Uprawniony z patentu: Pfizer Inc, Nowy Jork (Stany Zjednoczone Ame¬ ryki) Sposób wytwarzania krystalicznej soli a-karboksybenzylopenicyliny z metalem alkalicznym Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania krystalicznej soli a-karboksybenzylopenicyliny z metalem alkalicznym.W opisie patentowym St. Zjedn. Amer. nr 3142673 i w brytyjskim opisie patentowym nr 1 004 670 omówiono a-karboksybenzylopenicyline jako cenny lek o szerokim zakresie dzialania, a w opisie pa¬ tentowym St. Zjed. Amer. nr 3142 673 omówiono równiez wytwarzanie pojedynczych soli tej peni¬ cyliny z metalami alkalicznymi. Sole wytwarzane tymi znanymi sposobami sa jednak substancjami bezpostaciowymi, a nie krystalicznymi.Sole bezpostaciowe sa na ogól mniej dogodne do stosowania w lecznictwie niz sole krystaliczne, gdyz ich rozpraszanie w roztworze jest trudniejsze i predkosc rozpuszczania mniejsza niz soli krysta¬ licznych, a poza tym sa one trudniejsze do tran¬ sportowania, a barwa soli i ich roztworów jest przewaznie gorsza niz soli krystalicznych. Sole bezpostaciowe sa tez czesto bardziej hygroskopijne.Te ujemne wlasciwosci soli bezpostaciowych wy¬ stepuja szczególnie silnie przy wytwarzaniu srod¬ ków leczniczych, gdyz utrudniaja, a niekiedy uniemozliwiaja wytwarzanie preparatów nadajacych sie do stosowania takich, jak roztwory, zawiesiny, eliksiry, tabletki, kapsulki itp.W przypadku a-karboksybenzylopenicyliny wady jej bezpostaciowych jedno- i dwumetalicznych soli z metalami alkalicznymi sa bardzo istotne, gdyz penicylina ta z uwagi na bardzo szeroki zakres 15 20 25 30 dzialania i wysoka skutecznosc jest czesto stosowa¬ na. Z tych tez wzgledów wytwarzanie krystalicznych soli a-karboksybenzylopenicyliny z metalami, a zwlaszcza soli sodowych, ma w przemysle farma¬ ceutycznym duze znaczenie.Wytwarzanie krystalicznych soli a-karboksyben¬ zylopenicyliny z metalami alkalicznymi jest utrud¬ nione ze wzgledu na stosunkowo duza polarnosc a-karboksybenzylopenicyliny i jednoczesnie latwosc jej rozkladania sie, szczególnie w podwyzszone] temperaturze, a zwlaszcza w roztworach alkalicz¬ nych, o wartosci pH wynoszacej okolo 9 lub wyzszej, albo w roztworach kwasnych o wartosci pH okolo 4 lub nizszej, przy czym w wyniku rozkladu powsta¬ ja produkty, takie jak benzylopenicylina, kwas pe- nicyloidowy i kwas penicylenowy. Wytwarzanie krystalicznych soli jest równiez utrudnione przez obecnosc nieorganicznych soli, powstalych w wy¬ niku reakcji, stosowanych przy wytwarzaniu a-fcar* boksybenzylopenicyliny.Wynalazek umozliwia wytwarzanie krystalicznych jedno- lub dwumetalicznych soli a-karboksybenzy¬ lopenicyliny lub jej epimerów albo stereoizomerów z metalami alkalicznymi, a w szczególnosci soli sodowych lub potasowych. Sposób wedlug wynalaz¬ ku polega na tym, ze wodny roztwór a-karboksy¬ benzylopenicyliny o wartosci pH=2—3,5 ekstrahuje sie rozpuszczalnikiem takim, jak n-butanol lub keton metyloizobutylowy, suszy otrzymany wyciag do zawartosci wody, wynoszacej 3—20% wagowych, 8225982 259 i traktuje go sola kwasu 2-etylopentanokarboksylo- wego-1 z metalem alkalicznym takim, jak sód lub potas, i nastepnie rozdziela otrzymane produkty znanymi sposobami. Proces prowadzi sie korzystnie w temperaturze 5—25°C.Wydajnosc procesu jest wysoka, urzadzenie do jego prowadzenia nieskomplikowane i otrzymuje sie trwale sole krystaliczne a-karboksybenzylopenicyli- ny, które mozna stosowac do tych samych celów i w takich samych ilosciach, jak znane sole bez¬ postaciowe, przy czym unika sie opisanych wyzej wad soli bezpostaciowych.Jako produkt wyjsciowy w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku stosuje sie surowe lub bezpostaciowe sole a-karboksybenzylopenicyliny z metalami alkalicznymi lub z innymi metalami, na przyklad z metalami ziem alkalicznych takimi, jak wapn, magnez lub bar, sole amonowe, albo sole z aminami takimi, jak prokaina, dwubenzyloamina, N,N'-dwubenzyloetylenodwuamina, 1-emfenamina, N-etylopirydyna, dwuetyloamina, trój etyloamina, albo z innymi aminami, stosowanymi do wytwarza¬ nia soli z benzylopenicylina. Mozna tez stosowac sole epimerów a-karboksybenzylopenicyliny. Najko¬ rzystniej jednak jako produkt wyjsciowy stosuje sie surowa i/lufo bezpostaciowa sól dwusodowa a-karboksybenzylopenicyliny.W pierwszym etapie procesu wodny roztwór pro¬ duktu zakwasza sie do wartosci pH wynoszacej 2—3,5, korzystnie 2—3, a zwlaszcza 2—2,5, totez wy¬ mienione wyzej sole zostaja przeprowadzone w wol¬ na . a-karboksybenzylopenicyline. Jak wiadomo, a-karboksybenzylopenicylina ulega stosunkowo latwo rozkladowi, na przyklad dekarboksylacji i hydrolizie, przy czym hydroliza zachodzi zarówno rw srodowisku kwasnym, jak i zasadowym, zwlasz¬ cza przy wartosci pH powyzej 9 i ponizej 4, a wzrost temperatury przyspiesza rozklad hydroli- "tyczny. Z tych wzgledów w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku stosuje sie pewien ' kompromis pomiedzy temperatura i wartoscia pH, ^a poza tym uwzglednia sie i inne czynniki takie, ^j^k rozpuszczalnosc i stezenie skladników reakcji.'Korzystnie stosuje sie wielokrotne ekstrahowanie, dzieki czemu otrzymuje sie stezone roztwory a-kar- ^bóksybenzylopenicyliny bez koniecznosci ogrzewania, suszenia metoda rozpylania lub wymrazania."\ Stezenie a-karboksybenzylopenicyliny lub jej soli w roztworze poddawanym procesowi wynosi korzy¬ stnie 0,5—rl'0%, zwlaszcza 2—5% wagowych w prze¬ liczeniu na wolna a-karboksybenzylopenicyline, gdyz wówczas kolejne procesy ekstrakcji przebiegaja naj¬ sprawniej." Wyjsciowy roztwór zakwasza Sie korzystnie za pomoca kwasu mineralnego takiego, jak kwas solny, siarkowy lub brpmowpdorowy. Kwasny roztwór 'ekstrahuje sie nastepnie rozpuszczalnikiem organicz¬ nym, nie mieszajacym sie z woda takim, jak n-bu- tanol lub keton metyloizobutylowy. Mozna wpraw¬ dzie stosowac i inne rozpuszczalniki, na przyklad eter dwuetylowy lub dwuizopropyiowy, octan etylu i metyloetyloketon, lecz na skutek ich wiekszej rozpuszczalnosci w wodzie w porównaniu z uprzed- dnio wymienionymi rozpuszczalnikami uzyskuje sie gorsza-wydajnosc substancji rozpuszczonej.Etap ekstrakcji prowadzi sie sposobem periodycz¬ nym lub ciaglym. Niezaleznie od stosowanego spo¬ sobu stwierdzono, ze calkowita ilosc rozpuszczalnika wynoszaca okolo \ do 4 objetosci kwasnego roztworu 5 wodnego umozliwia nalezyte prowadzenie ekstrakcji a-karboksybenzylopenicyliny. Mozna oczywiscie sto¬ sowac wieksze objetosci, ale zmusza to do odzyski¬ wania zbednego nadmiaru rozpuszczalnika. Nato¬ miast mniejsze ilosci sa niekorzystne, gdyz zmniej- 10 szaja wydajnosc procesu. Objetosc organicznego roz¬ puszczalnika reguluje sie tak, aby stezenie a-kar¬ boksybenzylopenicyliny w ekstrakcie wynosilo okolo 5—10% wagowych.Ekstrakt w rozpuszczalniku nie mieszajacym sie 15 z woda ekstrahuje sie ponownie woda przy wartosci pH okolo 6,5—8,0, a korzystnie okolo 7,0—7,2. Ten etap pozwala szczególnie zatezyc a-karboksyben¬ zylopenicyline do malej objetosci roztworu, a przez to ulatwia nastepne etapy procesu. 20 Wartosc pH ekstraktu wodnego doprowadza sie nastepnie za pomoca kwasu mineralnego do okolo 2—3,5, a korzystnie do okolo 2,2—3,0, po czym za¬ kwaszony roztwór ekstrahuje sie rozpuszczalnikiem organicznym, nie mieszajacym sie z woda. W przy- 25 padku stosowania ketonu metyloizobutylowego jako rozpuszczalnika, korzystnie jest doprowadzic wartosc pH roztworu do okolo 2,2, a stosujac n-butanol wartosc pH doprowadza sie do okolo 3,0. W tym etapie ekstrakcji reguluje sie objetosc rozpuszczal- 30 nika organicznego tak, aby stezenie a-karboksyben¬ zylopenicyliny w ekstrakcie wynosilo 10—20%, gdyz ulatwia to pózniejsze wytracenie pozadanej krysta¬ licznej soli.Ekstrakt a-karboksybenzylopenicyliny w roz- 35 puszczalniku organicznym, nie mieszajacym sie z woda, zawiera oczywiscie pewna ilosc wody. Ten wilgotny ekstrakt mozna stosowac bezposrednio w nastepnych etapach wytwarzania pozadanej krysta-, licznej soli sodowej lub potasowej a-karboksyben- 40 zylopenicyliny. Stwierdzono jednak, ze zbyt duza ilosc wody w ekstrakcji utrudnia odsaczenie kry¬ stalicznego produktu, zapewne z powodu malych wymiarów krysztalów. Z drugiej zas strony, jesli ekstrakt jest zbyt suchy, wówczas sole maja ten- 45 dencje do oddzielania sie raczej jako substancje bezpostaciowe anizeli krystaliczne.Stwierdzono, ze zawartosc wody w ekstrakcie w rozpuszczalniku organicznym, wynoszaca 3—20%, a korzystnie 7—15% wagowych sprzyja tworzeniu 50 sie krystalicznych soli a-karboksybenzylopenicyliny.Taki stopien osuszenia osiaga sie latwo i dogodnie, stosujac suszenie ekstraktu w rozpuszczalniku or¬ ganicznym za pomoca bezwodnego siarczanu so¬ dowego. Mozna jednak takze stosowac inne czyn- 55 niki suszace takie, jak bezwodny siarczan wapnio¬ wy lub bezwodny siarczan magnezowy. W przy¬ padku stosowania siarczanu magnezowego pozada¬ na jest kontrola suszenia tak, aby nie dopuscic do obnizenia zawartosci wody ponizej wspomnia- 60 nej uprzednio wartosci 3%. Dodatkowo mozna tez stosowac sposoby mechaniczne takie, jak odsaczanie poprzez filtr bawelniany, odwirowywanie, a rów¬ niez suszenie azeotropowe.„Osuszony" ekstrakt w rozpuszczalniku organdcz- 65 nym poddaje sie nastepnie dzialaniu soli metalu82 259 alkalicznego z kwasem 2-etylenopentanokarboksy- lowym-1 we wlasciwym stosunku molowym, otrzy¬ mujac zadana krystaliczna sól pojedyncza lub podwójna metalu alkalicznego a-karboksybenzylo- penicyliny. Sól sodowa lub potasowa kwasu 2-ety¬ lopentanokarboksylowego-l lub sole z innymi me¬ talami alkalicznymi korzystnie jest dodawac w postaci roztworu w acetonie, n-butanolu, izopropa- nolu, lub innym rozpuszczalniku organicznym, w którym sole te sa rozpuszczalne co najmniej w ilosci 0,05%. Najodpowiedniejszym rozpuszczalni¬ kiem jest aceton.W celu otrzymania krystalicznej pojedynczej soli metalu alkalicznego stosuje sie najwyzej 1 mol soli kwasu 2-etylopentanokarboksylowego-l na 1 mol a-karboksybenzylopenicyliny. Stosunek molowy znacznie wyzszy niz 1:1 powoduje w tym etapie zmniejszenie wydajnosci soli jednosodowej na sku¬ tek powstawania soli dwusodowej. Stosunek mo¬ lowy znacznie nizszy niz 1:1, równiez powoduje zmniejszenie wydajnosci z uwagi na niecalkowita reakcje. W celu otrzymania soli pojedynczej ko¬ rzystny jest stosunek molowy od okolo 0,8:1 do okolo 1,2:1.Krystaliczna sól dwumetaliczna, na przyklad sól dwusodowa, otrzymuje sie przy uzyciu soli sodo¬ wej kwasu 2-etylopentanokarboksylowego-l lub innej równowaznej soli i a-karboksybenzylopenicy¬ liny w stosunku molowym co najmniej 2:1. W praktyce, w celu mozliwie najpelniejszego wytra¬ cenia soli dwusodowej, stosuje sie nadmiar soli sodowej kwasu 2-etylopentanokarboksylowego-l lub równowaznej soli, wynoszacy do 20% molowych.Krystaliczna sól sodowa lub potasowa, pojedyn¬ cza lub podwójna, zaleznie od stosunku uzytej soli sodowej lub potasowej kwasu 2-etylopentanokarbo¬ ksylowego-l oddziela sie, na przyklad przez od¬ saczenie i przemywa lub rozpastowuje rozpuszczal¬ nikiem organicznym takim, jak aceton lub izopro- panol, po czym suszy sie. Mozna do wytracania stosowac inne rozpuszczalniki takie, jak n-butanol lub keton metyloizobutylowy, ale nie sa one do¬ godne, gdyz trudno je usunac z krystalicznego produktu.Otrzymany produkt suszy sie korzystnie w tem¬ peraturze okolo 40—65°C. Mozna tez stosowac inne znane sposoby, na przyklad suszenie w powietrzu, suszenie w atmosferze azotu, suszenie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Jesli stosuje sie wyzsza tem¬ perature, wówczas nalezy prowadzic scisla kon¬ trole, aby uniknac rozkladu produktu i/lub strat wody krystalizacyjnej. Pewna ilosc wody krystali- zacyjnej jest bowiem pozadana do utrzymania trwa¬ losci krystalicznej soli dwusodowej.Krystaliczna sól sodowa otrzymana opisanym uprzednio sposobem jest nieco higroskopijna, lecz znacznie mniej niz bezwodna sól dwusodowa. Jest ona zapewne jednowodzianem. Krystaliczne po¬ jedyncze sole sodowe i potasowe sa znacznie mniej rozpuszczalne w wodzie, niz odpowiadajace im podwójne sole sodowe i potasowe. Temperatura procesu nie ma decydujacego znaczenia, jednak z uwagi na nietrwalosc a-karboksybenzylopenicyliny w wodnych, kwasnych lub alkalicznych roztworach, zaleca sie prowadzic caly proces, z wyjatkiem kon¬ cowego etapu suszenia, w temperaturze okolo 0—30°C, a zwlaszcza 5—25°C. Jedynym etapem procesu, w którym temperatura moze wykraczac poza podany zakres bez szkody dla produktu, jest 5 koncowy etap suszenia krystalicznych soli.Podwójne sole metalu alkalicznego a-karboksy¬ benzylopenicyliny otrzymuje sie przez dalsze zo¬ bojetnienie pojedynczych soli metalu alkalicznego.W tym celu stosuje sie oczywiscie taka sama lub io inna sól metalu alkalicznego, jak w przypadku wytwarzania pojedynczych soli metalu alkalicznego.Do tego dodatkowego zobojetnienia korzystnie jest stosowac wodorotlenek lub kwasny weglan metalu alkalicznego. 15 Ponizsze przyklady stanowia dalsze objasnienie sposobu wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie krystalicznej soli dwusodowej a-karboksybenzylopenicyliny z surowej, 20 bezpostaciowej a-karboksybenzylopenicyliny. 250 g surowej soli sodowej a-karboksybenzylope¬ nicyliny wytworzonej w sposób podany w przy¬ kladzie 3 brytyjskiego opisu patentowego nr 1 004 670, rozpuszcza sie w 2,5 litrach wody, dodaje 25 600 ml ketonu metyloizobutylowego i chlodzi mie¬ szanine do temperatury 5°C. Nastepnie doprowadza sie wartosc pH roztworu do 2,2 za pomoca okolo 650 ml 2n kwasu solnego, który dodaje sie mie¬ szajac w ciagu 20 minut, po czym miesza sie sta- 30 rannie i oddziela metyloizobutyloketon. Wodny roztwór kwasu ekstrahuje sie nastepnie dwiema porcjami po 600 ml ketonu metyloizobutylowego, wyciagi laczy sie, dodaje 1250 ml wody i chlodzi mieszanine do temperatury 8°C. 35 Wartosc pH mieszaniny doprowadza sie do 7, do¬ dajac 1600 ml nasyconego wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowego, po czym oddziela sie warstwa wodna. Do warstwy wodnej dodaje sie 650 ml n-butanolu, po czym chlodzi sie mieszanine 40 do temperatury 5—8°C, a wartosc pH doprowadza sie do 3,0, przez dodanie 850 ml 2n kwasu solne¬ go.Mieszanine miesza sie starannie, oddziela warstwe n-butanolowa, a warstwe wodna ekstrahuje jesz- 45 cze dwiema porcjami po 400 ml i 250 ml n-buta¬ nolu. Ekstrakty butanolowe laczy sie, suszy za po¬ moca 600 g bezwodnego siarczanu sodowego i od¬ sacza najpierw przez bibule filtracyjna, a nastep¬ nie przez filtr mikroporowaty typu membranowe- 50 go, odporny na dzialanie rozpuszczalnika, majacy pory o srednicy 2,2 mikronów.Nastepnie do przesaczu dodaje sie w ciagu 1,5 godziny 2,1 gramorównowaznika soli sodowej kwa¬ su 2-etylopentanokarboksylowego-l w 950 ml ace- 55 tonu. Aceton dodaje sie dalej w ilosci niezbednej do utrzymania latwo mieszajacej sie zawiesiny, przy czym calkowita objetosc dodanego acetonu wynosi 2300 ml. Miesza sie mieszanine w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym do- 60 daje sie sól sodowa kwasu 2-etylopentanokarbo¬ ksylowego-l, a nastepnie oddziela produkt przez odsaczenie.Odsaczony osad rozprowadza sie acetonem w temperaturze pokojowej w ciagu 45 minut, od- 65 sacza i ponownie rozprowadza acetonem. Krysta-82 259 9 10 etylu. Polaczone ekstrakty w octanie etylu wy¬ trzasa sie z 10% roztworem wodoroweglanu pota¬ sowego, oddziela roztwór wodny o wartosci pH=7,0—8,0 i przemywa mala objetoscia octanu etylu, który nastepnie odrzuca sie.Do roztworu wodnego dodaje sie swiezy octan etylu, a nastepnie chlorek potasowy w ilosci wy¬ starczajacej do wysolenia produktu z warstwy wodnej. Warstwe wodna odrzuca sie, a do roztworu octanu etylu dodaje sie swieza wode. Sól potasowa estru penicyliny rozpuszcza sie latwo w swiezej wodzie, a warstwe octanu etylu odrzuca sie.Warstwe wodna zawierajaca zadany produkt zakwasza sie do wartosci pH=2,2 za pomoca 2n kwasu solnego, ekstrahuje octanem etylu, ekstrakt suszy za pomoca Na2So4 i odparowuje, otrzymujac 117 g surowego estru fenylowego a-karboksyben- zylopenicyliny. Substancje te rozpuszcza sie po¬ nownie w 1000 ml octanu etylu i dodaje 35,3 ml N-etylopiperydyny. Wykrystalizowana sól aminowa odsacza sie i suszy w powietrzu, otrzymujac 97,0 g produktu, co stanowi 42,7% wydajnosci teoretycz¬ nej. Produkt topnieje w temperaturze 145—147°C.D. Hydroliza soli N-etylopiperydynowej a-karbo- ksybenzylopenicyliny. 61,8 g kwasu borowego i 74,56 g chlorku pota¬ sowego rozpuszcza sie w wodzie, po czym dopel¬ nia sie roztwór do objetosci 2 litrów i dodaje 0,5 n wodorotlenek sodowy w ilosci wystarczajacej do uzyskania wartosci pH=9,0.Sól N'-etylopiperydynowa estru fenylowego a-karboksybenzylopenicyliny rozpuszcza sie w tym roztworze buforowym i miesza sie mieszanine w temperaturze pokojowej 25°C w ciagu 2,5 godziny.Mieszanina reakcyjna staje sie bardziej kwasna w miare zachodzenia hydrolizy, az do zakonczenia reakcji, gdy wartosc pH mieszaniny wynosi 8,45.Mieszanina metnieje w ciagu ostatnich 15 minut trwania reakcji, gdyz ze slabo alkalicznego roz¬ tworu wydziela sie wówczas produkt uboczny — fenol.Wydzielanie krystalicznej soli dwusodowej. Mie¬ szanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury 0—10°C i dodaje 400 ml ketonu metyloizobutylo- wego, a nastepnie okolo 250 ml 2n kwasu solnego, co stanowi ilosc odpowiednia do zakwaszenia mie¬ szaniny do wartosci pH=2,2.Mieszanine pozostawia sie do rozwarstwienia, oddziela warstwe organiczna i warstwe wodna ekstrahuje dodatkowymi dwiema porcjami po 300 ml ketonu metyloizobutylowego. Do polaczo¬ nych ekstraktów dodaje sie 200 ml wody, miesza¬ nine chlodzi sie do temperatury 0^10°C, i w ciagu 5 minut wkrapla roztwór 8 g wodoroweglanu so¬ dowego w 20 ml. Nastepnie do mieszaniny maja¬ cej wartosc pH=5,8 dodaje sie ostroznie mala objetosc nasyconego roztworu wodoroweglanu so¬ dowego, doprowadzajac wartosc pH roztworu do 7,0.Wodny ekstrakt soli sodowej a-karboksybenzylo¬ penicyliny oddziela sie i warstwe organiczna ekstrahuje dwiema porcjami wody po 150 mL Do polaczonych ekstraktów wodnych dodaje sie 100 ml n-butanolu, miesza sie i chlodzi mieszanine do temperatury 0—10°C. Do mieszaniny dodaje sie 2n kwas solny w ilosci wystarczajacej do uzyskania wartosci pH roztworu 3,0 po czym pozostawia sie mieszanine do rozwarstwienia i oddziela warstwe butanolowa. 5 Kwasny roztwór wodny ekstrahuje sie dwiema porcjami butanolu po 75 ml, polaczone roztwory butanolowe o objetosci 250 ml suszy sie nad 300 g bezwodnego siarczanu sodowego w ciagu 1 godziny, a nastepnie odsacza do kolby trójszyjnej o objetos- io ci 1000 ml, wyposazonej w mieszadlo mechaniczne i dodatkowy wkraplacz. Do otrzymanego roztworu wkrapla sie w ciagu 20—30 minut 169 ml roztwo¬ ru acetonowego soli sodowej kwasu 2-etylopenta¬ nokarboksylowego-l, zawierajacego 207,5 mg soli 15 w 1 ml.Po dodaniu okolo polowy roztworu zaszczepia sie mieszanine krystaliczna sola dwusodowa a-kar¬ boksybenzylopenicyliny i miesza w ciagu 30 minut, . od zakonczenia dodawania soli sodowej kwasu 20 2-etylopentanokarboksylowego-l, a nastepnie dodaje sie 225 ml acetonu i miesza w ciagu dalszych 15 minut. Krystaliczna sól dwusodowa odsacza sie na filtrze ze szklanego spieku w atmosferze osuszo¬ nego azotu i odsaczony osad przemywa 500 ml 25 acetonu. Osad ten miesza sie z 1000 ml swiezego acetonu, otrzymana zawiesine miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciegu 30 minut, odsacza, jak uprzednio i pozostawia do wyschniecia na filtrze w strumieniu suchego azotu w ciagu 16 30 godzin. Produkt ma postac sypkiego krystalicznego proszku o barwie bialej, jest nieco higroskopijny i latwo rozpuszczalny w wodzie. Otrzymuje sie 25,6 g produktu, co stanowi 60% wydajnosci teore¬ tycznej, a temperatura topnienia produktu wynosi 35 198—201° (rozklad).Powtarzajac uprzednio opisany sposób, lecz sto¬ sujac n-butanolowy roztwór soli sodowej kwasu 2-etylopentanokarboksylowego-l zamiast roztworu acetonowego, uzyskuje sie takie same wyniki. 40 Przyklad IV. Roztwór wodny po hydrolizie, otrzymany sposobem opisanym w przykladzie III-D, doprowadza sie do wartosci pH=7 za po¬ moca 2n kwasu solnego, nastepnie ekstrahuje sie 3 porcjami po 200 ml n-butanolu. Wyciag n-butano- 45 Iowy odrzuca sie, a do warstwy wodnej dodaje sie 100 ml n-butanolu, miesza, chlodzi do tempe¬ ratury 5—10°C i dodajac 2n kwas solny, dopro¬ wadza do wartosci pH=2,2.Warstwe n-butanolowa oddziela sie po odstaniu, 50 a warstwe wodna ekstrahuje 2 porcjami po 75 ml n-butanolu. Polaczone ekstrakty n-butanolowe su¬ szy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym, od¬ sacza i poddaje reakcji 169 nal roztworu acetono¬ wego soli sodowej, kwasu 2-etylopentanokarboksy- 55 lowego-1, zawierajacego 207,5 mg soli sodowej w 1 ml, w temperaturze 10°C w ciagu 30 minut.Mieszanine miesza sie w ciagu 0,5 godziny, dodaje 250 ml acetonu i dalej miesza w ciagu 15 minut.Krystaliczna sól dwusodowa odsacza sie i suszy 60 w atmosferze azotu.Przyklad V. Postepujac w sposób opisany w przykladzie III-E, lecz stosujac zamiast 2,10 równowaznika 1,00 równowaznik soli sodowej kwa¬ su 2-etylopentanokarboksylowego-l, otrzymuje sie 65 krystaliczna sól jednosodowa.82 259 11 W podobny sposób stosujac 1,00 i 2,20 równo¬ waznika soli potasowej kwasu 2-etylopentanokar- bomksylowego-l zamiast soli sodowej tego kwasu, wytwarza sie pojedyncza i podwójna sól sodowa.Przyklad VI. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, lecz doprowadzajac do wartosci pH=3,3 w etapie wstepnego zakwaszania, zyskuje sie takie same wyniki.Przyklad VII. Krystaliczna sól jednosodowa a-karboksybenzylopenicyliny. 12 X Roztwory butanolowe a-karboksybenzylopenicy¬ liny, wytworzone sposobem opisanym w przykla¬ dach IIIA—IIIE suszy sie nad bezwodnym siarcza¬ nem sodowym lub magnezowym, jak zaznaczono w tablicy, a nastepnie poddaje dzialaniu roztworu soli sodowej kwasu 2-etylopentanokarboksylowe- go-1 w rozpuszczalniku organicznym, otrzymujac sól jednosodowa. Parametry procesu -i wydajnosc produktu podano w tablicy.Czynnik suszacy (a) Na2S04 .(b) Na2S04 (c) NaS04; %H20 w Ibuta- nolu (*) 10,3 10,9 10,9 Tablica Rozpusz¬ czalnik octan etylu octan etylu n-butanio Równo¬ waznik molo¬ wy (*) 0,90 0,95 0,95 Tempe¬ ratura ^C 0^ 5 15—25 15—25 Wydaj - nosc °/o 66,5 96,5 95,5 (1) % wody w n-butanolu po osuszeniu (2) równowazniki molowe stosowanej soli sodowej 30 Przyklad VIII. Sól dwusodowa a-karboksy- 25 benzylopenicyliny. 0,01 mola soli jednosodowej a-karboksybenzylo¬ penicyliny, otrzymanej sposobem opisanym w przy¬ kladzie VII, dodaje sie do roztworu 0,01 mola wo¬ dorotlenku sodowego w 25 ml wody. Sól dwusodo¬ wa wyosabnia sie przez suszenie z wymrazaniem.Podobnie wytwarza sie sól dwupotasowa z soli jednopotasowej a-karboksybenzylopenicyliny i wo¬ dorotlenku potasowego.Jezeli zamiast wodorotlenków metali alkalicznych stosuje sie równoczesnie ilosci wodoroweglanów lub weglanów tych metali, to otrzymuje sie takie same wyniki. PL PL