NO158741B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kvartaere dibenzotiepin-n-alkyl-norskopinetere. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kvartaere dibenzotiepin-n-alkyl-norskopinetere. Download PDFInfo
- Publication number
- NO158741B NO158741B NO831084A NO831084A NO158741B NO 158741 B NO158741 B NO 158741B NO 831084 A NO831084 A NO 831084A NO 831084 A NO831084 A NO 831084A NO 158741 B NO158741 B NO 158741B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- compounds
- preparation
- alkyl
- therapeutic active
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 9
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 4
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 4
- FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N Scopine Natural products CN1C2CC(O)CC1C1C2O1 FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 4
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N scopine Chemical compound C([C@@H]1N2C)[C@H](O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N 0.000 description 4
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 3
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 2
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 2
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 230000003033 spasmogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LYGVSZXMMRLJPF-UHFFFAOYSA-N 11-chloro-6,11-dihydrobenzo[c][1]benzothiepine Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2C(Cl)C2=CC=CC=C21 LYGVSZXMMRLJPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- 229940080018 acetylcholine injection Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- FKKFMCSXGHRBON-UHFFFAOYSA-N benzo[d][1]benzothiepine Chemical group S1C=CC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12 FKKFMCSXGHRBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012886 linear function Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012887 quadratic function Methods 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- BBBRAOXIMQHVCR-QYRWGYAXSA-N scopine hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1N2C)C(O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 BBBRAOXIMQHVCR-QYRWGYAXSA-N 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/08—Diarylmethoxy radicals
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av forbindelser med den generelle formel
hvor R betyr en lineær eller forgrenet alkylrest med 1 til 10
karbonatomer og x' ' betyr et farmakologisk godtagbart anion så som et halogenatom eller resten av en organisk sulfonsyre. Forbindelsene er egnet for anvendelse i farmasøytiske preparater.
De nye forbindelser fremstilles som følger:
Omsetning av forbindelser med den generelle formel
hvor X betyr en lett anionisk avspaltbar gruppe (såkalt "utgående gruppe") så som et halogenatom - fortrinnsvis klor eller brom, eller resten av en organisk sulfonsyre, så som en mesyl- eller tosylrest, med skopin resp. N-alkylnorskopiner
med den generelle formel
hvor R har den ovenfor angitte betydning; og påfølgende kvarterisering av de således oppnådde tertiære forbindelser med den generelle formel med vanlige metyleringsmidler med den generelle formel
hvor X har den ovenfor angitte betydning.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel II er,
ved å gå ut fra ftalid,'tilgjengelige ved hjelp av fremgangs-måter som er beskrevet i litteraturen, og det skal her henvises til følgende publikasjoner:
M. Protiva m.fl, Experientia XVIII (7), 326 (1962)
M. Protiva m.fl, Collection Czechoslow Chem. Commun. 29,
2176 (1964)
V. Seidlova m.fl, Monatshefte der Chemie 96, 653 (1965).
Denne syntesevei finner sted f.eks. i henhold til det
følgende reaksjonsskjerna:
Forbindelsene med den generelle formel III er delvis kjent fra litteraturen, og delvis kan de fremstilles ved kjente frem-gangsmåter. Også forbindelsene med den generelle formel IV er kjent fra litteraturen.
Forbindelsene med den generelle formel I og Ia har i dibenzotiepinresten et asymmetrisk karbonatom, og dannes derfor ved den ovenfor beskrevne syntese som en racemisk blanding av to
optisk aktive enantiomerer.
De nye kvartære salter har på isolerte organer og ved dyreforsøk på hunder som aerosol vist både en god anti-cholinerg og også en antihistaminisk virkning i et godt av-passet forhold som gjør dem særlig egnet for anvendelse som bronkospasmolytika, og de er derfor bedre enn kjente bronkolytika så som handelsproduktet ipratropiumbromid. Det har vist seg at slike forbindelser med den generelle formel I hvor R betyr lavere alkyl så som metyl, etyl eller isopropyl, er særlig virksomme. Spesielt verdifull er 6,11-dihydro-dibenzo[b,e]-tiepin-skopineter-meto-metan-sulfonat.
God virkning har også de tilsvarende tertiære mellom-produkter med den generelle formel Ia, men man må her regne med slike bivirkninger som munntørrhet, mydriasis etc.
Målingen av virkningen skjedde efter følgende metoder:
a) Spasmolyse på isolert organ (marsvin-tarm) in vitro Forsøkene ble utført på isolert marsvin-rectum ifølge
Magnus, R - Pflugers Arch. 102, 123 (1904). Et ca. 2 cm langt stykke av rectum fra et marsvin avlivet ved hjelp av nakkeslag suspenderes i et organbad med Iocke-Ringer-oppløsning. Organbadet holdes på en temperatur på 35°C. Kontraksjonene som ut-løses ved hjelp av det spasmogene middel (acetylcholin resp. histamin) i den glatte muskulatur registreres på en Kymograf. Spasmolytikumet resp. sammenligningsstandarden (f.eks. atropin resp. difenhydramin) settes til organbadet 90 sekunder før tilsetning av det spasmogene middel (preventiv metode). Såvel sammenligningsstandarden som prøve-spasmolytikumet doseres i stigende konsentrasjoner slik at virkningen av spasmogenet får en hemning mellom 10 og 90%.
Forsøkene utføres på halvautomatisk spasmolyseapparatur (firma Bundschuh, Griesheim). Man bedømmer bare slike preparater som det oppnås en dosevifkningskurve for både for sammenligningsstandarden og også for prøve-spasmolytikumet på det samme tarm-stykke.
b) Bronkospasmolyse hos hunder
Ved undersøkelsen prøves den bronkospasmolytiske virkning
på hunder ved forskjellige administreringsformer.
Forsøkene utføres på Beagle-hunder av begge kjønn med
en kroppsvekt fra 10-14 kg. Som bedøvelsesmiddel tjener en blanding av kloralose-uretan (8 g kloralose, 40 g uretan i 100 ml destillert vann), som injiseres i en dose på 1,5 ml/kg i.v.
Operasjonsteknikk
Grunnforutsetningen for den forsøksanordning som er beskrevet av Konzett, H. og R. Rossler Arch. exper. Path. und Pharmakol. 195, 71 (1940) er et absolutt tett registrerings-system. Forsøkshundene inkuberes først med et trachealrør forsynt med en oppblåsbar mansjett. Blodtrykket måles blodig i venstre A. carotis ved hjelp av en Statham-transduser. For å lette den intravenøse administrering binder man et kateter med et definert volum i den høyre V. femoralis. Før åpningen av brysthulen i området Proe. xiphoideus tilknyttes forsøksdyret til en åndedrettspumpe (Håvard, modell 607). Pustefrekvensen er 16-18/min., åndedrettstrykket 12-16 cm I^O. Som ved den originale metode ifølge Konzett og Rossler ble begge vagi separert; bronkospasme oppnås ved rask intravenøs injeksjon av acetylcholin resp. histamin i intervaller på 5 minutter. Registreringen av blodtrykk, bronkospasme og hjertefrekvens
skjer på en Grass polygraf.
a) Efter intravenøs administrering
Efter oppnåelse av konstante spasmer kan prøveforbindelsen
resp. sammenligningsstandarden administreres intravenøst.
Tilførsel av prøveforbindelsen skjer alltid 1 minutt . før acetylcholin- resp. histamininjeksjonen. Man bedømmer den prosentvise hemning av spasmene og virkningens varighet (halveringstiden), dvs. den tid det tar til bare halvparten av virkningen av forbindelsen er tilbake.
b) Efter administrering av vandig aerosol
For å kunne anvende aerosoler ved den beskrevne forsøks-anordning kobles en Woulfe'sk flaske med 5 liters volum mellom pustepumpen og forsøksdyret, nærmest mulig trachealkanylen.
Denne er forsynt med treveishaner slik at det for åndedrettet
består følgende muligheter:
a) Pustepumpe - 1. Treveishane - mellomstykke -
2. Treveishane - forsøksdyr.
b) Pustepumpe - 1. Treveishane - Woulfe/sk flaske -
2. Treveishane - forsøksdyr.
Den direkte vei (a) tjener til åndedrett under forsøket,
mens veien over flasken (b) benyttes til tilførsel av aerosolen.
Fremstilling og anvendelse av aerosolen
Utløpsenden av en inhaleringsanordning (firma Drager,
Lubeck, modell M 12123) føres gjennom en gummikork som passer
i den nedre åpning i en Woulfe'sk flaske. Nå omdannes den vandige oppløsning av prøveforbindelsen til en tåke, og aerosolen blåses inn i flasken. Tåkedannelse foretas i 30 sekunder med en 02-strøm på 15 l/min. For å unngå en blanding av romluft og aerosol i flasken ved anvendelsen, forbindes innløpsdelen av den Woulfe'ske flaske med en kondomgummi. Den luft som leveres fra pustepumpen blåser kondomgummien opp, og fra flasken fortrenges aerosolen som derefter tilføres forsøksdyret. Efter tilførselen dreies treveishanen igjen slik at åndedrettsveien går forbi flasken. Ved hver administrering tilføres 5 åndedrag aerosol i 1,5 minutt før acetylcholin-injeksjonen. Man bedømmer den prosentvise hemning av acetylcholin-spasmen, opptreden av virkningsmaksimum, halveringstid så vel som virkningen av blodtrykkfallet som skyldes acetylcholin-tilførselen.
Statistisk bedømmelse
Med metoden med de minste kvadrater tilpasses verdiene en lineær og kvadratisk funksjon. Bidragene fra de enkelte forsøk undersøkes variensanalytisk med hensyn til signifikans. Ifølge Finney skjer beregningen av ED5Q resp. EC5Q-verdier med det tilhørende pålitelighetsområde (P = 0,95).
De nye forbindelser med den generelle formel I er på grunn
av sine farmakologiske egenskaper velegnet for behandling av spasmer og bronkialspasmer. Som enkeltdose for oral anvendelse benyttes en virkestoffmengde på 5-350 mg.
Den bronkospasmolytiske aktivitet på uretanbedøvede marsvin ble foretatt for følgende to forbindelser: A. 6,11-dihydro-dibenzo[b,e]tiepin-ll-skopineter-metometan-sulfonat beskrevet i eksempel 2 nedenfor
B. 11-(3-tropanyloksy)-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]tiepin-metometansulfonat beskrevet i US-patent 3.413.296.
Forbindelsene ble anvendt i vandig 0,9% natriumklorid-oppløsning (0,05 ml/100 g dyr). Prøveforbindelsene ble injisert i.v. 2 minutter før en acetylcholin- (ACh) eller histamin- (H) injeksjon. Da jevn bronkospasme var nådd, ble dessuten 0,5 mg/kg atropin injisert i.v.
Varigheten av den bronkospasmolytiske virkning uttrykkes som t* , dvs. tiden fra maksimal virkning til virkningen er halvert. Bronkospasmolysen uttrykkes som hemning i %.
Den følgende tabell viser de oppnådde resultater:
Resultatene viser at for forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen er EDso-verdien mot acetylcholin-spasme og mot histamin-spasme meget nær hverandre (forhold 0,68) sammenlignet med et forhold på 0,20 for den kjente forbindelse. Det høyere forhold for forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen repre-senterer en betydelig fordel ved dosering.
Forbindelse B viser ytterligere ulemper som ikke oppvises av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen. 1) Ved ACh-spasmolyse-testen døde X av dyrene ved 3 mg/kg, men ingen ved anvendelse av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen. 2) Forbindelse B oppviser ved alle doseverdier en viss iboende spasmatisk virkning, dvs. den virker ikke bare spasmo-lytisk, men forårsaker også delvis spasmer.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere:
Eksempel 1
a) 6, 11- dihydro- dibenzo[ b, e] tiepin- ll- skopineter
195,5 g (1,26 mol) skopin (fremstilling mulig analog med
og i henhold til G. Werner m.fl. Tetrahedron Letters 14_, 1283
(1967), R. Willstatter m. fl., Ber. dtsch. chem. Ges. 56, 1079
(1923), J. Meinwald m.fl., J. Amer. chem. Soc. 79, 665 (1957), H.L. Schmidt m.fl. Liebigs Ann. Chem. 688, 228 (1965)) oppløses i 600 ml absolutt metylenklorid, og til denne oppløsning settes dråpevis ved 40°C en oppløsning av 156,5 g (0,63 mol) 11-klor-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]tiepin (fremstilling ifølge de oven-nevnte publikasjoner av M. Protiva m.fl. og V.Seidlova m.fl.)
i 200 ml absolutt metylenklorid i løpet av 3 timer. Efter 3 dager ved 40°C avbrytes omsetningen, de utfelte krystaller
(skopin-hydroklorid 110 g) avsuges og vaskes med metylenklorid. De samlede metylenkloridoppløsninger ekstraheres derefter med vann og så med 600 ml IN saltsyre, metylenkloridfasen vaskes nøytral med vann, og de samlede vannfaser gjøres alkaliske med en vandig natriumkarbonatoppløsning (66 g natriumkarbonat/ 200 ml vann) og ekstraheres med metylenklorid. De samlede alkaliske metylenkloridfaser tørres over natriumsulfat, og metylenkloridet avdestilleres under redusert trykk.
Destillasjonsresten: 189 g hvite krystaller, omkrystaili-seres fra acetonitril (over aktivt kull).
Utbytte: 159,8 g (69,4% av det teoretiske),
hvite krystaller med sm.p. 174-175°C.
At det er denne forbindelse som foreligger, bekreftes ved elementæranalyse og spektra.
b) 6, 11- dihydro- dibenzo-[ b, e] tiepin- ll- skopineter- metobromid 2,0 g (0,0055 mol) av den som ovenfor beskrevet fremstilte 6,11-dihydro-dibenzo-[b,e]-tiepin-ll-skopineter omsettes i 35 ml absolutt acetonitril ved romtemperatur med 2,6 g (0,0275 mol) metylbromid. Efter 24 timer avbrytes kvarteriseringen. Det har vist seg at ved fremstilling av metobromidene i større målestokk er det hensiktsmessig med relativt lange reaksjonstider og et større overskudd av metylbromid .
Acetonitril avdestilleres, residuet opptas i acetonitril
og overmettes med eter. Efter flere gangers gjentagelse av denne fremgangsmåte oppløses det faste produkt i vann, renses med aktivt kull, og den klare oppløsning frysetørres derefteri Utbytte: 1,2 g (47,4% av det teoretiske),
hvitt stoff med smeltepunkt fra 140°C (under mykning).
Ifølge elementæranalyse og spektra foreligger denne forbindelse som monohydrat.
Eksempel 2
6, 11- dihydro- dibenzo[ b, e] tiepin- ll- skopineter-
metometansulfonat
131,3 g (0,36 mol) av den ifølge eksempel la) fremstilte 6,11-dihydro-dibenzo[b,e]-tiepin-ll-skopineter oppløses i 400 ml absolutt metylenklorid, og til oppløsningen settes 47,4 g (0,43 mol) metansulfonsyremetylester, og omsetning foretas ved 40°C under omrøring. Efter 6 timer tilsettes ytterligere 19 g (0,17 mol) metansulfonsyremetylester. Efter en samlet reaksjonstid på 24 timer avbrytes kvarteriseringen.
De utfelte krystaller avsuges og vaskes med metylenklorid.
Man får en første porsjon råkrystaller, 149,6 g, hvite krystaller, smeltepunkt 236-237°C (dekomponering). Til metylen-kloridoppløsningen tilsettes ytterligere 8,5 g (0,08 mol) metansulfonsyremetylester, qg omsetning foretas i ytterligere 24 timer ved 40°C. En fullstendig omsetning krever imidlertid en ytterligere tilsetning av .8,5 g (0,08 mol) metansulfonsyremetylester og en reaksjonstid på ytterligere 24 timer. Efter vasking med metylenklorid får man en annen porsjon råkrystaller på 18,1 g, hvite krystaller, smeltepunkt 236-237°C (dekomponering). Begge råkrystallfraksjoner renses i metanol over aktivt kull,
og efter tilsetning av acetonitril konsentreres den metanoliske oppløsning under redusert trykk inntil krystallisasjon finner sted. Utbytte: 137,7 g (80,4% av det teoretiske),
hvite krystaller, smeltepunkt 236-237°C (dekomponering).
At det er denne forbindelse som foreligger bekreftes ved elementæranalyse og spektra.
Eksempel 3
a) 6, 11- dihydro- dibenzo[ b, e] tiepin- N- etylnorskopineter
Ved fremstilling av denne forbindelse kan man gå frem som
i eksempel la). N-etylnorskopin får man analogt med fremgangsmåten beskrevet for skopin i eksempel la) fra det tilsvarende N-etylnorskopolamin.
5,5 g (0,032 mol) N-etylnorskopin oppløses i 50 ml
absolutt toluen, og til denne oppløsning settes dråpevis ved 80°C en oppløsning av 4,0 g (0,016 mol) ll-klor-6,11-dihydro-dibenzo [b,e]tiepin i 30 ml absolutt toluen i løpet av 10 minutter. Efter 6 timer ved 80°C avbrytes omsetningen.
Ved opparbeidelsen går man frem som i eksempel 1.
Utbytte: 5,7 g (93,4% av det teoretiske),
hvite krystaller (acetonitril), smeltepunkt 128-130°C.
At det er denne forbindelse som foreligger, bekreftes ved elementæranalyse og spektra.
b) 6, 11- dihydro- dibenzo[ b, e] tiepin- ll- N- etylnorskopineter-metobromid
2,0 g (0,0053 mol) av den i foregående trinn fremstilte 6,11-dihydro-dibenzo[b,e]tiepin-ll-N-etylnorskopineter omsettes i 14 ml absolutt acetonitril ved romtemperatur med 3,75 g (0,04 mol) metylbromid. Efter 48 timer avbrytes kvarteriseringen. Acetonitril avdestilleres, residuet opptas i acetonitril og overmettes med eter. Efter flere gangers gjentagelse av denne fremgangsmåte oppløses det faste produkt i vann, renses med aktivt kull, og den klare oppløsning frysetørres derefter. Utbytte: 1,5 g (60,0% av det teoretiske),
hvitt fast stoff, smeltepunkt fra 130°C, under mykning.
Ifølge elementæranalyse og spektra foreligger denne forbindelse som halvhydrat.
Videre kan man i henhold til det ovenstående fremstille:
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiskaktive forbindelser med den generelle formelhvor R betyr en lineær eller forgrenet alkylrest med 1-10 karbonatomer, og x' ^ betyr et farmakologisk godtagbart anion, karakterisert ved at forbindelser med den generelle formelhvor X betyr en lett avspaltbar gruppe så som et halogenatom eller resten av en organisk sulfonsyre, omsettes med forbindelser med den generelle formel hvor R har den ovenfor angitte betydning, og de således opp- nådde forbindelser med den generelle formel behandles derefter med vanlige metyleringsmidler med den generelle formelhvor X har den ovenfor angitte betydning.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823211185 DE3211185A1 (de) | 1982-03-26 | 1982-03-26 | Neue quartaere 6,11-dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-n-alkyl- norscopinether und verfahren zu deren herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO831084L NO831084L (no) | 1983-09-27 |
| NO158741B true NO158741B (no) | 1988-07-18 |
| NO158741C NO158741C (no) | 1988-10-26 |
Family
ID=6159392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO831084A NO158741C (no) | 1982-03-26 | 1983-03-25 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kvartaere dibenzotiepin-n-alkyl-norskopinetere. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4608377A (no) |
| EP (1) | EP0090195B1 (no) |
| JP (1) | JPS58174380A (no) |
| KR (1) | KR900004143B1 (no) |
| AT (1) | ATE16591T1 (no) |
| AU (1) | AU554262B2 (no) |
| CA (1) | CA1254564A (no) |
| CS (2) | CS236790B2 (no) |
| DD (2) | DD215547A5 (no) |
| DE (2) | DE3211185A1 (no) |
| DK (1) | DK164703C (no) |
| ES (2) | ES520988A0 (no) |
| FI (1) | FI73995C (no) |
| GR (1) | GR77437B (no) |
| HU (1) | HU189675B (no) |
| IE (1) | IE55110B1 (no) |
| IL (1) | IL68230A0 (no) |
| NO (1) | NO158741C (no) |
| NZ (1) | NZ203696A (no) |
| PH (1) | PH20502A (no) |
| PL (1) | PL138982B1 (no) |
| PT (1) | PT76420B (no) |
| SU (1) | SU1144618A3 (no) |
| YU (1) | YU42847B (no) |
| ZA (1) | ZA832135B (no) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3215493A1 (de) * | 1982-04-26 | 1983-11-03 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3215490A1 (de) * | 1982-04-26 | 1983-11-03 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neues vorprodukt, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
| MXPA02010179A (es) * | 2000-04-27 | 2003-04-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Nuevos betamimeticos de larga accion, procedimiento para su preparacion y su empleo como medicamentos. |
| SI1292281T1 (en) * | 2000-10-12 | 2004-12-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Novel tiotropium-containing inhalation powder |
| US6908928B2 (en) | 2000-10-12 | 2005-06-21 | Bi Pharma Kg. | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
| US6706726B2 (en) | 2000-10-14 | 2004-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them |
| US6852728B2 (en) * | 2000-10-14 | 2005-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them |
| US7776315B2 (en) * | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
| US20020137764A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-09-26 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| DE10062712A1 (de) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden |
| US20020151541A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-10-17 | Michel Pairet | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use |
| US20020111363A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-08-15 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| US20020193392A1 (en) * | 2000-11-13 | 2002-12-19 | Christel Schmelzer | Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol |
| US20100310477A1 (en) * | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
| US20030013675A1 (en) * | 2001-05-25 | 2003-01-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
| DE10141377A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| US6919325B2 (en) * | 2001-09-14 | 2005-07-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts |
| DE10200943A1 (de) | 2002-01-12 | 2003-07-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
| US6790856B2 (en) * | 2002-01-31 | 2004-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments |
| US7405224B2 (en) * | 2002-01-31 | 2008-07-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions |
| US7309707B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| US7311894B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations containing an anticholinergic |
| US7244415B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| PL207752B1 (pl) * | 2002-04-04 | 2011-01-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Sposób otrzymywania trwałego fizycznie i jednorodnego sproszkowanego preparatu zawierającego tiotropium, sproszkowany preparat i jego zastosowanie |
| US20030235538A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| US7417051B2 (en) * | 2002-04-12 | 2008-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic |
| US7084153B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-08-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic |
| US7763280B2 (en) * | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| DE10345065A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| TWI274641B (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Rexon Ind Corp Ltd | Cutting machine |
| US20070167480A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-19 | Sicor Inc. | Pure and stable tiotropium bromide |
| US20080051582A1 (en) * | 2006-07-10 | 2008-02-28 | Sicor Inc. | Process for the preparation of tiotropium bromide |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1102167B (de) * | 1957-09-26 | 1961-03-16 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von Scopinaethern |
| CH476015A (de) * | 1965-06-28 | 1969-07-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Tropanäther |
| CH582699A5 (no) * | 1973-03-26 | 1976-12-15 | Sandoz Ag |
-
1982
- 1982-03-26 DE DE19823211185 patent/DE3211185A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-02-25 DK DK094783A patent/DK164703C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-04 DE DE8383102109T patent/DE3361261D1/de not_active Expired
- 1983-03-04 EP EP83102109A patent/EP0090195B1/de not_active Expired
- 1983-03-04 AT AT83102109T patent/ATE16591T1/de active
- 1983-03-11 PH PH28632A patent/PH20502A/en unknown
- 1983-03-21 PT PT76420A patent/PT76420B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 SU SU833566494A patent/SU1144618A3/ru active
- 1983-03-23 FI FI830979A patent/FI73995C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-23 YU YU707/83A patent/YU42847B/xx unknown
- 1983-03-23 GR GR70859A patent/GR77437B/el unknown
- 1983-03-24 DD DD83259313A patent/DD215547A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-24 IL IL68230A patent/IL68230A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-03-24 DD DD83249134A patent/DD210276A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-24 KR KR1019830001184A patent/KR900004143B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-03-24 PL PL1983241175A patent/PL138982B1/pl unknown
- 1983-03-24 CS CS832040A patent/CS236790B2/cs unknown
- 1983-03-25 JP JP58050268A patent/JPS58174380A/ja active Granted
- 1983-03-25 AU AU12866/83A patent/AU554262B2/en not_active Ceased
- 1983-03-25 ES ES520988A patent/ES520988A0/es active Granted
- 1983-03-25 CA CA000424451A patent/CA1254564A/en not_active Expired
- 1983-03-25 ZA ZA832135A patent/ZA832135B/xx unknown
- 1983-03-25 IE IE671/83A patent/IE55110B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-25 ES ES520985A patent/ES8402290A1/es not_active Expired
- 1983-03-25 NO NO831084A patent/NO158741C/no unknown
- 1983-03-25 NZ NZ203696A patent/NZ203696A/en unknown
- 1983-03-25 HU HU831023A patent/HU189675B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-06-25 US US06/623,963 patent/US4608377A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914105A patent/CS410591A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO158741B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kvartaere dibenzotiepin-n-alkyl-norskopinetere. | |
| EP1934212B1 (en) | 9-azabicyclo [3 . 3 . 1]nonane derivatives as monoamine reuptake inhibitors | |
| KR101823451B1 (ko) | 퀴논계 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 제조 방법과 의약 용도 | |
| US4857301A (en) | Sulfonamide compounds, compositions and method of use | |
| PT723544E (pt) | Carbamatos de alcoxialquilo de imidazo¬1,2-a|piridinas | |
| US7217734B2 (en) | Substituted benzopyrans as selective estrogen receptor-beta agonists | |
| KR0135784B1 (ko) | 퀴누클리딘 에스테르, 그의 제조 방법 및 중간체 및 그를 함유하는 제약 조성물 | |
| EP0564650B1 (en) | Quinoline derivative | |
| AU710059B2 (en) | 4,5-dihydronaphth(1,2-C)isoxazoles and derivatives thereof having CNS activity | |
| US8394824B2 (en) | Quinuclidine compounds having quaternary ammonium group, its preparation method and use as blocking agents of acetylcholine | |
| CS274287B2 (en) | Method of azoniaspironortropanol esters production | |
| EP0440119A1 (en) | Imidazopyridazine compounds, their production and use | |
| NO146777B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6h-indolo (3,2,1-de)-(1,5)-naftyridinderivater | |
| EP3984993A1 (en) | Use of aminothiol compounds as cerebral nerve or heart protective agent | |
| CA1304369C (en) | Azoniaspironortropanol esters and processes for the preparation thereof | |
| US4764517A (en) | 8α-(N,N-diethylsulfamoylamino)-6-n-propyl ergoline useful as a prolactin secretion inhibitor, anti-parkinson, anti-depressant agent | |
| US5244907A (en) | Carbocyclic carboxylic acid amides and esters of azabicyclic compounds as gastric prokinetic, antiemetic, anxiolytic and antiarrhythmic agents | |
| US5508280A (en) | 5H-Dibenzo (A,D) cycloheptenes as muscarinic receptor antagonists | |
| NO813945L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av naftyridinderivater | |
| DK157540B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af sekundaere 2-aminoalkyl-5-pyridinoler eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. | |
| JP2003089688A (ja) | イミダゾリン化合物 | |
| MXPA97007843A (en) | Compounds of 4-amino-5-oxy-2,6,6-trimethyl-2-ciclohept |