związki o wzorze 6. W tym celu dwimzowanie anilin o wzorze 8 i reakcję z uretanami o wzorze 9 prowadzi się w rozcieńczalniku nadający się do reakcji cyklizacji. Po zakończeniu i sprzęgania meszaninę reakcyjną ogrzewa się i wyodrębnia triazynodion o worze 6. Jako rozcieńczalniki stosuje się alkohole, takie jak met^i^ol, etanol. Cyklizację prowadzi się w ten sposób, ze mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury około 8^Q - ^^^Q°C, korzystnie około ^8Q - 100°^C.

Obróbkę prowadzi się w sposób opisany dla wytwarzania związków o wzorze 6.

Substancje czynne przy korzystny współczynniku toksyczności dla ciepłokrwistych nadają się do zwalczania szkodników, zwłaszcza pasożytniczych pierwotniaków, ^stępujących w hodowli zwierząt u zwierząt użytkowych, hodowlanych, zwierząt z ogrodów zoologicznych, zwierząt laboratoryjnych, doświadczalnych i zwierząt stanowiących hobby. Związki te są skuteczne przeciwko wszystkim lub poszczególnymi stadiom rozwojowym szkodników oraz przeciwko szczepom odpornym lub normalnie wrażliwym.

Dzięki zastosowaniu nowych zWązków można prowadzić bardziej ekonomiczną i prostszą hodowlę zwierząt. Do pasożytniczych pierwotniaków zalicza sięt

Mastigophora /Plagellata/ jak Trypamsuratidae, np. Trypanosoma b.brucei, T.b. gambiense, T.b. rhodesiense, T, cmj^<^j.ense, T.cruzi, T. evonsi, T. eąuinum, T. percae,

T. simLae, T. vivax, Leishmonia brasiliensis, L^mOTani, ^tropic^ jak TΓichomonadirte, np. Giardia lamblia, G. canis.

^^rrco^^s^tTigophura /Rhizopoda/, jak Entamoebidae, np. Entamoeba histolytica, Hartmaanllidae, np. Acanthamoeba sp., HirtrannUa sp.

Apicomplexa /Sporozoa/, jak Eimaridae, np. Eimeria acervulina, E.arenoides, E. alalthmensis, E.anatis, E. anseris, E. ar^ingi, E. ashata, E. aubiumensis, E. lovis, E.brunetti, E. canis, E.chinchillae, E. clupearum, E^olimbae, E.contorta, E. crandalis, E.dabliecki, E.dispersa, E.ellipsoidales, E. falcioormis, E.faurei, E.faa^^i^seens, E. gallopavonis,

E. hagam, E. intestinalis, E. iroąuoina, E. irresidua, E. labbeona, E. laucarti,

E. maigna, E. mocima, E. meeda, E. meleagridis, E. meeealriL:miiθ, E. Mtis,

E.necatrix, E. nίnakohlyαkimoval, E. ovis, E. parva, E. pavonis, E. ierflrais, E.phasa^ ni, E. piiilormls, E.ii·αecox, E. residua, E. scabra, E.spec., E.stiedai, E. suis,

E. tenella, E. truncata, E.truttae, E.zuernri, Gl^idum spec., Islsplia lelli,

I. canis, I. felis, I. ehiolnsis, I. rivolta, 1.8^., I. suis, Cystisospoia spec., Cryptospondimi spec., jak Toxopllsmεlrrae, np. Traoplasma gondi, jak Sarcocystlral, np. Sarcocystis lovieanis, S.llniomlL^is, S.ovicanis, S.ovifelis, Sp.spec., S. suihomnis, jak 1ι!0οζοΜιι, np. Llueozytozloi slmoliri, jak Pllsmolrirae, np. PlaBmoriim bergree,, P. falciparlm, P. μΙ^πι, P. nale, P. vivax, P. spec., jak Piroplasmea, np. Babesia argentima, 3. lovis, 3. cenis, B. spec., ThelilΓla parna, The^lem spec., jak Adenina, np. Hepatoznn canis, H.spec.

Ponadto Myxospora i Μι^^^η, ^.Glugu spec. Nosema spec.

Dalej Pieumlestll3 cennu, oraz ΟιΗορ^η /Ciliata/, jak np. Balantidum coli, Ieitillphthinlus spec., Trlcnlrinl spec., Epigtylis spec.

Nowe związki działają tez przeciwko innym szkodnikom, takim jak robaki, przeciwko pasożytom ryl, zwłaszcza przywrom /TΓemltlra, Mononom/, jak np. Cymdactylus spec., Deoty^g/rus spec., Pseudolrleyllgyris spec.- D^lozum spec.

Do zwierząt użytkowych i hodowlanych zalicza się ssaki, takie jak np. woły, konie, owce, świnn, kozy, ϋΐβΐΐ^^,^^, króliki, dannele, renifery, zWerzęta futerkowe, takie jak np. norki, szynszyle, ptaki, takie jak np. kury, gęsi, indyki, kaczki, gołębie,

160 Λ66 ptaki do hodowmia w domu i w ogrodzie zoologicznym, jak również ryby hodowlane i ozdobne.

Do zwierząt laboratoryjnych i doświadczalnych zalicza się myszy, szczury, świnki morskie, chomiki, psy l koty.

Do zżerząt stanowiących hobby zalicza się psy i koty.

Nowe substancje można stosować zarówno profilaktycznie jak leczniczo.

Substancje czynne stosuje się bezpośrednio lub w postaci odpowiednich preparatów dojelitowo, pozajelitowo, na skórę lub do nosa. Substancje czynne dojeliriwo podaje się np. per os w postaci proszków, czopków, tabletek, kapsułek, past, napojów, granulatów, pigułek, zaprawianych lekiem pasz lub wody pitnej. Na skórę stosuje się nowe związki np. w postaci zaniuriaia,, rozpylania, kulili, mycia, polewania i pudrowana. PozajeU^wo stosuje się substancje czynne np. w postaci injekcji /domięśniowo, podskórnie, dożylnie, śródotrzewmowo/ albo przez impljo!taty.

Jako preparaty stosuje sięj roztwory, takie jak roztwory injekcyjne, roztwory doustne, koncentraty do doustnego podawania po rozcieńczeniu, roztwory do stosowania na skórę lub do jam ciała, preparaty do polewania, żelej emulsje i zawiesiny do stosowania per os lub na skórę oraz do injekcji, preparaty półatałe, preparaty, w których substancja czynna rozrobiona jest w podstawie mści albo w podstawie emisji olej w wodzie lub woda w oleju, stałe preparaty, takie jak proszki, premiksy lub koncentraty, granulaty, pigułki, tabletki, gałki, kapesuki, aerozole i preparaty do inhalacji, kształtki zażerające substancję czynną.

Roztwory injekcyjne podaje eię dożylnie, domięśniowo i podskórnie. Roztwory injekcyjne wytwarza się w ten sposób, że substancję czynną rozpuszcza się w odpożednim rozpuszczalniku i dodaje odpożednie dodatki, takie jak substancje ułażające rozpuszczanie, krasy, zasady, sole do buforownia, przeciwiUeniacze, środki konserwujące. Roztwory sączy się sterylnie i rozlewa do pojemników.

Jako rozpuszczalniki wyżenia się rozpuzczalniki dopuszczalne fizjologicznie, takie jak woda, alkohole, jak etanol, butanol, alkohol benzylowy , gliceryna, węglowodory, glikol propylenowy, glikole polietyemowe, R-mieylopiΓolidOi oraz ich mieszaniny.

Substancje czynne można ewentualnie rozpuszczać również w fizjologicznie dopuszczalnych olejach roślinnych lub syntetycznych nadających się do wstrzykiwali. Jako środki ułatwiające rozpuszczanie stosuje się rozpu8zczalnik£, które ułatwiają rozpuszczanie substancji czynnej w głównym rozpuszczalniku albo zapobiegają wytrącaniu. Jako przykłady wynimia się poliżnylopirolidon, polioksyetyriwaiy olej rycynowy, polioksyetylowane estry sorbitanu. Jako środki konserwujące stosuje się alkohol benzylowy, trójchlorobutanol, estry kwasu p-hydroksybenzoesowego, n-butanol. Roztwory doustne stosuje się bezpośrednio. KonieniΓaty stosuje się doustnie po uprzednim rozcieńczeniu do stężeń użytkowych. Doustne roztwory i koncentraty wytwrza się w sposób opisany wyżej dla roztworów injekcyjnych, przy czym można zaniechać obróbkę sterylną,

Roztwory do stosowania na skórę zakrapia się, smaruje, wciera, natryskuje, rozpyla albo nanosi drogą zaniurzania, kąppeli lub acća. Roztwory te wytwarza się w sposób opisany wyżej dla roztworów injekcyjnych.

Podczas wftwarzania korzystne może się okazać dodawanie zagęszczaczy. Jako zagęszczacze stosuje się zagęszczacze nieorganiczne, takie jak bentonity, koloidalny kwas krzemowy aonisteaΓyniai glinu, zagęszczacze organiczne, takie jak pochodne celulozy, alkohole poliżnylowe i ich kopolimery, akrylany i aetakrylany.

Żele nanosi się na skórę lub rozsmarowuje albo wjrowadza do jam ciała. Żele wytwarza się w ten sposób, że roztwory otrzymane w sposób opisany przy wytwarzaniu roztworów injekcyjnych traktuje się taką ilością zagęszczaczy, aby uzyskać klarowną masę o konsystencji maści. Jako zagęszczacze stosuje się wyżej podane środki zagęszczające.

Preparaty do polewania wylewa się lub natryskuje na ograniczone zakresy skóry, przy

160 466 czym substancja czynna przenika przez sicórę i działa syatemicznie albo rozdziela się na powierzchni ciała.

Preparaty do polewania wytwarza się i ten sposób, że substancję czynną rozpuszcza się, zawiesza lub emulguje w odpowiednim, tolerowanym przez skórę rozpuszczalniku lub m.eszaninie rozpuszczalników. Ewentuulnie dodaje się dalsze substancje pomoonicze, takie jak barwwinki, substancje ułatwiające resorpcję, przeciwutleniacze, środki chroniące przed światłem, substancje zwiększające przyczepność.

Jako rozpuszczalniki wmienia się wodę, alkanole, glikole, glikole polietylenowe, glikole polipropylenowe, glicerynę, aromatyczne alkohole, takie jak alkohol benzylowy, feeyloetanol, fenoksyetanol, estry, jak octan etylu, octem butylu, benzoesan benzylu, etery, takie jak etery alkilowe glikoli alkilenowych, np. eter ionommeylowy glikolu drnuropylenowego, eter ionnbutylowy glikolu drnieeylenowego, ketony, np. aceton, ieeyloetyloketon, węglowodory aromatyczne i/uub alifatyczne, roślinne lub syntetyczne oleje, dmu^iey^lo^t^imam^d /DM/, drnuiityloacetamid, N-mitylopirolidon, S-drnunitylo-A-oksy-ietyleno-1,3-Zioksolae.

Jako barrniiki raźna stosować wszelkie barwiki dopuszczalne dla zwierząt, przy czyi ragą one być rozpuszczone lub w postaci zawiesiny.

Jako substancje ułatwiające resorpcję stosuje się np. sulfotlenek drnunieylowy /DMSO/, rozpylające się oleje, takie Jak m.Γyβtyeiae izopropylu, pelargonian glikolu Zmu>roprlleowego, oleje silioonowe, estry kwasów tłuszczowych, trójgliceiydy, alkohole tłuszczowe.

Jako r^Γzeciwutllniaczl stosuje się siarczyny lub pirosiarczyny, takie jak piroaiarczyn potasu, kwas askorbinowy, butylohydΓOksytoluee, butylohydrokθyaaezol, tokoferol Jako środki chroniące przed światłei stosuje się np. substancje z klasy blezofenonów lub kwasu notraanizolowego. Jako środki zwiększające przyczepność stosuje się np. pochodne celulozy, pochodne skrobi, poliakrylany, naturalne poliiery, takie jak alginiany, żelatyna.

Emusje raźna stosować per os, na skórę lub jako zastrzyki. Stosuje się e^^usje typu woda w oleju lub olej w wodzie. Emisje wywarza się w ten sposób, że substancję czynną rozpuszcza się w fazie hydrofoboy/ej lub hydrofilowej i tę z dodatki ei odpowiednich eiulgatorów i ew/nnualnu dalszych substancji poraonnczych, takich jak barwniki, substancje ułatwiające resorpcję, środki konserwujące, przeciwutleniacie, środki chroniące przed światłei, substancje podważające lepkość, ^ικ^ι^^ι się z rozpuszczalnikiei innej fazy.

Jako fazę hydrofobową /olej/ wymienia się oleje plrafinowe, oleje silkrinowe, naturalne oleje roślinne,, takie jak olej sezamow, olej migdałowy, olej rycynow, syntetyczne trójglćcerydy, takie jak dwuliceryd kwasu kaprylowego/kaprymowego, mieszanina trój glicerydów z rośl-nn^ymi kwasami tłusccoowmi o długości łańcucha Cg - C.^ lub innymi specjalnie dobranymi naturalnymi kwasami. ^ηβζοζοϋ^ΐ, mieszaniny częściowych gliceyydów nasyconych lub nienasyconych, ewennt^^a^^e również zawierających grupy hydroksylowe kwasów tłuszczowch, mono- i d’m.l:llJerrdr kwasów tłuszczowch Cg/C^, stosuje się też estry kwasów tłuszczowych, takie jak stearynian etylu, adypinian dwuo-nbultr'ylu, ester heksylowy kwasu laurrnowelo, pelargonim glikolu d^pr^yj-enow/ego, estry rozllłęzronego kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha z nasyconymi alkoholami tu^zorowi! o długości łańcucha C^g - C,g, mirystynian izopropylu, paloitrniai izopropylu, estry kwasu kaprylowego/kapΓinowelO nasyconych alkoholi tłuszczowch o długości łańcucha ^12“ ^18’ stearynian izopropylu, ester oleioow kwasu olejowego, ester decylow kwasu oleinowego, oleinian etylu, eater etylów kwasu mlekowego, estry kwasów tłuszcoowch typu wosków, takie jak ftalan iw.^lulylu, ester dwAiizopropylow kwasu adypinowego, pokrewne z nim mieszaniny estrów i inne, alkohole tłuszczowe, jak alkohol izotridecylow, 2-okty;^(^dodekan<:^l, alkohol cetylostearylow, alkohol oleioow·

Jako kwasy tłuszcoow/e stosuje się np. kwas ole^ow i jego mieszaniny· Jako fazę

160 466 hydrofiIową stosuje się wodę, alkohole, np. glikol propylenowy, glicerynę, sorbitol i ich mieszaniny. Jako emuUgatory winienia się niejonotwórcze środki powi.erzc^lm:^<^wo czynne, takie jak polioksyetyoorany olej rycynowy, polioksyetyoowany monoooeinian sorbitanu, mononteaΓyniao sorbitanu, monnstearynian gliceryny, stearynian polioksyetylu, etery poliglikooowe alkilofenoli, aMflityczne środki pożerzchniowo czynne, jak N-laurylo- (i> -:mnOnodwupropinoiεn dwusodowy lub lecytyna, anionoczynne tensydy, takie jak laurylosiarczan sodu, siarczany eterów alkoholi tłuszczowych, sól monontaoolnaminy z estrem kwasu mooo/dwιwtalioooliglikoloeterooΓtfOosnonowegn, kationowe środki powierzchniowe czynne, jak chlorek cetynotrói!netyloimooiooy.

Jako dalsze substancje pominnOcze w^ienia się substancje podwższające lepkość i substancje stabilizujące emulsję, takie jak karbok8ymityżonctuloza, metyloceluloza i inne pochodne celulozy i skrobi, poliakrylany, alginiany, żelatyna, guma arabska, poliwinylnpirolidon, alkohol poliwinylowy, kopolimery eteru meiylowinyl^c^wego i bezwodnika kwasu maleinowego, glikole poHeżytonooe, koloidalny kwas krzemowy albo mieszaniny wymienionych substancji.

Zawiesiny można stosować doustnie, na skórę lub w postaci injekcji. Wyywarza się je w ten sposób, że substancję czynną zawiesza się w ciekłym nośniku, ewenOualnie z dodatkiem dalszych substancji czynnych, takich jak środki zwilżające, barwinki, substancje ^^me^i^ające resorpcję, substancje konserwujące, przeciwuHeniacze, środki chroniące przed św^^łem. Jako ciekłe nośniki stosuje się wszelkie jednorodne rozpuszczalniki i mieszaniny rozpuszczalników. Jako środki zwilżające /dyspergatory/ stosuje się tensydy wyżej opisane.

Jako dalsze substancje pomonjlOcze stosuje się środki wyżej opisane.

Preparaty półstałe można podawać per os lub na skórę. Od ^żej opisanych zaw.esin i emulsji różnią się tylko wyższą lepkością. W celu uzyskania stałych preparatów substancję czynną Mesza się z odpowiednimi nośnikami ^eun^lnie z dodatkiem substancji pnmosnOczyjh i przeprowadza w żądaną postać. Jako nośniki ^menia się wszelkie fizjologicznie dopuszczalne obojętne substancje stałe, takie jak substancje nieorganiczne i organiczne. Jako substancje nieorganiczne stosuje się np. sól kuchenną, węglany, jak węglan rapnna, wodorowęglany, tlenki glinu, kwasy krzemowe, glinki, strącony lub koloidalny dwutlenek krzemu, foeforany. Jako substancje organiczne stosuje się np. cukier, celulozę, środki spożywcze i pasze, jak sproszkowane mleko, mezki zżerzęce, mczki i śruty zbozowe, skrobie.

Jako substancje pnmioπicze ^mienia się w^żej opisane substancje konserwujące, przeciw©leniacze, barwinki. Innym odpowiednimi substancjami pomocniczymi są środki smarujące i zwiększające poślizg, takie jak np. stearynian majgnezu, kwas stearynowy» talk, bentonity, substancje rozkruszające, jak skrobia lub usiecnowany poliwioylnpirnlldno, środki w.ązące, np. skrobia, żelatyna lub linoowy polioioylopirolidon oraz środki wiązące na sucho, jak mikrolα^>yytaliczoa celuloza.

Substancje czynne mogą występować w preparatach również w Meszaninie z substancjami eynergietycznyml lub innymi substancji! czynnymi. Preparaty gotowe do użytku zawierają substancję czynną w stężeniach 10 ppm do 20% wjgowrch, korzystnie 0,1 - 10% wagowych.

Preparaty rozcieńczane przed stosowaniem zawierają substancję czynną w stężeniach 0,5 906 wagowych, korzystnie 1 - 50% wagowych.

Na ogół korzystnie podaje się około 0,5 - 50 mg,zwłaszcza 1 - 20 mg substancji czynnej na kg wagi ciała dziennie w celu uzyskania korzystnych efektów. Substancje czynne można tez podawać zwierzętom z paszą lub wodą pitną. Pasze i środki spożywcze zawierają 0,01 - 100 ppm, korzystnie 0,5 - 50 ppm substancji czynnej w komotnacjl z odpowiednim jadalnym materiałem. Takie pasze i środki spożywcze można stosować zarówno w celach leczniczych, jak i do celów profilaktycznych.

Takie pasze i środki spożywcze otrzymuje się przez mieszanie koncentratu aloo przedmieszki, które zawierają 0,5 - 30%, korzystnie 1 - 20% wagowych substancji czynnej w mieszaninie z jadalnym nośnikiem organicmymi lub nieorganicznym, ze znanymi suDstancjami paszowymi. Jako jadalne nośniki stosuje się np. mączkę kukurydzianą albo mączkę kukiucy160 466 dzianą i sojową, albo sole mineralne zawierające korzystnie niewielką ilość jadalnego oleju zabezpieczającego pyleniu, np. oleju kukurydzianego lub sojowego. Taką przewieszkę można następnie dodawać do całkowitej paszy podawanej zwierzętom.

W przypadku leczenia lub profilaktyki np. kokcydiozy u drobiu, zwłaszcza kiur, kaczek, gęsi i indyków, miesza się 0,1 - 100 ppm, korzystnie 0,5 - 100 ppm substancji czynnej z odpowiednim materiałem jadalnym, np. z paszą. Ilości te można podwyższać, zwłaszcza gdy substancja czynna jest dobrze tolerowana przez organizm przyjmującego. Substancje te można tez podawać w wodzie pitnej.

W przypadku traktowania poszczególnych zwierząt, np. w przypadku leczenia kokcydiozy u ssaków albo toksoplazmozy, podaje się korzystnie substancję czynną w ilości 0,5 - 100 mg/kg wagi ciała dziennie w celu uzyskania żądanego efektu. Może się jednak okazać konieczne odstąpienie od wymienionych ilości, zwłaszcza w zależności od wagi ciała zwierzęcia czy metody podawaaia, a także w zależności od gatunku zwierzęcia i jego indywidualnej reakcji na substancję czynną albo od rodzaju preparatu i czasu lub częstotliwości podawana. Tak więc w niektórych przypadkach może Bię okazać korzystne podawanie ilości mńejszych od wyżej podanych ilości minimalnych, podczas gdy w innych przypadkach należy przekroczyć górną granicę. Przy podawaniu większych ilości może się okazać korzystne podzzelenie ich na kilka pojedyńczych dawek w ciągu dnia.

Następujące przykłady bliżej wjeśniają wyalazek.

Przykład I. Kokcydioza u kur. Kurczęta 9-11-dniowe zakaza się 40.000 zarodnikujących oocyst silnie zjadliwych szczepów Eiveria aceryulina, E. mmima i E.tenella, które są patogenami kokcydiozy jelitowej. Na 3 dni przed zakażeniem i 8 dni po zakażeniu /koniec testu/ podaje się zwierzętom w paszy substancję czynną w podanym stężeniu.

Liczbę oocyst w kale określa się za pomocą komory Mc Maatera /Engelbrecht i współpracownicy Paratitologi8Che Arbeitmethoden in Meddzin und VeterinBrmeeizin, str.172, Akadenu.i-Verlag, Berlin /1965A·

Za aktywne uważa się te dawki, które całkożcie lub w wysokim stopniu zapobiegają w/ddialaniu oocyst i/uub klinionom objawem kokcydiozy ze śmiertelnością ^ł:ą^:^r^:Le.

W ponizazej tablicy V podaje się aktywne dawkk.

Tablica V Kokcydioza u kurcząt

Badany związek	Dawka ppm	Stosunek kurcząt mr -twych do testowanych	’^ζζι^nie oocyst w %	Przybieranie na wadze w %	—«—........... 'Wydalanie krwi z kałem
iidtΓaktowant zakażona próba kontrolna		2/6	100	35	silne
2- £ 4-2”/6 *-chloro/-2
benzotiazoliloisjż' - 3,5-	50	0/3	0	100	brak
dw-iuhllooofnyloJ -1,2,4-	25	0/3	0	100	brak
titaż:ιnt-3,522H,4H/-iioi	10	0/6	0	100	brak

Następujące przykłady bliżej wyjaśniają sposób wytwarzania substancji czynnej

160 466

Przykład II. 2- ^£4 - /”/4*-chloro/-²'-tiazolilokay _7-fenylo ^J -3,5²2H,4H/diokao-as-triazyma /wariant a/. Przebieg reakcji ilustruje schemat 6.

g /0,01 moe^/' hydroksyfenyloazouracylu, 1,5 g/0,01 rnda/ dlwluhlilolriazolu i 1,4 g /0,01 mooa/ węglanu potasu w 20 ml suchego dwtunmeyloformamidu meaza się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Ochłodzoną meszaninę reakcyjną zakwasza się HC1 i odsysa w/ddieiony produkt. Po przekrystalioowaniu z etanoiu otrzymuje się 2,9 g/9% wydajności teoretycznej/ tiazllilka8yary0aazauracyiu.

W analogiczny sposób otrzymuje się 2-| 4- Γ 4*-chllJro^5-mtyli^/-2*-t:^^^oliloks:__7— -fenylo } -1,2,4-trjazm⁰-^,5/2H, 4H/-dion, 2- /“4-/2-benzoliazoliio0θy/-fenylo7 -1,2,4triazym-3,5/2H,4H/-dion i 2-^4- /~/6*-chloro/-2*- benzotiazoliloksy-Z- 3,5-dwuchlornfenylo } - 1,2,4-ΪΓά3ζ;ιπιο-3,52HH, 4H/-dion.

Następujące przykłady wyjaśniają sposób wytwarzania związków wyjściowych.

Przykład III. 2-/4-hydΓOkByfenylo/-1,/,4-trjazymo-3,5/2H,4H/-dion. Przebieg reakcji przedstawia schemat 7.

g /0, 137 mola/ kwasu karboksylowego ogrzewa się w 34 ml kwasu merloaptloctowego do temperatury 170°0. Po upływie 1,5 godziny ochładza się, zadaje wodą, sączy i otrzymuje 24g /8% wydaaności teoretycznej/ dekarboksyla^^anego produktu.

W analogiczny sposób otrzymuje się /-/3,5-dwuchlllOl4--.hdΓOkθoaefylo/l1,2,4-trijzyno-3,5/2H, 4H/-dnn i 2-3/-metyll-4-hydrok8yffnyyl0-12,4-triazyno-3,5/2H, 4H/-dion.

Przykład IV. /-/4-hydrok8yyenyyo/-3,5-/2H,4H-dionOl112,4-triazyna. Przebieg reakcji ilustruje schemat 8.

g /0,076 mooa/ kwasu karboksylowego ogrzewa się w łaźni metalowej w temperaturze 260 - 280°C w atmosferze argonu aż do zakończenia wsyaielaoin się gazu. Po ochłodzeniu pozostałość przekryetalizowuje się z etanolu. Otrzymuje się 10 g/64% wyyaaności teoretycznej/ azaiuracylu.

Przykład V. Kwa 2-/4-hyarokθ3yenylo/-3,5/2H,4H/-daokoal1,2,4-triazyol6-0jrbo0sylowy. Przebieg reakcji ilustruje schemat 9.

30,1 g/0,13 molLa/ cyjaolnznuracylu mesza się w ciągu 14 godzin w 1000 ml mieszaniny HCC/lodowaty kwas octowy /1:1/ pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu zatęza się, pozostałość zadaje wodą, a wyddielmy osad odsysa się, otrzymując 19 g /5% wydajności teoretycznej/ produktu.

W aialogiczny sposób otrzymuje się kwas 2-/3,5-dwljhlllOl4-hydroloyffnyyol-1,2,4triaz3nlo-3_f5/2H,4H/diono66o|j_arbok8ylowy i kwas 2i/3-meeyli-4-hydaoOsosfenylo/-112,4tΓjaym^o·3,52H^,4H/djjano-6oj_arbokβylowy.

Przykład VI. /-/4-hydrokBJyenyyol-3,5//H₎4H/-diiloOl6-cyjjno-12,4-triazyna. Przebieg reakcji ilustruje schemat U.

43,8 g /0,158 hydΓazonocyjnnluretnnu i 8,5 g /0,213 NaOH ogrzewa się w 400 ml absolutnego etanolu w ciągu 2 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie chłodzi się, zakwasza kwasem solnym i zatęza w próżni. Pozostałość miesza się z wodą i odsysa wytrącony osad. Po wysuszeniu otrzymuje się 30,1 g/85% wydaaności teoretycznej cyjanoazauracylj.

W analogiczny sposób otrzymuje się 2-/3,5-a(w^jhlolOl4-hyyaoksyfenylo/-6-cyJnno-1

2.4- triazyno-3,5/2H, 4H^ion i 2-/3-metyll-4-hydrokoaffnnlol-66cyJ jao-1 ^^-tmazyno3.5- /2H,4H/-aioo.

Przykład VII. N-/ /^-cyJano-/4-hydro0s.yfeoyil/-nyaΓliynyliaeoo_7- meryylj-knrbloylo/-kaΓbamlolno etylu. Przebieg reakcji ilustruje schemat 11.

g /0,05)1 oda/ 4-hydrok8yan01loy rozpuszcza się w 19,7 ml stężonego HC1 i 200 ml lodowatego kwasu octowego i w temperaturze 0 - 5°C wtapia roztwór 6,4 g /0,092 ιηο^/ azotynu sodu w 30 ml wody. Mieszaninę miesza się az do uzyskania klarownego roztworu, dodaje mieszaninę 14,3 g /0,092 cyjanoacetylouretanu i 21 g /0,25 mo^^

160 466 octanu sodu, po czyn miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 10°C. Mieszaninę zatęża się w próżni, pozostałość mesza z wodą i odsysa wdzielony osad. Otrzymuje się 19 g /75% ^daaności teoretycznej/ produktu w postaci drobnoorresylicznego żółtego proszku.

W analogiczny sposób otrzymuje się N-/ | ^*cyjani^^./3,i^-^<^w^'C^].oro-4-^hydroki^y^^iBny^l.o^ bydrazy^ylideno,/ -metyloJ -^rar^bonylo/-karbaminian e^tylu ^{i N}-/ | ^cyjano-^-mrtylo-4hydroksyfenylo/-hydrazynylidenoJ metyloJ karbonylo/-karbaffiinian etylu.

Przykład V^3CI. 2-/3,5-douchlOΓO-4-hylΓoOkyfenylo/-1l2,4-tΓiazyno-3,5/2/,

4H/-dion. Przebieg reakcji ilustruje schemat 12.

196 g /1,1 mooa/ 2,6-dwuchlOΓo-4-jminoftoolu rozpuszcza się w 2,4 litra etanolu i 240 ml stężonego krosu solnego, chłodzi do temperatury 6 - 10°C i w tej temperaturze powoli zada je równomoi^i^^^ wodnym roztworem azotynu sodu. Meszaninę miesza się w ciągu 30 minut, po czym dodaje kolejno 400 g octanu sodu i 172 g /1,1 mooa/ cyjanoacetylouretanu i Meaza jeszcze w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie ogrzewa się w ciągu 2 godzin pod chłodnicą zwrotną, chłodzi i traktuje wodą. Wyyrącony osad odsysa się i przemywa rozyieńclollm /C1 i wodą. Otrzymuje się 289 g /8% wydajności teoretycznej/ cyjanoazauracylu.

Cl

HO-,0

Cl

NH2

1) HCl/NaNO2/EtOH

2) NCCH2CONHCO2C2H5

NaOAc

Cl „0^3

Cl

CN

Schemat 12

160 466

Ο

II

NCHC^-C-N-CC^Et

HCl/NaNC2 2. N&OCOCH3

CN

I

N=C^C-N-CC2Et 11 I L C H

Schemat 11

CN CC2H

Schemat 9

Schemat 10

160 466

Ο Η

Schemat 8

Schemat 6

Schemat 7

160 466

Ν«Ν*

NCCH2-C-N-COOC2H5

Η »> HO

CN

I

N-C=C-C-N-a0²C₉H⁵ I δ Η Z Z Ο

Schemat 5

Schemat 4

160 466

WZÓR 13

WZÓR 14

R⁸

WZÓR 15

160 466

R⁷-X

R⁴- CK- CO-N 2 I “V/ ^NH2

R2

WZÓR 8 ^R3

-COOR⁶ -CONCOOR⁵

WZÓR 9

WZÓR 10

O

II

-C-alkil

O

II

- C-aryl

WZÓR 11

WZÓR 12

160 466

R^{4 1} fi

N-N=C-C0-N-C00R⁶ i i ^H R³

Wzór 7

Schemat 2

R⁴

HO-t5^-N-N=C-C-N-CCOR⁶ Η » H

R2 0

Wzór. 4

Wzór 5

Wzór 6

160 466

r'-a

Wzór 3

SCHEMAT 1

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposów wytarzania nowych podstawionych 1,2,4-triaz;niodion<5w o ogólny wzorze 1, w k^tóJ^yra ^R- ozn^acza zżązaną poprzez atom węgla ^gru^pę ^azol^ową lub olesazolilową, ewentmlnie podstawioną lub skondensowaną z ewentimlnie podstawionym pierscieneem benzenowym, przy czym podstawniki są wybrane spośród chlorowca, grupy 0^^-alkilowej, ^^5-chl^c^i^owco^^__-aHd.lomi j, C.j__--akoksylowej , l-S-chlorowco-Ci^-alkokeylowej , ¹-5-c^hlorowco-C.,__-alkiⁱotio 1 nitrowej, X oznacza 0^{, S}, ^S0, ^S°,, ^r2 oznacza atom wodoru, atom cWorowca luli grupę C^aa^itową, a ^R- oznacza atom wodoru lub ^grupę ^^-^kilow^ znamienny tym, ze zm.^ąz^ki o wzorze 2, w Ictorym X^{, r2} i. ^R- maj^ą znaczenie ^wyzej [jodane, ^po<idaje s.ę reakcji ze z^^^ąz^ka^^ o wzorze 3, w ^kt(°rym ^R- m znaczenie wyżej podane, a A oznacza atom chlorowca, grupę - O-SOogaakilową, -O-SOp-arylową, _0-S02-chloΓOwcoalkilooą, -S-alkilową, -SOg-alkilową, -S02-chlorowcoillilooą.

   * > *