PL129291B1 - Process for preparing 4-(/2-aminoethyl/thiomethyl)-5-methylimidazole - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania 4-[(2-aminoetylo)tiometylol -5-me- tylolmidazolu o wzorze 1 i jego soli addycyjnych z kwasami* 4-[(2-aminoetylo) ticaetylo] - -5-metylo-imidazol jest waznym produktem posrednim do wytwarzania substancji farmakologi- oznie ozynnyoh, takich jak N-cyjano-N'-metylo-N" -<{2-[(5-metylo-4-imidazolilo)-metylotio] -etylo} -guanidyna, która jako skuteczny wzgledem histaminy srodek antagonistyczny na re- ceptoraoh-H2 jest znana pod handlowa nazwa Cimetidin. Ten produkt posredni i sposób jego wytwarzania zostaly po raz pierwszy opisane w brytyjskim opisie patentowym GB-PS nr 1 338 169.Znane i opisane sposoby bazuja na reakcji 4-chlorowoometylo-, 4-hydrokeymetylo- lub 4-metoksymetylo-5-«etyloimidazolu lub jego chlorowoowodorku o wzorze 3f w którym Q oznacza atom ohlorowca, grupe hydroksylowa lub grupe metoksylowa, z cysteamina lub jej chlorowco- wodorkiem.Jezeli Q oznacza atom chlorowca, to reakcja zachodzi w srodowisku zasadowym, takim jak np. w obeonosoi etanolami sodowego lub wodorotlenku sodowego. Poniewaz cysteamiris jest amina pierwszorzedowa, totez niezbedne jest zabezpieczenie grupy aminowej np, przez grupe ftalimidowa, która po zakonczonej reakoji usuwa sie droga kwasnej hydrolizy lut hydrazyno- lizy. Jezeli Q oznacza grupe hydroksylowa lub grupe metoksylowa, to reakcja zachodzi w sro¬ dowisku kwasnym w obecnosci 48 #-wego wodnego roztworu HBr lub w lodowatym kwasie ootowym.Wydajnosci w tej reakoji wynosza 70-90 *, a reakcja trwa w oiagu 10-18 godzin w temperatu¬ rze reakoji 100-120°C.Celem wynalazku jest opracowanie sposobu, który umozliwilby otrzymywanie 4-[(2-amino- etylo)tiometylo] -5-metyloimidazolu z wysoka wydajnoscia w krótkim okresie trwania reakcji w temperaturze pokojowej i wyodrebnianie produktu koncowego o wzorze 1 na latwej drodze i z wysoka ozystosola.Osiaga sie ten cel droga selektywnego alkilowania 4(5)-tiometylo-5(4)-metyloicidazolu o wzorze 2, w którym M oznaoza atom wodoru lub metal alkaliczny za pomoca 2-chlorowco-2 129 291 etyloaminy, w której chlorowcem jest chlor lub brom, w ukladzie, skladajacym ale z 50 Jt-wego roztworu mocnej zasady 1 z fazy organicznej, wobec stosowania czwartorzedowych soli amonio¬ wych lub czwartorzedowyoh soli fosfoniowych jako katalizatorów przenoszenia miedzy fazowego* Jal:c katalizatory mozna stosowac np. chlorek metylotrójkapryliloamoniowy, ohlorek benzylo- '.rójotyloaraonio^y, chlorek benzylotrójfenylofosfoniowy, bromek heksadeoylotrójbutylofoafo- rsiowy i inne. Dalsza zaleta sposobu wedlug wynalazku w porównaniu z uprzednio znanymi spo- nobami nyntozy 4-[(2-aminoetylo)tiome tyle] -5-metyloimidazolu polega na tym, ze w przypadku nyntezy wedlug wynalazku unika sie stosowania chlorowcowodórku cysteaminy. Te droga sub¬ stancje chemiczna zastepuje sie przez 2-chlorowcoetyloamlne, korzystnie przez 2-chloroetylo- amine, która jest tanszym i latwiej dostepnym zwiazkiem. W przypadku tego zwiazku nie jest tez konieczne uprzednie zabezpieczenie grupy aminowej.Jako rozpuszczalniki wchodza w rachube polarne rozpuszczalniki organiczne, w których zwiazek wyjsciowy jest rozpuszczalny, takie jak nizsze alkohole, acetonitryl i inne. Wydaj¬ nosc zwiazku koncowego o wzorze 1 jest niezwykle wysoka i wynosi 85-90 % wydajnosoi teore¬ tycznej. Substrat, czyli 4(5)-tiometylo-5(4)-metyloimidazol, oraz sposoby jego wytwarzania sa omówione w nalezacym do Zglaszajacego, belgijskim opisie patentowym BE-PS nr 875 845* Poniewaz tiole nie sa zbyt stabilnymi zwiazkami, totez reakcje nalezy korzystnie przeprowa¬ dzac w atmosferze obojetnej. Alternatywna droga polega na tym, ze jako substrat stosuje sie alkaliczny merkaptyd 5(4)-metylo-4(5)-tiometyloimidazolu, który jest zwiazkiem stabilnym.Warunki tej reakoji sa podobne do warunków omówionych dla poprzedniego przypadku. Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 6,4 g (0,05 mola) 5-metylo-4-tlotne tylo imidazolu rozpuszcza sie w 80 ml etanolu, zadaje sie 10 ml 50 £-wego wodnego roztworu NaOH i 1,16 g (0,0025 mola) ohlorku heksadecylotrójbutylofosfoniowego i miesza w ciagu 10 minut w atmosferze obojetnej w temperaturze pokojowej. Nastepnie w ciagu 15 minut dodaje sie roztwór 4,0 g 2-chloro- etyloaminy w 30 ml etanolu i miesza sie najpierw w oiagu 30 minut w temperaturze pokojowej a nastepnie w oiagu dalszych 30 minut w temperaturze 50°C. Po tym rozpuszczalnik odparowu¬ je sie, a pozostalosc ekstrahuje sie izopropanolem. Sole nieorganiczne odsacza sie, a do fazy izopropanolowej wprowadza sie chlorowodór az do odczynu o wartosoi pH - 1. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu. Otrzy¬ muje sie 10,9 g (89t3 % wydajnosci teoretycznej) 3-[(2-aminoetylo)tiometylo]-5-metyloimi- dazolu w postaci dwuohlorowodorku o temperaturze topnienia 189-191°C.Przyklad U. Postepuje sie analogicznie jak w przykladzie I, lecz jako kata¬ lizator stosuje sie 580 mg (2,5 mmola) ohlorku benzylo trójetyloamoniowego (TBBA). Otrzymuje sie 10,8 g (88 % wydajnosci teoretyoznej) zadanego zwiazku.Przyklad 111. Postepuje sie analogicznie jak w przykladzie 1, lecz jako ka¬ talizator stosuje sie 1,04 g (2,5 mmola) chlorku trójkaprylilometyloamoniowego (o nazwie Aliauat 336). Otrzymuje sie 10,9 8 (89#3 % wydajnosci teoretycznej) zadanego zwiazku.Przyklad IV. 1,5 g (0,01 mmola) 5-metylo-4-tiometyloimidazolu w postaoi mer- Raptydu sodowego rozpuszcza sie w 20 ml wody, zadaje sie 70 mg (0,3 mmola) chlorku benzylo- trójety loamoniowego i miesza w oiagu 10 minut w temperaturze pokojowej. Nastepnie w ciagu 10 minut do mieszaniny reakcyjnej kroplami dodaje sie 8,0 g 2-chloroetyloaminy w 8 ml eta¬ nolu i miesza w ciagu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha i podaje dalszej obróbce analogicznie jak w przykladzie I. Otrzymuje sie 2,2 g (90,3 % wydajnosci teoretycznej) zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 190-192°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 4-[(2-aminoetylo)tioraetylo] -5-metyloimidazolu o wzorze 1 i jego soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym U oznacza atom wodoru lub metal alkaliczny, poddaje sie reakoji z 2-chlorowcoetyloamina,129 291 3 w której chlorowcem jest chlor lub on! w ukladzie, skladajacym oie z wodnego roztworu mocnej zasady 1 z fazy organicznej, temperaturze pokojowej i w obecnosci czwartorzedowych soli amoniowych lub czwartorzedowyc) soli fosfoniowych jako katalizatorów przenoszenia mie¬ dzy fazowego* 2* Sposób wedlug zastrz* 1v z amlenny tym, ze jako czwartorzedowe sole amoniowe lub czwartorzedowe sole fc foniowe stosuje sie chlorek metylotrójkapryliloamo- niowy, bromek heksadeaylotrójbutyl osfoniowy, chlorek benzylotrójetyloamoniowy i inne* 3* Sposób wedlug zastrz* 1, z, namienny t y m, ze reakcje prowadzi sie w obec¬ nosci 50 £-*tego wodnego roztworu/odóro tlenku sodowego* 4* Sposób wedlug zastrz. 1, ;Z namienny tym, ze reakoje prowadzi sie w obec¬ nosci nizszych alkoholi lub aoeto)nitrylu jako rozpuszczalników organicznych. / l CH5 ¦ —i CH2SCH2CH2NH2 hn^n Wzór i CH3—r=n— CH2 SM 'hm Wzór 2 ch3 ¦—¦ CH2a HNv^N Wzór 3 PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 4-[(2-aminoetylo)tioraetylo] -5-metyloimidazolu o wzorze 1 i jego soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym U oznacza atom wodoru lub metal alkaliczny, poddaje sie reakoji z 2-chlorowcoetyloamina,129 291 3 w której chlorowcem jest chlor lub on! w ukladzie, skladajacym oie z wodnego roztworu mocnej zasady 1 z fazy organicznej, temperaturze pokojowej i w obecnosci czwartorzedowych soli amoniowych lub czwartorzedowyc) soli fosfoniowych jako katalizatorów przenoszenia mie¬ dzy fazowego*
2. 2. * Sposób wedlug zastrz* 1v z amlenny tym, ze jako czwartorzedowe sole amoniowe lub czwartorzedowe sole fc foniowe stosuje sie chlorek metylotrójkapryliloamo- niowy, bromek heksadeaylotrójbutyl osfoniowy, chlorek benzylotrójetyloamoniowy i inne*
3. 3. * Sposób wedlug zastrz* 1, z, namienny t y m, ze reakcje prowadzi sie w obec¬ nosci 50 £-*tego wodnego roztworu/odóro tlenku sodowego*
4. 4. * Sposób wedlug zastrz. 1, ;Z namienny tym, ze reakoje prowadzi sie w obec¬ nosci nizszych alkoholi lub aoeto)nitrylu jako rozpuszczalników organicznych. / l CH5 ¦ —i CH2SCH2CH2NH2 hn^n Wzór i CH3—r=n— CH2 SM 'hm Wzór 2 ch3 ¦—¦ CH2a HNv^N Wzór 3 PL