FI75345C - Nya tertiaera 6,11-dihydro-dibenso/b,e/ -tiepin-11-n-alkyl-norskopinetrar, deras anvaendning som mellanprodukter och foerfaranden foer deras framstaellning. - Google Patents
Nya tertiaera 6,11-dihydro-dibenso/b,e/ -tiepin-11-n-alkyl-norskopinetrar, deras anvaendning som mellanprodukter och foerfaranden foer deras framstaellning. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75345C FI75345C FI870517A FI870517A FI75345C FI 75345 C FI75345 C FI 75345C FI 870517 A FI870517 A FI 870517A FI 870517 A FI870517 A FI 870517A FI 75345 C FI75345 C FI 75345C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydro
- dibenzo
- preparation
- intermediates
- alkyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 75345
Uudet tertiääriset 6,11-dihydro-dibentso-£b,e]-tiepiini-11-N-alkyyli-norskopiinieetterit, niiden käyttö välituotteina ja niiden valmistusmenetelmät
Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 830979 (pat nro. 73995) Avdelad ur patentansökningen 830979 (pat nro. 73995)
Keksinnön kohteena on uudet tertiääriset yleiskaavan I mukaiset yhdisteet
N - R
° -7-7A
jossa R on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1 - 10 hiiliatomia sekä niiden happoadditiosuolat; näiden valmistusmenetelmät sekä näiden käyttö välituotteina valmistettaessa farmaseuttisia aineita.
Uudet yhdisteet voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Yleiskaavan II mukaiset yhdisteet 2 75345 jossa X on helposti anionisesti lohkaistavissa oleva ryhmä (nk. "leaving group") kuten halogeeniatomi - parhaiten kloori tai bromi- tai orgaanisen sulfonihapon ryhmä - kuten mesyyli-tai tosyyliryhmä, saatetaan reagoimaan skopiinin tai yleiskaavan III mukaisten N-alkyylinorskopiinien kanssa
N - R
/ (III)
HO'' H
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä; jolloin saadaan terti-äärisiä yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä
N - R
N—( 'o'
II
3 75345
Farmaseuttisesti vaikuttavia kaavan IV
~ Θ
CH. R J N
O--y /1 /^* χθ mukaisia kvartäärisiä yhdisteitä voidaan valmistaa keksinnön mukaisista yhdisteistä I käsittelemällä niitä tavanomaisilla yleiskaavan V mukaisilla kvaternisointiaineilla R - X (V) jossa R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä.
Yleiskaavan II mukaiset lähtöyhdisteet ovat valmitettavissa ftalidista lähtien kirjallisuudessa kuvatuilla, analogisilla menetelmillä. Tätä varten viitattakoon seuraaviin julkaisuihin: M. Protiva et.ai., Experientia XVIII (7), 326 (1962) M. Protiva el.ai., Collection Czechoslow Chem.
Commun. 29, 2176 (1964) V. Seidlova et.ai., Monatschefte der Chemie 96, 653 (1965) 4 75345 Tämä synteesitie tapahtuu esimerkiksi seuraavassa esitettyjen muotojen kautta: 05' * "Ό — 0ΟΌ
• I
CÖO -OÖO — 050 X H H 0H ru Θ n Λ
NR C"3n,,/R O
III X θ
Yleiskaavan III tunnetut yhdisteet ovat osaksi tunnettuja kirjallisuudesta ja osaksi ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Myös yleiskaavan V mukaiset yhdisteet tunnetaan kirjallisuudesta.
Yleiskaavan I sekä IV mukaisilla yhdisteillä on dibentsotie-piiniryhmässä asyirmetrinen hiiliatomi, ja sen vuoksi ne saadaan edellä kuvatussa synteesissä kahden optisesti aktiivisesti enantiomeerin raseemisena seoksena.
Kaavan IV mukaisilla kvartäärisillä suoloilla on aerosolina käytettynä eristettyihin elimiin ja koiralla suoritetuissa
II
5 75345 eläinkokeissa sekä hyvä antikolinerginen että antihista-miininen vaikutus. Niillä on bronkospasmolyytteinä käyttämisen kannalta erityisen sopiva, hyvin tasapainoinen suhde ja ne ovat siten parempia kuin tunnetut bronkolyytit kuten kaupallinen ipratropiumbromidi-tuote.
Tehokkaiksi ovat tällöin osoittautuneet erityisesti sellaiset yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on alempialkyyli kuten metyyli, etyyli tai isopropyyli. Erityisen arvokas on 6, ll-dihydro-dibentso-[b,e]-tiepiini-skopiinieetteri-meto-metaanisulfonaatti.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta: A. Valmistusesimerkit:
Esimerkki 1 a) 6,11-dihydro-dibentso-Cb,e]-tiepiini-ll-skopiinieetteri 195,5 g (1,26 moolia) skopiinia (valmistus mahdollista analogisesti ja seuraavien lähteiden mukaan: et..ai. Tetrahedron Letters 3^4, 1283 (1967), R. Willstätter et.ai. Der dtsh. chem. Ges. ^6, 1079 (1923) J. Meinwald et.ai. J.Amer.chem.Soc. 79^, 665 (1957), H.L. Schmidt et.ai. Liebigs Ann. Chem. 688, 228 (1965)) liuotetaan 600 ml:aan absoluuttista metyleenikloridia.
Tähän liuokseen lisätään tipottain 3 tunnin aikana 40°C:ssa liuos, joka sisältää 156,5 g (0,63 moolia) ll-kloori-6,11-dihydro-dibentso-Cb, e]-tiepiiniä (valmistus edellä mainittujen M. Protiva et ai. tai V. Seidlovan et.ai. julkaisujen mukaisesti) 200 ml:ssa absoluuttista metyleenikloridia. Seosta pidetään 3 päivää 40oC:ssa, minkä jälkeen reaktio keskeytetään, 6 75345 saostuneet kiteet (skopiinihydrokloridi 110 g) erotetaan imulla ja pestään metyleenikloridilla. Yhdistetyt metyleenikloridi-liuokset uutetaan vedellä ja sen jälkeen 600 ml:11a IN suolahappoa. Metyleenikloridifaasi pestään vedellä neutraaliksi ja yhdistetyt vesifaasit säädetään alkaliseksi vesipitoisella natriumkarbonaattiliuoksella (66 g natriumkarbonaattia/200 ml vettä) ja uutetaan metyleenikloridilla. Yhdistetyt alkaliset metyleenikloridifaasit kuivataan natriumsulfaatilla ja mety-leenikloridi tislataan pois alipaineessa.
Tislauspäätös: 189 g valkoisia kiteitä, uudelleenkiteytetään asetonitriilistä (aktiivihiilen kanssa).
Saanto: 159,8 g (69,4 I teoreettisesta).
Valkoisia kiteitä, sulamispiste 174 - 175°C.
Tuote on vahvistettu täksi yhdisteeksi alkuaineanalyysien ja spektrien avulla.
b) 6,11-dihydro-dibentso-Cb,e]-tiepiini-ll-skopiinieetteri-metobromidi 2,0 g (0,0055 moolia) edellä kuvatulla tavalla saatu 6,11-dihydro-dibentso-Cb, e]-tiepiini-ll-skopiinieetteriä 35 ml:ssa absoluuttista asetonitriiliä saatetaan reagoimaan huoneenlämpötilassa 2,6 g kanssa (0,0275 moolia) metyylibromidia.
24 tunnin kuluttua kvaternisointi keskeytetään. Kokemus on osoittanut, että metobromidia suuremmassa mitassa valmistettaessa on tarkoituksenmukaista käyttää suhteellisen pitkiä reaktioaikoja ja suurta metyylibromidin ylimäärää.
Asetonitriili tislataan pois, jäännös otetaan asetonitriiliin ja kyllästetään eetterillä. Sen jälkeen kun tämä toimenpide
It 7 75345 on toistettu useita kertoja liuotetaan kiinteä tuote veteen, puhdistetaan aktiivihiilellä ja tämän jälkeen kirkas liuos pakkaskuivataan. Saanto: 1,2 g (47,4 % teoreettisesta)
Valkea aine, jonka sulamispiste 140°C asti (pehmenemisen kautta). Alkuaineanalyysien ja spektrin mukaan tämä yhdiste on monohydraatti.
Esimerkki 2 6.11- dihydro-dibentso-[b,ej-tiepiini-ll-skopiinieetterimeto-metaanisulfonaatti 131,3 g (0,36 moolia) esimerkin la) mukaisesti valmistettua 6.11- dihydro-dibentso-[b,e3-tiepiini-ll-skopiinieetteriä liuotetaan 400 ml absoluuttista metyleenikloridia, tähän lisätään 47,4 g (0,43 moolia) metaanisulfonihappometyyliesteriä ja annetaan reaktion tapahtua 40°C:ssa samalla sekoittaen.
6 tunnin kuluttua lisätään vielä 19 g (0,17 moolia) metaani-sulfonihappometyyliesteriä. Yhteensä 24 tunnin reaktioajan jälkeen keskeytetään kvaternisointi. Saostuneet kiteet erotetaan imulla ja pestään metyleenikloridillä 1. raakakiteet 149,6 g, valkoisia kiteitä, sulamispiste 236 - 37°C (hajoaa). Metyleenikloridiliuokseen lisätään vielä 8,5 g (0,08 moolia) metaanisulfonihappometyyliesteriä ja annetaan reagoida vielä kerran 24 tuntia 40°C:ssa. Reaktio saadaan tapahtumaan loppuun kuitenkin vain lisäämällä vielä 8,5 g (0,08 moolia) metaani-sulfonihappometyyliesteriä, mikä vaatii vielä 24 tunnin reaktioajan. Pestään metyleenikloridilla, jolloin saadaan 2. raakakiteitä 18,1 g, valkoisia kiteitä, sulamispiste 236 - 237°C (hajoaa). Molemmat raakakidejakeet puhdistetaan yhdessä metanolissa aktiivihiilen kautta ja asetonitriilin lisäämisen jälkeen metanolipitoinen liuos väkevöidään alipaineessa, kunnes tapahtuu kiteytymistä.
75345
Saanto: 137,7 g (80,4 % teoreettisesta)
Valkoisia kiteitä, sulamispiste 236 - 237°C (hajoaa).
Tuote on vahvistettu täksi yhdisteeksi alkuaineanalyysien ja spektrien avulla.
Esimerkki 3 a) 6,ll-dihydro-dibentso-[b-e3-tiepiini-N-etyylinorskopiini-eetteri Tämän yhdisteen valmistuksessa voidaan käyttää esimerkin la) menetelmää. N-etyylinorskopiini saadaan vastaavasta N-etyyli-norskopolamiinista skopiinille esimerkissä la) annetulla menetelmällä. 5,5 g (0,032 moolia) N-etyylinorskopiiniä liuotetaan 50 ml absoluuttista tolueenia ja tähän liuokseen lisätään tipottain 10 minuutin kuluessa 80°C:ssa liuos, joka sisältää 4.0 g (0,016 moolia) ll-kloori-6,ll-dihydro-dibentso-[b,e]-tiepiiniä 30 ml:ssa absoluuttista tolueenia. Seosta pidetään 6 tuntia 80°C:ssa, minkä jälkeen reaktio keskeytetään. Jatkokäsittely tapahtuu samalla tavoin kuin esimerkissä 1.
Saanto: 5,7 g (93,4 % teoreettisesta)
Valkoisia kiteitä (asetonitriili), sulamispiste 128 - 130°C.
Tuote on vahvistettu täksi yhdisteeksi alkuaineanalyysin ja spektrien avulla.
b) 6,ll-dihydro-dibentso-[b,e]-tiepiini-ll-N-etyylinorskopiini-eetteri-metobromidi 2.0 g (0,0053 moolia) edellisessä vaiheessa valmistettua
II
9 75345 6.11- dihydro-bentso-[b,e]-tiepiini-ll-N-etyylinorskopiini-eetteriä 14 ml:ssa absoluuttista asetonitriiliä ja 3,75 g (0,04 moolia) metyylibromidia saatetaan reagoimaan huoneen lämpötilassa. Kvaternisointi keskeytetään 48 tunnin kuluttua. Asetonitriili tislataan pois, jäännös otetaan asetonitriiliin ja kyllästetään eetterillä. Sen jälkeen kun tämä toimenpide on toistettu useita kertoja liuotetaan kiinteä tuote veteen, puhdistetaan aktiivihiilellä ja tämän jälkeen kirkas liuos pakkaskuivataan.
Saanto: 1,5 g (60,0 S teoreettisesta)
Valkoinen kiinteä aine, sulamispiste 130°C:sta alkaen, pehmenee. Alkuaineanalyysien ja spektrien mukaan tämä yhdiste on puolihydraatti.
Edellisten ohjeiden mukaan voidaan myös valmistaa seuraavat: Esimerkki 4 6.11- dihydro-dibentso-[b,ej-tiepiini-ll-N-etyylinorskopiini-eetteri-metometaanisulfonaatti (esim. 2 mukaisesti)
Esimerkki 5 6.11- dihydro-dibentso-Cb,e]-tiepiini-N-n-propyylinorskopiini-eetteri ja metobromidi, tai -metometaanisulfonaatti (esimerkkien 1 ja 2 mukaisesti)
Esimerkki 6 6.11- dihydro-dibentso-[b,ej-tiepiini-N-isopropyylinorskopiini-eetteri ja metobromidi, tai -metometaanisulfonaatti (esimerkkien 1 ja 2 mukaisesti)
Claims (3)
1. Yleiskaavan I mukaiset tertiääriset yhdisteet, N - R jossa R on suoraketjuinen tai haarautunut aikyyliryhmä, jossa on 1 - 10 hiiliatomia sekä niiden happoadditiosuolat.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukaisten tertiääristen yhdisteiden (I) käyttö välituotteina valmistettaessa farmakologisesti arvokkaita 6,11-dihydro-dibentso-[b,e]-tiepiini-ll-N-alkyyli-norskopiinieettereitä.
3. Menetelmä valmistaa yleiskaavan I mukaisia tertiäärisiä yhdisteistä N - R 0^ II 11 75345 tunnettu siitä, että yleiskaavan II mukaiset yhdisteet CJC~Xj ,k’ X ^ >· H jossa X on helposti poislohkaistavissa oleva ryhmä kuten halogeeniatorni tai orgaaninen sulfonihapporyhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa N - R / UII> HCr ^ H jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä. 75345
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3211185 | 1982-03-26 | ||
| DE19823211185 DE3211185A1 (de) | 1982-03-26 | 1982-03-26 | Neue quartaere 6,11-dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-n-alkyl- norscopinether und verfahren zu deren herstellung |
| FI830979A FI73995C (fi) | 1982-03-26 | 1983-03-23 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6,11-dihydro-dibenso-/b,e/-tiepin-11-n-alkyl- norskopinetrar. |
| FI830979 | 1983-03-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI870517A0 FI870517A0 (fi) | 1987-02-09 |
| FI870517A FI870517A (fi) | 1987-02-09 |
| FI75345B FI75345B (fi) | 1988-02-29 |
| FI75345C true FI75345C (fi) | 1988-06-09 |
Family
ID=25800651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870517A FI75345C (fi) | 1982-03-26 | 1987-02-09 | Nya tertiaera 6,11-dihydro-dibenso/b,e/ -tiepin-11-n-alkyl-norskopinetrar, deras anvaendning som mellanprodukter och foerfaranden foer deras framstaellning. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI75345C (fi) |
-
1987
- 1987-02-09 FI FI870517A patent/FI75345C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI870517A0 (fi) | 1987-02-09 |
| FI75345B (fi) | 1988-02-29 |
| FI870517A (fi) | 1987-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0028017A1 (en) | 3-Piperidinone-4-carboxylic acid derivatives | |
| JPS6339868A (ja) | ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体 | |
| EP0307303B1 (fr) | [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| IE44641B1 (en) | 1,1-cycloalkyldiacetic acid imide derivatives and their use for preparing 1-aminomethyl-1-cycloalkylacetic acids | |
| US3822254A (en) | Synthesis of 25-hydroxycholesterol | |
| SU967275A3 (ru) | Способ получени 4-фенилпиперидинов или их солей | |
| EP0343474A2 (en) | Process for the preparation of optically pure aminophenylthio- and aminoaphthalenylthio-propanoic acids | |
| FI75345C (fi) | Nya tertiaera 6,11-dihydro-dibenso/b,e/ -tiepin-11-n-alkyl-norskopinetrar, deras anvaendning som mellanprodukter och foerfaranden foer deras framstaellning. | |
| US3751416A (en) | 3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-ethyl)indolines | |
| KR101269491B1 (ko) | 엔테카비어 제조방법 | |
| US4937367A (en) | Process for the preparation of intermediates for the synthesis of fosfomycin | |
| KR880001320B1 (ko) | 2-시클릭아미노-2-(1, 2-벤지속사졸-3-일)아세트산 에스테르 유도체들의 제조방법 | |
| US5008411A (en) | Glycidic acid ester and process of preparation | |
| US3978085A (en) | Process for benz[f]-2,5-oxazocines | |
| HU212268B (en) | Process to prepare phenyl-ethanol-amino- and phenyl-ethanol-amino-methyl-tetralin derivs. and pharmaceutical comns. contg. them as activ agent | |
| SU869558A3 (ru) | Способ получени производных азетидинона | |
| FI84717C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt 1,3-oxatianderivat. | |
| Ofner et al. | 444. Search for new analgesics. Part IV. Variations in the basic side-chain of amidone | |
| JP3207017B2 (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| FI70895C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av vinkaminsyraestrar | |
| EP0542671B1 (de) | Substituierte Hydrochinonderivate als Zwischenprodukte von Benzofuranderivaten | |
| IL22567A (en) | New thiepin and oxepin derivatives and a process for their production | |
| FI71933C (fi) | Nya l-vinsyra-0-monoestrar av 3-morfolino-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxipropoxi)-1,2,5-tiadiazol och deras anvaendning saosom mellanprodukter. | |
| KR100241263B1 (ko) | N-알킬옥시카르보닐-베타-알킬술포닐발린 화합물의 제조방법 | |
| US6437134B2 (en) | Process for a phenylthiobutyl-isoquinoline and intermediates therefor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG |