PL153869B1

PL153869B1 - Arc metallizing head

Info

Publication number: PL153869B1
Application number: PL1988273962A
Authority: PL
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1987-07-29
Filing date: 1988-07-28
Publication date: 1991-06-28
Also published as: NZ225554A; KR890002012A; DE3725084A1; IL87223A0; DD285350A5; EP0301348A3; JPS6442468A; EP0301348B1; US4920136A; HU202841B; ATE85327T1; ZA885518B; HUT49122A; DK422688A; DK422688D0; AU2021988A; EP0301348A2; AU623339B2; DE3878074D1; ES2053632T3

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 153 869

POLSKA

URZĄD

PATENTOWY

RP

Patent dodatkowy do patentu nrZgłoszono: 88 07 28 (P. 273962)

Pierwszeństwo: 87 07 29 Republika Federalna Niemiec

Zgłoszenie ogłoszono: 89 07 24

Opis patentowy opublikowano: 1991 1129

Int. Cl.⁵ A61K31/44 A23K 1/16

ΜΠΕΙ HU

HIlu

Twórca wynalazku · _'

Uprawniony z patentu: Bayer Aktiengesellschaft, '

Leverkusen (Republika Federalna Niemiec)

Środek wzmagający produkcyjność zdrowych zwierząt, pasza, napój oraz dodatki do pasz i napojów dla zdrowych zwierząt

Przedmiotem wynalazku jest środek wzmagający produkcyjność zdrowych zwierząt zawierający nowe podstawione pirydyloetanoloaminy jako substancję czynną, korzystnie w postaci paszy, napoju lub dodatku do paszy lub napoju dla zdrowych zwierząt.

W hodowli zwierząt, zwłaszcza świń, wołów i drobiu, stosuje się dodatki do pasz w celu uzyskania wyższych przyrostów wagi i lepszego wykorzystania paszy.

Heteroaryloetyloaminy są już znane. Związki te wykazują działanie beta-sympatomimetyczne (np. opis patentowy RFN DE-OS nr 2 603 600, europejski opis patentowy EP-OS nr 120 770, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 358 455). Dotychczas jednak nie było wiadome, że związki te nadają się do stosowania jako środki wzmagające produkcyjność zwierząt.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że właściwości takie wykazują nowe podstawione pirydyloetanoloaminy o wzorze 1, w którym R¹ oznacza grupę CN lub -COO-Ci-e-alkilową, R² oznacza grupę Ci-6-alkilową, ewentualnie podstawioną grupą Ci-6-alkoksylową lub oznacza grupę fenylową, cyklopentylenową lub cykloheksylową, R³ oznacza atom wodoru albo R² i R³ wraz z atomem azotu, z którym są związane, mogą też tworzyć 6-członowy pierścień heterocykliczny oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole i N-tlenki.

Przedmiotem wynalazku jest środek wzmagający produkcyjność zdrowych zwierząt, zawierający jako substancję czynną nowe związki o wzorze 1, w którym symbole ma; a wyżej podane znaczenie, ewentualnie w postaci ich fizjologicznie dopuszczalnych soli lub N-tlenków, w połączeniu ze zwykłymi substancjami dodatkowymi.

Przedmiotem wynalazku jest też środek wzmagający produkcyjność zwierząt w postaci paszy, napoju lub dodatków do pasz i napojów dla zdrowych zwierząt, zawierających wymienione związki o wzorze 1 w połączeniu ze zwykłymi substancjami dodatkowymi.

Stosowane jako substancje czynne w środku według wynalazku związki e wzorze 1 mogą występować w postaciach tautomerycznych. Przykłady takich postaci przedstawia schemat 1. Związki o wzorze 1 mogą również występować w formie racematów lub postaci enancjomerycznych.

153 869

Związki o wzorze 1 mogą tworzyć fizjologicznie dopuszczalne sole z następującymi kwasami: kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas nadchlorowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas azotowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas askorbinowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas metanosulfonowy, kwas benzoesowy, podstawione kwasy benzoesowe, kwas mrówkowy, kwas toulenosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas ftalowy, kwas naftalenosulfonowy, kwas nikotynowy, kwas palmitynowy, kwas embonowy.

Korzystne są związki o wzorze 1, w którym R¹ oznacza grupę CN, R² oznacza ewentualnie podstawiony rodnik Ci-ealkilowy, cyklopentylowy lub cykloheksylowy lub fenylowy, R³ oznacza atom wodoru albo R² i R³ wraz z atomem azotu tworzą pierścień heterocykliczny.

Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym R¹ oznacza grupę CN, a R² oznacza ewentualnie podstawiony rodnik Ci-e-alkilowy, zwłaszcza metylowy, etylowy, propylowy, butylowy, pentylowy, heksylowy, przy czym korzystnie są zwłaszcza drugorzędowe i trzeciorzędowe rodniki alkilowe, a R³ oznacza atom wodoru.

Podstawione pirydyloetanoloaminy o wzorze 1 stanowiące substancję czynne środka według wynalazku, w którym to wzorze podstawniki mają znaczenie wyżej podane, otrzymuje się w ten sposób, że podstawione pirydylochlorowcometyloketony o wzorze 2, w którym R¹ ma znaczenie wyżej podane, a Hal oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji z aminami o wzorze 3, w którym R² i R³ mają znaczenia wyżej podane, po czym redukują się grupę karbonylową i ewentualnie następnie acyluje się lub alkiluje.

Podstawione pirydylochlorowcometyloketony o wzorze 2 otrzymuje się w ten sposób, że podstawione pirydylometyloketony o wzorze 4, w którym R¹ ma znaczenie wyżej podane, poddaje się chlorowcowaniu.

Podstawione pirydylometyloketony o wzorze 4 otrzymuje się w ten sposób, że pirydylometyloketony o wzorze 5, w którym R¹ ma znaczenie wyżej podane, a Hal oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji z amoniakiem.

Pirydylometyloketony o wzorze 5 otrzymuje się w ten sposób, że związki o wzorze 7, w którym R¹ ma znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z tlenochlorkiem fosforu, ewentualnie w obecności środków wiążących kwas.

Przykłady korzystnych związków o wzorze 1 zebrane są w tabeli 1.

Tabela 1 Związki o wzorze 1

R¹	R²	R³
C = N	wzór 8	H
C=N	wzór 9	H
C=N	wzór 10	H
C=N	wzór 11	H
C=N	wzór 12	H
C=N		-(CH₂)₅-
C=N	wzór 13	H
C=N	wzór 14	H
C=N	wzór 15	H
C=N	wzór 16	H
C=N	adamantyl	H
C=N	wzór 17	H
C=N	-CH(CH₃)₂	H

Jako korzystne wymienia się sole z kwasem solnym, siarkowym, fosforowym, szczawiowym, maleinowym, furamowym, malonowym.

W przypadku, gdy jako chlorowcometyloketon o wzorze 2 stosuje się 2-metylo-3chloroacetylo-5-cyjano-6-amino-pirydynę oznacza wzorze reakcji, a jako aminę o wzorze 3 Ill-rz. butyloaminę, przebieg ilustruje schemat 2.

Związki o wzorze 2 są nowe. Wytwarza się je w sposób wyżej opisany. Korzystne są związki o 2, w którym R¹ ma korzystne znaczenie podane przy omawianiu związków o wzorze 1, a Hal oznacza chlor lub brom.

153 869

Przykłady pirydylochlorowcometyloketonów o wzorze 2 zebrane są w tabeli 2.

Tabela 2 Związki o wzorze 2

R¹	Hal
C=N	Br
C=N	Br
C=N	Br
C=N	Br
wzór 18	Br

Aminy o wzorze 3 są znane albo też można je wytwarzać w znany sposób. Podstawniki R² i R³mają korzystne znaczenia podane już jako korzystne przy omawianiu związków o wzorze 1.

Jako przykłady związków o wzorze 3 wymienia się związki takie, jak amoniak, metyloamina, dwumetyloamina, etyloamina, dwuetyloamina, metyloetyloamina, n-propyloamina, izopropyloamina, n-butyloamina, izobutyloamina, Illrz.-butyloamina, cyklopentyloamina, cykloheksyloamina, benzyloamina, anilina, piperydyna, pirolidyna, morfolina, 2-aminopirydyna.

Jako środki redukujące stosuje się wodór w obecności katalizatora, jak na. PtO2, Pd osadzony na węglu aktywnym; albo kompleksowe wodorki metali, np. L1AIH4, NaBH4, NaBH₃CN, korzystnie NaBH4 lub NaBH₃CN. Proces prowadzi się w ten sposób, że związki o wzorze 2 i 3 w rozcieńczalniku poddaje się reakcji w stosunku w przybliżeniu równoważnym, korzystnie w temperaturze —20°C do +100°C, korzystnie pod normalnym ciśnieniem.

Jako rozcieńczalniki stosuje się wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne.

Stosowane jako związki wyjściowe podstawione pirydylometyloketony o wzorze 4 są nowe. Korzystne są podstawione pirydylometyloketony o wzorze 4, w którym R¹ ma korzystnie znaczenie podane przy omawianiu związków o wzorze 1.

Chlorowcowanie prowadzi się przy użyciu odpowiednich środków chlorowcujących, ewentualnie w podwyższonej temperaturze i w obecności rozcieńczalników.

Jako środki chlorowcujące stosuje się elementarny chlorowiec, zwłaszcza brom, halogenki miedziowe, zwłaszcza CuBr2, chlorek sulfurylu, na ogół w ilości w przybliżeniu stechiometrycznej w stosunku do związków o wzorze 4. Korzystny może być 1-5-krotny, korzystnie 1,5-krotny nadmiar środka chlorowcującego.

Chlorowcowanie prowadzi się w temperaturze — 10°C do +150°C, zwłaszcza 0-100°C. Korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie pod normalnym ciśnieniem.

Jako rozcieńczalniki stosuje się ewentualnie podstawione alifatyczne lub aromatyczne węglowodory.

Chlorowcowanie za pomocą bromu prowadzi się korzystnie w obecności równomolowych ilości kwasu bromowodorowego. Obróbkę mieszaniny reakcyjnej po zakończeniu reakcji prowadzi się w znany sposób.

Związki o wzorze 5 są nowe. Sposób ich wytwarzania jest opisany wyżej. Korzystnie stosuje się związek o wzorze 5, w którym R¹ ma korzystnie znaczenie omówione dla związków o wzorze 1, a Hal w związkach o wzorze 5 korzystnie oznacza chlor. Jako przykłady związków o wzorze 5 wymienia się związki o wzorze 6, w którym R¹ oznacza CN lub grupę o wzorze 18. Reakcję prowadzi się w temperaturze 0-200°C, korzystnie 25-125°C, korzystnie pod ciśnieniem normalnym, korzystnie pod ciśnieniem.

Jako rozcieńczalniki stosuje się wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne lub reakcję prowadzi się bez rozcieńczalników. Proces można prowadzić w obecności zasad pomocniczych, takich jak trzeciorzędowe aminy organiczne, np. trójetyloamina, trójpropyloamina, trójbutyloamina, Ν,Ν-dwumetyloanilina, pirydyna. Obróbkę mieszaniny reakcyjnej prowadzi się w znany sposób.

Jak już wspomniano, związki o wzorze 5 są nowe. Otrzymuje się je w sposób wyżej opisany.

W przypadku stosowania 2-metylo-3-acetylo-5-cyjano-pirydonu-6-jako związki o wzorze 7 i tlenochlorku fosforu, przebieg reakcji przedstawia podany na rysunku schemat 3.

153 869

Związki o wzorze 7 są znane albo też można je wytwarzać analogicznie do znanych sposobów [P. Schenone i inni, J. Heterocycl. Chem. 22, str. 1503 (1985); L. Crombie i inni, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, str. 677-685 (1979)].

Korzystne są związki o wzorze 7, w którym R¹ ma znaczenie podane jako korzystne przy omawianiu związków o wzorze 1.

Jako przykład związku o wzorze 7 wymienia się związek o wzorze 19.

Proces prowadzi się w ten sposób, że związek wzorze 7 poddaje się reakcji z 1-5 molami, korzystnie 1-1,5 molami nieorganicznego chlorku kwasowego, ewentualnie w rozcieńczalniku, w temperaturze 50-150°C, korzystnie pod normalnym ciśnieniem, ewentualnie w obecności środków wiążących kwas.

Jako rozcieńczalniki stosuje się wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne lub korzystnie prowadzi się reakcję bez rozcieńczalnika.

Obróbkę prowadzi się w znany sposób drogą hydrolizy, środki chlorowcujące i odsysanie produktu reakcji względnie oddestylowanie rozpuszczalnika.

Środki według wynalazku odznaczające się korzystnym współczynnikiem toksyczności dla ciepłokrwistych nadają się do stosowania jako środki wzmagające produkcyjność u zdrowych zwierząt hodowlanych i użytkowych. Stosuje się je do wzmagania i przyspieszania wzrostu, produkcji mleka i wełny oraz do polepszania wykorzystania paszy, jakości mięsa i przesuwania stosunku mięso-tłuszcz na korzyść mięsa.

Do zwierząt użytkowych i hodowlanych zalicza się ssaki, taki jak np. woły, konie, owce, świnie, kozy, wielbłądy, osły, króliki, daniele, renifery, zwierzęta futerkowe, np. norki, szynszyle, ptaki np. kury, gęsi, indyki, kaczki, ryby słodkowodne i morskie, np. pstrągi, karpie, węgorze.

Środki według wynalazku można stosować niezależnie od płci zwierząt w ciągu wszystkich faz wzrostu i produkcyjności. Korzystnie stosuje się substancje czynne w czasie fazy intensywnego wzrostu i produkcyjności. Intensywna faza wzrostu i produkcyjności trwa w zależności od rodzaju zwierzęcia od 1 miesiąca do 10 lat. Szczególnie korzystnie stosuje się te substancje czynne do hodowli zwierząt młodych i tuczników.

Środki według wynalazku stosuje się w celu zwiększenia produkcyjności zdrowych zwierząt. Mogą one mieć różne postacie mianowicie albo paszy, wody czy dodatków do nich, albo postacie środków stosowane często w technologii preparatów farmaceutycznych, pomimo, że środki według wynalazku nie są lekami i nie służą do leczenia. Preparaty te mogą nadawać się dla zdrowych zwierząt dojelitowo lub pozajelitowo. Dojelitowo podaje się substancje czynne np. per os w postaci proszków, tabletek, kapsułek, past, napojów, granulatów, pigułek, roztworów, emulsji lub zawiesin, albo poprzez paszę i wodę pitną. Pozajelitowo stosuje się te związki np. w postaci zastrzyków (domięśniowo, podskórnie, dożylnie albo przez implantaty).

Szczególnie korzystnie preparaty podaje się poprzez paszę i wodę pitną. Substancje czynne można wprowadzać do paszy bezpośrednio albo w postaci premiksów lub koncentratów paszowych.

Do pasz zalicza się pasze jednostkowe pochodzenia roślinnego, takie jak siano, buraki, zboże i zbożowe produkty uboczne, melasa, kiszonki, pasze jednostkowe pochodzenia zwierzącego, takie jak mięso, tłuszcze, produkty mleczne, mączka kostna, produkty rybne, pasze jednostkowe, takie jak witaminy, proteiny, cukier, skrobia, mączki, aminokwasy, np. DL-metionina, sole, np. wapno i sól kuchenna. Do pasz zalicza się również pasze uzupełniające, pasze gotowe i mieszanki paszowe. Zawierają one pasze jednostkowe w kompozycji zapewniającej wyważone odżywianie z punktu widzenia zapotrzebowania na energię i proteiny oraz zapotrzebowania na witaminy, sole mineralne i pierwiastki śladowe.

Premiksy i koncentraty paszowe są mieszankami substancji czynnych z nośnikami i ewentualnie dalszymi substancjami pomocniczymi. Jako nośniki stosuje się wszelkie pasze jednostkowe lub ich mieszaniny.

Substancje czynne mogą w preparatach występować same lub w mieszaninie z innymi substancjami czynnymi wzmagającymi produkcyjność, paszami mineralnymi, związkami pierwiastków śladowych, witaminami, zawierającymi azot związkami niebiałkowymi, barwnikami, przeciwutleniaczami, substancjami aromatyzującymi, emulgatorami, substancjami ułatwiającymi płynięcie, substancjami konserwującymi i ułatwiającymi prasowanie.

153.869 5

Jako inne substancje czynne wzmagające produkcyjność stosuje się np. antybiotyki, takie jak tylozyna i wirginamycyna.

Jako pasze mineralne stosuje się np. fosforan dwuwapniowy, tlenek magnezu, chlorek sodu. Związkami pierwiastków śladowych są np. fumaran żelaza, jodek sodu, chlorek kobaltu, siarczan miedzi, tlenek cynku, związki selenu.

Jako witaminy stosuje się np. witaminę A, D3 i E.

Jako zawierające azot związki niebiałkowe stosuje się np. biuret, mocznik.

Barwnikami są np. karotenoidy, jak kantaksantyna, zeaksentyna, kapsantyna albo barwniki dopuszczone do barwniki środków żywnościowych.

Jako przeciwutleniacze stosuje się np. Ethoxyquin, butylohydroksytoluen, kwas askorbinowy.

Jako środki aromatyzujące stosuje się np. wanilinę.

Emulgatorami są np. estry kwasu mlekowego, lecytyna.

Związkami ułatwiającymi płynięcie są np. stearynian sodu, stearynian wapnia, kwasy krzemowe, bentonity, ligninosulfoniany.

Jako środki konserwujące stosuje się np. kwas propionowy, propionian wapnia, kwas sorbowy, kwas askorbinowy.

Jako środki ułatwiające prasowanie stosuje się np. ligninosulfoniany, etery celulozy.

Stężenie substancji czynnej w paszy wynosi zazwyczaj około 0,001-500 ppm, korzystnie 0,1-50 ppm. ₍

Stężenie substancji czynnej w premiksach lub koncentratach paszowych wynosi około 0,5-50% wagowych, korzystnie 1-20% wagowych.

Ilość substancji czynnej, którą można podawać zwierzętom w celu uzyskania żądanego efektu, może się znacznie zmieniać ze względu na korzystne właściwości substancji czynnej. Wynosi ona korzystnie około 0,001-50 mg/kg, zwłaszcza 0,01-5mg/kg wagi ciała dziennie. Właściwa ilość substancji czynnej oraz okres podawania zależą zwłaszcza od rodzaju, wieku, płci, sposobu hodowli i karmienia zwierząt i jest łatwa do ustalania przez fachowca.

Substancje czynne podaje się zwierzętom w znany sposób. Sposób podawania zależy zwłaszcza do rodzaju i zachowania.

Substancje czynne można podawać jednorazowo. Można je jednak stosować także w ciągu całego okresu lub w części fazy wzrostu i produkcyjności, albo też w sposób ciągły. Przy podawaniu ciągłym substancje stosuje się raz lub kilka razy dziennie w odstępach regularnych lub nieregularnych. Poniższe przykłady bliżej ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu.

Przykład I. Pasza dla zdrowych kurcząt.

Z 200 g pszenicy, 340 g kukurydzy, 361 g śrutu sojowego, 60 g łoju wołowego, 15 g fosforanu dwuwapniowego, 10 g węglanu wapnia, 4 g jodowanej soli kuchennej, 7,5 g mieszanki witaminowomineralnej o niżej podanym składzie i 2,5 gpremiksu substancji czynnej po dokładnym zmieszaniu otrzymuje się 1 kg paszy.

kg mieszanki witaminowo-mineralnej zawiera 6001. E. witaminy A, 1001. E. witaminy D3, 10 mg witaminy E, 1 mg witaminy K3, 3 mg ryboflawiny, 2 mg pirydoksyny, 20 mcg witaminy B12, 5 mg pantonianu wapnia, 30 mg kwasu nikotynowego, 200 mg chlorku choliny, 200 mg MnSO₄XH₂O, 140 mg ZnSO₄X7H₂O, 100 mg FeSO₄X7H₂O i 20 mg CuSO₄X5H₂O w mące zbożowej jako nośniku.

kg premiksu zawiera 100 g substancji czynnej i 900 kg mąki pszennej.

Przykład II. Pasza dla świń.

Z 630 mg paszowego śrutu zbożowego (200 g śrutu kukurydzianego, 150 g śrutu jęczmiennego,

150g śrutu owsianego i 130g śrutu pszenicznego), 80g mączki rybnej, 60g śrutu sojowego, 60g mączki tapiokowej, 38 g drożdży piwnych, 50 g mieszanki witaminowo-mineralnej (skład jak w paszy dla kurcząt), 30 g makuchu lnianego, 30 g paszowego glutenu kukurydzianego, 10 g oleju sojowego, 10 g melasy z trzciny cukrowej i 2 g premiksu substancji czynnej po dokładnym zmieszaniu otrzymuje się 1 kg paszy.

kg premiksu zawiera 200 g substancji czynnej, 20 g oleju roślinnego i 780 g sproszkowanego węglanu wapnia.

153 869

Przykład III. Pasza dla wołów.

69,95% paszowego śrutu zbożowego, 10% zmielonych kolb kukurydzy, 8% mączki sojowej, 5% zmielonej lucerny, 5% melasy, 0,6% mocznika, 0,5% fosforanu wapnia, 0,5% węglanu wapnia, 0,3% soli kuchennej i 0,15% mieszanki witaminowo-mineralnej. Mieszanka witaminowomineralna zawiera na kg 70.0001. E. witaminy A, 70.0001. E. witaminy D3, 100 mg witaminy E, 50 mg MnSO₄ X H2O, 30 mg ZnSO₄ X 7H2O w mączce zbożowej jako nośniku.

Substancję czynną miesza się w pożądanej ilości z mieszanką witaminowo-mineralną, a tę miesza się następnie dokładnie z pozostałymi składnikami.

Przykład IV. Test na karmienie szczurów.

Samica szczura laboratoryjnego typu SPF Wistar (hodowla Hagemann) o wadze 90-100 g karmi się od libitum standardową paszą dla szczurów, do której dodano żądaną ilość substancji czynnej. Każdy szereg doświadczeń prowadzi się na paszy z tej samej szarży tak, że różnice w składzie paszy nie mogą wpływać na porównywalność wyników. Szczury otrzymują wodę ad libitum. Grupę testową tworzy 12 szczurów, które karmi się paszą zawierającą żądaną ilość substancji czynnej. Grupa kontrolna otrzymuje paszę bez substancji czynnej. Średnia waga ciała, jak również rozrzut wagi ciała szczurów są jednakowo w każdej grupie testowej tak, aby zapewnić porównywalność grup testowych pomiędzy sobą.

Przed rozpoczęciem doświadczenia zwierzęta adaptuje się w ciągu 2 dni do nowych warunków i w tym czasie podaje paszę bez substancji czynnej. Następnie przez 13 dni podaje się paszę z substancją czynną. Ikreśla się względny przyrost wagi w stosunku do nietraktowanej próby kontrolowanej. Wyniki zebrane są w tabeli 3.

Ta b e 1 a 3

Test na karmienie szczurów

Nr kodowy związku	Stężenie substancji czynnej w ppm	Względny przyrost wagi
1	25	127
2	25	123
4	25	119
6	5	102
7	5	116

PrzykładV. Test na karmienie świń.

Poniżej podano stężenie niezestryfikowanych kwasów tłuszczowych (NEFA) u świń, którym podaje się pojedynczą dawkę związku o nr kodowym 1.

Traktowanie: w grupie kontrolnej nie poddaje się substancji czynnej, w grupie testowanej poddaje się związek o nr kodowym 1 w postaci doustnej jednorazowej dawki w paszy porannej (5 mg/kg wagi ciała). Wyniki zestawiono w tabeli 4.

Tabela 4
Parametr	Grupa kontrolna bez dodatku	Grupa traktowania związek nr kodowy 1 5 mg/kg wagi ciała 5 świń
NEFA w plazmie	100	155

Wyniki te wyraźnie wykazują wysoką aktywność lipolityczną związku nr kodowy 1 u świń.

Następujące przykłady VI-X bliżej wyjaśniają sposób wytwarzania substancji czynnej i związków wyjściowych.

Przykład VI. 2-N-izopropyloamino-l-(6-ąmino-5-cyjano-2-metylo-3-pirydylo)-etanol (nr kodowy 1).

830mg (14 mmoli) izopropyloaminy wprowadza się do 50ml metanolu i dodaje l,2g (4,7 mmoli) 2-amino-5-bromoacetyIo-3-cyjano-6-metylo-pirydyny. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 50°C i miesza się w tej temperaturze w ciągu 2 godzin. Następnie zawiesinę chłodzi się do temperatury 0°C i dodaje 400 mg (10,5 mmoli) NaBH₄. Po upływie 1 godziny w temperaturze

153 869

0°C reakcja dobiega końca. Mieszaninę odparowuje się w próżni, pozostałość rozdziela się pomiędzy wodę i octan etylu. Fazę organiczną oddziela się, produkt ekstrahuje za pomocą 5% roztworu NaH2PO₄ i odrzuca fazę organiczną. Fazę wodną alkalizuje się za pomocą NaOH i ekstrahuje za pomocą CHCI3. Po osuszeniu za pomocą Na2SO₄ odparowuje się i przekrystalizowuje z octanu etylu.

Otrzymuje się 465,8 mg/42% wydajności teoretycznej) związku o temperaturze topnienia 158°C.

W analogiczny sposób otrzymuje się zebrane w tabeli 5 związki przedstawione wzorem 20.

Tabe 1 a 5 Związki o wzorze 20

Nr kodowy związku	R²	R¹	Temperatura topnienia
2	Ill-rz. butyl	ON	136°C
3	wzór 21	ON	132°C
4	Ill-rz. butyl	wzór 20	148°C
5	wzór 8	ON	170°C diastereomer A 147°C diastereomer B
6	wzór 9	ON	IR: 3400-3200 (szeroki), 2950, 2200, 1665, 1605, 1495, 1450, 1365, 735,685 cm'¹
7	wzór 10	ON	163°C
8	wzór 11	ON	!36°C
9	wzór 12	ON	139°C
10	wzór 14	ON	149°C
11	wzór 15	ON	170°C
12	związek o wzorze 22	144°C

Przykład VII. 2-amino-5-bromoacetylo-3-cyjano-6-metylo-pirydyna (związek o wzorze 2).

2,7 g (15,4 mmoli) 5-acetylo-2-amino-3-cyjano-6-metylopirydyny zawiesza się w 110 ml lodowatego kwasu octowego i traktuje 1,9 ml (16,2 mmoli) 48% HBr. Następnie dodaje się 5,2g (32,4 mmoli) bromu i miesza w ciągu 5 godzin w temperaturze 45°C. Po ochłodzeniu odsysa się, osad miesza z roztworem NaHCOa, odsysa i suszy. W celu oczyszczenia produkt przekrystalizowuje się z etanolu. Otrzymuje się 2,3 g (59% wydajności teoretycznej) związku o temperaturze topnienia 209°C (rozkład).

Przykład VIII. 3-acetylo-5-cyjano-2-metylo-6-morfolino-pirydyna (związek o wzorze 4).

9,5 g (48,8 mmoli) 3-acetylo-6-chloro-5-cyjano-2-metylopirydyny rozpuszcza się w 180 ml toluenu, dodaje 9,5 g (0,109 mola) morfiny i mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 90°C. Następnie odparowuje się, pozostałość zawiesza w wodzie, odsysa i dokładnie przemywa wodą. W celu oczyszczenia produkt przekrystalizowuje się z metanolu/wody. Otrzymuje się 11,1 g (92,8% wydajności teoretycznej) związku o temperaturze topnienia 126°C.

Analogicznie otrzymuje się też 3-acetylo-5-cyjano-2-metylo-6-metyloaminopirydynę o temperaturze topnienia 239°C.

Przykład IX. 5-acetylo-2-amino-3-cyjano-6-metylopirydyna.

g (0,21 mola) 5-acetylo-2-chloro-3-cyjano-6-metylo-pirydyny rozpuszcza się w 800 ml czterowodorofuranu, dodaje 200 ml stężonego wodnego roztworu NHa i ogrzewa w ciągu 2 godzin w temperaturze 80°C w autoklawie z mieszadłem. Po ochłodzeniu zatęża się, odsącza, osad zagotowuje z acetonitrylem i odsysa. Otrzymuje się 27,2 g (75,5% wydajności teoretycznej) związku o temperaturze topnienia 219°C (żółte płytki).

Przykład X. 3-acetylo-5-cyjano-6-chloro-2-metylo-pirydyna (związek o wzorze 5).

153 869 g (0,2 mola) 5-acetylo-3-cyjano-6-metylo-pirydynu-2 [L. Mosti, P. Schenone i G. Menozzi, J. Heterocyc. Chem. 22, 1503 (1985)] zawiesza w 400 ml chlorobenzenu, dodaje 24,2g (0,2 mola) Ν,Ν-dwumetyloaniliny i wkrapla 37 g (0,24 mola) P0CI3. Następnie ogrzewa się w ciągu 3 godzin do temperatury 100°C. Po ochłodzeniu ostrożnie wylewa się mieszaninę do wody, zobojętnia rozcieńczonym ługiem sodowym, oddziela fazę organiczną, a fazę wodną ponownie ekstrahuje CHCI3. Połączone ekstrakty suszy się nad Na2SO4 i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą sączenia przez żel krzemionkowy przy użyciu CHaCU/octan etylu jako środka rozwijającego. Otrzymuje się 26,7 g (68,5% wydajności teoretycznej) związku o temperaturze topnienia 98°C.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Środek wzmagający produkcyjność zdrowych zwierząt, zawierający substancję czynną i zwykłe dodatki, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera podstawione pirydyloetanoloaminy o wzorze 1, w którym R¹ oznacza grupę CN lub -COO-C1 -e-alkilową, a R² oznacza grupę Ci-e-alkilową, ewentualnie podstawioną grupą Ci-6-alkoksylową lub oznacza grupę fenylową, cyklopentylową lub cykloheksylową, R³ oznacza atom wodoru albo R² i R³ wraz z atomem azotu, z którym są związane, mogą też tworzyć 6-członowy pierścieńheterocykliczny oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole i N-tlenki.
2. Pasza, napój, dodatki do pasz i napojów dla zdrowych zwierząt zawierające substancję czynną i zwykłe dodatki, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają podstawione pirydyloetanoloaminy o wzorze 1, w którym R¹ oznacza grupę CN lub -COO-Ci-6-alkilową, a R² oznacza grupę C-i-e-alkilową, ewentualnie podstawioną grupę C-i-6-alkoksylową lub oznacza grupę fenylową, cyklopentylową lub cykloheksylową, R³ oznacza atom wodoru albo R² i R³ wraz z atomem azotu, z którym są związane mogą też tworzyć fizjologicznie dopuszczalne sole i N-tlenki.
6-członowy pierścień heterocykliczny oraz ich

WZÓR 5

O

WZÓR 2

HNR²R³

WZÓR 6

WZÓR 3 xc o

ll c-ch₃

-ch₂-ch .CH3 ch₃ o' 7 'CH₃H

WZÓR 7

CH3

CH-O

WZÓR 10

-CH — CH₃I ch₂- och₃

WZÓR 8

WZÓR 11

CH₃ ^h-ch₂-ch₂^

-CH - Et I

CHo

WZÓR 9

-O

WZÓR 12

WZÓR 13

-3 <i

WZÓR U WZÓR 15

WZÓR 15

/CH₃ -CH \h₃ OH 1 ¹ 2 R<x^CH-CH_o-NH-R^z h₂n ⁿ ch₃ WZÓR 17 WZÓR 20 -<⁰ ^XOCH₃ ^CH3 -Ćh-ch₂-hQ> WZÓR 18 WZÓR 21 0 ^CH3^00Cy^ C- CH₃ ⁰ 1 H OH ¹ 'λ N=C^.CH- CH₂- H2N ^N CH₃ WZÓR 19

WZÓR 22

153 869 — ΗΝ — Ν

SCHEMAT 1

H₂NtBut

SCHEMAT 3