CZ282916B6 - Substituované 1,2,4-triazindiony, způsob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a prostředek tyto látky obsahující - Google Patents

Substituované 1,2,4-triazindiony, způsob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a prostředek tyto látky obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ282916B6
CZ282916B6 CS891124A CS112489A CZ282916B6 CZ 282916 B6 CZ282916 B6 CZ 282916B6 CS 891124 A CS891124 A CS 891124A CS 112489 A CS112489 A CS 112489A CZ 282916 B6 CZ282916 B6 CZ 282916B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compounds
eimeria
hydrogen
atom
Prior art date
Application number
CS891124A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Dr. Lindner
Axel Prof. Dr. Haberkorn
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of CZ112489A3 publication Critical patent/CZ112489A3/cs
Publication of CZ282916B6 publication Critical patent/CZ282916B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/63—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C255/65—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with the nitrogen atoms further bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/48—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Řešení se týká nových substituovaných 1,2,4-triazindionů obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty významy uvedené v popisné části, způsobu jejich výroby, meziproduktů pro jejich výrobu, jejich použití proti parasitickým prvokům a prostředků tyto látky obsahujících.ŕ

Description

Vynález se týká nových substituovaných 1,2,4-triazindionů, způsobu jejich výroby, meziproduktů pro jejich výrobu, jejich použití a prostředků tyto látky obsahujících.
Dosavadní stav techniky
Použití některých substituovaných 1,2,4-triazintrionů k potírání kokcidií je známé. Účinek těchto sloučenin vsak není vždy zcela uspokojivý.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou nové substituované 1,2,4-triazindiony obecného vzorce I
(I), ve kterém
Rl značí popřípadě halogenem substituovanou thiazolylovou nebo benzoxazolylovou skupinu,
X značí kyslíkový atom, atom síry, skupinu SO nebo skupinu SO2,
R2 značí jeden nebo několik zbytků ze skupiny, zahrnující vodíkový atom a atom halogenu a
R3 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
Dále je předmětem předloženého vynálezu způsob výroby substituovaných 1,2,4-triazolindionů obecného vzorce I, jehož podstata spočívá vtom, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II
(II l ve kterém mají X, R2 a R3 výše uvedený význam,
- 1 CZ 282916 B6 se sloučeninami obecného vzorce III
R1 - A ( m), ve kterém má R1 výše uvedený význam a
A značí atom halogenu, za přítomnosti zřeďovacích činidel při teplotě v rozmezí 50 °C až 200 °C, a popřípadě se takto získané sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých značí R3 vodíkový atom, nechají reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV
R3 - B (IV ), ve kterém
R3 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
B značí atom halogenu za přítomnosti báze a zřeďovacího činidla při teplotě v rozmezí 20 °C až 140 °C, a popřípadě se takto získané sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X značí atom síry, nechají reagovat za přítomnosti zřeďovacího činidla s oxidačním činidlem, jako je peroxid vodíku nebo kyselina perbenzoová, při teplotě v rozmezí 0 °C až 120 °C.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce II
(Π), ve kterém
X značí kyslíkový atom nebo atom síry,
R2 značí atom halogenu a pro případ, ze X značí atom síry, tak také vodíkový atom, a
R3 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I ajejich soli s kyselinami nebo bázemi jsou výborně vhodné k boji proti parazitickým prvokům a proto je předmětem vynálezu také prostředek proti parazitickým prvokům, který jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden 1,2,4-triazindion obecného vzorce I.
-2CZ 282916 B6
Jako výhodné jednotlivé sloučeniny lze jmenovat následující:
R8
O 3'-Cl, 5'-Cl
O 3’-CH3
H 6-C1 H
H 6-CI H
Y X R2 R3 R7 R8
o s H H H H
o so H H H H
0 so2 H H H H
o s 3,5-Cl2 H 6-C1 H
0 s 3,5-Cl2 H H H
Y R2 R3 R7 R8
S H H H H
S H H Cl H
s H H Cl Cl
s H H Cl cf3
s H H Cl ch3
s 3'-Cl H H H
s 3'-Cl H Cl H
s 3'-Cl H Cl Cl
s 3'-CI H Cl cf3
s 3'-CH3 H Cl H
s 3'-CH3 H Cl Cl
s 3'-CH3 H Cl cf3
s 3'-Cl, 5’-Cl H Cl H
s 3'-Cl, 5-C1 H Cl Cl
s 3’-Cl, 5-C1 H Cl cf3
s 3’-Cl, 5’-Cl ch3 Cl Cl
s 3’-CH3 c2h5 Cl Cl
-3CZ 282916 B6
Použije-li se při postupu jako sloučeniny vzorce II 2-(3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl)-l,2,4-triazin3,5(2H,4H)dionu a jako sloučeniny vzorce III 2,6-dichlorbenzthiazolu, pak lze tento postup znázornit následujícím reakčním schématem:
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R2 a R3 znamenají atom vodíku, jsou známé (srov. J.
Slouka, Acta Unio Palacki Olomuk, Fac. Rerum. Nat. 1984 (Chem 23), 39-45; C. A. 102 203946c).
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R2 má jiný význam než atom vodíku, jsou novými sloučeninami.
Jednotlivě lze jmenovat následující nové sloučeniny obecného vzorce II
-4CZ 282916 B6
R2__________
3-C1
3-CH3
3.5- Cl
3-CH3, 5-CH3
3.5- CH3
Substituované heterocyklické sloučeniny obecného vzorce III jsou známé, nebo se dají připravovat analogickými postupy, jako sloučeniny známé (Beilstein sv. 27; Katrizky aRees, Comprehensive Het. Chem. Col. 6.
Obecně lze uvést následující sloučeniny obecného vzorce ΠΙ
N
Y R8 A
0 6-C1 Cl
0 5,6-Cl Cl
0 6-C1 -SO2CH3
N
R? l|
A
Y R7 A
s 4-C1 Cl
s 4,5-Cl Cl
Reakce se provádí výhodně za použití ředidel.
Jako ředidla přicházejí přitom v úvahu prakticky všechna inertní organická rozpouštědla. Ktěm náleží výhodně alifatické a aromatické, popřípadě halogenované uhlovodíky, benzin, ligroin, benzen, toluen, xylen, methylenchlorid, ethylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, chlorbenzen a o-dichlorbenzen, ethery, jako diethylether a dibutylether, glykoldimethylether a diglykoldimethylether, tetrahydrofuran a dioxan, ketony, jako aceton, methylethylketon, methylisopropylketon a methylisobutylketon, estery, jako methylacetát a ethylacetát, nitrily, jako například acetonitril a propionitril, amidy, jako například dimethylformamid, dimethyl acetamid a N-methylpyrrolidon, jakož i dimethylsulfoxid, tetramethylensulfon a hexamethyltriamid fosforečné kyseliny.
Reakce se provádí v přítomnosti anorganických nebo organických činidel, vázajících kyseliny.
Jako takové lze jmenovat například hydroxidy alkalických kovů, jako například hydroxid sodný a hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jak například hydroxid vápenatý; uhličitany a alkoxidy alkalických kovů, jako například uhličitan sodný a uhličitan draselný, methoxid, popřípadě ethoxid sodný a draselný, dále alifatické, aromatické nebo heterocyklické aminy, například triethylamin, pyridin, l,5-diazabicyklo[4,3,0]-non-5-en, 1,8-diazabicyklo
-5CZ 282916 B6 [5,4,0]undec-7-en a l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan.
Reakce se provádí při teplotách mezi 50 a 200 °C, výhodně při teplotách mezi 80 a 160 °C, při atmosférickém nebo při zvýšeném tlaku. Výhodně se pracuje při atmosférickém tlaku.
Shora uvedený postup se provádí tím, že se uvedou do vzájemného styku ekvimolámí množství sloučenin vzorce II a III v některém z uvedených ředidel a reakční směs se zahřívá. Po ukončení reakce se reakční směs okyselí zředěnou anorganickou kyselinou (například chlorovodíkovou kyselinou) a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se a vysuší se.
Použije-li se při postupu k výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R3 má jiný význam než atom vodíku, jako sloučeniny vzorce 12-[4-[2'-benzthiazolyloxy]fenyl]-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionu a jako sloučeniny vzorce IV methyljodidu, pak se dá tento postup znázornit následujícím reakčním schématem:
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé nebo se dají připravit podle známých metod. Zvláště je nutno uvést methyljodid a ethylbromid.
Shora uvedený postup se provádí tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce I v přítomnosti báze a ředidla se sloučeninou vzorce IV. Jako ředidla se mohou používat všechna inertní organická rozpouštědla, která slouží také k provádění postupu 1.
Shora uvedený postup se provádí v přítomnost bází. Jako výhodné báze lze jmenovat hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný, alkoxidy alkalických kovů, jako methoxid sodný nebo butoxid draselný, hydridy kovů, jako hydrid sodný, nebo organické báze, jako 1.8diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en.
Postup se provádí při atmosférickém tlaku a při teplotách mezi 20 °C a 140 °C.
Reakce se provádí tím, že se do vzájemného styku uvedou ekvimolámí množství sloučeniny vzorce I a báze, k této směsi se přidá ekvimolámí množství sloučeniny vzorce IV a reakční směs se zahřívá.
-6CZ 282916 B6
Použije-li se při postupu k výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu
SO nebo skupinu SO2, jako sloučeniny vzorce I 2-[4-(2'-benzoxazolylthio)fenyl]-l,2,4-triazin3,5-(2H,4H)-dionu, pak lze postup znázornit následujícím reakčním schématem:
Uvedený postup se provádí tak, že se na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom síry působí v přítomnosti ředidla oxidačním činidlem. Jako oxidačního činidla se používá v tomto případě výhodně peroxidu vodíku, jakož i dalších anorganických peroxidů, jako peroxidu sodíku, dále organických perkyselin, jako například m-chlorperbenzoové kyseliny, kyslikatých sloučenin jodu, jako například metajodistanu sodného.
Jako ředidla se mohou používat například alkoholy, jako například methanol, organické kyseliny, jako například octová kyselina, dále ketony, jako aceton, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, nebo anhydridy kyseliny jako acetanhydrid. Oxidace se provádí při teplotách mezi 0 °C a 120 °C. Výhodně se pracuje za atmosférického tlaku.
Množství oxidačního činidla se může pohybovat mezi molámím množstvím a desetinásobkem molámího množství. Reakce se provádí tak, že se sloučenina vzorce I, ve kterém X znamená atom síry, míchá společně s některým ze shora uvedených oxidačních činidel v některém ze shora uvedených ředidel několik hodin při uvedené reakční teplotě.
Účinné látky jsou vhodné při příznivé toxicitě vůči teplokrevným živočichům pro potírání parazitických prvoků (Protozoa), kteří se vyskytují při pěstování a chovu zvířat, a sice užitkových zvířat, zvířat pěstovaných na chov, zvířat v zoologických zahradách, laboratorních zvířat a zvířat, chovaných pro potěšení. Tyto účinné látky jsou přitom účinné proti všem nebo jednotlivým vývojovým stadiím škůdců, jakož i proti rezistentním a normálně citlivým kmenům. Potíráním parazitických prvoků se má snížit nemocnost, případy úhynu a snižování užitkovosti (například při produkci masa, mléka, vlny, kůží, vajec, medu atd.) tak, aby použitím účinných látek bylo umožněno hospodárnější a jednodušší chování zvířat.
K parazitickým prvokům (Protozoa) počítáme: bičíkovce (Mastigophora, popř. Flagellata), jako například trypanosomovité (Trypanosomatidae), jako je například Trypanosoma dobytčí (Trypanosoma b. brucei), Trypanosoma spavičná (Trypanosoma b. gambiense), Trypanosoma rhodézská (Trypanosoma b. rhodesiense), Trypanosoma konžská (Trypanosoma congolense), Trypanosoma americká (Trypanosoma cruzi), Trypanosoma evansi, Trypanosoma equinum, Trypanosom lewisi, Trypanosoma percae, Trypanosoma simiae, Trypanosoma vivax, ničivka brazilská (Leishmania brasiliensis), ničivka útrobní (Leishmania donovani), ničivka kožní (Leishmania tropica), jako například Trichomonadidae, například Giardia lamblia, Giardia canis; kořenonožce (Sarcomastigophora, popř. Rhozopoda), jako je měňavka (Entamoebidae), například měňavka úplavičná (Entamoeba histolytica), Hartmanellidae, například Acanthamoeba spec., Hartmanella spec.; výtrusovce (Apicomplexa, popř. Sporozoa), jako jsou kokcidiovití, například Eimeria acervulina, Eimeria adenoides, Eimeria alabahmensis, Eimeria anatis, Eimeria anseris, Eimeria arloingi, Eimeria ashata, Eimeria aubumensis, Eimeria bovis, Eimeria brunetti, Eimeria canis, Eimeria chinchillae, Eimeria clupearum, Eimeria columbae, Eimeria contorta, Eimeria crandalis, Eimeria diabliecki, Eimeria dispersa, Eimeria ellipsoidales, Eimeria falciformis, Eimeria faurei, Eimeria flavescens, Eimeria gallopavonis, Eimeria hagani, Eimeria intestinalis, Eimeria iroquoina, Eimeria irresidua, Eimeria labbeana, Eimeria leucarti, Eimeria magna, Eimeria maxima, Eimeria media, Eimeria meleagridis, Eimeria meleagrimitis, Eimeria mitis, Eimeria necatrix, Eimeria ninakohlyaktimovae, Eimeria ovis, Eimeria parva, Eimeria pavonis, Eimeria perforans, Eimeria phasani, Eimeria piriformis, Eimeria praecox, Eimeria residua, Eimeria scabra, Eimeria spec., Eimeria stiedai, Eimeria suis, Eimeria tenella, Eimeria truncata, Eimeria truttae, Eimeria zuemii, Globidium spec., kokcidie (Isospora), Isospora belli, Isospora canis, Isospora felis, Isospora ohioensis, Isospora rivolta, Isospora spec., Isospora suis, Cystisospora spec., Cryptosporidium spec., jako Toxoplasmadidae, například Toxoplasma gondii, jako Sarcocystidae, například Sarcocystis bovicanis, Sarcocystis bovihominis, Sarcocystis ovicanis, Sarcocystis ovifelis, Sarcocystis spec., Sarcocystis suihominis, jako Leucozoidae, například Leucozytozoon simondi, jako Plasmodiidae, například Plasmodium berghei, Plasmodium falciparum, Plasmodium malariae, Plasmodium ovále, Plasmodium vivax, Plasmodium spec., jako Piroplasmea, například Babesia argentina, Babesia bovis, Babesia canis, Babesia spec., Theileria parva, Theileria spec., jako Adeleina, například Hepatozoon canis, Hepatozoon spec.; dále rybomorky (Myxospora) ahmyzomorky (Microspora), například hmyzomorku (Glugea spec.), Nosema spec.; dále prvočenku plicní (Pneumocystis carinii), jakož i Ciliophora (Ciliata), jako je například Balantidium coli, Ichthiophthirius spec., Trichodina spec., Epistylis spec.
Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu účinné proti různým parazitům ryb, které počítáme k hlísticím, především proti motolicím (Trematoda, Monogenea), jako je například žábrohlíst (Gyrodactylus spec.), Dactylogyrus spec., Pseudodactylogyrus spec., Diplozoon spec.
K užitkovým zvířatům a chovným zvířatům náleží savci, jako například hovězí dobytek, koně, ovce, prasata, kozy, velbloudi, buvoli, osli, králíci, dančí zvěř, sobi; srstnatá zvířata, jako jsou například norci, činčily, mývali; ptáci, jako například drůbež, husy, krůty, kachny, holubi, různé druhy ptáků pro chování v domácnostech a zoologických zahradách. Dále k nim počítáme užitkové ryby a okrasné ryby.
K laboratorním a pokusným zvířatům počítáme myši, krysy, morčata, zlaté křečky, psy a kočky.
Ke zvířatům, pěstovaným pro potěšení, počítáme psy a kočky.
Aplikace účinných látek se může provádět jak profylakticky, tak i terapeuticky.
Aplikace účinných látek se provádí přímo nebo ve formě vhodných přípravků enterálně, parenterálně, dermálně nebo nasálně.
Enterální aplikace účinných látek se uskutečňuje například orálně ve formě prášků, tablet, kapslí, past nápojů, granulí, bolů, medikovaného krmivá nebo medikované pitné vody. Dermální aplikace se uskutečňuje například ve formě ponořovacích lázní (dippen), postřiků (sprejů), lázní,
-8CZ 282916 B6 nálevů (pour-on a spot-on) a pudrů. Parenterální aplikace se uskutečňuje například ve formě injekce (intramuskulámě, subkutánně, intravenózně, intraperitoneálně) nebo formou implantátů.
Vhodnými přípravky jsou:
Roztoky, jako injekční roztoky, roztoky pro perorální aplikaci, koncentráty vhodné pro perorální aplikaci po zředění, roztoky k upotřebení na kůži nebo do tělních dutin, prostředky ve formě nálevů, gely.
Emulze a suspenze k orální nebo dermální aplikaci, jakož i pro injekce; polopevné přípravky.
Prostředky, ve kterých je účinná látka zapracována do masťového základu nebo do základu proemulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji.
Pevné přípravky, jako jsou prášky, premixy nebo koncentráty, granuláty, peletky, tablety, boli, kapsle; aerosoly a inhalační prostředky, tvarová tělesa, obsahující účinnou látku.
Injekční roztoky se aplikují intravenózně, intramuskulámě a subkutánně.
Injekční roztoky se vyrábějí tím, že se účinná látka rozpustí ve vhodném rozpouštědle a k roztoku se popřípadě přidají přísady, jako jsou pomocná rozpouštědla, kyseliny, báze, pufry, antioxidační prostředky, konzervační prostředky. Roztoky se sterilizují filtrací a plní se do vhodných nádob.
Jako rozpouštědla lze uvést: fyziologicky snášenlivá rozpouštědla, jako je voda, alkoholy, jako ethanol, butanol, benzylalkohol, glycerol, uhlovodíky, propylenglykol, polyethylenglykoly, Nmethylpyrrolidon, jakož i jejich směsi.
Účinné látky se dají popřípadě rozpouštět také ve fyziologicky snášenlivých rostlinných nebo syntetických olejích, které jsou vhodné pro injekce.
Jako pomocná rozpouštědla lze jmenovat: rozpouštědla, která podporují rozpouštění účinné látky v hlavním rozpouštědle nebo která zabraňují vylučování účinné látky. Jako příklady lze uvést polyvinylpyrrolidon, polyoxethylovaný ricinový olej, polyoxethylované estery sorbitanu.
Konzervačními prostředky jsou: benzylalkohol trichlorbutanol, estery p-hydroxybenzoové kyseliny, n-butanol.
Roztoky určené pro orální aplikaci se podávají přímo. Koncentráty se po předchozím zředění na aplikovatelnou koncentraci podávají perorálně. Roztoky a koncentráty pro perorální aplikaci se vyrábějí stejným způsobem, jako byl popsán shora u injekčních roztoků, přičemž je možno upustit od práce za sterilních podmínek.
Roztoky k upotřebení na kůži se aplikují nakapáváním, natíráním, vtíráním, nastřikováním nebo ponořováním (dippen), pomocí lázní nebo omýváním. Tyto roztoky se vyrábějí stejným způsobem, jako je popsán shora pro injekční roztoky.
Může být výhodné přidávat při výrobě zahušťovadla. Jako zahušťovadla lze uvést anorganická zahušťovadla, jako bentonit, koloidní kyselinu křemičitou, aluminiummonostearát, organická zahušťovadla, jako jsou deriváty celulózy, polyvinylalkoholy a jejich kopolymery, akryláty a methakryláty.
Gely se aplikují na kůži nanášením nebo natíráním, nebo se vpravují do tělních dutin. Gely se vyrábějí tím, že se k roztokům, které se vyrábějí způsobem, popsaným shora pro injekční
-9CZ 282916 B6 roztoky, přidá tolik zahušťovadla, aby vznikla čirá hmota s konzistencí typu masti. Jako zahušťovadla se používají zahušťovadla, která již byla uvedena shora.
Přípravky ve formě nálevů se nalévají nebo nastřikují na omezený rozsah kůže, přičemž účinná látka buď proniká kůží a působí systemicky, nebo se rozptýlí na povrchu těla.
Přípravky ve formě nálevů se vyrábějí tím, že se účinná látka rozpustí, suspenduje nebo emulguje ve vhodných rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, které jsou snášenlivé pro kůži. Popřípadě se přidávají další pomocné látky, jako barviva, látky podporující resorpci, antioxidační prostředky, prostředky k ochraně proti světlu a adheziva.
Jako rozpouštědla lze jmenovat: vodu, alkanoly, glykoly, polyethylenglykoly, polypropylenglykoly, glycerol, aromatické alkoholy, jako benzylalkohol, fenylethanol, fenoxyethanol, estery, jako ethylacetát, butylacetát, benzylbenzoát, ethery, jako alkylenglykolalkylethery jako dipropylenglykolmonomethylether, diethylenglykolmonobutylether, ketony, jako aceton, methylethylketon, aromatické nebo/a alifatické uhlovodíky, rostlinné nebo syntetické oleje, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, 2-dimethyl-4-oxymethylen-l,3-dioxolan.
Jako barviva přicházejí v úvahu všechna barviva, která jsou přípustná pro aplikaci zvířatům, která jsou rozpuštěna nebo suspendována.
Jako látky podporující resorpci lze uvést například dimethylsulfoxid, olejovité látky, jako isopropylmyristát, dipropylenglykolpelargonát, silikonové oleje, estery mastných kyselin, triglyceridy a mastné alkoholy.
Antioxidačními prostředky jsou siřičitany a metasiřičitany, jako je kaliummetabisulfit, askorbová kyselina, butylhydroxytoluen, butylhydroxyanisol a tokoferol.
Prostředky k ochraně proti světlu jsou představovány například látkami ze skupiny benzofenonů nebo novantisolové kyseliny.
Jako adheziva lze uvést například deriváty celulózy, deriváty škrobu, polyakryláty, přírodní polymery, jako algináty, želatinu.
Emulze se mohou používat dermálně nebo ve formě injekcí.
Emulze jsou buď typu voda v oleji nebo typu olej ve vodě.
Emulze se vyrábějí tím, že se účinná látka rozpustí buď v hydrofobní nebo v hydrofilní fázi a tento roztok se za pomoci vhodných emulgátorů a popřípadě dalších pomocných látek, jako jsou barviva, látky podporující resorpci, konzervační prostředky, antioxidační prostředky, prostředky k ochraně proti světlu, látky zvyšující viskozitu homogenizuje s rozpouštědlem druhé fáze.
Jako hydrofobní fázi (oleje) lze uvést: parafinové oleje, silikonové oleje, přírodní rostlinné oleje, jako sezamový olej, mandlový olej, ricinový olej, syntetické triglyceridy, jako biglycerid kaprylové a kapronové kyseliny, směs triglyceridů s kyselinami rostlinných tuků s délkou řetězce 8 až 12 atomů uhlíku, nebo s dalšími zvláště vybranými přírodními mastnými kyselinami, směsi parciálních glyceridů nasycených nebo nenasycených mastných kyselin, které popřípadě obsahují také hydroxylové skupiny, mono- a diglyceridů mastných kyselin s Cg/Cio·
Estery mastných kyselin, jako je ethylstearát, di-n-butyryladipát, hexylester laurové kyseliny, dipropylenglykolpelargonát, estery mastné kyseliny s rozvětveným řetězcem se střední délkou řetězce s nasycenými mastnými alkoholy se 16 až 18 atomy uhlíku v řetězci, isopropylmyristát,
- 10CZ 282916 B6 isopropylpalmitát, estery směsi kaprylové a kapronové kyseliny nasycených mastných alkoholů s 12 až 18 atomy uhlíku, isopropylestearát, oleylester olejové kyseliny, decylester olejové kyseliny, ethyloleát, ethylester mléčné kyseliny, voskovité estery mastných kyselin, jako dibutylftalát, diisopropylester adipové kyseliny, směsi esterů příbuzné diisopropylesteru adipové kyseliny, jakož i dále mastné alkoholy, jako isotridecylalkohol, 2-oktyldodekanol, cetylstearylalkohol a oleylalkohol.
Mastné kyseliny, jako například olejová kyselina a její směsi.
Jako hydrofilní fázi lze uvést:
vodu, alkoholy, jako například propylenglykol, glycerol, sorbitol a jejich směsi.
Jako emulgátory lze uvést: neionogenní tenzidy, například polyoxethylovaný ricinový olej, polyoxethylovaný sorbitan-monooleát, sorbitan-monostearát, glycerin-monostearát, polyoxyethylstearát, alkylfenolpolyglykolethery.
Amfolytické tenzidy, jako dinatrium-N-lauryl-P-iminodipropionát nebo lecithin.
Anionaktivní tenzidy, jako natriumlaurylsulfát, sulfatované ethery mastných alkoholů, monoethanolamoniová sůl mono/dialkylpolyglykoletherorthofosfátu.
Kationaktivní tenzidy, jako cetyltrimethylamoniumchlorid.
Jako další pomocné látky lze uvést:
látky zvyšující viskozitu a látky stabilizující emulzi, jako je karboxymethylcelulóza, methylcelulóza a další deriváty celulózy a škrobu, polyakryláty, algináty, želatina, arabská guma, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, kopolymery methylvinylesteru a anhydridu maleinové kyseliny, polyethylenglykoly, vosky, koloidní kyselina křemičitá nebo směsi uvedených látek.
Suspenze se mohou používat perorálně, dermálně nebo ve formě injekce. Vyrábějí se tím, že se účinná látka suspenduje v nosné kapalině, popřípadě za přídavku dalších pomocných látek, jako jsou smáčedla, barviva, látky podporující resorpci, konzervační prostředky, antioxidační prostředky a prostředky k ochraně proti světlu.
Jako nosné kapaliny lze jmenovat všechna homogenní rozpouštědla a směsi rozpouštědel.
Jako smáčedla (dispergátory) lze jmenovat tenzidy, které byly uvedeny výše.
Jako další pomocné látky lze jmenovat látky, které byly uvedeny výše.
Polopevné přípravky se mohou aplikovat perorálně nebo dermálně. Tyto přípravky se od shora popsaných suspenzí a emulzí liší jen svou vyšší viskozitou.
K výrobě pevných přípravků se účinná látka smísí s vhodnými nosnými látkami, popřípadě za přídavku pomocných látek, a směs se převede na žádanou formu.
Jako nosné látky lze jmenovat všechny fyziologicky snášenlivé pevné inertní látky. Jako takové slouží anorganické a organické látky. Anorganické látky jsou představovány například chloridem sodným, uhličitany, jako je uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitany, oxidy hliníku, kyselinami křemičitými, aluminou, vysráženým nebo koloidním oxidem křemičitým a fosfáty.
- 11 CZ 282916 B6
Organické látky jsou představovány například cukrem, celulózou, potravinami a krmivý, jako je práškové mléko, živočišná moučka, obilná mouka, obilný šrot a škroby.
Pomocné látky jsou představovány konzervačními prostředky, antioxidačními prostředky, barvivý, které již byly uvedeny shora.
Dalšími vhodnými pomocnými látkami jsou kluzné látky a lubrikátory, jako například hořečnatá sůl kyseliny stearové, kyselina stearová, mastek, bentonit, látky umožňující rozpad, jako je škrob nebo příčně zesítěný polyvinylpyrrolidon, pojidla, jako je například škrob, želatina nebo lineární polyvinylpyrrolidon, jakož i suchá pojidla, jako mikrokrystalická celulóza.
Účinné látky mohou být v těchto přípravcích také ve směsi se synergisty nebo s dalšími účinnými látkami.
Přípravky vhodné pro použití obsahují účinnou látku v koncentracích od 10 ppm do 20 % hmotnostních, výhodně od 0,1 do 10 % hmotnostních.
Přípravky, které se před použitím ředí, obsahují účinnou látku v koncentracích od 0,5 do 90 % hmotnostních, výhodně od 1 do 50 % hmotnostních.
Obecně se ukázalo jako výhodné aplikovat k dosažení účinných výsledků množství od asi 0,5 do asi 50 mg, výhodně od 1 do 20 mg účinné látky na 1 kg tělesné hmotnosti a 1 den.
Účinné látky se mohou podávat zvířatům také společně s krmivém nebo s pitnou vodou.
Krmivá a potraviny obsahují 0,01 až 100 ppm, výhodně 0,5 až 50 ppm účinné látky v kombinaci s vhodným poživatelným materiálem.
Takovýto krmný prostředek a poživatina se může použít jak k léčebným účelům, tak i k profylaktickým účelům.
Výroba takovéhoto krmného prostředku nebo potraviny se provádí smísením koncentrátu nebo premixu, obsahujícího 0,5 až 30 %, výhodně 1 až 20 % hmotnostních účinné látky ve směsi s poživatelným organickým nebo anorganickým nosičem, s obvyklými krmivý. Poživatelnými nosnými látkami jsou například kukuřičná mouka nebo mouka ze sojových bobů, minerální soli, které výhodně obsahují nepatrné množství poživatelného oleje, zabraňujícího prášení, jako je například olej z kukuřičných klíčků nebo sojový olej. Takto získaná předsměs se může pak přidávat před krmením zvířatům do hotového krmivá.
Jako přiklad lze uvést použití při kokcidióze.
Pro léčení a profylaxi kokcidiózy drůbeže, zejména kuřat, kachen, hus a krocanů, se smísí 0,1 až 100 ppm, výhodně 0,5 až 100 ppm účinné látky s vhodným poživatelným materiálem, například s výživným krmným prostředkem. Pokud je žádoucí, mohou se tato množství zvýšit, zejména jeli účinná látka příjemcem dobře snášena. Odpovídajícím způsobem lze aplikaci provádět pomocí pitné vody.
Pro léčení jednotlivých zvířat, například v případě léčení kokcidiózy savců nebo toxoplazmózy se denně aplikují výhodně účinné látky v množství od 0,5 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti, aby se dosáhlo žádoucích výsledků. Přesto může být čas od času nutné odchýlit se od uvedených mezí, zejména v závislosti na tělesné hmotnosti pokusného zvířete nebo na typu aplikační metody, avšak také s ohledem na druh zvířat a jeho individuální reakci na účinnou látku, nebo s ohledem na druh přípravku a dobu nebo interval, ve kterém se účinná látka aplikuje. Tak lze v určitých případech vyjít s menšími dávkami, než jsou shora uvedené minimální dávky, zatímco
- 12CZ 282916 B6 v jiných případech se musí shora uvedená horní mez překročit. Při aplikaci větších množství může být účelné aplikovat tato množství v průběhu dne rozdělená do několika jednotlivých aplikací.
Příklad A
Test účinku na kokcidiózu u kuřat
Kuřata stará 9 až 11 dnů se infikují 40 000 sporulovaných oocyst silně virulentních kmenů Eimeria acervulina, Eimeria maxima aEimeria tenella, tj. původců choroby intestinální kokcidiózy.
dny před infekcí a 8 dnů po infekci (konec pokusu) se účinná látka aplikuje zvířatům v uvedené 15 koncentraci přimíchána do krmivá.
Počet oocyst v trusu se určuje pomocí McMaster-komůrky (srov. Engelbrecht a spolupracovníci Parasitologische Arbeitsmethoden in Medizin a Veterinármedizin, str. 172, Akademie-Verlag, Berlin (1965)).
Jako účinné se pokládají ty dávky, které zamezují zcela nebo ve vysokém stupni vylučování oocyst nebo/a klinickým příznakům kokcidiózy, včetně úhynu. V následující tabulce se udávají účinné dávky.
Tabulka 1
Test účinku na kokcidiózu u kuřat
příklad číslo dávka ppm úmrtnost podíl zvířat mrtvých/použitých vylučování oocyst v % ve srovnání s neošetřenou infikovanou kontrolou hmotnostní přírůstek v % ve srovnání s neinfikovanou neošetřenou kontrolou vylučování krve s trusem
neošetřená 2/6 100 35 silné
infikovaná
kontrola
4 50 0/3 0 100 žádné
25 0/3 0 100 žádné
10 0/6 0 100 žádné
Příklady ilustrující způsob výroby
I. Příklady pro postup 2a)
Příklad 1
2-[4-[(4'-chlor)-2'-thiazolyloxy]fenyl]-3,5(2H,4H)-dioxo-as-triazin
- 13CZ 282916 B6
k2co3
Cl dimethylformamid
2,9 g (0,01 mol) hydroxyfenylazauracilu, 1,5 g (0,01 mol) dichlorthiazolu a 1,4 g (0,01 mol) uhličitanu draselného se míchá ve 20 ml absolutního dimethylformamidu po dobu 2 hodin za varu pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se okyselí chlorovodíkovou kyselinou a vyloučený produkt se odfiltruje. Po překrystalování z ethanolu se získá 2,9 g (90 % teorie) thiazolyloxarylazauracilu.
Analogickým způsobem se připraví sloučeniny, uvedené v následujících příkladech 2 až 4.
Příklad 2
2-[4-[4'-chlor-5'-methyl)-2’-thiazolyloxy]fenyl]-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
Příklad 3
2-[4-(2-benzthiazolyloxy)fenyl]-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
Příklad 4
2-[4-[6'-chlor)-2'-benzthiazolyloxy]-3,5-dichlorfenyl]-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
-14CZ 282916 B6
Π. Příklad ilustrující způsob 2b)
Příklad 5
Cl
g (6 mmol) thiazolyloxyarylazauracilu se rozpustí ve 20 ml absolutního dimethylsulfoxidu a k získanému roztoku se přidá 0,14 g (6 mmol) hydridu sodného. Reakční směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti a potom se kní přidá 1,3 g (9 mol) methyljodidu v 5 ml dimethylsulfoxidu pod atmosférou argonu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 50 °C a na této teplotě se udržuje po dobu 3 hodin. Potom se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a ke zbytku po zahuštění se přidá voda. Po odfiltrování vyloučené pevné látky se tak získá 1,5 g (71 % teorie) N-methy lderi vátu.
Příklady ilustrující postup 2c)
2-[4-[6'-chlor)-2'-benzoxazolylsulfoxyl]-3,5-dichlorfenyl]-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
- 15 CZ 282916 B6
g (0,027 mol) chlorbenzoxazolylthiofenylazauracilu se rozpustí ve směsi 200 ml methanolu a 100 ml dichlormethanu. Získaný roztok se ochladí na 10 °C a při této teplotě se k němu přidá
4,6 g m-chlorperbenzoové kyseliny (85%). Po 10 hodinách dalšího míchání při teplotě 10 °C se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z isopropylalkoholu. Tak se získá 8,5 g (82 % teorie) sulfoxidu.
Analogickým způsobem se připraví sloučeniny, uvedené v následujících příkladech 6 a 7.
Příklad 6
2-[4-(2'-benzoxazolylsulfoxyl)-3,5-dichlorfenyl]-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
Příklad 7
2-[4-(2'-benzoxazolylsulfoxyl)-3,5-dichlorfenyl]-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
Příklad 8
2-[4-[(6'-chlor)-2'-benzoxazolylsulfonyl]-3,5-dichlorfenyl]-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
H2°2
- 16CZ 282916 B6
8,8 g (0,02 mol) chlorbenzoxazolylthiofenylazauracilu se rozpustí ve 100 ml ledové kyseliny octové a k získanému roztoku se přidá 40 ml 30 % peroxidu vodíku a reakční směs se míchá hodin za varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se k reakční směsi přidá voda a vyloučená sraženina se odfiltruje. Překrystalováním z isopropylalkoholu se získá 6,9 g sulfonu (73 % teorie).
Analogickým způsobem se vyrobí sloučeniny, uvedené v následujících příkladech 9 a 10.
Příklad 9
2-[4-(2'-benzoxazolylsulfonyl)-3,5-dichlorfenyl]-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
Příklad 10
2-[4-(2'-benzoxazolylsulfonyl)fenyl]-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
III. Příklady ilustrující postup 4) lila)
2-(4-hydroxyfenyI)-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
Δ
HSCHjCOjH
g (0,137 mol) karboxylové kyseliny se zahřívá ve 34 ml merkaptooctové kyseliny na teplotu 170 °C. Po 1,5 hodině se nechá reakční směs ochladit, přidá se k ní voda a po odfiltrování se získá 24 g (82 % teorie) dekarboxylovaného produktu.
Analogickým způsobem se vyrobí sloučeniny, uvedené v následujících příkladech Illb) a lile).
Illb)
2-(3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl)-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
- 17CZ 282916 B6 lllc)
2-(3-methyl-4-hydroxyfenyl)-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion llld)
2-(4-hydroxyfenyl)-3,5(2H,4H)-dion-1,2,4-triazin
g (0,076 mol) karboxylové kyseliny se zahřívá v kovové lázni při teplotě 260 až 280 °C pod atmosférou argonu až do ukončení vývinu plynu. Po ochlazení se zbytek překrystaluje z ethanolu. Získá se 10 g (64 % teorie) azauracilu.
IV. Příklady ilustrující postup 6)
IVa)
2-(4-hydroxyfenyl)-3,5(2H,4H)-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina
HC1
HOAc
-18CZ 282916 B6
30,1 g (0,13 mol) kyanazauracilu se míchá 14 hodin v 1000 ml směsi chlorovodíkové kyseliny a ledové kyseliny octové (1 : 1) za varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs zahustí a ke zbytku se přidá voda. Vyloučený produkt se odsaje, přičemž se získá 19 g (59 % teorie) sloučeniny, uvedené v názvu.
Analogickým způsobem se vyrobí sloučeniny, uvedené v následujících příkladech IVb) a IVc).
IVb)
2-(3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl)-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion-6-karboxylová kyselina
IVc)
2-(3-methyl-4-hydroxyfenyl)-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion-6-karboxylová kyselina
V. Příklady ilustrující postup 8)
Va)
2-(4-hydroxyfenyl)-3,5(2H,4H)-dioxo-6-kyan-1,2,4-triazin
CN H
N-N=C-C-N-CO,Et Η Π 0
NaOH
Bthanol
43,8 g (0,158 mol) hydrazonokyanurethanu, 8,5 g (0,213 mol) hydroxidu sodného se zahřívá ve
400 ml absolutního ethanolu 2 hodiny kvaru pod zpětným chladičem. Poté se reakční směs
- 19CZ 282916 B6 ochladí, okyselí se chlorovodíkovou kyselinou a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek po zahuštění se rozmíchá s vodou a vyloučená sraženina se odfiltruje. Takto se po vysušení získá
30,1 g (85 % teorie) kyanazauracilu.
Vb)
2-(3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl)-6-kyan-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
Vc)
2-(3 -methyl-4-hydroxyfeny l)-6-kyan-1,2,4-triazin
VI. Příklady ilustrující postup 10)
Via)
Ethyl-N-[[[kyan-(4-hydroxyfenyl)hydrazinyliden]methyl]karbonyl]karbamát
1. HCl/NaN02 ----------— HO
2. NaOCOCH-j
Η H g (0,091 mol) 4-hydroxyanilinu se rozpustí v 19,7 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a 200 ml ledové kyseliny octové a k získanému roztoku se při teplotě 0 až 5 °C přikape roztok
6,4 g (0,092 mol) dusitanu sodného ve 30 ml vody. Reakční směs se míchá až do vzniku čirého roztoku a poté se přidá směs 14,3 g (0,092 mol) kyanacetylurethanu a 21 g (0,25 mol) octanu sodného a reakční směs se nechá dále míchat 3 hodiny při teplotě 10 °C. Poté se reakční směs zahustí za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá voda a po rozmíchání se pevná látka odfiltruje. Tímto způsobem se získá 19 g (75 % teorie) produktu ve formě jemně krystalického žlutého prášku.
Analogickým způsobem se vyrobí sloučeniny, uvedené v následujících příkladech VIb) a Víc).
VIb)
Ethyl-N-[[[kyan-(3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl)hydrazinyliden]methyI]karbonyl]karbamát
Víc)
Ethyl-N-[[[kyan-(3-methyl-4-hydroxyfenyl)hydrazinyliden]methyl]karbonyl]karbamát
-20CZ 282916 B6
Vid)
2-(3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl)-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
196 g (1,1 mol) 2,6-dichlor-4-aminofenolu se rozpustí v 2,4 litru ethanolu a 240 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a k získanému roztoku se po ochlazení na teplotu 6 až 10 °C při uvedené teplotě pomalu přidá ekvimolámí množství vodného roztoku dusitanu sodného. Reakční směs se nechá dále míchat po dobu 30 minut a potom se postupně přidá 400 mg octanu sodného a 172 g (1,1 mol) kyanacetylurethanu a reakční směs se dále míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Poté se reakční směs zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem, ochladí se a přidá se k ní voda. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje se zředěnou chlorovodíkovou kyselinou a vodou. Takto se získá 289 g (88 % teorie) kyanazauracilu.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (6)

1. Substituované 1,2,4-triazindiony obecného vzorce I (I),
-21 CZ 282916 B6 ve kterém
R1 značí popřípadě halogenem substituovanou thiazolylovou nebo benzoxazolylovou skupinu, X značí kyslíkový atom, atom síry, skupinu SO nebo skupinu SO2,
R2 značí jeden nebo několik zbytků ze skupiny, zahrnující vodíkový atom a atom halogenu, a
R3 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
2. Způsob výroby substituovaných 1,2,4-triazolindionů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II (Π), ve kterém mají X, R2 a R3 výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce III
R1 - A ( m), ve kterém má R1 výše uvedený význam a
A značí atom halogenu, za přítomnosti zřeďovacích činidel při teplotě v rozmezí 50 °C až 200 °C, a popřípadě se takto získané sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých značí R3 vodíkový atom, nechají reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV
R3 - B (IV ), ve kterém
R3 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
B značí atom halogenu, za přítomnosti báze a zřeďovacího činidla při teplotě v rozmezí 20 °C až 140 °C, a popřípadě se takto získané sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X značí atom síry, nechají reagovat za přítomnosti zřeďovacího činidla s oxidačním činidlem, jako je peroxid vodíku nebo kyselina perbenzoová, při teplotě v rozmezí 0 °C až 120 °C.
-22CZ 282916 B6
3. Sloučeniny obecného vzorce II (Π), ve kterém
X značí kyslíkový atom nebo atom síry,
R2 značí atom halogenu a pro případ, že X značí atom síry, tak také vodíkový atom, a
R3 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.
4. Prostředek proti parazitickým prvokům, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden 1,2,4-triazindion obecného vzorce I podle nároku 1.
5. 1,2,4-Triazindiony obecného vzorce I podle nároku 1 pro potírání parazitických prvoků.
6. 1,2,4-Triazindiony obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu prostředků proti parazitickým prvokům.
CS891124A 1988-02-24 1989-02-21 Substituované 1,2,4-triazindiony, způsob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a prostředek tyto látky obsahující CZ282916B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3805660A DE3805660A1 (de) 1988-02-24 1988-02-24 Substituierte 1,2,4-triazindione, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ112489A3 CZ112489A3 (en) 1997-08-13
CZ282916B6 true CZ282916B6 (cs) 1997-11-12

Family

ID=6347991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS891124A CZ282916B6 (cs) 1988-02-24 1989-02-21 Substituované 1,2,4-triazindiony, způsob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a prostředek tyto látky obsahující

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4935423A (cs)
EP (1) EP0330041B1 (cs)
JP (1) JP2703607B2 (cs)
KR (1) KR0133292B1 (cs)
AT (1) ATE104296T1 (cs)
AU (1) AU606266B2 (cs)
BR (1) BR8900834A (cs)
CA (1) CA1328868C (cs)
CZ (1) CZ282916B6 (cs)
DD (1) DD284012A5 (cs)
DE (2) DE3805660A1 (cs)
DK (1) DK175256B1 (cs)
ES (1) ES2063063T3 (cs)
HU (1) HU215836B (cs)
IL (1) IL89369A (cs)
NZ (1) NZ228065A (cs)
PL (3) PL160732B1 (cs)
SK (1) SK112489A3 (cs)
ZA (1) ZA891408B (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3826058A1 (de) * 1988-07-30 1990-02-08 Bayer Ag Mittel gegen fischparasiten
EP0377903A3 (de) * 1989-01-09 1991-07-17 Bayer Ag Substituierte Hexahydro-1,2,4-triazindione, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung
ES2058463T3 (es) * 1989-01-09 1994-11-01 Bayer Ag Agentes contra protozoos en insectos.
US5214043A (en) * 1989-01-09 1993-05-25 Bayer Aktiengesellschaft Parasiticidal substituted hexahydro-1,2,4-triazinediones
CN1044905A (zh) * 1989-02-16 1990-08-29 赫彻斯特股份公司 鱼和昆虫寄生虫对抗剂
DE4030042A1 (de) * 1990-05-17 1991-11-21 Bayer Ag Verwendung von substituierten 1,2,4-triazindionen
JP3288132B2 (ja) * 1992-06-25 2002-06-04 サントリー株式会社 置換１，２，４−トリアジン−３，５−ジオンおよびそれを有効成分とする抗コクシジウム組成物
DE4427529A1 (de) 1994-08-04 1996-02-08 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Triazin-3,5-dionen
US5883095A (en) * 1997-08-07 1999-03-16 University Of Kentucky Research Foundation Formulations and methods to treat and prevent equine protozoal myeloencephalitis
US5830893A (en) * 1997-04-23 1998-11-03 Mortar & Pestle Veterinary Pharmacy, Inc. Treatment of equine protozoan myeloencephalitis using triazinediones
MXPA01003542A (es) 1998-10-08 2002-09-18 New Ace Res Company Composiciones y metodos nuevos para la prevencion y tratamiento de enfermedad causada por protozoarios.
DE19958388A1 (de) * 1999-12-03 2001-06-07 Bayer Ag Triazinonverbindungen zur Behandlung von durch den Befall mit parasitischen Protozoen bedingten Krankheiten
US6429211B1 (en) 2000-05-23 2002-08-06 Bayer Corporation Praziquantel compounds for treating diseases due to Sarcocystis Neospora Toxoplasma and Isospora
HUP0400982A2 (en) * 2004-05-17 2006-08-28 Chemor Kutato New veterinary product for honeybees
DE102009038950A1 (de) 2009-08-26 2011-03-03 Bayer Animal Health Gmbh Neue antiparasitäre Kombination von Wirkstoffen
DE102009038949A1 (de) 2009-08-26 2011-03-03 Bayer Animal Health Gmbh Neue Verwendung von heterocyclisch substituierten 1,2,4-Triazindionen
CN116535362A (zh) * 2023-07-05 2023-08-04 山东国邦药业有限公司 一种沙咪珠利a晶型及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1448696A (en) * 1973-05-29 1976-09-08 Pfizer 2-phqnyl-astriazine-3,4-2h,4h-diones
DE2532363A1 (de) * 1975-07-19 1977-02-03 Bayer Ag Substituierte 2-phenyl-1,2,4- triazin-3,5(2h,4h)-dione, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2722537A1 (de) * 1977-05-18 1978-11-23 Hoechst Ag Substituierte 2-phenyl-1,2,4-triazin-3,5-(2h,4h)-dione, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende coccidiostatische mittel
DE3405241A1 (de) * 1984-02-15 1985-08-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-/4-(benzothia- oder -oxazol-2-ylthio- oder -2-yloxy) phenyl/-1,3,5-triazin-2,4,6-(1h,3h,5h)-trione, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3408768A1 (de) * 1984-03-09 1985-09-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Immunstimulierende mittel

Also Published As

Publication number Publication date
CA1328868C (en) 1994-04-26
IL89369A (en) 1993-01-14
JP2703607B2 (ja) 1998-01-26
KR890012982A (ko) 1989-09-20
SK279334B6 (sk) 1998-10-07
EP0330041A3 (de) 1991-03-20
EP0330041A2 (de) 1989-08-30
DK175256B1 (da) 2004-07-26
JPH01249772A (ja) 1989-10-05
PL160732B1 (pl) 1993-04-30
PL160466B1 (pl) 1993-03-31
KR0133292B1 (ko) 1998-04-17
ZA891408B (en) 1989-11-29
BR8900834A (pt) 1989-10-17
PL160587B1 (pl) 1993-03-31
DE3805660A1 (de) 1989-09-07
IL89369A0 (en) 1989-09-10
SK112489A3 (en) 1998-10-07
CZ112489A3 (en) 1997-08-13
US4968795A (en) 1990-11-06
DE58907421D1 (de) 1994-05-19
DK83789A (da) 1989-08-25
HU215836B (hu) 2000-09-28
EP0330041B1 (de) 1994-04-13
DD284012A5 (de) 1990-10-31
ES2063063T3 (es) 1995-01-01
US4935423A (en) 1990-06-19
AU3025689A (en) 1989-08-24
NZ228065A (en) 1990-09-26
AU606266B2 (en) 1991-01-31
ATE104296T1 (de) 1994-04-15
DK83789D0 (da) 1989-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5141938A (en) Parasiticidal substituted 1,2,4-triazinediones
CZ282916B6 (cs) Substituované 1,2,4-triazindiony, způsob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a prostředek tyto látky obsahující
US5256631A (en) Substituted 1,2,4-triazinediones, and their use
US5114938A (en) Parasiticidal substituted hexahydro-1,2,4-triazinediones and use thereas
US4933341A (en) Substituted 1,3,5-triazinetriones, for use against parasitic protozoa
NZ239788A (en) 2-(4-substituted phenyl)-1,2,4-triazinedione derivatives and compositions for treating parasitic protozoa
AU761553B2 (en) Substituted benzimidazole, the production thereof and the use thereof as means against parasitic protozoa
US5196562A (en) Substituted 1,3,5-triazinetriones, for use against parasitic protozoa
US5023260A (en) Substituted uracils, processes for their preparation and their use against parasitic protozoa
US5214043A (en) Parasiticidal substituted hexahydro-1,2,4-triazinediones
CA2337351A1 (en) Substituted benzimidazoles, production and use thereof as agents for combating parasitic protozoas
SK140693A3 (en) Application cn-substituted benzimidazols

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20010221