PL13812B1 - Sposób otrzymywania srodków leczniczych dzialajacych przeciwko pasorzytom krwi. - Google Patents

Description

Stwierdzono, ze mozna otrzymac nader cenne i bardzo skuteczne srodki lecznicze przeciwko pasorzytom krwi, skoro amino- pochodne szeregów chinolinowego, dwu- i trójarylometanowego, azynowego, oksya- zynowego, tioazynowego, akrydynowego, ksantonowego, ich pochodne, produkty podstawienia i równowazniki przeprowa¬ dzic w bardziej zasadowe wieloaminowe pochodne tego rodzaju, zawierajace nowo- wprowadzone atomy azotu polaczone za- pomoca reszt alkylowych z polaczomemi aromatycznie aminogrupami zwiazków chi- nolinowych, dwu- i trójarylometanowych, azynowych, oksyazynowych, tioazynowych, akrydynowych i ksantonowych.W celu otrzymania tych cial postepuje sie w taki sposób^ iz do aminopochodnych zwiazków chinolinowych, dwu- i trójary¬ lometanowych, azynowych, oksyazyno¬ wych, tioazynowych, akrydynowych i ksantonowych przylacza sie w sposób zna¬ ny reszte amiRoalkylowa, jako to reszte dwue Lyloaminoetylowa, dwumetyloamino- izopentylowa, i podobne, . np. dzialaniem odpowiednich chlorowco-alkyloamin, jako to chlorku dwumetyloaminoetylowego, a- dwumetyloamino- ,'i -metylo- 7 -chlorobuta- nu lub ich produktów podstawienia, jaik np. bromoetyloftalimidu, a nastepnie od- szczepia kwas ftalowy. Mozna równiez postepowac i w ten sposób, iz resztyaminoalkylowc wspomnianego pówyzej rodzaj 11. OTzylacza sig kolejno do ami- no^bciiodiiych f^£43^tych klas substancyj, np. w ten sposób, iz te aminopochodne poddaje sie uprzednio reakcji z tlenkiem etylenowym lub chlorowcowym alkoholem i otrzymane w ten sposób pochodne oksy- alkyloaminowe przeprowadza sie jak zwy¬ kle w chlorowcopochodnie, a nastepnie w wieloaminopochodne, albo tez zdolne do reakcji pochodne wspomnianych substan- cyj, jak np. chlorowcopochodne zwiazków chinolinowyeh, dwu- i trójarylometano- wych, azynowych, oksyazynowych, tioazy- nowych, akrydynowych i ksantonowych zadaje sie alifatycznemi dwuaminami, jak dwuetyloaminoetyloamina, dwuetyloami- noetylo-metyloamina, a-dwumetyloamino- h-metyle- 7 -amimobutanem i dwuamina¬ mi podobnemi. Mozna przytem równiez postepowac i w ten sposób, iz odpowiednie produkty posrednie, sluzace do otrzyma¬ nia wspomnianych grup substancyj, prze¬ prowadza sie w sposób powyzej opisany lub w jakikolwiek badz inny znany sposób, np. przez gotowanie aromatycznych wielo- oksybenzenów, jak np. rezorcyny z dwu- siarczynem i dwuamina alifatyczna wspo¬ mnianego powyzej rodzaju w wieloami- nowe pochodne i nastepnie otrzymane w ten sposób produkty posrednie prze¬ prowadza sie w wieloaminowe pochod¬ ne wyzej wyszczególnionych grup sub¬ stancyj. Przeksztalceniu na wieloamino¬ we pochodne mozna poddawac zarówno pierwszorzedowe jak i drugorzedowe po¬ chodne aminowe zwiazków chinolinowych, dwu- i trójarylometanowych, azynowych, oksyazynowych, tioazynowych, akrydyno¬ wych i ksantonowych.Powyzej wspomniane aminopochodne moga zawierac aromatycznie zwiazane gru¬ py aminowe niejednokrotnie lecz wielo¬ krotnie, a przylaczone do nich zasadowe lancuchy boczne (reszty aminoalkylowe) moga zawierac jedna lub kilka grup ami¬ nowych, zwiazanych alifatycznie; lancu¬ chy te moga byc proste lub rozgalezione i zawarte w nich alifatyczne grupy amino¬ we moga znajdowac sie w polozeniu Jj lub Y wzgledem aromatycznie zwiazanych grup aminowych, jak np. w reszcie a-7- bis-dwumetylo - aminopropylowej lub N- dwuetyloaminoetylo-etyloaminoetylowej.Przyklad I. i-ehlorek-3-dwumetylo- amino-9-dwuetylo-aminoetyloamino - feno- tiazoniowy.,N. /\/v\/\ (CHZ)^_\ S hi H ¦h/ CH2- CH,- N (C2HJ W celu otrzymania jedno-7V-dwuetylo- aminoetyloaniliny gotuje sie pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 12 godzin 93 cze¬ sci wagowe aniliny ze 135 czesciami wagowemi chlorku dWetylaminoetylowe- go w 800 czesciach wagowych suchego ben¬ zenu. Utworzony chlorowodorek dwuetylo- aminoetyloaniliny odsacza sie, przemywa nieznaczna iloscia benzenu, rozpuszcza w wodzie i wytraca potazem w postaci wol¬ nej zasady i w celu usuniecia ewentualnie wysolonego czwartorzedowego zwiazku amonowego, zwiazek ten rozpuszcza sie w nieznacznej ilosci benzenu. Po wysuszeniu — 2 —potazem zwiazek ten odpedza sie jako ciecz bezbarwna w temperaturze 121 — 123°C, pod cisnieniem 5 mm, przy malych ilosciach przedgonu i pozostalosci.Otrzymywanie /-chlorku-3-dwumetylo- amino-9-dwuetyloaminoetylo-amino - feno- tiazoniowego odbywa sie w sposób zwykly droga kondensacji utleniajacej p-amino- dwumetyloaniliny zapomoca kwasu chro¬ mowego w obecnosci tiosiarczanu sodowe¬ go i chloi4cu cynkowego. Wydajnosc i czy¬ stosc barwnika jest dobra. Wydziela sie go jako sól podwójna chlorku cynkowego.Uwolniony od cynku barwnik ten tworzy proszek bromzowy, latworozpuszczalny w wodzie, posiadajacy odcien niebieski po¬ dobny do blekitu metylenowego.Przyklad II. /-chlorek 3-dwumetyloa- mino-9-^-dWuetyloaminoetylo - metyloa¬ mino) -fenotiazemiowy.(CHS)2N_ N, \S Cl -N.CH* CH2 — CH2-N- (CM2 W celu otrzymania AT-metylo-dwuety- loaminoetyloaniliny gotuje sie pod chlod* nica zwrotna w ciagu 24 godzin 10 czesci wagowych metyloaniliny ze 135 czesciami wagowemi chlorku dwuetylo-aminoetylowe- go w 250 czesciach suchego benzenu. Dal¬ sza przeróbke wydzielonego chlorowodorku metylo-dwuetyloamino-etyloaniliny usku¬ tecznia w sposób wskazany w przykla¬ dzie I. Otrzymana wolna zasada w posta¬ ci cieczy bezbarwnej wrze w temperaturze * 124—12ó°C, pod cisnieniem 5 mm, dajac nieznaczne ilosci przedgonu.Taki sam zwiazek mozna otrzymac, skoro jednometylo-aniline przeprowadzic, zadajac ja chioroalkoholem lub tlenkiem etylenowym w oksyetylometyloaniline, te zas — dzialaniem chlorku tionylu w chilo- roetylometyloaniline, w której chlor dzia¬ laniem dwuetyloanilimy podstawia sie re¬ szta dwuetyloaminy. Otrzymana w ten sposób metylo-dwu-etyloamino-etyloanilina posiada taki sam punkt wrzenia, a miano¬ wicie wrze w temperaturze 124—126°C przy 5 mm cisnienia.Otrzymywanie /-chlorku 3-dwumetylto- amino-9- (N- dwuetyloamino-etylo-metylo¬ amino)-fenotiazoniowego uskutecznia sie w sposób podobny jak w przykladzie I.Barwnik uwolniony od cynku tworzy pro¬ szek latworozpuszczalny w wodzie o po¬ lysku bronzu i odcieniu niebieskim.Przyklad III. /-chlorek 3-dwumetylo- 9-[N-[* -dwumetyloamino- p-metylo- T-bu^ tylo) -metyloamino] -fenotiazóniowy.I ! (CHJ2N4 N. a ch3 -n/ CH2-N(CHJ2 ch-ch/ H,C CH* — 3 -_ , W celu otrzymania iV"-metylo- a -dwu n^tyloamino-p-metylo 7 -butyloaniliny o- grzewa sie w ciagu okolo 24 godzin do 110— 120°C 107 czesci wagowych metyloaniliny z 200 -czesciami wagowemi chlorowodorku a -dwumetyloamino- (3 -metylo- 7-chlorobu- tanu az do otrzymania stopu calkowicie rozpuszczalnego w wodzie..Otrzymany produkt reakcji rozpuszcza sie w wodzie i alkaliziuje potazem. Wy¬ dzielona iV-metylo-iV-(a -dwumetylo-ami¬ no- p -metylo- 7 -butylo) -aniline przerabia sie w sposób wskazany w przykladzie L Za¬ sada ta odpedza sie jako ciecz bezbarwna w temperaturze 133—1350|C przy cisnieniu 6 mm, dajac jako przedgon mala ilosc me¬ tyloaniliny. Zwiazek ten mozna równiez o- trzymac zapomoca gotowania w ciagu 30 godzin metyloaniliny z chloroalkylamina w benzenie. Powstaly produkt przeprowa¬ dza sie w zwykly sposób w p-nitrozozwia- zek, a nastepnie w p-amino-iV-metylo- %- ctwumetyloamino- S -metylo- 7 -butyloaniii- ne. /-chlorek 3-dwumetyloamino-9-[JV-( a. dwumetyloamino- ? -metylo- 7 -butylo) -me¬ tyloamino] -fenotiazoniowy otrzymuje sie podobnie jak w przykladzie I, stosujac dwumetyloaniline zamiast p-aminodwume- tyloaniliny. /-chlorek 3-dwumetylo-amino-9-[iV-(a- dwumetyloamino- £ -metylo- 7 -butylo) -me¬ tyloamino] -fenotiazoniowy uwolniony od cynku tworzy ciemnoniebieski, blyszczacy proszek, latworozpuszczakiy w wodzie, barwiac ja niebiesko.Metody znane, sluzace do otrzymywa¬ nia oksazyn i azyn, z chwila zastosowania ich do opisanych powyzej amin, ich nitro- zo- i p-amino-pochodnych prowadza rów¬ niez latwo do odnosnych oksyazyn i po¬ chodnych azynowych. Rozumie sie, ze za¬ miast opisanych powyzej wieloamin moz¬ na stosowac i inne zwiazki o budowie po¬ dobnej, jak Równiez i tiazyny, oksyazyny, akrydyny i t. d. zawierajace wolne aminogrupy daja zwiazki Vieloaminowe, skoro do calkowi¬ cie wytworzonego zwiazku zastosuje sie metody, wskazane w niniejszym opisie i stosowane wedlug wynalazku tylko do a- ryloamin pierwszo- i drugorzedowych. Do¬ bierajac do otrzymywania wieloamin, jako materjal wyjsciowy hydroksylowane ary- loaminy, dzialajac np. na #-metylo-m-ami- nofenol chlorkiem dwuetylo-aminoetylo- wym i wytwarzajac A^dwuetyloaminoetylo- W-metylo-m-aminofenol, udaje sie zapo¬ moca metod zwyklych otrzymac zwiazki, nalezace do grupv ksantonu. Przy przepro¬ wadzonej w sposób zwykly kondensacji N- dwuetyloaminoetylo-iV-metyloi-m-aminole- nolu z aldehydem mrówkowym otrzymuje sie np. chlorek 3,ó-bisY#-metylo-dwuety- loamilioetyloamino)-ksantoniowy o wzo¬ rze HJC (HhC2)2 N .CH2. CH2 N O' I a N< CHS CH2 . CH2 . N{C2HJ. 5/2 Stapiajac N - dwuetyloaminoetylo - N- ny, a mianowicie chlorek 3,6-bisYiV-mety- metylo-m-aminofenol z kwasem ftalowym, lo-dwuetylo-aminoetyloamino)-9- (o-karbo- otrzymuje sie zwiazek w rodzaju rodami- ksyfenylo) -ksantoniowy o wzorze: — 4 -/\ N-6 (H,CJ2N . CH2 . CH2 -COOH CH o/\/ "\ I Cl CH2 . CH2 . N(C2HJ2 Inne postacie wykonania sposobu we- Przyklad IV. Chlorek dwu-p-/W-mety-: dlug wynalazku niniejszego sa nastepu- lo-dwuetyloamitoo - etyloamino) - trójfeny- j^ce. loinetanowy.CH* -N* 31 czesci wagowych metylo-dwuetylo- aminoetyloaniliny ogrzewa sie mieszajac z 13,5 czesciami wagowemi suchego kwasu szczawiowego i 8 czesciami wagowemi ben¬ zaldehydu, dodajac 15 czesci wagowych wody w ciagu 24 godzin przy tempe¬ raturze 105—110°C Produkt reakcji za¬ daje sie obrachowana iloscia sody i zapo- moca destylacji z para wodna uwalnia od metylo-dwuetyloaminoetyloanillny i ben¬ zaldehydu, które nie ulegly przemianie, W celu przeprowadzenia otrzymanego produktu w postaci gestego oleju, jako leu- CH2 -CH2-N [C2HJ2 =N'^CH2-CH2-N (C2HJ2 kozwiazku w barwnik, gotuje sie go w cia¬ gu kilku godzin w roztworze octowym z chloranilem lub innym srodkiem utlenia¬ jacym, jak np. nadtlenkiem olowiu i t d.Wytworzony barwnik wyosabnia sie jako podwójna sól cynkowa i oczyszcza. Uwol¬ niony od cynku barwnik ten tworzy pro¬ szek blyszczacy, o polysku brawu, latwo rozpuszczalny w wodzie o odcieniu niebie- skozielonym.Przyklad V. Chlorek dwu-p-dwurae- tyloamiino-p-/W - acetylo - dwuetyloamino- etyloamino) -trójfenylometanawy. f€HJtN_/ \ (CHJ2N_ ci^—/ _C-, CO — C#a -/ \ CHt-CH2-N(CaHJa 13 czesci wagowych czterometylo-dwu- dzac lodem, w 20 czesciach wagowych aminobenzhydrolu rozpuszcza sie, cblo- 20%-go kwasu solnego i dodaje sie do roz- — 5 —tworu, zawierajacego lllf7 czesci wago¬ wych dwuetyloammoetyloacetyloaniliaiy w 3 czesciach wagowych 10%-ego kwasii sol¬ nego, poczem natychmiast ogrzewa sie, mieszajac, na lazni wodnej do 40—50°C w ciagu okolo l1/^ dnia.Skoro hydrol zniknie, wówczas zasade, która poczatkowo wydziela sie jako gasizcz zywicowaty, wyosabnia sie, chlodzac, 50%- wym roztworem octanu sodowego, i prze¬ prowadza w chlorowodorek zapomoca ete¬ rowego roztworu kwasu solnego.Otrzymany zwiazek tworzy zóltoszary proszek krystaliczny, topniejacy z rozkla¬ dem w temperaturze 120—li25°C.Zasade te rozpuszcza sie w uzytym w nadmiarze 33%-wym kwasie octowym i o- grzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 6— 8 godzin z chloranilem, wzietym w ilosci dwa razy wiekszej od ilosci teoretycznej.Roztwór barwnika o mocnem zabarwie¬ niu niebieskiem odsacza sie od skladni¬ ków nierozpuszczonych i wytraca zasade barwnika, dodajac lodu, 20%-ym lugiem sodowym.Powstaly zwiazek dwu-p-dwumetylo- amino-p-/W"acetylo - dwuetyloaminoetylo- aminoj-trójfenylokarhinol tworzy czerwo- nawobrunatiny proszek latworozpuszczal- ny w rozcienczonym kwasie octowym i top¬ niejacy w temperaturze 135—138°C.Przyklad VI. Chlorek dwu-[-p-/W- metylo - dwuetyloaminoetyloamino) - feny- lo] -o-toluylometanowy. -C CH -M CH3 \CH2 -CH2-N (C2HJ CH* /- ! XCH2 -CH2-N (C2HJ2 Cl 11 czesci wagowych kwasu o-toluylo- wego miesza sie z 18 czesciami wagowemi tlenochlorku fosforowego, poczem miesza¬ nine zadaje sie 125 czesciami wagowemi dwuetylo-amino-etylo-metylo-aniliny i po ochlodzeniu dodaje sie powoli, mieszajac energicznie, 20 czesci suchego chlorku cyn¬ kowego. Skoro temperatura przestanie wzrastac, wówczas mieszanine ogrzewa sie jeszcze w ciagu 6 — 8 godzin na wrza¬ cej lazni wodnej.Zawartosc kolby wygotowuje sie woda, osadza soda i pozostalosc rozpuszcza w rozcienczonym kwasie solnym. Wreszcie zasade barwnika osadza sie lugiem sodo¬ wym i rozpuszcza w eterze. Z wysuszone¬ go roztworu eterowego odpedza sie eter, a pozostalosc wyciaga alkoholem absolut¬ nym i zakwasza 20%-ym kwasem solnym do odczynu kwasnego przy próbie papier¬ kiem kongo.Po odparowaniu w prózni pozostaja zóltoczerwone blaszki krystaliczne, hygro- skopijne o polysku metalicznym.Przyklad VII. Dwuetylo-aminoetylo-8- aminochinolina.N' (C2HJ2 N-CH2- CH2 — NH 14,4 czesci wagowych o-aminochinolimy ogrzewa sie w ciagu.24 godzin w tempera-' — 6 —turze 1Z6^140°C na lazni olejowej z 1^2 Otrzymany produkt jest gesta ciecsa Ó- czesciami wagoweraii chlorowodorku chlor- leista, wrzaca w temperaturze 175—183°C ku dwuetyicaminoetylowego o wzorze: przy 2—3 mm cisnienia.(H,CJ2 - N - CHiCH2Cl l/\ H Cl Stop wygotowuje sie z 200 czesciami wa- gowemi wody i przesacza. Przesacz, stu¬ dzac, wysala sie potazem i wydzielajaca sie mase zywicowata wyciaga sie eterem.Po kilkokrotnem przemyciu i nastepnie wy¬ suszeniu roztwór eterowy odparowuje sie i pozostalosc w kolbie destyluje sie z para wodna dopóty, dopóki nie przestanie prze¬ chodzic o-amino-chinolina. Pozostalosc wyciaga sie ponownie eterem i po odparo¬ waniu tegoz pozostala ciecz oleista desty¬ luje frakcyjnie w celu oddzielenia od nie¬ znacznych ilosci niezmienionej 8-amino- chinoliny. Otrzymany produkt tworzy ja¬ sna ciecz oleista o punkcie wrzenia 180— 182°C przy 4—5 mm cisnienia, rozpu¬ szczajaca sie calkowicie w rozcienczonym kwasie solnym.Przyklad VIII. 8-(adwumetyloamino- P-metylo- 7 -butyloamino)-chinolina.(CHJ2N- H2C CH /\/\ NH CH — CH \ CHa 14,4 czesci wagowych o-aminochinoli- ny i 15,05 wag. chlorowodorku a-dwumety- loamino- p -metylo-f-chlorobutan/u poddaje sie reakcji jak w przykladzie poprzednim i przerabia dalej równiez w ten sam spo¬ sób. PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe^ 1. Sposób otrzymywania srodków leczniczych dzialajacych przeciwko paso- rzytom krwi, znamienny tern, ze albo do aromatycznie zwiazanej grupy aminowej zwiazków chinolinowych, dwu- i trójarylo- metanowych, azynowych, oksyazyiiowych, tioazynowych, akrydynowych i ks&ntonó- wych wprowadza sie wedlug metod zwy¬ klych grupy aminoalkylowe, albo tez pod¬ stawione grupami aminoalkyloaminowemi produkty posrednie kondensuje wedlug metod znanych na amimoalkyloaminopo- chodne zwiazków chinolinowyeh, dwu- i trój arylometanowych, azynowych, oksya- zynowych, tioazynowych, akrydynowych i ksantonowych.
2. 2. Odmiana sposobu wedlug zasrtrz. 1, znamienna tern, ze pierwszorzedowe lub drugorzedowe aminopochodne zwiazków chinolinowych, dwu- i trójarylometano- wych, azynowych, oksyazynowych, tioazy¬ nowych, akrydynowych i ksantonowych poddaje sie dzialaniu chlorowcoalkyloamin lub ich pochodnych.
3. 3. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tern, ze do pierwszorzedowej lub drugorzedowej grupy aminowej zwiaz¬ ków chinolinowych, dwu- i trójarylometa- nowych, azynowych, oksyazynowych, tioa¬ zynowych, akrydynowych i ksantonowych wprowadza sie reszte aminoalkylowa w sposób znany, np. poprzez zwiazki oksy- lub chlorowcoalkyloaminowe, poczem dzia¬ la sie dwuamina.
4. 4. Odmiana sposobu wedlug zastrz* 1, znamienna tern, ze zdolne do reakcji pod¬ stawniki w zwiazkach chinolinowych, dwu- i trójarylometanowych, azynowych, oksya¬ zynowych, tioazynowych, akrydynowych i ksantonowych zastepuje sie grupami ami-noalkyloaminowemi wedlug metod zna¬ nych.
5. 5. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tern, ze odpowiednie dwualky- loamin.oalkyloamino-bcnzeny poddaje sie wedlug metod znanych syntezie chinolino- wej, dwu- i trójarylometanowej, azynowej, oksyazynowej, tioazynowej, akrydynowej lub ksantonowej. I. G. Farbenindustric Aktiengesellschaft. Zastepca: M. Skrzypkowski, rzecznik patentowy. bruk L. Boguslawskiego i Ski, Warszawa. PL