Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wyt¬ warzania 5,ll-dwuwodoro-ll-[(4-metylo-l-piperazy- nylo)-acetylo]-6H-pirydo [2,3-b} [1,4] benzodwuaze- pin-6-onu (Pirenzepina) wzglednie jego soli z nie¬ organicznymi lub organicznymi kwasami. Zwiazek ten uzyskal wielkie terapeutyczne znaczenie ze wzgledu na swe doskonale dzialanie przeciwwrzo- dowe.Wytwarzanie pirenzepiny opisane jest w opisie patentowym RFN nr 1795183 jako sposób dwu¬ etapowy, przy czym wychodzi sie z 5,11-dwuwodo- ro - 6H - pirydo [2,3-b] [1,4] - benzodwuazepin-6-onu.Zwiazek wyjsciowy przeprowadza sie najpierw za pomoca halogenku chlorowcoacetylu w stanowiacy produkt posredni ll-chlorowcoacetylo-5,ll-dwuwo- doro - 6H - pirydo [2,3-b] [l,4]benzodwuazepin - 6 - on, który nastepnie poddaje sie reakcji z N-metylopi- perazyna, otrzymujac produkt koncowy.Próbowano juz wielokrotnie wprowadzic lancuch boczny w jednym etapie (np. europejski opis pa¬ tentowy 22 144 lub opis patentowy RFN DOS, nr 31 09 769). Jednak proponowane tam sposoby sa w praktyce nie do przeprowadzenia- Stwierdzono, ze mozna otrzymac pirenzepine z 5,ll-dwuwodoro-6HHpirydo[2,3-b] [1,4] benzodwuaze- pin-6-onu o wzorze 1 z dobra wydajnoscia w pros¬ ty sposób w reakcji jednoetapowej, jezeli zwiazek wyjsciowy przeprowadzi sie najpierw w sól dwu- litowa o wzorze 2, a te nastepnie za pomoca estru kwasu (4-metylo-l-piperazyriylo)-octowego o wzo- 20 rze 3 przeprowadzi w pirenzepine o wzorze 4 zgod¬ nie z przedstawionym na rysunku schematem, W estrze kwasu (4-metylo-lHpiperazynylo)-octo- wego o ogólnym wzorze 3 podstawnik R oznacza rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, korzystnie 1—6 atomach wegla, albo rodnik arylowy lub aral- kilowy. Jako rodnik aralkilowy bierze sie korzyst¬ nie pod uwage rodnik fenylometylowy, fenyloety¬ lowy lub fenylopropyIowy, a jako Rodnik arylowy grupe fenylowa. 5,11-Dwuwodoro-6H - pirydo[2,3-b] [l,4]benzodwut azepin-6-on o wzorze 1 przeprowadza sia sól litowa o wzorze 2 za pomoca zwiazków alkilolitowych, zwlaszcza za pomoca n-butylolitu, za pomoca n-butylolitu w obecnosci czterometyloetylenodwu- aminy, za pomoca III-rzed. butylolitu, dwuizopro- pyloamidku litu lub dwucykloheksyloamidku litu albo za pomoca zwiazków arylolitowych, np. za pomoca fenylolitu. Przeprowadzanie w sól litowa i nastepna reakcje do pirenzepiny prowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze —60°C do 0°C, korzystnie —10°C. Jako rozpusz¬ czalniki organiczne stosuje sie rozpuszczalniki sto¬ sowane w reakcjach ze zwiazkami alkilolitowymi lub arylolitowymi. Szczególnie korzystnie stosuje sie czterowodorofuran lub etery, jak eter dwuety- lowy, jak równiez weglowodory alifatyczne, jak heksan albo ich mieszaniny, ewentualnie w obec¬ nosci szesciometyloamidu kwasu fosforowego jako korozpuszczalnika. Krótko po zakonczeniu doda- 133 9393 139^39 4 wania zwiazku alkilo- lub arylolitowego dodaje sie ilosc stechiometryczna lub niewielki nadmiar estru kwasu ..^metylo-l^piperazynyloj-octowego o fgftfc*ym 5vLorzc 3 i mieszanine reakcyjna, w celu doprowadzenia reakcji do konca, pozostawia sie, feby powoli, np. w Jciagu 2 godzin osiagnela tem- pe*f*toJtfe^kb56wfcj. ^Otrzymana pirenzepine o wzo- lJF*'4'*.. wynjirgfr"*?-* sie z mieszaniny reakcyjnej znanymi metodami i uzyskuje wolny zwiazek, któ¬ ry nastepnie ewentualnie przeprowadza sie w sól.Przebieg reakcji zwiazku o wzorze 1 ze zwiazka¬ mi alkilo- lub arylolitowymi do litowego zwiazku posredniego o wzorze 2 jest calkowicie nieoczeki¬ wany, gdyz — jak wiadomo — reakcja pirydyn i skondensowanych pirydyn ze zwiazkami metalo¬ organicznymi prowadzi zwlaszcza do alkilopodsta- wionych pochodnych pirydyny (H.W. Gschwend i H.R. Rodrignez, Heteroatom-Facilitated Lithia- tions, Organie Reactions, 26, 27 (1979)).Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja wyna¬ lazek.Przyklad I. 5,ll-dwuwodoro-ll-[(4-metylo-l - ^piperazynylo)-acetylo]-6 H-pirydo[2,3-b] [l,4]benzo - dwuazepin-6-ort.Do zawiesiny 21 g (0,1 mola) 5,11-dwuwodoro- -6H-pirydo[2,3-b] [l,4]benzodwuazepin-6-onu w 400 ml czterowodorofuranu wkrapla sie powoli, mie¬ szajac, w temperaturze —1G°C 200 ml 1,5 molar- nego roztworu n-butylolitu w heksanie. Po zakon¬ czeniu dodawania mieszanine miesza sie jeszcze w ciagu 30 minut w temperaturze —10°C. Nastepnie wkrapla sie roztwór 20,4 g (0,11 mola) estru ety¬ lowego kwasu (4-metylo-l-piperazynylo) - octowego w 100 ml absolutnego czterowodorofuranu. Mie¬ szanine doprowadza sie do temperatury pokojowej i miesza jeszcze dalej w ciagu 2 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna rozciencza sie octanem etylu i traktuje 250 ml 10% kwasu solnego. Wytracony osad odsysa sie. Po oddzieleniu fazy organicznej faze wodna alkalizuje sie przez dodanie stalego weglanu potasu^ i kilkakrotnie ekstrahuje chloro¬ formem. Saczy sie przez wegiel aktywny i odparo¬ wuje do sucha na wyparce rotacyjnej. Surowy pro¬ dukt oczyszcza sie droga chromatografii kolumno¬ wej na zelu krzemionkowym, stosujac octan etylu/ metanol w stosunku objetosciowym 9:1. Otrzymu¬ je sie 21,1 g (60% wydajnosci teoretycznej) bez¬ barwnego produktu, który po przekrystalizowaniu z metanolu topnieje, w temperaturze 222—225°C, a wedlug chromatogramu cienkowarstwowego, fwi- dma w podczerwieni i widma magnetycznego re- zanansu jadrowego jest identyczny ze zwiazkiem opisanym w opisie patentowym RFN 1795183, przyklad 7.Przyklad II. 5,11 - dwuwodoro-ll-[(4-metyla- l-piperazynylo)-acetylo]-6H-pirydo[2,3-b] [l,4]benzo- dwuazepin-6KHi.Zawiesine 21 g (0,1 mola) 5,ll-dwuwodoro-6H- Hpirydo[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-onu w 400 ml czterowodorofuranu chlodzi sie w atmosferze azotu do temperatury —60°C, po czym wkrapla równiez ochlodzony do temperatury —60°C roztwór 200 ml dwuizopropyloamidtou litu, wytworzony z 20,2 g dwu- izopropyloaminy i 153,8 ml 1,3 molarnego roztworu H-butylolitu w heksanie, oraz 50 ml szesciometylo- amidu kwasu fosforowego. Po 30-minutowym mie¬ szaniu w tej samej temperaturze wkrapla sie roz¬ twór 24,7 g (0,10 mola) estru benzylowego kwasu (4-metylo-l-piperazynylo)-octowego w 100 ml czte- 5 rowodorofuranu. Mieszanine miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin, po czym doprowadza ja do tempe¬ ratury pokojowej- Mieszanine poreakcyjna poddaje sie obróbce analogicznie do przykladu I. Surowy produkt oczyszcza sie droga chromatografii na zelu 1§ krzemionkowym, stosujac octan/metanol w stosun¬ ku objetosciowym 3:1. Wydzielony bezbarwny pro¬ dukt jest wedlug chromatogramu cienkowarstwo¬ wego, widma w podczerwieni i widma magnetycz¬ nego rezonansu jadrowego calkowicie identyczny 15 ze zwiazkiem opisanym w przykladzie I. Wydaj¬ nosc wynosi 21,8 g (62% wydajnosci teoretycznej).Przyklad III. 5,11 -dwuwodoro-ll-[(4-metylo- -l-piperazynylo)-acetylo]-6H-pirydo-[2,3-b] [l,4]ben- zodwuazepin-6-on.M Analogicznie do przykladu I, stosujac 17,2 g (0,10 mola) estru metylowego kwasu 4-metylo-l-pipera- zynylooctowego, otrzymuje sie 20,2 g (57% wydaj¬ nosci teoretycznej) zadanego zwiazku. Podobne wy¬ niki uzyskuje sie, stosujac "ester n^propylowy lub u 2-fenyloetylowy kwasu (4-metylo-l-piperazynylo)- -octowego.Przyklad IV. 5,11 - dwuwodoro-ll-[(4-metylo- -l-pipefiazynylo)-acetylo]-6H-pirydo[2,3-b][l,4]-ben - zodwuazepm-6-on. 31 Analogicznie do przykladu I 21 g (0,1 mola) 5,11- dwuwodoro-6H-pirydo[2,3-b] [l,4]benzodwuazepin-6- -onu poddaje sie reakcji z 36 g (0,15 mola) estru heksylowego kwasu (4-metylo-l-piperazynylo)-octo- wego. Po oczyszczeniu na kolumnie chromatogra- H ficznej otrzymuje sie 11,9 g (34,7% wydajnosci te¬ oretycznej) bezbarwnego produktu, który po prze¬ krystalizowaniu z metanolu topnieje w tempera¬ turze 222—224°C i wedlug danych spektroskopo¬ wych jest w pelni identyczny ze zwiazkiem opi- 4t sanym w przykladzie I.Przyklad V. 5,ll-dwuwodoro-ll-[(4-metylo-l- -piperazynylo)-acetylo]-6H-pirydo-[2,3-b] [l,4]benzo- dwuazepin-6-on.Analogicznie do przykladu I 21 g (0,1 mola) 5,11- m -dwuwodoro-6H-pirydo[2,3 - b] [l,4]benzodwuazepin- -6-onu poddaje sie reakcji z 41,4 g (0,15 mola) estru 3-fenylopropylowego kwasu (4 - metylo-1-piperazy - nylo)-octowego. Po oczyszczeniu na kolumnie chro¬ matograficznej otrzymuje sie 14,5 g (41,4% wydaj- M nosci teoretycznej) bezbarwnego produktu, który po przekrystalizowaniu z metanolu topnieje w tem¬ peraturze 222—225°C i wedlug danych spektrosko¬ powych, jest w pelni identyczny ze zwiazkiem ot¬ rzymanym wedlug przykladu I.M Przyklad VI. 5,ll-dwuwodoro-ll-[(4-metylo-l- -piperazynylo-acetylo-]-6H-pirydo[2,3 -b] [l,4]benzo- dwuazepin-6-on.Do zawiesiny 21 g (0,1 mola) 5,ll-dwuwodoro-6H- -pirydo[2,3-b] [l,4]benzodwuazepin-6-onu w 400 ml m czterowodorofuranu wkrapla sie powoli, mieszajac, w temperaturze —10°C 150 ml okolo 2-molarnego roztworu fenylolitu w mieszaninie benzenu i eteru (75/25). Po zakonczeniu dodawania mieszanine mie¬ sza sie dalej w ciagu 30 minut w temperaturze m —10°C. Nastepnie wkrapla sie roztwór 20,4 g (0,115 mola) estru etylowego kwasu (4-metylo-l-piperazy- nylo)-octowego w 100 ml absolutnego czterowodoro- furanu. Mieszanine pozostawia sie do chwili osiag¬ niecia temperatury pokojowej i miesza dalej jesz¬ cze w ciagu 2 godzin. Obróbke prowadzi sie ana¬ logicznie do przykladu I. Otrzymuje sie 11,3 g (32,2% wydajnosci teoretycznej) bezbarwnego pro¬ duktu, który wedlug danych spektroskopowych jest calkowicie identyczny ze zwiazkiem otrzymanym wedlug przykladu I.Przyklad VII. Zamiast czterowodorofuranu w przykladzie I mozna równiez korzystnie stosowac inne organiczne rozpuszczalniki lub mieszaniny roz¬ puszczalników nadajace sie do reakcji z udzialem zwiazków alkilolitowych lub arylolitowych. W po¬ nizszej tabeli podaj 3 sie odpowiednie przyklady, przy czym stosuje sie dane wagowe podane w przykladzie I.Tabela Rozpuszczalnik eter dwumetylowy glikolu dioksan/eter dwumetylowy glikolu (1: 1) heksan/czterometylo- etylenodwuamina (2 : 1) Wydajnosc w g 15,8 9,7 5,8 Wydajnosc teoretyczna w % 44 27 16 939 6 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 5,11 - dwuwodoro - 11-[(4- -metylo-1-piperazynylo) - acetylo] - 6H^pirydo[2,3-b] [l,4]benzodwuazepin-6-onu wzglednie jego soli z 5 nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, zna¬ mienny tym, ze 5,ll-dwuwodoro-6H-pirydo[2,3-b] [l,4]-benzodwuazepin-6-on o wzorze 1, w rozpusz¬ czalniku organicznym poddaje sie reakcji najpierw z co najmniej 2 równowaznikami, zwiazku alkilo- 10 litowego lub arylolitowego w temperaturze —60°C do 0°C, a nastepnie z estrem kwasu (4-metylo-l- -piperazynylo)-octowego o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza rodnik alkilowy, arylowy lub aralkilowy, i zadany zwiazek wyodrebnia sie i e- 15 wentualnie przeprowadza w sole z kwasami nie¬ organicznymi lub organicznymi. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze —10°C. 3- Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny ao tym, ze jako zwiazek alkilo- lub arylolitowy sto¬ suje sie n-butylolit, ewentualnie w obecnosci cztero- metyloetylenodwuaminy, III-rzed. butylolit, dwu- izopropyloamidek litu, dwucykloheksyloamidek litu albo fenylolit, a jako rozpuszczalnik stosuje sie 25 eter, taki jak eter dwuetylowy, czterowodorofuran, weglowodory alifatyczne, takie jak heksan, miesza¬ niny tych rozpuszczalników i ewentualnie jako ko- rozpuszczalnik szesciometyloamid kwasu fosforo¬ wego. n 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako ester stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla albo rodnik fenylometylowy, fe¬ nyloetylowy lub fenylopropylowy.139 939 WZCSR 1 -10°C" n-BuLi O II N-C N 2Li WZtfR 2 (TXH2 1 O I CH3 WZtfR U o II ocio CH3-N N-CH2-C-0R WZCiR 3 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 190 (85+15) 9.87 Cena 130 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL