PL136969B1 - Process for preparing erythromycin 2'-esters - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymy¬ wania 2'-estrów erytromycyny, takich jak ^-karbo- etoksypropiónian erytromycyny zwany etylobursz- tynianem, etyloweglan erytromycyny oraz propio- nian erytromycyny, najczesciej stosowany w lecz¬ nictwie W postaci soli z kwaseim laurylosiarko- wym.Znane sa metody wytwarzania 2'-estrów erytro¬ mycyny z opisów patentowych Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr 2967 1219, 2&9S83r3 i 3040 025 po¬ legajace- na procesie acylacji erytromycyny chlor¬ kami kwasowymi w srodowisku rozpuszczalników organicznych, takich jak benzen, tetrahydrofuran lub aceton wobec stalych soli nieorganicznych np. tlenku magnezu albo weglanu sodu. Po reakcji acylowania odparowuje sie rozpuszczalnik i otrzy¬ muje 2'-eister erytromycyny, albo wytraca sie pro¬ dukt koncowy z roztworu rozpuszczalnika za pomoca wody. Znane metody sa jednak nieeko¬ nomiczne z powodu niskiej wydajnosci procesu, nieprzekraczajacej 75*/©. Wedlug tych metod nie uzyskuje sie produktu w postaci krystalicznej zwlaszcza, jesli izolacje 2'-estru prowadzi sie przez wytracenie go woda z roztworu acetonowego.Niska wydajnosc procesu jest spowodowana roz¬ kladem erytromycyny podczas jej estryfikacji chlor¬ kami kwasowymi w srodowisku kwasnym, gdyz weglan sodu badz tlenek magnezu, jako sole bar¬ dzo zle rozpuszczalne w srodowisku reakcji, nie- 10 15 JO dostatecznie szybko reaguja z chlorowodorem, pow¬ stajacym w czasie acylacji erytromycyny.Znana jest takze z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4219 641 metoda otrzy¬ mywania etylobursztynianu erytromycyny, polega¬ jaca na estryfikacji erytromycyny chlorkiem kwa¬ sowym w ukladzie dwufazowym, jak tetrahydro¬ furan i woda, w którym roztwór erytromycyny w rozpuszczalniku stanowi warstwe organiczna, a roz¬ twór wodoroweglanu potasu stanowi warstwe wod¬ na. Objetosci obu faz organicznej i wodnej sa do siebie zblizone.Ta metoda jest równiez nieekonomiczna, wyma¬ gajaca stosowania zbyt duzego nadmiaru molowe¬ go chlorku kwasowego wobec szybkosci jego roz¬ kladu, który jest wynikiem Uzywania nadmiernej ilosci wody w ukladzie reakcyjnym. Nadto wy¬ soka wartosc pH warstwy wodnej, wynoszaca od 7,0 do 8,5, powoduje hydrolize etylobursztynianu erytromycyny w czasie procesu acylacji.Nieoczekiwanie okazalo sie, ze zastosowanie trój¬ fazowego ukladu w procesie estryfikacji erytro¬ mycyny zwieksza wydajnosc produktu koncowe¬ go, zmniejsza zuzycie rozpuszczalników i powo¬ duje uzyskiwanie postaci krystalicznej estru o wyzszej jakosci.Istote wynalazku stanowi sposób acylacji ery¬ tromycyny chlorkami kwasowymi w ukladzie trój¬ fazowym: dwu faz cieklych nie mieszajacych sie ze soba i trzeciej fazy stalej, zawieszonej w dwu 136 9693 fazach cieklych, a takze istotnym jest sam spo¬ sób krystalizacji produktu z mieszaniny poreak- "Syjiiej..._ i Jedna faze ciekla stanowi roztwór erytromycyny w rozpuszczalniku 'organicznym, zwlaszcza w ace¬ tonie, druga faza ukladu reakcyjnego jest nasy¬ cony wodny roztwór soli nieorganicznej, a trzecia faze stanowi zawiesina soli nieorganicznej w dwu fazach cieklych.Wedlug wynalazku dzieki ukladowi trójfazowe¬ mu powstajacy podczas acylowania erytromycyny chlorowodór jest bardzo szybko absorbowany na granicy dwu faz cieklych i na powierzchni trze¬ ciej fazy stalej. Szybkosc reakcji zobojetniania chlorowodoru reguluje sie intensywnoscia miesza¬ nia i stalym utrzymywaniem wartosci pH, która powinna wynosic na poczatku procesu 8,0 i u- trzymywac sie przez caly czas acylacji w grani¬ cach od 7,5 do 8,0.Wprowadzenie do procesu acylacji trzeciej fazy stalej ukladu reakcyjnego umozliwia zmniejszenie objetosci drugiej fazy wodnej, gdyz substancje zo¬ bojetniajace chlorowodór rozpuszczaja sie w fazie wodnej podczas przebiegu procesu. Estrytfikacja e- rytromycyny prowadzona w rozpuszczalniku or¬ ganicznym mieszajacym sie z woda, ulatwia dal¬ sza izolacje produktu.Obecnosc fazy stalej podczas acylacji sprawia, ze stosuje sie tylko niewielka ilosc fazy wodnej, potrzebnej wylacznie do rozdyspergowania jej w rozpuszczalniku organicznym. Faza stala powodu¬ je takze wzrost pojemnosci buforowej fazy wod¬ nej i zapobiega niekorzystnej zmianie wartosci pH.Zmniejszanie ilosci wodnej fazy cieklej, w porów¬ naniu do warunków znanych z ukladu dwufazo¬ wego w sposobie acylacji wg amerykanskiego opi¬ su patentowego, umozliwia znaczne zmniejszenie zuzycia chlorku kwasowego jako srodka acyluja- cego, gdyz jego hydroliza zachodzi w minimalnym stopniu w warunkach stosowanej metody zgodnie z wynalazkiem.Sposobem wedlug wynalazku proces acylacji ery¬ tromycyny prowadzi sie w roztworach stezonych, o stezeniu o 1/3 wyzszym od stezen roztworów ze znanych metod, co powoduje uzyskiwanie wiek¬ szej ilosci produktu z takich samych objetosci roz¬ tworów, zmniejszenie zuzycia rozpuszczalnika or¬ ganicznego i otrzymywanie wyzszej jakosci estru.Zgodnie z wynalazkiem, a w przeciwienstwie do znanych i opisanych metod przed krystalizacja 2'-estru erytromycyny nie oddziela sie fazy wod¬ nej stanowiacej nasycony roztwór soli nieorgani¬ cznych od fazy organicznej, która zawiera rozpu¬ szczony produkt koncowy. Fakt ten umozliwia zna¬ czne uproszczenie procesu izolacji i zwieksza wy¬ dajnosc krystalizacji produktu.Sposób krystalizacji ma równiez ceche nowosci i nieoczywistosci. Po usunieciu fazy stalej ze sro¬ dowiska poreakcyjnego dodaje sie do dwóch faz cieklych wodny roztwór wodoroweglanu metalu alkalicznego, utrzymujacego korzystna wartosc pH.Uzyskuje sie wówczas jednorodna faze ciekla, sta¬ nowiaca homogenny wodnoorganiczny roztwór o wysokim stezeniu zawartego w nim antybiotyku, 969 4 krystalizuje z roztworu podczas mieszania. Wo¬ bec znacznej zawartosci soli nieorganicznych w homogennym roztworze krystalizacyjnym 2'-ester erytromycyny krystalizuje z bardzo wysoka wy- • dajnoscia, gdyz jest wysalany ze srodowiska kry- stalizacyjnego.Otrzymany sposobem wedlug wynalazku 2'-ester erytromycyny; ma dobrze uksztaltowana postac kry¬ staliczna, zawiera znikome ilosci wolnej erytro- 10 mycyny, jest dobrze rozpuszczalny w eterze i chlo¬ roformie oraz odpowiada najnowszym wymogom farmakopealnym wykazujac jednoczesnie wysoka aktywnosc biologiczna.Sposób otrzymywania 2/-estrów erytromycyny przez acylacje erytromycyny chlorkami kwasowy¬ mi polega wedlug wynalazku na prowadzeniu pro¬ cesu acylacji w ukladzie trójfazowym, w którym jedna faze ciekla stanowi wodny roztwór erytro¬ mycyny w rozpuszczalniku organicznym mieszaja¬ cym sie z woda, korzystnie w acetonie, druga faze ciekla stanowi nasycony wodny roztwór wodoro¬ weglanu potasu i wodoroweglanu sodu lub na¬ sycony wodny roztwór wodoroweglanów i chlor¬ ków, korzystnie sodu, potasu, wapnia, a faze stala zawieszona w dwóch fazach cieklych stanowi za¬ wiesina wodoroweglanu wapnia lub wodorowegla¬ nu sodu, nastepnie na oddzieleniu z mieszaniny poreakcyjnej fazy stalej i dodaniu do mieszaniny dwóch faz cieklych wodnego roztworu wodoro¬ weglanu sodu lub wodoroweglanu potasu az do utworzenia jednorodnej fazy cieklej, z której kry¬ stalizuje produkt.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady. 35 Przyklad I. W realktorze szklanym umiesz¬ czono 100 cm8 H20 i dodano podczas mieszania 45 g KHCO3 oraz taka ilosc stalego CaCl2, aby wartosc pH zawiesiny wynosila 8,0. Nastepnie do¬ dawano kolejno 250 cm8 acetonu i 112,5 g (0,15 40 mola) erytromycyny, po czym ogrzewano miesza¬ nine do temperatury 35°—40°C i mieszano ja przez 30 minut. Do tak sporzadzonego roztworu trój¬ fazowego wkroplono w ciagu 3 h i00 cm* roz¬ tworu acetonowego, zawierajacego 49,2 g (0,30 mo- 45 la) chlorku ^-karboetoksypropionowego po czym mieszano calosc jeszcze przez 30 minut w tem¬ peraturze 35i°C. Nastepnie osad soli nieorganicz¬ nych odsaczono, przemywajac go 75 cm* acetonu.Do przesaczu o temperaturze 35°C dodano w cia- 50 gu 30 minut przy ciaglym mieszaniu 660 cm8 H20 z zawartoscia 10 g NaHCOs i przeprowadzono jed¬ nogodzinna krystalizacje w temperaturze 0—10°C, przy wartosci pH 7;l—7,3, po czym krystaliczny osad odsaczono i wysuszono. Otrzymano 110 g 55 2'-etylobursztynianu erytromycyny, co stanowi 83°/o wydajnosci teoretycznej.Przyklad II. W reaktorze szklanym umiesz¬ czono 100 cm8 H20 i dodano w czasie mieszania 20 g NaCl i 80 g NaHC03, utrzymujac wartosc 60 pH okolo 8,0. Nastepnie dodano 250 cm8 acetonu i 112,5 g (0,15 mola) erytromycyny. Calosc mie¬ szano w temperaturze pokojowej przez 30 minut.Do tak utworzonego roztworu trójfazowego wkrop¬ lono w ciagu 2 h 100 cm8 acetonowego roztworu, •5 zawierajacego 49,2 g (0,30 mola) chlorku ^-karbo-136 969 6 etoksypropionowego. Po 30 minutach mieszania od¬ saczono osad soli nieorganicznych przemywajac go 75 cms acetonu. Przesacz ochlodzono do tempera¬ tury 10°C i ciagle mieszajac dodano do niego w ciagu 30 minut 660 cm* H20 z zawartoscia 10 g ' NaHCOa uprzednio rozpuszczonego. Po jednogodzin¬ nej krystalizacji w temperaturze 0°—10°C oraz przy wartosci pH 7,1—7,3 krystaliczny osad odsaczono i wysuszono. Otrzymano 113 g 2'-etylobursztynianu erytromycyny co stanowi 86°/o wydajnosci teore- 10 tycznej.Przyklad III. W reaktorze szklanym umie¬ szczono 50 cm* H20 i dodano 10 g KHCO3 oraz 40 g NaHCOa, ciagile mieszajac. Nastepnie dodano 250 cm* tetrahydirofuranu i 112,5 g (0,15 mola) erytromycyny, ii Calosc mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do tak utworzonego trójfazowego roztworu wkroplono w ciagu 2 h 80 cm* tetrahydrofurano- wego roztworu, zawierajacego 33,1 g (0,30 mola) chloromrówczanu etylu. Po 30 minutach ciaglego 20 mieszania odsaczono osad soli nieorganicznych prze¬ mywajac go 75 cm* tetrahydrofuranu. Przesacz schlodzono do temperatury 10°C, po czym doda¬ no do niego 1500 cm* H20 z rozpuszczonym w niej NaHCOj w ilosci 10 g, przy ciaglym mieszaniu. » Po czterogodzinnej krystalizacji i przy wartosci pH przesaczu 7,0—7,3 odsaczono krystaliczny osad, który nastepnie wysuszono. Otrzymano 97 g 2'-ety- loweglanu erytromycyny, co stanowi 80°/o wydaj¬ nosci teoretycznej.Zastrzezenie patentowe Sposób otrzymywania 2'-estrów erytromycyny przez acylacje erytromycyny chlorkami kwasowy¬ mi wobec soli nieorganicznych, znamienny tym, ze reakcje acylacji prowadzi sie w ukladzie trój¬ fazowym, w którym jedna faze ciekla stanowi roz¬ twór erytromycyny w rozpuszczalniku organicz¬ nym mieszajacym sie z woda, korzystnie w ace¬ tonie, druga faze ciekla stanowi nasycony wodny roztwór wodoroweglanu potasu i wodoroweglanu sodu lub nasycony wodny roztwór, wodorowegla¬ nów i chlorków, korzystnie sodu, potasu, wapnia a faze stala zawieszona w dwóch fazach cieklych stanowi zawiesina wodoroweglanu wapnia lub wo¬ doroweglanu sodu, po czym z mieszaniny poreak¬ cyjnej oddziela sie faze stala a do mieszaniny dwóch faz cieklych dodaje sie wodny roztwór wodoroweglanu sodu lub wodoroweglanu potasu az do utworzenia jednorodnej fazy cieklej, z któ¬ rej krystalizuje produkt koncowy. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób otrzymywania 2'-estrów erytromycyny przez acylacje erytromycyny chlorkami kwasowy¬ mi wobec soli nieorganicznych, znamienny tym, ze reakcje acylacji prowadzi sie w ukladzie trój¬ fazowym, w którym jedna faze ciekla stanowi roz¬ twór erytromycyny w rozpuszczalniku organicz¬ nym mieszajacym sie z woda, korzystnie w ace¬ tonie, druga faze ciekla stanowi nasycony wodny roztwór wodoroweglanu potasu i wodoroweglanu sodu lub nasycony wodny roztwór, wodorowegla¬ nów i chlorków, korzystnie sodu, potasu, wapnia a faze stala zawieszona w dwóch fazach cieklych stanowi zawiesina wodoroweglanu wapnia lub wo¬ doroweglanu sodu, po czym z mieszaniny poreak¬ cyjnej oddziela sie faze stala a do mieszaniny dwóch faz cieklych dodaje sie wodny roztwór wodoroweglanu sodu lub wodoroweglanu potasu az do utworzenia jednorodnej fazy cieklej, z któ¬ rej krystalizuje produkt koncowy. PL