PL138982B1

PL138982B1 - Process for preparing novel quaternary 6,11-dihydro-dibenzo-/b,e/-thiepine-11-n-alkylnorskopinethers

Info

Publication number: PL138982B1
Application number: PL1983241175A
Authority: PL
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1982-03-26
Filing date: 1983-03-24
Publication date: 1986-11-29
Also published as: ES520988A0; YU70783A; ZA832135B; US4608377A; SU1144618A3; IL68230A0; ES520985A0; PH20502A; IE55110B1; PT76420A; DE3361261D1; HU189675B; DE3211185A1; NO831084L; YU42847B; CS410591A3; ES8402290A1; DK164703C; FI73995C; FI830979A0

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R oznacza prosta lub rozgaleziona grupe al¬ kilowa o 1—10 atomach wegla, a X(~) oznacza farmakologicznie dopuszczalny anion, jak atom chlorowca albo reszte organicznego kwasu sulfono¬ wego.Sposób wytwarzania nowych zwiazków polega na tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym X oznacza latwo anionowo odszczepialna grupe tak zwana „leaving group", jak atom chlo¬ rowca, zwlaszcza chloru albo bromu, albo reszte organicznego kwasu sulfonowego, jak grupe me- sylowa lub grupe tosylowa, poddaje sie reakcji ze skopina wzglednie N-alkilonorskopkiami o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, i nastepnie tak otrzymany zwiazek trze¬ ciorzedowy o wzorze ogólnym la poddaje sie czwartorzedowaniu _ zwyklymi srodkami czwarto¬ rzedu]acymi o wzorze ogólnym R—X, w którym R oraz X maja wyzej podane znaczenia.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 wytwa¬ rza sie, wychodzac z ftalidu, sposobami analogicz¬ nymi do opisanych w literaturze, przy czym zwra¬ ca sie uwage na nastepujace publikacje: M. Pro- tiva i inni. Experientia XVIII, 326 (1962); M. Pro- tiva i inni, Collection Czechoslow. Chem. Com- mun. 29, 2176 (19&4) i V. Seidlova i inni, Monat- shefte der Chemie 96r 653 (1965), 10 li Synteza od ftalidu do nowego zwiazku przed¬ stawiona jest na schemacie.Zwiazki o wzorze ogólnym 3 sa czesciowo zna¬ ne z literatury, a czesciowo mozna je wytwarzac w zasadzie znanymi sposobami. Równiez zwiazki o wzorze R—X znane sa z literatury.Zwiazki o wzorach ogólnych 1 i la zawieraja w grupie dibenzotiepinowej asymetryczny atom wegla i z tego wzgledu w opisanej wyzej synte¬ zie otrzymuje sie je jako mieszanine racemiczna dwu optycznie czynnych enancjomerów.Nowe sole czwartorzedowe w postaci aerozolu na wyodrebnionym narzadzie oraz w doswiadcze¬ niu na zwierzetach z psem wykazuja zarówno do¬ bre dzialanie przeciwcholinergiczne', jak tez prze- ciwhistaminowe w szczególnosci odpowiednim dla zastosowania jako srodki rozszerzajace oskrzela, dobrze wywazonym stosunku. Dzieki temu prze¬ wyzszaja one znane srodki rozszerzajace oskrze¬ la, jak produkt handlowy pod nazwa „Inratro- piumbromid". Jako skuteczne okazaly sie przy tym zwlaszcza takie zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza niska grupe alkilowa, jak grupe metylowa, etylowa lub izopropylowa. Szcze¬ gólnie cenny jest metylometanosulfonian 6,11-di- hydro-dibenzo[b,e]tiepinoskopinoeteru.Dobra skutecznosc wykazuja takze odpowiednie trzeciorzedowe pólprodukty o wzorze ogólnym la, jednakze nalezy iu liczyc sie raczej z dzialania- 138 982138 982 mi ubocznymi takimi, jak suchosc w jamie ustnej, rozszerzenie zrenicy itd.Pomiaru skutecznosci zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku dokonano wedlug nizej podanych metod. a) Spazmoliza na wyodrebnionym narzadzie (jelito swiniki morskiej) in vitro Doswiadczenie prowadzono na wyodrebnionej odbytnicy swinki morskiej wedlug Magnus R., Pflugers Arch. 102, 123 (1904). Odcinek odbytnicy o dlugosci 2 cm swinki morskiej zabitej przez uderzenie w kark rozproszono w kapieli z roz¬ tworem Locke-Ringer'a. Temperatura kapieli 35°C.Wywolane przez srodek skurczowy (acetylocohline wzglednie histamine) skurcze miesno podluznych rejestrowano na kimografach. Srodek rozkurczowy wytworzony sposobem wedlug wynalazku wzgled¬ nie wzorcowy srodek porównawczy (np. atropine wzglednie difenhydramine) dodano do kapieli 90 sekund przed daniem srodka wywolujacego skur¬ cze (metoda zapobiegawcza). Zarówno wzorcowy srodek porównawczy jak tez badany srodek roz¬ kurczowy dozowano we wzrastajacych stezeniach tak, ze dzialanie srodka wywolujacego zostalo zahamowane w 10—90%. Doswiadczenia prowadzo¬ no w pólautomatycznej aparaturze do spazmolizy (firmy Bundschuh, Griesheim). Dokonano oceny tylko tych preparatów, dla których, to znaczy zarówno dla wzorcowego srodka porównawczego, jak tez dla badanego srodka rozkurczowego, moz¬ na na tym samym odcinku jelita ustanowic krzy¬ wa skutecznosci dawki. b) Spazmoliza oskrzeli u psów nej metodzie wedlug Konzetfa i R6ssler'a prze¬ cina sie obydwa nerwy bledne. Skurcz oskrzeli wywoluje sie przez szybkie wstrzykiwanie dozyl¬ ne acetylocholiny wzglednie histaminy w odste- 5 pach 5-minutowych. Rejestrowanie cisnienia tet¬ niczego krwi, skurczu oskrzeli i czestosci uderzen serca nastepuje na poligrafie Grass'a. a) po dozylnym podaniu Po uzyskaniu stalych skurczów mozna podac 10 dozylnie badana substancje wzglednie wzorcowa substancje porównawcza. Podanie substancji na¬ stepowalo stale 1 minute przed wstrzyknieciem acetylocholiny wzglednie histaminy. Oceniono pro¬ centowe hamowanie skurczów oraz zakres dziala- 15 nia (okres póltrwania), to znaczy czas, jaki uply¬ wa do momentu, gdy tylko jeszcze jest obecna polowa substancji czynnej. b) po podaniu wodnego aerozolu Aby móc w opisanym ukladzie doswiadczen za- 20 stosowac aerozole, miedzy pompe oddechowa i doswiadczalne zwierze, mozliwie blisko rurki tracheotomijnej, montuje sie butelke Woulfa o zdolnosci pojmowania 5 litrów. Zaopatrzona jest ona w kurki trójdrozne tak, ze istnieja nastepu- 25 jace mozliwosci oddychania: a) pompa oddechowa — 1. kurek trójdrozny — przekladka — 2. kurek trójdrozny — zwierze doswiadczalne fo) pompa oddechowa — 30 1. kurek trójdrozny — butelka Woulfa — 2. kurek trójdrozny — zwierze doswiadczalne.Bezposrednia droga (a) sluzy do oddychania pod¬ czas doswiadczenia, natomiast droga przez butel¬ ke (b) sluzy przy doprowadzaniu aerozolu. 35 Wytwarzanie i stosowanie aerozolu 45 Celem badania bylo sprawdzenie dzialania roz¬ kurczowego oskrzeli u psów po zastosowaniu róz¬ nych postaci. Doswiadczenie prowadzono na psach 40 Beagle obydwu rodzajów o ciezarze ciala 10—14 kg. Jako narkotyk stosowano mieszanine chlora- loza-uretan (8 g chloralozy i 40 g uretanu w 100 ml destylowanej wody), która wstrzykiwano do zylnie stosujac dawke 1,5 ml/kg.Technika operacji Zalozeniem podstawowym dla ukladu doswiad¬ czen opisanego przez Konzett H. i R. Rossler M Arch. exper. Path. und Pharmakol. 195, 71 (1940) jest absolutnie szczelny uklad rejestrujacy. Psy doswiadczalne najpierw intubowano wziernikiem tchawiczym, zaopatrzonym w odpowiedni do nad¬ muchania mankiet. Cisnienie tetnicze krwi mie- 55 rzono metoda krwawa w lewej tetnicy szyjnej za pomoca przekaznika Statham'a. Dla ulatwienia dozylnego zastosowania zglebnik o okreslonej po¬ jemnosci oddechowej przylaczono do prawej zyly udowej. Przed chirurgicznym otwarciem klatki pier- 60 siowej w obrebie wyrostka mieczykowatego zwie¬ rze doswiadczalne przylacza sie do pompy odde¬ chowej (firmy Havard, model 607). Czestosc od¬ dechu wynosi 16—18/minute, a cisnienie oddy¬ chania 12—16 cm slupka wody. Jajc w oryginal- 65 Króciec wylotowy inhalatora (firmy Drager, Lii- beck — model M 12123) doprowadzony jest przez gumowy korek, który pasuje do dolnego szlifowa¬ nia otworu butelki Woulfa. Wodny roztwór ba¬ danej substancji rozpyla sie na mgle i aerozol wdmuchuje do butelki. Rozpylanie na mgle trwa 30 sekund strumieniem tlenu 15 litórw/minute.Aby przy zastosowaniu uniknac wymieszania po¬ wietrza z otoczenia i aerozolu w butelce Woulfa wlot butelki laczy sie z gumowa prezerwatywa.Powietrze dostarczone przez pompe oddechowa wzdyma gumowa prezerwatywe i wypiera z bu¬ telki aerozol, który nastepnie doprowadza sie do zwierzecia doswiadczalnego. Po zastosowaniu kur¬ ki trójdrozne przestawia^ sie tak, zeby droga od¬ dychania prowadzila obok butelki. Przy kazdym zastosowaniu na 1,5 minuty przed wstrzyknieciem acetylocholiny daje sie aerozol przez 5 suwów oddechowych. Ocenia sie procentowe hamowanie skurczu wywolanego acetylocholina, wystapienie maksymalnego dzialania, okres póltrwania oraz dzialanie na spadek cisnienia tetniczego krwi uwa¬ runkowany stosowaniem acetylocholiny.Statystyczna ocena Metoda najmniejszych kwardatów dopasowywa¬ no do wartosci liniowa i kwadratowa funkcje^138 < 5 Udzialy poszczególnych czesci badano na znamien- nosc w sposób zmienno-analityczny. Wedlug Fin- ney'a obliczono wartosc ED50 wzglednie E€50 z przynaleznym przedzialem ufnosci (P = 0,95).Zwiazki o wzorze ogólnym 1, wytworzone spo- 5 sobem wedlug wynalazku, na podstawie swych wlasciwosci farmakologicznych dobrze nadaja sie do leczenia skurczów i skurczów oskrzeli, przy czym pojedyncza dawka substancji czynnej przy stosowaniu doustnym wynosi 5—350 mg. 10 Odpoweidnimi farmaceutycznymi postaciami za¬ stosowan sa przykladowo tabletki, kapsulki, czop¬ ki, soki, emulsje lub zawiesinowe proszki. Odpo¬ wiednie tabletki wytwarza sie na przyklad przez zmieszanie substancji czynnej lub substancji czyn¬ nych ze znanymi substancjami pomocniczymi, na przyklad obojetnymi rozcienczalnikami, jak we¬ glanem wapniowym albo stearynianem magnezo¬ wym, albo talkiem i/albo ze srodkami sluzacymi do uzyskania przedluzonego dzialania, jak z kar- boksymetylenami, karboksymetyloceluloza, octa- noftalanem celulozy lub polioctanem winylu. Tab¬ letki moga tez skladac sie z kilku warstw.Odpowiednie drazetki mozna otrzymac przez 25 powleczenie rdzeni wytworzonych analogicznie do tabletek stosowanymi zwykle do powlekania dra¬ zetek srodkami, na przyklad kolidonem lub sze¬ lakiem, guma arabska, talkiem, dwutlenkiem ty¬ tanu lub cukrem. Celem uzyskania przedluzonego 30 dzialania lub dla zmniejszenia niezgodnosci rdzen moze tez skladac sie z kilku warstw. Dla uzyska¬ nia przedluzonego dzialania równiez otoczka dra^ zetki moze skladac sie z kilku warstw, przy czym mozna stosowac wymienione wyzej przy tabletkach 35 substancje pomocnicze.Soki sporzadzone z substancji czynnych wytwo¬ rzonych sposobem wedlug wynalazku wzglednie z kombinacji substancji czynnych moga zawierac dodatkowo jeszcze srodki slodzace, jak sacharyne, 40 sól kwasu cykloheksanosulfaminowego, gliceryne lub cukier, jak równiez srodki poprawiajace smak, np. substancje zapachowe^ jak waniline albo ek¬ strakt z pomarancz. Poza tym moga one zawierac srodki ulatwiajace rozpraszanie albo srodki za- 45 geszczajace, jak sól sodowa karboksymetylocelu- lozy, srodki zwilzajace, na przyklad produkty kon¬ densacji alkoholi tluszczowych z tlenkiem etyle¬ nu, albo substancje ochronne, jak 1-hydroksyben- zoesany. 50 Kapsulki zawierajace jedna lub kilka substan¬ cji czynnych wzglednie kombinacje substancji czynnych wytwarza sie, na przyklad w ten spo¬ sób, ze miesza sie substancje czynne z obojetny¬ mi nosnikami, jak z cukrem mlekowym albo sor- w bitem i napelnia kapsulki zelatynowe.Odpowiednie czopki mozna wytworzyc, na przy¬ klad przez zmieszanie substancji czynnych z prze¬ widzianymi do tego nosnikami, jak obojetnymi tluszczami albo glikolem polietylenowym wzgled- w nie jego pochodnymi.Dla leczenia schorzen dróg oddechowych polega¬ jacych na skurczach oskrzeli substancje czynne przerabia sie w zwykly sposób na aerozole i na¬ pelnia nimi puszki spray (przewaznie z urzadze- 65 6 niem dozujacym)'. Jako lecznicza dawka wchodzi tu w rachube ilosc wynoszaca 5—500 y przewaz¬ nie 50—250 y . Przy czym zawartosc substancji czynnej wynosi odpowiednio 0,007—1%.Substancje czynne wytworzone sposobem wed¬ lug wynalazku mozna mieszac równiez z innymi substacjami czynnymi, np. mukolitykami, jak bro- moheksyna lub cysteina, i stosowac w postaci tak zwanych preparatów kombinowanych.Nizej podane przyklady objasniaja sposób wed¬ lug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. a) 6,ll-dmydro-dibenzoP3,e]tiepino-ll-skopinoeteir 195,5 g (1,26 mola) skopiny, wytworzonej moz¬ liwie przez analogie i wedlug G. Werner i inni Tetrahedron Letters 14, 1283 (1967); R. Willstatter i inni. Ber. dtsch. chem. Ges. 56, 1079 (1923); J. Me- inwald i inni J. Amer. chem. Soc. 79, 665 (1957); H. L, Schmidt i inni Liebigs Ann. Chem. 688, 228 (1965), rozpuszcza sie w 600 ml absolutnego chlor¬ ku metylenu i do tego roztworu w temperaturze 40°C wkrapla sie w ciagu 3 godzin roztwór 156,5 g (0,63 mola) 11-chloro-6,1l-ddhydro-dibenzo[b,e]tiepi- ny, wytworzonej wedlug podanych wyzej publika¬ cji M. Protiva i inni wzglednie V. Seidlowa i in¬ ni, w 20 ml absolutnego chlorku metylenu. Po uplywie 3 dni w temperaturze 40°C przerywa sie reakcje, wytracone krysztaly (chlorowodorek sko¬ piny — 110 g) odsacza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem i przemywa chlorkiem metylenu. Pola¬ czone roztwory w chlorku metylenu ekstrahuje sie woda, a potem 600 ml 1 N kwasu solnego.Nastepnie faze chlorku metylenu przemywa sie woda do zobojetnienia, zebrane fazy wodne alka- lizuje sie wodnym roztworem weglanu sodowego (66 g weglanu sodowego w 2D0 ml wody) i ekstra¬ huje chlorkiem metylenu. Zebrane alkaliczne fa¬ zy metylenu suszy sie siarczanem sodowym i chlo¬ rek metylenu oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc po destylacji — 189 g bia¬ lych krysztalów przekrystalizowuje sie z aceto- nitrylu przy uzyciu wegla aktywowanego. Otrzy¬ muje isie 159,8 g, czyli 69,5% wydajnosci teoretycz¬ nej, bialych krysztalów o temperaturze topnienia 174—175°C. Wystepowanie tego zwiazku potwierdza analiza elementarna i widma. b) Metylobromek 6,ll-dihydro-dibenzo{b,e]tiepino- -11-skopinoeteru 2,0 g (0,0055 mola) otrzymanego w opisany wy¬ zej sposób 6,ll-dihydro-dibenzo[b,e]tiepino-ll-sko- pinoeteru poddaje sie jreakcji w 35 ml absolutne¬ go acetonitrylu w temperaturze pokojowej z 2,6 g (0,0275 mola) bromku metylu. Po 24 godzinach przerywa sie czwartorzedowanie. Okazuje sie, ze przy wytwarzaniu metylobroimku na duza skale korzystne sa wzglednie dlugie czasy reakcji i wiekszy nadmiar bromku metylu.Oddestylowuje sie acetonitryl, pozostalosc prze¬ nosi do acetonitrylu i przesyca eterem. Po kilka¬ krotnym powtórzeniu tej operacji staly produkt rozpuszcza sie w wodzie, oczyszcza weglem akty¬ wowanym i klarowny roztwór suszy nastepnie ze^ stanu zamrozenia.138 982 Wydajnosc: 1,2 g, czyli 47,4 wydajnosci teore¬ tycznej, bialych krysztalów o temperaturze topnie¬ nia od 140°C (prizy mieknieniu).Wedlug analizy elementarnej i widm zwiazek ten wystepuje jako monohydrat.Przyklad II. Metylometanosulfonian 6,11-di- hydro-dibenzo[b ,e ] tiepino-11-skopinoeter. 4 131,3 g {0,36 mola) wytworzonego wedlug przy¬ kladu la 6,ll-dihydrodibenzo[b,e]tiepino-ll-skopi- noeteru rozpuszcza sie w 400 ml absolutnego chlorku metylenu, do tego dodaje 47,4 g (0,43 mo¬ la) estru metylowego kwasu metanosulfonowego i prowadzi reakcje przy mieszaniu w temperatu¬ rze 40°C. Po uplywie 6 godzin dodaje sie dalsze 19 g (0,17 mola) estru metylowego kwasu metano¬ sulfonowego. Po calkowitym czasie reakcji trwaja¬ cym 2:4 godziny przerywa sie czwartorzedówanie.Wydzielone krysztaly odsacza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem d przemywa chlorkiem metylenu.Otrzymuje sie 1. krysztaly surowe w postaci bia¬ lych krysztalów w ilosci 149,6 g o temperaturze topnienia 236—237°C (z rozkladem). Do roztworu w chlorku metylenu dodaje sie dalsze 8,5 g (0,08 mola) estru metylowego kwasu metanosulfonowego i jeszcze raz prowadzi reakcje przez 24 godziny w temperaturze 40QC.Calkowite przereagowanie wymaga jednak jesz¬ cze dodania 8,5 g (0,08 mola) estru metylowego kwasu metanosulfonowego i czasu reakcji dalsze 24 godziny. Po przemyciu chlorkiem metylenu otrzy¬ muje sie 2, surowe krysztaly w postaci bialych krysztalów w ilosci 18,1 g, o temperaturze topnie¬ nia 236—237°C (rozklad). Obydwie frakcje suro¬ wych krysztalów oczyszcza sie w metanolu przy uzyciu wegla aktywowanego i roztwór metanolo¬ wy, po dodaniu acetonitrylu, zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem az do wystapienia krys¬ talizacji. Wydajnosc 137,7 g, czyli 80,4% wydajnos¬ ci teoretycznej, bialych krysztalów o temperaturze topnienia 236-^237°C (rozklad). Wystepowanie te¬ go zwiazku potwierdza analiza elementarna i wid¬ ma.Przyklad III. a) 6,11 -dihydro-dibenizo[b,e]tiepino-N-etylonorsko- pinoeter Przy wytwarzaniu tego zwiazku mozna postepo¬ wac, jak w przykladzie la. N-etylonorskopine otrzymuje sie z odpowiedniej N-etylonorskopolami¬ ny analogicznie do sposobu podanego w przykla¬ dzie la dla skopiny. Do roztworu 5,5 g (0,032 mo¬ la) N-etylonorskopiny w 50 ml absolutnego tolu¬ enu wkrapla sie w ciagu 10 minut w temperatu¬ rze, 80°C roztwór 4,0 g (0,016 mola) ll-chloro-6,11- -dihydro-dibenzo[b;,e]tiepiny w 30 ml absolutnego toluenu. Po 6 godzinach w temperaturze 80°C przerywa sie reakcje. Przerób mieszaniny reakcyj¬ nej prowadzi sie w sposób podany w przykladzie I. Wydajnosc 5,7 g, czyli 93,4% wydajnosci teore¬ tycznej, bialych krysztalów (aceton/itryl) o tem¬ peraturze topnienia 126-^130°C. Wystepowanie zwiazku tego potwierdza analiza elementarna i widma, b) Metylobromek 6,ll^ihydro-dLbenzo[b,e]tiepino- ^11 -N-etylonorskopinoeteru 2,0 g (0,0053 mola) wytworzonego w poprzednim etapie 6,1 l-dihydro-dibenzo[b,e]tiepino-l 1-N-etylo- 9 norskopinoeteru poddaje sie reakcji w 14 ml ab¬ solutnego acetonitrylu w temperaturze pokojowej z 3,75 g (0,04 mola) bromku metylu. Po uplywie 48 godzin przerywa sie czwartorzedowanie. Aceto- nitryl oddestylowuje sie, pozostalosc przenosi do 10 acetonitrylu i przesyca eterem. Po kilkakrotnym powtórzeniu tej operacji staly produkt rozpuszcza sie w wodzie, oczyszcza przy uzyciu wegla akty¬ wowanego i nastepnie klarowny roztwór suszy ze stanu zamrozenia. Wydajnosc: 1,5 g, czyli 60,0% 15 wydajnosci teoretycznej, bialej, stalej substancji o temperaturze topnienia od 130°C (przy mieknie¬ ciu).Wedlug analizy elementarnej i widm zwiazek ten wystepuje jako pólhydrat. 20 Dalej mozna wytwarzac nastpujace zwiazki: P r z y k l a d IV. Metylometanosulfonian 6,11- -dihydro'-dibenzo[b,e]tiepino-ll-N-etylonorskopino- eteru wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie II. 25 Przyklad V. Metylobromek wzglednie me¬ tylometanosulfonian 6,ll-dihydro-diibenzo[b,e]tiepi- no-N-n-propylonorskopinoeteru wytwarza sie ana¬ logicznie jak w przykladnie I wzglednie II.Przyklad VI. Metylobromek wzglednie me- 30 tylometanosulfonian 6,ll-dihydro-dibenzo[b,e]tiepi- no-N-izopropylonorskopinoeteru wytwarza sie ana¬ logicznie jak w przykladzie I i II. 38 •Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych czwartorzedo¬ wych 6,11idihydro-dibeinzo[b,e]tiepino-l 1 -N-alkilo- norskopinoeterów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza prosa lub rozgaleziona grupe alkilowa 40 o 1—r40 atomach wegla, a X<~) oznacza farmako¬ logicznie dopuszczalny anion, oraz ich soli addy¬ cyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza latwo odszczepialna grupe, jak -atom chlorowca albo 45 reszte organicznego kwasu sulfonowego, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, i nas¬ tepnie tak otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym la traktuje sie srodkami czwartorzedu]acymi w o wzorze ogólnym R—X, w którym R oraz X ma¬ ja wyzej podane znaczenia, i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w sól ad¬ dycyjna z farmakologicznie dopuszczalnym anio¬ nem. w 2. Sposób wytwarzania trzeciorzedowych 6,11- -dihydro-dibenzo[b,e]tiepino^l 1 nN-alkilonorskopino- eterów.o wzorze ogólnym la, w którym R ozna¬ cza prosta lub roizgaleziona grupe alkilowa o 1— —10 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazki 60 o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza latwo odszczepialna grupe, jak atom chlorowca lub resz¬ te organicznego kwasu sulfonowego, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie,138 982 P WZÓR 1 WZÓR la R—X WZdR 4138 982 CHLMAT Zakl. Gral. Radom — 1111199 !3 egz. Al Cena 100 zl PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych czwartorzedo¬ wych 6,11idihydro-dibeinzo[b,e]tiepino-l 1 -N-alkilo- norskopinoeterów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza prosa lub rozgaleziona grupe alkilowa 40 o 1—r40 atomach wegla, a X<~) oznacza farmako¬ logicznie dopuszczalny anion, oraz ich soli addy¬ cyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza latwo odszczepialna grupe, jak -atom chlorowca albo 45 reszte organicznego kwasu sulfonowego, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, i nas¬ tepnie tak otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym la traktuje sie srodkami czwartorzedu]acymi w o wzorze ogólnym R—X, w którym R oraz X ma¬ ja wyzej podane znaczenia, i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w sól ad¬ dycyjna z farmakologicznie dopuszczalnym anio¬ nem. w

2. Sposób wytwarzania trzeciorzedowych 6,11- -dihydro-dibenzo[b,e]tiepino^l 1 nN-alkilonorskopino- eterów.o wzorze ogólnym la, w którym R ozna¬ cza prosta lub roizgaleziona grupe alkilowa o 1— —10 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazki 60 o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza latwo odszczepialna grupe, jak atom chlorowca lub resz¬ te organicznego kwasu sulfonowego, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie,138 982 P WZÓR 1 WZÓR la R—X WZdR 4138 982 CHLMAT Zakl. Gral. Radom — 1111199 !3 egz. Al Cena 100 zl PL PL