FI73995C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6,11-dihydro-dibenso-/b,e/-tiepin-11-n-alkyl- norskopinetrar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6,11-dihydro-dibenso-/b,e/-tiepin-11-n-alkyl- norskopinetrar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73995C FI73995C FI830979A FI830979A FI73995C FI 73995 C FI73995 C FI 73995C FI 830979 A FI830979 A FI 830979A FI 830979 A FI830979 A FI 830979A FI 73995 C FI73995 C FI 73995C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dibenzo
- dihydro
- general formula
- thiepine
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 3
- FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N Scopine Natural products CN1C2CC(O)CC1C1C2O1 FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N scopine Chemical compound C([C@@H]1N2C)[C@H](O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- XQISPVJWRLHHLT-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxycyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(O)CC=CC=C1 XQISPVJWRLHHLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGVSZXMMRLJPF-UHFFFAOYSA-N 11-chloro-6,11-dihydrobenzo[c][1]benzothiepine Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2C(Cl)C2=CC=CC=C21 LYGVSZXMMRLJPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJGNHSWJROFFMV-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydrobenzo[c][1]benzothiepine Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2CC2=CC=CC=C12 GJGNHSWJROFFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001433070 Xiphoides Species 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- FKKFMCSXGHRBON-UHFFFAOYSA-N benzo[d][1]benzothiepine Chemical group S1C=CC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12 FKKFMCSXGHRBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N bromhexine Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003870 bromhexine Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000003086 effect on acetylcholine Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006278 hypochromic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 238000012886 linear function Methods 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- -1 polyethylene nickel Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000012887 quadratic function Methods 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- FIMXSEMBHGTNKT-UPGAHCIJSA-N scopine Chemical compound C([C@@H]1N2C)C(O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 FIMXSEMBHGTNKT-UPGAHCIJSA-N 0.000 description 1
- BBBRAOXIMQHVCR-QYRWGYAXSA-N scopine hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1N2C)C(O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 BBBRAOXIMQHVCR-QYRWGYAXSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/08—Diarylmethoxy radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 73995
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita kvaternäärisiä 6,ll-dihydro-dibentso-[b,e]-tiepiini-ll-N-alkyyli-norskopiini-ettereitä - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 6,ll-dihydro-dibenso-[b-e]-tiepin-ll-N-alkyl-norskopinetrar
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita kvaternäärisiä 6,ll-dihydro-dibentso-[b,e]-tiepiini-11-N-alkyyli-norskopiiniettereitä, joiden kaava I on CH3 © R N /
N
jossa R on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-10 hiiliatomia, ja X “ on farmakologisesti vaaraton anioni.
Keksinnön mukaan kaavan I mukaiset uudet yhdisteet voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Yleiskaavan II mukaiset yhdisteet
X ^ II
jossa X on helposti anionisesti lohkaistavissa oleva ryhmä (nk. "leaving group") kuten halogeeniatomi - parhatein kloori tai bromi- tai orgaanisen sulfonihapon ryhmä - kuten mesyyli- tai 2 73995 tosyyliryhmä, saatetaan reagoimaan Scopiinin tai yleiskaavan III mukaisten N-Alkyylinorskopiinien kanssa
N - R
/ 111 HO Έ jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä; ja sen jälkeen kvaternisoi-daan näin saadut tertiääriste yleiskaavan Ia mukaiset yhdisteet käsittelemällä tavanomaisilla yleiskaavan IV mukaisilla kvater-nisointlaineilla
R - X IV
jossa R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä.
Yleiskaavan II mukaiset lähtöyhdisteet ovat valmistettavissa ftalidista lähtien kirjallisuudessa kuvatuilla, analogisilla menetelmillä. Tätä varten viitattakoon seuraaviin julkaisuihin: 3 73995 M. Protiva et.ai., Experientia XVIII (7), 326 (1962) M. Protiva et.ai., Collection Czechoslow Chem.
Commun. 29, 2176 (1964) V. Seidlova et.ai., Monatshefte der Chemie 9_6, 653 (1965) Tämä synteesitie tapahtuu esimerkiksi seuraavassa esitettyjen muotojen kautta: 0> · “Ό — ocTo
m ^COOH
],s NR CH3n^R 0 ^ X@
Yleiskaavan III tunnetut yhdisteet ovat osaksi tunnettuja kirjallisuudesta ja osaksi ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Myös yleiskaavan IV mukaiset yhdisteet tunnetaan kirjallisuudesta.
Yleiskaavan I sekä Ia mukaisilla yhdisteillä on dibentsotiepiini-ryhmässä asymetrinen hiiliatomi, ja sen vuoksi ne saadaan edellä kuvatussa synteesissä kahden optisesti aktiivisesti enantiomeerin raseemisena seoksena.
Uusilla kvartäärisillä suoloilla on aerosolina käytettynä eristettyihin elimiin ja koiralla suoritetuissa eläinkokeissa sekä hyvät antikolinerginen että antihistamiininen vaikutus. Niillä on bron-kospasmolyytteinä käyttämisen kannalta erityisen sopiva, hyvin 4 73995 tasapainoinen suhde ja ne ovat siten parempia kuin tunnetut bronkolyytit kuten kaupallinen ipratropiumbromidi-tuote.
Tehokkaiksi ovat tällöin osoittautuneet erityisesti sellaiset yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on alempialkyyli kuten metyyli, etyyli tai isopropyyli. Erityisen arvokas on 6,ll-dihydro-dibentso-Cb,e]-tiepiini-skopiinieetteri-meto-metaanisulfonaatti.
Tehokkuus mitattiin tällöin seuraavilla tavoilla: a) Spasmolyysi eritetyssä elimessä (marsun suoli) in vitro
Koe suoritettiin eristetyllä marsun peräsuolella MAGNUSin menetelmällä. MAGNUS, R. - Pflugers Arch. 102, 123 (1904). - Niskaan lyömällä tapetun marsun noin 2 cm pituinen peräsuolen pala sus-pendoidaan elinhauteeseen, jossa on Locken ja Ringerin liuosta. Elinhauteen lämpötila 35°C. Kymokragilla rekisteröidään pitkit-täislihaksen supistuminen, joka on laukaistu spasmogeenilla (asetyylikoliini tai histamiini). Spasmolyytti tai vertailustan-dardi (esim. atropiini tai difenhydramiini) lisätään elinhauteeseen 90 minuuttia ennen spasmogeenin lisäämistä (estomene-telmä). Sekä vertailustandardia että testattavaa spasmolyyttiä annostellaan nousevia konsentraatioina siten, että spasmogeenin vaikutus aiheuttaa 10 - 90 % estymisen.
Kokeet suoritetaan puoliautomaattisessa spasmolyysilaitteessa (Valm. Bundschuh, Griesheim). Vain sellaiset preparaatit arvioidaan, joilla voidaan saada annos-vaikutuskäyrä samalla suolen-palalla sekä vertailustandardilla että testattavalla spasmo-lyytillä.
b) Bronkospasmolyysi koirilla
Tutkimuksen tarkoituksena on selvittää bronkospasmolyyttinen vaikutus koirilla erilaisilla appiikointimuodoi11a.
5 73995
Kokeet suoritettiin kumpaakin sukupuolta olevilla beagle- koirilla, joiden paino oli 10-14 kg. Nukutusaineena käytettiin klora-loosin ja uretaanin seosta (8 g kloraloosia, 40 g uretaania 100 ml:ssa tislattua vettä), joka injisoidaan i.v. 1,5 ml/kg annoksena.
Leikkaustekniikka KONZETTin ja RöSSLERin (KONZETT, H ja R. RÖSSLER Arch, exper. Path, ja Pharmakol. 195 71 (1940)) kuvaaman koejärjestelyn perusedellytyksenä on ehdottoman varma rekisteröintijärjestelmä. Kokeen koirat intuboidaan ensin puhallettavilla manseteilla varustetuilla henkitorviputkella. Statham- muuntimen avulla mitataan verenpaine vasemmasta A. karoottisvaltimosta. I.v. aplikoinnin helpottamiseksi sidotaan oikeaan V. femoraalislaskimoon katetri, jolla on määrätty tilavuus. Ennen kuin rintakehä avataan Proc. xiphoideus- alueella yhdistetään koe-eläin hengityspumppuun (valm. Havard, Modell 607).Hengitystaajuus on 16-18/minuutti, hengityspaine 12-16 cm ^O. Kuten KONZETTin ja RöSSLERin alkuperäisessä menetelmässäkin erotetaan molemmat Vagi- hermot; bron-kospasma aiheutetaan injisoimalla nopeasti i.v. asetyylikoliinia tai histamiinia 5 minuutin välein. Grass- polygrafilla rekisteröidään verenpaine, bronkospasma ja sydämenlyöntitaajuus.
a) i.v. antamistavan jälkeen
Vakiospasmojen saavuttamisen jälkeen voidaan tutkittava aine tai vertailustandardi antaa i.v.. Yhdisteen antaminen tapahtuu aina 1 minuutti ennen asetyylikoliinin tai histamiinin injisointia. Arvioidaan spasmojen prosentuaalinen estyminen ja vaikutusaika (puoliarvon aika), so. aika, joka kuluu siihen, että yhdisteen vaikutuksesta on vain jäljellä puolet.
b) vesipitoisen aerosolin antamisen jälkeen
Jotta kuvatussa koejärjestelyssä voitaisiin käyttää aerosoleja, tilavuudeltaan 5 litran Wulffin pullo kytketään hengityspumpun ja koe-eläimen väliin, mahdollisimman lähelle trakeaalikanyylia.
6 73995 Tämä on varustettu kolmitiehanoilla siten, että hengityksessä ovat seuraavat mahdollisuudet: a) Hengityspumppu -1. kolmitiehana - välikappale - 2. kolmitiehana - koe-eläin.
b) Hengityspumppu - 1. kolmitiehana - Wulffin pullo - 2. kolmitiehana - koe-eläin.
Kokeen aikana käytetään hengittämiseen suoraa tietä (a), kun taas aerosolilisäämiseen käytetään pullon kautta menevää tietä (b).
Aerosolin valmistus ja applikointi
Inhalaatiolaitteen (Valm. Dräger, Liibeck, malli M 12123) ulosviennit viedään kumikorkin läpi, joka sopii Wulffin pullon alempaan hiomapintaiseen reikään. Tämän jälkeen sumutetaan testattavan yhdisteen vesiliuos ja aerosoli puhalletaan pulloon. Sumutus suoritetaan 30 sekunnin aikana C^- virralla, jonka suuruus on 15 1/ min. Jotta applikoinnissa vältettäisiin huoneen ilman ja aerosolin sekoittuminen pullossa, Wulffin pullon syöttöosaan liitetään kondomikumi. Hengityspumpun tuottama ilma täyttää kondomikumin ja syrjäyttää pullosta aerosolin, joka tämän jälkeen johdetaan koe-eläimeen. Applikoinnin jälkeen kolmitiehanat laitetaan jälleen sellaisiin asentoihin, että hengitys tapahtuu pullon ohi. Jokaisessa applikoinnissa aerosolia hengitetään 5 kertaa 1,5 minuuttia ennen asetyylikoliinin injisointia. Arvioidaan asetyylikoliini-spasman prosentuaalinen estyminen, vaikutusmaksimin esiintymis-kohta, puoliarvon aika sekä vaikutus, joka kohdistuu asetyylikoliinin atamiseen aiheuttamaan verenpaineen laskuun.
Tilastollinen arviointi
Arvot sovitettiin pienimmän neliösumman mentelmällä lineaariseen ja kvadraattiseen funktioon. Yksittäisten erien vaikutusten merkittävyys tutkittiin varianssianalyysillä. Finneyn menetelmällä laskettiin ED^q- arvot tai EC^q- arvot luotettavuusrajoineen (P = 0,9 5) .
7 73995
Farmakologisten ominaisuuksiensa perusteella ovat yleiskaavan I mukaiset keksinnön yhdisteet hyvin sopivia spasmojen ja bronki-aalispasmojen hoitoon. Oraalisessa käytössä tulee tällöin kysymykseen yksittäisannoksena 5-350 mg suuruinen tehoainemäärä.
Sopivia farmaseuttisia käyttömuotoja ovat esim. tabletit, kapselit, puikot, mehut, emulsiot tai dispergoitavat jauheet. Vastaavia tabletteja voidaan saada esim. sekoittamalla tehoaine tai tehoaineet tunnettujen apuaineiden kanssa, joita ovat esim. iner-tit laimentimet kuten kalsiumkarbonaatti tai magnesiumstearaatti tai talkki, ja/tai aineiden kanssa, joilla saadaan aikaan kesto-vaikutus, kuten karboksipolymetyleeni, karboksimetyyliselluloosa, selluloosa-asetaattiftalaatti tai polyvinyyliasetaatti.
Tabletit voivat muodostua myös useammasta kerroksesta.
Vastaavasti voidaan lääkerakeet valmistaa päällystämällä tablettien kanssa analogisesti valmistetut ytimet lääkerakeiden päällystyksessä normaalisti käytetyillä aineilla, esim. kollidonilla tai sellakalla, arabikumilla, talkilla, titaanidioksidilla tai sokerilla. Kestovaikutuksen aikaansaamiseksi tai jotta vältettäisiin yhteensopimattomuus voi ydin muodostua myös useammasta kerroksesta. Kestovaikutuksen aikaansaamiseksi voi myös lääkerakeiden kuori muodostua useammasta kerroksesta, jolloin voidaan käyttää edellä tablettien yhteydessä mainittuja apuaineita.
Keksinnön mukaisen tehoaineen tai tehoaineyhdistelmän mehut voivat lisäksi sisältää makeutinta kuten sakariinia, syklamaattia, glyseriiniä tai sokeria sekä makua parantavaa ainetta, esim. aromiaineita kuten vaniliiniä tai appelsiiniuutetta. Ne voivat lisäksi sisältää suspendoinnin apuaineita tai sakeuttimia kuten natriumkarboksimetyyliselluloosaa, kostutusaineita, esim. rasva-alkoholien kondensaatiotuotteita etyleenioksidin kanssa, tai suoja-aineita kuten 1-hydroksibentsoaattia.
Yhtä tai useampaa tehoainetta tai tehoaineyhdistelmää sisältävät kapselit voidaan valmistaa esim. siten, että tehoaine sekoitetaan inerfin kantajan kuten maitosokerin tai sorbidin kanssa ja kap- seloidaan kelatiinikapseleihin.
8 73995
Sopivia puikkoja voidaan valmistaa esim. sekoittamalla niihin tarkoitettujen kantajien kuten neutraalirasvojen tai polyetylee-niklygolin tai sen johdosten kanssa.
Bronkospasmolyyttisten hengitystiesairausten hoitamiseen työstetään tehoaine tavalliseen tapaan aerosoleiksi ja täytetään suih-keannoksiksi (parhaiten varustettuna annostelulaitteella). Terapeuttisena yksittäisannoksena tulee tällöin kysymykseen 5-500 y , parhaiten 50-250 μ , joka vastaa tehoainepitoisuutta 0,007 - 1 9- I o ·
Keksinnön mukaiset tehoaineet voidaan sekoittaa myös muiden tehoaineiden, esim. mukolyyttien kuten bromheksiinin tai kysteiinin kanssa ja antaa niinkutsuttuina yhdistelmäpreparaatteina.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta : A. Valmistusesimerkit:
Esimerkki 1 a) 6,11-Dihydro-dibentso“/b,e/-tlepilni-11-skopiinieetteri 195,5 g (1,26 moolia) Skopiinia (Valmistus mahdollista analogisesti ja seuraavien lähteiden mukaan: et.ai. Tetrahedron Letters 1_4, 1283 (1967), R. Willstätter et.ai. Ber. dtsch. chem. Ges. 5£, 1079 (1923) J. Meinwald et.ai. J.Amer.chem.Soc. 79^ 665 (1957), H.L. Schmidt et.ai. Liebigs Ann. Chem. 688, 228 (1965) ) liuotetaan 600 mlraan absoluuttista metyleenikloridia. Tähän liuokseen lisätään tipottain 3 tunnin aikana 40°C:ssa liuos, joka sisältää 156,5 g (0,63 moolia) 11-kloori-6, 11-dihydro-dibentso-/b,e/-tiepiiniä (valmistus edellä mainittujen M.Protiva et.ai. tai V. Seidlovan et.ai. julkaisujen mukaisesti) 9 73995 200 ml:ssa absoluuttista metyleenikloridia. Seosta pidetään 3 päivää 40°C:ssa, minkä jälkeen reaktio keskeytetään, saostuneet kiteet (skopiinihydrokloridi 110 g) erotetaan imulla ja pestään metyleenikloridilla. Yhdistetyt metyleenikloridiliuokset uutetaan vedellä ja sen jälkeen 600 ml :11a IN suolahappoa. Metyleeni-kloridifaasi pestään vedellä neutraaliksi ja yhdistetyt vesifaa-sit säädetään alkaliseksi vesipitoisella natriumkarbonaattiliuok-sella (66 g natriumkarbonaattia/200 ml vettä) ja uutetaan metyleenikloridilla. Yhdistetyt alkaliset metyleenikloridifaasit kuivataan natriumsulfaatilla ja metyleenikloridi tislataan pois alipaineessa.
Tislauspäätös: 189 g valkoisia kiteitä, uudelleenkiteytetään ase-tonitriilistä (aktiivihiilen kanssa).
Saanto: 159,8 g (69,4 % teoreettisesta).
Valkoisia kiteitä, sulamispiste 174-175°C.
Tuote on vahvistettu täksi yhdisteeksi alkuaineanalyysien ja spektrien avulla.
b) 6,11-Dihydro-dibentso-/b,e/-tiepiini-11-skopiinieetterimeto-bromidi 2,0 g (0,0055 moolia) edellä kuvatulla tavalla saatua 6, 11-dihyd-ro-dibentso-/b,e/-tiepiini-11-skopiinieetteriä 35 ml:ssa absoluuttista asetonitriiliä saatetaan reagoimaan huoneenlämpötilassa 2,6 g kanssa (0,0275 moolia) metyylibromidia. 24 tunnin kuluttua kvaternisointi keskeytetään. Kokemus on osoittanut, että metobro-midia suuremmassa mitassa valmistettaessa on tarkoituksenmukaista käyttää suhteellisen pitkiä reaktioaikoja ja suurta metyyli-bromidin ylimäärää.
Asetonitriili tislataan pois, jäännös otetaan asetonitriiliin ja kyllästetään eetterillä. Sen jälkeen kun tämä toimenpide on toistettu useita kertoja liuotetaan kiinteä tuote veteen, puhdistetaan aktiivihiilellä ja tämän jälkeen kirkas liuos pakkaskuiva-taan. Saanto: 1,2 g (47,4 % teoreettisesta)
Valkea aine, jonka sulamispiste 140°C asti (pehmenemisen kautta). Alkuaineanalyysien ja spektrin mukaan tämä yhdiste on monohyd-raatti.
10 73995
Esimerkki 2 6, 11-Dihydro-dibentso-/b,e/-tiepiini-1T-skopiinieetterimeto-metaanisulfonaatti 131,3 g (0,36 moolia) esimerkin 1a) mukaisesti valmistettua 6,11-Dihydro-dibentso-/b,e/-tiepiini-11-skopiinieetteriä liuotetaan 400 ml absoluuttista metyleenikloridia, tähän lisätään 47,4g (0,43 moolia) metaanisulfonihappometyyliesteriä ja annetaan reaktion tapahtua 40°C:ssa samalla sekoittaen. 6 tunnin kuluttua lisätään vielä 19 g (0,17 moolia) metaanisulfonhappometyyliesteriä. Yhteensä 24 tunnin reaktioajan jälkeen keskeytetään kvaternisoin-ti. Saostuneet kiteet erotetaan imulla ja pestään metyleeniklo-ridilla. 1. raakakiteet 149,6 g, valkoisia kiteitä, sulamispiste 236 -37°C (hajoaa). Metyleenikloridiliuokseen lisätään vielä 8,5 g (0,08 moolia) metaanisulfonihappometyyliesteriä ja annetaan reagoida vielä kerran 24 tuntia 40°C:ssa. Reaktio saadaan tapahtumaan loppuun kuitenkin vain lisäämällä vielä 8,5 g (0,08 moolia) metaanisulfonihappometyyliesteriä, mikä vaatii vielä 24 tunnin reaktioajan. Pestään metyleenikloridilla, jolloin saadaan 2. raakakiteitä 18,] g, valkoisia kiteitä, sulamispiste 236-237°C (hajoaa). Molemmat raakakidejakeet puhdistetaan yhdessä metano-lissa aktiivihiilen kautta ja asetonitriilin lisäämisen jälkeen metanolipitoinen liuos väkevöidään alipaineessa, kunnes tapahtuu kiteytymistä.
Saanto: 137,7 g (80,4 % teoreettisesta)
Valkoisia kiteitä, sulamispiste 236-237°C (hajoaa).
Tuote on vahvistettu täksi yhdisteeksi alkuaineanalyysien ja spektrien avulla.
Esimerkki 3 a) 6,11-Dihydro-dibentso-/b,e/-tiepiini-N-etyylinorskopiini-eetteri Tämän yhdisteen valmistuksessa voidaan käyttää esimerkin 1a) menetelmää. N-etyylinorskop.iini saadaan vastaavasta N-etyylinor- skopolamiinista skopiinille esimerkissä 1a) annetulla menetelmällä.
11 73995 5,5 g (0,032 moolia) N-etyylinorskopiiniä liuotetaan 50 ml absoluuttista tolueenia ja tähän liuokseen lisätään tipottain 10 minuutin kuluessa 80°C :ssa liuos, joka sisältää 4,0 g (0,016 moolia) 11-kloori-6,11-dihydro-dibentso-/b,e/-tiepiiniä 30 ml:ssa absoluuttista tolueenia. Seosta pidetään 6 tuntia 80°C:ssa, minkä jälkeen reaktio keskeytetään. Jatkokäsittely tapahtuu samalla tavoin kuin esimerkissä 1.
Saanto: 5,7 g (93,4 % teoreettisesta)
Valkoisia kiteitä (asetonitriili), sulamispiste 128-130°C.
Tuote on vahvistettu täksi yhdisteeksi alkuaineanalyysin ja spektrien avulla.
b) 6,11-Dihydro-dibentso-/b,e/-tiepiini-11-N-etyylinorskopiini-eetteri-metobromidi 2,0 g (0,0053 moolia) edellisessä vaiheessa valmistettua 6,11— dihydro-bentso-/b,e/-tiepiini-11-N-etyylinorskopiinieetteriä 14 ml:ssa absoluuttista asetonitriiliä ja 3,75 g (0,04 moolia) metyylibromidia saatetaan reagoimaan huoneenlämpötilassa. Kva-ternisointi keskeytetään 48 tunnin kuluttua. Asetonitriili tislataan pois, jäännös otetaan asetonitriiliin ja kyllästetään eetterillä. Sen jälkeen kun tämä toimenpide on toistettu useita kertoja liuotetaan kiinteä tuote veteen, puhdistetaan aktiivi-hiilellä ja tämän jälkeen kirkas liuos pakkaskuivataan.
Saanto: 1,5 g (60,0 % teoreettisesta)
Valkoinen kiinteä aine, sulamispiste 130°C:sta alkaen, pehmenee. Alkuaineanalyysien ja spektrien mukaan tämä yhdiste on puoli-hydraatti.
Edellisten ohjeiden mukaan voidaan myös valmistaa seuraavat: Esimerkki 4 6.11- Dihydro-dibentso-/b,e/-tiepiini-11-N-etyylinorskopiinieet-teri-metometaanisulfonaatti (esim. 2 mukaisesti)
Esime-rkki 5 6.11- pihydro-dibentso-/b,e/-tiepiini-N-n-propyylinorskopiinieet-teri ja metobromidi, tai -metometaanlsulfonaatti (esimerkkien 1 ja 2 mukaisesti) 12 7399 5
Esimerkki 6 6,ll-Dihydro-dibentso-[b,e]-tiepiini-N-isopropyylinorskopiini-eetteri ja metobromidi, tai -metometaanisulfonaatti_ (esimerkkien 1 ja 2 mukaisesti)
Claims (1)
- » 73995 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita kvaternäärisiä 6,ll-dihydro-dibentso-[b,e]-tiepiini-ll-N-alkyyli-norskopiini-ettereitä, joiden kaava I on CH3 © R \ / N 0 jossa R on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1 - 10 hiiliatomia, ja X “ on farmakologisesti vaaraton anioni, tunnettu siitä, että yleiskaavan II mukaiset yhdisteet 11 14 7399 5 jossa X on helposti lohkaistavissa oleva ryhmä kuten halogeeni-atomi tai orgaaninen sulfonihapporyhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaiten yhdisteiden kanssa N - R / III HO jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja sen jälkeen näin saadut yleiskaavan Ia mukaiset yhdisteet N'·'"' R käsitellään tavanomaisilla yleiskaavan IV mukaisilla kvaterni-sointiaineilla R - X IV jossa R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä. 15 73995 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 6,ll-dihydro-dibenso-[b-e]-tiepin-ll-N-alkyl-norskopinetrar med formeln I CH3 © R N där R är en rakkedjad eller förgrenad alkylgrupp med 1-10 kolatomer, och X “ är en farmakologiskt ofarlig anjon, kännetecknat därav, att föreningar enligt den allmänna formeln II
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI870517A FI75345C (fi) | 1982-03-26 | 1987-02-09 | Nya tertiaera 6,11-dihydro-dibenso/b,e/ -tiepin-11-n-alkyl-norskopinetrar, deras anvaendning som mellanprodukter och foerfaranden foer deras framstaellning. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3211185 | 1982-03-26 | ||
| DE19823211185 DE3211185A1 (de) | 1982-03-26 | 1982-03-26 | Neue quartaere 6,11-dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-n-alkyl- norscopinether und verfahren zu deren herstellung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI830979A0 FI830979A0 (fi) | 1983-03-23 |
| FI830979L FI830979L (fi) | 1983-09-27 |
| FI73995B FI73995B (fi) | 1987-08-31 |
| FI73995C true FI73995C (fi) | 1987-12-10 |
Family
ID=6159392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI830979A FI73995C (fi) | 1982-03-26 | 1983-03-23 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6,11-dihydro-dibenso-/b,e/-tiepin-11-n-alkyl- norskopinetrar. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4608377A (fi) |
| EP (1) | EP0090195B1 (fi) |
| JP (1) | JPS58174380A (fi) |
| KR (1) | KR900004143B1 (fi) |
| AT (1) | ATE16591T1 (fi) |
| AU (1) | AU554262B2 (fi) |
| CA (1) | CA1254564A (fi) |
| CS (2) | CS236790B2 (fi) |
| DD (2) | DD210276A5 (fi) |
| DE (2) | DE3211185A1 (fi) |
| DK (1) | DK164703C (fi) |
| ES (2) | ES8402290A1 (fi) |
| FI (1) | FI73995C (fi) |
| GR (1) | GR77437B (fi) |
| HU (1) | HU189675B (fi) |
| IE (1) | IE55110B1 (fi) |
| IL (1) | IL68230A0 (fi) |
| NO (1) | NO158741C (fi) |
| NZ (1) | NZ203696A (fi) |
| PH (1) | PH20502A (fi) |
| PL (1) | PL138982B1 (fi) |
| PT (1) | PT76420B (fi) |
| SU (1) | SU1144618A3 (fi) |
| YU (1) | YU42847B (fi) |
| ZA (1) | ZA832135B (fi) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3215490A1 (de) * | 1982-04-26 | 1983-11-03 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neues vorprodukt, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
| DE3215493A1 (de) * | 1982-04-26 | 1983-11-03 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| CN1426401A (zh) * | 2000-04-27 | 2003-06-25 | 贝林格尔英格海姆法玛公司 | 新的长效倍他米美类药物(betamimetics)其制备方法,及其作为药物组合物的用途 |
| US6908928B2 (en) | 2000-10-12 | 2005-06-21 | Bi Pharma Kg. | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
| IL149984A0 (en) * | 2000-10-12 | 2002-12-01 | Boehringer Ingelheim Pharma | Novel tiotropium-containing inhalation powder |
| US6852728B2 (en) | 2000-10-14 | 2005-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them |
| US6706726B2 (en) * | 2000-10-14 | 2004-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them |
| US20020111363A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-08-15 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| US7776315B2 (en) * | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
| US20020137764A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-09-26 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| DE10062712A1 (de) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden |
| US20020151541A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-10-17 | Michel Pairet | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use |
| US20020193392A1 (en) * | 2000-11-13 | 2002-12-19 | Christel Schmelzer | Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol |
| US20100310477A1 (en) * | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
| US20030013675A1 (en) * | 2001-05-25 | 2003-01-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
| DE10141377A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| US6919325B2 (en) * | 2001-09-14 | 2005-07-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts |
| DE10200943A1 (de) | 2002-01-12 | 2003-07-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
| US7405224B2 (en) * | 2002-01-31 | 2008-07-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions |
| US6790856B2 (en) * | 2002-01-31 | 2004-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments |
| US7309707B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| US7311894B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations containing an anticholinergic |
| US7244415B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| ATE339951T1 (de) * | 2002-04-04 | 2006-10-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pulverzubereitungen zur inhalation |
| US20030235538A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| US7084153B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-08-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic |
| US7417051B2 (en) * | 2002-04-12 | 2008-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic |
| US7763280B2 (en) * | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| DE10345065A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| TWI274641B (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Rexon Ind Corp Ltd | Cutting machine |
| US20070167480A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-19 | Sicor Inc. | Pure and stable tiotropium bromide |
| US20080051582A1 (en) * | 2006-07-10 | 2008-02-28 | Sicor Inc. | Process for the preparation of tiotropium bromide |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1102167B (de) * | 1957-09-26 | 1961-03-16 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von Scopinaethern |
| CH476015A (de) * | 1965-06-28 | 1969-07-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Tropanäther |
| CH582699A5 (fi) * | 1973-03-26 | 1976-12-15 | Sandoz Ag |
-
1982
- 1982-03-26 DE DE19823211185 patent/DE3211185A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-02-25 DK DK094783A patent/DK164703C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-04 AT AT83102109T patent/ATE16591T1/de active
- 1983-03-04 DE DE8383102109T patent/DE3361261D1/de not_active Expired
- 1983-03-04 EP EP83102109A patent/EP0090195B1/de not_active Expired
- 1983-03-11 PH PH28632A patent/PH20502A/en unknown
- 1983-03-21 PT PT76420A patent/PT76420B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 SU SU833566494A patent/SU1144618A3/ru active
- 1983-03-23 GR GR70859A patent/GR77437B/el unknown
- 1983-03-23 FI FI830979A patent/FI73995C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-23 YU YU707/83A patent/YU42847B/xx unknown
- 1983-03-24 DD DD83249134A patent/DD210276A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-24 DD DD83259313A patent/DD215547A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-24 IL IL68230A patent/IL68230A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-03-24 PL PL1983241175A patent/PL138982B1/pl unknown
- 1983-03-24 KR KR1019830001184A patent/KR900004143B1/ko not_active Expired
- 1983-03-24 CS CS832040A patent/CS236790B2/cs unknown
- 1983-03-25 CA CA000424451A patent/CA1254564A/en not_active Expired
- 1983-03-25 NO NO831084A patent/NO158741C/no unknown
- 1983-03-25 IE IE671/83A patent/IE55110B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-25 ES ES520985A patent/ES8402290A1/es not_active Expired
- 1983-03-25 HU HU831023A patent/HU189675B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-03-25 ZA ZA832135A patent/ZA832135B/xx unknown
- 1983-03-25 NZ NZ203696A patent/NZ203696A/en unknown
- 1983-03-25 AU AU12866/83A patent/AU554262B2/en not_active Ceased
- 1983-03-25 JP JP58050268A patent/JPS58174380A/ja active Granted
- 1983-03-25 ES ES520988A patent/ES8401971A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-06-25 US US06/623,963 patent/US4608377A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914105A patent/CS410591A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73995C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6,11-dihydro-dibenso-/b,e/-tiepin-11-n-alkyl- norskopinetrar. | |
| Clarke et al. | Compounds affecting the central nervous system. 4. 3. beta.-phenyltropane-2-carboxylic esters and analogs | |
| ES2197232T3 (es) | Compuestos que contienen benzopirano y procedimiento de uso. | |
| US20040067974A1 (en) | New benzazepine derivatives, drugs containing these and use of the same for producing drugs | |
| DE69215965T2 (de) | Pyrazolopyridinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| JPWO1999020620A1 (ja) | イソキノリン誘導体及び医薬 | |
| WO1991007405A1 (en) | Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof | |
| US4857301A (en) | Sulfonamide compounds, compositions and method of use | |
| IE63670B1 (en) | Esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2h-quinolizin-3(4h)-one and related compounds | |
| JP2002528548A (ja) | イミダゾナフチリジン | |
| NO812466L (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 7-substituerte benzopyraner | |
| US8293927B2 (en) | Efficient synthesis of morphine and codeine | |
| EP0352832B1 (en) | Compounds with bronchodilator activity | |
| US8207192B2 (en) | Quinuclidine compounds having quaternary ammonium group, its preparation method and use as blocking agents of acetylcholine | |
| ES2197953T3 (es) | Derivados de indol y aplicaciones medicas de los mismos. | |
| US7074930B2 (en) | Amine salts of an integrin receptor antagonist | |
| US20220177487A1 (en) | Fused polycyclic pyridone compounds as influenza virus replication inhibitors | |
| US20090247503A1 (en) | 5-demethoxyfumagillol and derivatives thereof | |
| CA1304369C (en) | Azoniaspironortropanol esters and processes for the preparation thereof | |
| FI63938B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade 2,3-alkylenbis(oxi)bensamider | |
| FI79296B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-(2,4- diklorfenoxi)-3-(3,4-dimetoxi- -fenetylamino)-propanol-(2). | |
| US9540355B2 (en) | Irciniastatin analogues | |
| US20170107173A1 (en) | Therapeutic compounds and methods | |
| JPH0211568A (ja) | ２―ピリジル酢酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG |