PL126407B1

PL126407B1 - Process for preparing 1-nitro-9-hydroxyalkylaminoacridines or their salts

Info

Publication number: PL126407B1
Application number: PL1980223740A
Authority: PL
Inventors: Barbara Wysockaskrzela; Andrzej Ledochowski; Czeslaw Radzikowski
Original assignee: Politechnika Gdanska
Priority date: 1980-04-23
Filing date: 1980-04-23
Publication date: 1983-07-30
Also published as: EP0038572A1; EP0038572B1; PL223740A1; SU1192620A3; HU182322B; JPS56166176A; SU1168557A1; DE3162752D1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬ nia l-nitro-9-hydroksyalkiloaminoakrydyn lub ich soli o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza H lub etyl natomiast n = 1,2 lub 3.Dotychczas z patentu brytyjskiego Nr 1093947 zna¬ ny jest sposób otrzymywania l-nitro-9-dwualkilo- aminoalkiloaminoakrydyny o wzorze ogólnym 2, w którym R2 oznacza grupe metylowa lub etylowa, zas n = 2,3. Zwiazki te charakteryzuja sie identycz¬ nymi podstawnikami przy azocie omega (Nw) w lan¬ cuchu aminoalkiloaminowym pozycji 9 ukladu akry- dynowego.Sposób ten polega na kondensacji l-nitro-9-chlo- roakrydyny o temperaturze topnienia 150—151°C z dwualkiloaminoalkilanoamine w srodowisku roz¬ puszczalnika organicznego np. fenolu lub krezolu, w temperaturze 20—100°C, a nastepnie wydzieleniu uzyskanego produktu ze srodowiska reakcji znany¬ mi sposobami, np. przez ekstrakcje.Z innego brytyjskiego patentu Nr 1528723 znany jest sposób otrzymywania l-nitro-9-alkiloaminoalki- loaminoakrydyny o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza metyl, etyl, propyl,, izopropyl, butyl, izopen- tyl, benzyl lub cykloheksyl, zas n jest równe 2 lub 3.Polega on na kondensacji chlorku (1-nitro-akry- dylo-9)pirydyniowego lub l-nitro-9-chloroakrydyny lub l-nitro-9-fenoksyakrydyny z alkiloaminoalkilo- -amina, w temperaturze 50—120°C w srodowisku fe¬ nolu.Nastepnie mieszanine poreakcyjna wylewa sie do 10 15 20 25 30 niepolarnego rozpuszczalnika organicznego, zas wy¬ tracony osad monochlorowodorku l-nitro-9-alkilo- aminoalkioaminoakrydyny saczy sie i krystalizuje.Z amerykanskiego patentu Nr 4150231 znany jest sposób otrzymywania l-nitro-9-dwualkiloaminoizo- alkiloaminoakrydyny o wzorze ogólnym 4, w którym R oznacza nizszy alkil jak metyl, etyl, R1 oznacza atom wodoru lub metyl, R2 oznacza to samo co R1, przy czym R1 nie jest równe R2, zas n = 0 lub 2.Sposób ten polega na kondensacji chlorku (1-nitro- akrydylo-9)-pirydyniowego lub l-nitro-9-fenoksy- akrydyny z dwualkiloamiTioizoalkiloaimina w srodo¬ wisku fenolu, w temperaturze 50—120°C.Mieszanine poreakcyjna alkalizuje sie, ekstrahuje sie rozpuszczalnikami nie mieszajacymi sie z woda, suszy i oddestylowuje nadmiar rozpuszczalnika, a uzyskany osad krystalizuje sie z rozpuszczalników niepolarnych jak eter, benzen.Odmiana tego sposobu jest przeprowadzenie pro¬ duktu kondensacji w odpowiednia sól kwasu orga¬ nicznego lub nieorganicznego. Sposób otrzymywania l^nitro-9-hydroksyalkiloaminoakrydyn lub ich soli o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza H lub etyl, a n = 1,2 lub 3 wedlug wynalazku polega na tym, ze l-nitro-9-fenoksyakrydyne rozpuszcza sie w fenolu, dodaje hydroksyalkiloamine lub jej sól w stosunku molowym 1 : 1, ogrzewa w temperatu¬ rze 60—100°C, a nastepnie mieszanine poreakcyjna, po uprzednim oziebieniu, wylewa sie do nadmiaru rozpuszczalnika niepolarnego, wytracony osad saczy 126 407126 407 3 4 sie i krystalizuje z bezwodnego polarnego rozpusz¬ czalnika organicznego lub bezwodnej mieszaniny tyoh rozpuszczalników oraz ewentualnie w znany sposób przeprowadza w sole kwasów mineralnych lub kwasów organicznych.Jako hydroksyalkiloamine stosuje sie 2-amino-l- butanol, zas jako jej sól stosuje sie chlorowodorek 2-aimino-14)utanohi, chlorowodorek 3-aminopropa- nolu lub chlorowodorek 4-amino-l-ibutanolu.Jako niepolarne rozpuszczalniki organiczne stosu¬ je sie eter etylowy, benzen, natomiast jako polarne rozpuszczalniki stosuje sie metanol, etanol lub ich _miBfflT9inliiQ. Jako -kwasy nieorganiczne stosuje sie kwasy organiczne kwas cytry¬ nowy, winowy, mlekowy, metanosulfonowy.ZwiazkL otrzymane tym sposobem róznia sie od cfcoruonych^podanymi wyzej patentami pochodnych alrrydjrny podstawnikiem w pozycji 9 ukladu akry- dynowego. Zawieraja one zamiast lancucha dwu- aminowego, róznie podstawionego na Nw, hydro- ksyalkiloaimine, a wiec w ogóle nie zawieraja w jego miejscu grupe hydroksylowa.Otrzymane zwiazki wykazuja w wielu testach in vitro oraz in vivo wysoka aktywnosc przeciwnowo- tworowa. W badaniach farmakologicznych wykaza¬ no, ze mniej toksyczne niz zwiazki wykazane w sta¬ nie techniki.Jeden z przedstawicieli przedmiotowych zwiaz¬ ków — preparat o symbolu kodowym C-857 jest wy¬ typowany do badan klinicznych.Wlasciwosci przeciwnowotworowe przedmiotowej grupy zwiazków, a mianowicie l-nitro-9-hydroksy- alkiloaminoakrydyn badano wielokrotnie opisanymi nizej testami in vitro oraz in vivo.I. METODY IN VITRO.Hamowanie kielkowania nasion rzezuchy — test wzrostowy. Na plycie Petriego o srednicy 80 mm umieszcza sie mozliwie równomiernie 20—25 nasion rzezuchy na dwóch warstwach bibuly. Nastepnie na plytki nalewa sie 30 ml roztworu badanego zwiazku o stezeniu 1 mg/ml, a na plytki kontrolne wode destylowana. Plytki inkubuje sie w ciagu doby w temperaturze 20^30°C, po czym mierzy sie dlugosc kielków. Efekt hamowania wyraza sie w procentach zmniejszenia sredniej dlugosci kielków badanych w stosunku do kontrolnych. Procent hamowania kielkowania nasion rzezuchy dla przedmiotowej gru¬ py zwiazków wynosil odpowiednio 87—94°/©.Metoda Mlyamory (komórki raka Ehrlicha). Me¬ toda ta polega na oznaczeniu zahamowania czyn¬ nosci dehydrogenez komórek raka Ehrlicha (5X10* w ml) przez badane zwiazki, czego miara Jest sred¬ nica strefy niezredukowanego barwnika redoksowe- go (reazuryny) powstala wokól cylinderka z !•/• roztworem badanego zwiazku po 5 godzinnej inku¬ bacji w temperaturze 37°C.Zgodnie z przyjetymi ogólnie zasadami zwiazki dla których strefa zahamowania wynosi co najmniej 20 mm przyjmuje sie za aktywne.Zwiazki przedmiotowe wykazuja wyjatkowo wy¬ soka aktywnosc w tym tescie i wynosi srednio 31-r33 mm.HodewU tkankowa — tzw. linia KB. Badania pro¬ wadzone metoda hodowli tkankowej opracowanej ( przez Eagle'a i Foley'a (Cancer Research 18, 1017—25/1958), zmodyfikowanej przez Smitha i wspól¬ pracowników (Cancer Research 19, 843—846/1959).Doswiadczenie wykonano na komórkach nowotwo- 5 rowych pochodzenia ludzkiego z tzw. linii KB, przy uzyciu pozywki Eagle'a z dodatkiem 10*/# surowicy cielecej. Testowano w probówkach, szczepiac je mi- lilitrami zawiesiny (40—80 tysiecy komórek), co jest równoznaczne 40—80 kg bialka komórkowego. io Wzrost hodowli okreslono przyrostem bialka ko¬ mórkowego. Oznaczenie to przeprowadzono fotome- trycznie przy uzyciu odczynnika Folina-Cucaltean'a opracowana przez Cyama i innych (Proc. Soc. Exp.Biol. Med. 91, 305—7/1956). 15 Równoczesnie z zaszczepieniem probówek komór¬ kami dodawano 0,9 ml wodnego roztworu badanego zwiazku tak, aby stezenie wynosilo: 100, 10, 1, 0,1, t 0,01, 0,001 i 0,0001 ug/ml .pozywki. Probówki inku- bowa-no w temperaturze 37°C. Po 72 godzinach ozna- 20 czono przyrost bialka komórkowego w probówkach, do których dodawano preparat oraz w probówkach kontrolnych.Kazde stezenie badano równolegle w dwóch pró¬ bach. Wyznaczono takie stezenie substancji, przy 25 których osiaga sie zahamowanie przyrostu bialka komórkowego o 50*/t — jest to tzw. ID50 lub ED50.Procent zahamowania obliczono wig wzoru: koncowa ilosc bialka komórko- 30 wago w kontroli — koncowa •/o zahamo- ilosc bialka komórki w tescie wania = ^ 100 koncowa ilosc bialka komórko¬ wego w kontroli — poczatko¬ wa ilosc bialka komórkowego 35 w kontroli Zgodnie z ogólnie przyjetymi normami (Leiter i wspólpr. Cancer Res. Supl., Cancer Chemotherapy Seraening Data XXXV, 2, 25, 522—580/1965) za 40 aktywne przyjmuje sie te zwiazki, których IC50 (ED50) = 1 n zwiazki takie bez wzgledu na wyniki badan in vivo winny byc poddane badaniom klinicznym, Zwiazki bedace przedmiotem zgloszenia byl tes- 45 towane ta metoda kilkakrotnie. Przykladowo ED50 dla jednego preparatu z tej grupy o symbolu kodo¬ wym C — 857 tj. l^nitro-9-hydroksyetyloaminoakry- dyny wynosi 0,0007 ug/ml. 50 II. METODY IN VlVO.Hamowanie wzrostu mysiego miesaka Crockera (Sal80). Do doswiadczen stosowano myszy w wieku okolo 3 miesiecy i wadze okolo 25 g. Szczepiono je skrawkiem nowotworu (Sa-180) i dzielono na grupy; w Jedna kontrolna — 18 sztuk i dwie do czterech grupy „leczonych po osiem sztuk kazda".Badane zwiazki w odpowiednich dawkach poda¬ wano dootrzewnowo, po uprzednim oznaczeniu mak¬ symalnej dawki tolerowanej (MTD). Jako kryterium w oceny dzialania przeciwnowotworowego badanych zwiazków przyjmuje sie procentowa róznice miedzy srednimi ciezarami guzów myszy kontrolnych i otrzymujacych preparat, uwzgledniajac przy tym efekty toksyczne badanego zwiazku. Ocena tofcsjscz- * nosci obejmuje: ubytek wagi zwierzat leczonych126 407 5 6 w porównaniu z kantrola, liczbe zwierzat padlych w porównaniu z kontrola oraz mikroskopowe bada¬ nie histopatologiczne.Za aktywne przyjmuje sie te zwiazki, które co najmniej dwukrotnie hamowaly wzrost guzów no¬ wotworowych powyzej 40*/«, nie wywolujac przy tym: (padania zwierzat 2 sztuki) ani srednich strat ciezaru 4 g.Badania in vivo w tym tekscie przedmiotowej gru¬ py zwiazków przeprowadzono wielokrotnie. I tak np. dla preparatu o symbolu kodowym C -7- 857 tj. l-nitro-9-hydroksyetyloaminoakrydyny stwier¬ dzono hamowanie wzrostu miesaka Sa-180 w zalez¬ nosci od dawki nast.: przy dawkach 0,2—0,8 mg/kg — procent hamowania wynosil odpowiednio 44—86.Podobnie dla perparatu oznaczonego symbolem C — 934 tj. l-nitro-9-hydroksybutyloaminoakrydyny przy dawkach 0,2—0,4 — procent hamowania wyno¬ sil 45—60.BADANIA FARMAKOLOGICZNE Analiza aktywnosci biologicznej poparta zostala szczególowymi badaniami farmakologicznymi.Wykonano badanie toksycznosci ostrej i kumula¬ tywnej oraz podstawowych wlasnosci farmakolo¬ gicznych w nast. testach: 1. Toksycznosc ostra i wyznaczanie maksymalnej dawki tolerowanej 2. Toksycznosc kumulatywna 3. Wplyw na uklad krazenia 4. Wplyw na miesnie gladkie 5. Wplyw na osrodkowy uklad nerwowy 6. Dzialanie dmmunosupresyjne.Toksycznosc ostra (LD50) i maksymalna dawke to¬ lerowana (MTD) wyznaczono na szczurach Wister, królikach (obu pci) oraz myszach Albino Swiss (sa-r mice). Zwiazki podawano dootrzewnowo (u wszyst¬ kich 3 gatunkach zwierzat) oraz dozoladkowo (u szczurów i królików). Czas obserwacji wynosil 48 godzin.Uzyskano nastepujace wartosci LDW i MTD: Badany zwiazek C —857 Mysz I Szczur Kólik 1 * ' I.P.LDfco (mg/kg) 23,4 9,2 11,4 MTD (mg/kg) 15 7,5 7,5 "" Pf-o. '* | LAo (mgl/kg) 69,1 69,0 MTD (mg/kg) •30 20 | Toksycznosc kumulatywna — doswiadczenie prze¬ prowadzono na kilku grupach szczurów (po 20 sztuk), którym podawano badany zwiazek przez okres 14 dni w dawkach stanowiacych 1/100 LD50.Nastepnie zwierzeta zabijano i dokonano makrosko¬ powej oceny narzadów miesniowych oraz jamy otrzewnowej. Wydaje sie, ze badany preparat ku¬ muluje sie w minimalnym stopniu — smiertelnosc zwierzat otrzymujacych lek w stosunku do kontroli wynosila okolo 5*/o. Nie obserwowano tez ubytku wagi zwierzat ani zmian w wygladzie i zachowaniu.Badania dotyczace wplywu na uklad krazenia oraz miesnie gladkie wykonano na szczurach, którym po¬ dawano zwiazek C —857 w dawkach od 0,01—20 mg/kg. Preparat nie wywoluje wyrazniejszych zmian badanych parametrów sercowo-naczyniowych tj. nie wplywa na cisnienie tetnicze, na czestosc akcji ser- i ca, nie modeluje krzywej EKG oraz nie wplywa na czestosc i amplitude oddechu. Jedynie w najwyzszej dawce (20 mg/kg) wykazuje slabe dzialanie spazmo- lityczne na jelito i pecherz moczowy szczura in situ.Preparat nie wykazywal wyrazniejszego i ukie- 10 runkowanego dzialania na centralny system nerwo¬ wy. Yfj dawkach 1/20—1/2 LDM nie wykazuje dzia¬ lania przeciwbólowego, przeciwdrgawkowego ani istotnego hamowania ruchliwosci, natomiast obser¬ wowano nieznaczny wplyw na narkoze heksobarbi- 15 talowa.Preparat dopiero po wielokrotnym podawaniu w dawce okolo 1/5—I/IO.LD50 wykazuje dzialanie im- munosuprasyjne manifestujace sie w testach: uczu¬ lenie kontaktowe na chlorek pikrylu,, miejscowa re- ao akcja komórkowa typu przeszczep przeciwko biorcy oraz poadjuwentowe wielostawowe zapalenie. Wy¬ konano takie badanie TOKSYCZNOSCI PODSTA¬ WOWEJ preparatu C — 857.Badania prowadzone na królikach, którym wstrzy- 25 kiwano dootrzewnowo preparat w dawce 1/120 LD50.Po 21 dniach stwierdzono nieznaczne obnizenie bez¬ wzglednego ciezaru sledziony i watroby oraz wzrost liczby krwinek bialych. Pozostale oznaczenia hema¬ tologiczne nie róznily sie.od oznaczen wykonanych 30 u zwierzat prawidlowych.Przy podawaniu dozoladkowym preparatu w daw¬ ce 1/20—1/60 LDfi przez 21 dni stwierdzono obnizenie/ ciezaru watroby, nie stwierdzono zmian wskaznika sledzionowo-watrobowego, w porównaniu z kontrola. 35 W zakresie badan hematologicznych nie wykaza¬ no zmian w zachowaniu sie ukladu czerwonokrwin- kowego, natomiast obeserwowano podwyzszenie krwinek bialych. Pozostale parametry chemiczne nie róznily sie w sposób statystycznie znamienny od od- 40 powiednieh wartosci u zwierzat prawidlowych.Sposób otrzymywania i-nitro-9-hydroksyalkilo- aminoakrydyn lub ich soli ilustruja podane nizej przyklady.Przyklad I? 6,4 g l-nitro-9-fenoksyakrydyny 45 rozpuszcza sie w 20 g fenolu, dodaje 2 g chlorowo¬ dorku 2-aminoetanolu i ogrzewa sie w temperaturze 80°C w ciagu 40 min. Po oziebieniu mieszanine po¬ reakcyjna rozciencza sie eterem i wylewa powoli do nadmiaru suchego eteru zakwaszonego eterowym 50 roztworem chlorowodorku. Wytracony osad saczy sie i przemywa suchym eterem d krystalizuje z bezwod¬ nego etanolu. Otrzymuje sie ciemnozólte krysztaly chlorowodorku l-nitro-9-(2-hydroksystyloamino) akrydyny o temperaturze topnienia 170°C z rozkla- 55 dem.Wydajnosc 91»/o., Analiza chromatograficzna: 1) Na obojetnym tlenku glinu 60F254 (Merck) w ukladzie: benzen : aceton : metanol (3_:.l : 1) Rf = 60 =0,6 . 2) Na zelu krzaminkowym (MERCK) w ukladzie: butanol: kwas octowy : woda (4:1:1) — Rf = 0,45 Analiza elementarna dla wzoru CuHuNsO^Cl obliczono: 56,4Wt C, 4,4?/o H, 13,17*/t N 65 otrzymano: 56,44?/* C, 4r40»/o H, 13,03% N.126 407 7 8 Przyklad II. 3,16 g l-nitro-9-fenoiksyakrydyny rozpuszcza sie w 15 ml fenolu, dodaje 1 g chloro¬ wodorku 3 — aminopropanolii i ogrzewa sie w 60°C w ciagu 0,5 godziny. Po oziebieniu mieszanine po¬ reakcyjna rozpuszcza sie w suchym benzenie i wyle¬ wa sie powoli do nadmiaru suchego benzenu. Wy¬ tracony pomaranczowy osad saczy sie, przemywa kilkakrotnie na lejku suchym eterem i krystalizuje z mieszaniny etanol/eter. Otrzymuje sie w ten spo¬ sób chlorowodorek l-nitro-9-hydroksypopyloamino/ /akrydyny o temperaturze topnienia 180°C z rozkla¬ dem,, z wydajnoscia 88%.Analiza chromatograficzna: 1) Na obojetnym tlenku glinu (Merck) w ukladzie: benzen : aceton : metanol (3:1:1) — Rf = 0,55 2) Na zelu krzemionkowym (Merck) w ukladzie: butanol: kwas octowy : woda (4:1:1) — Rf = 0,45.Analiza elementarna dla wzoru: CneHieOaNsCl obliczono: 57,53% C, 4,83% H, 12,58% N otrzymano: 57,63% C, 4,97% H, 12,43% N.Przyklad III. 3,9 g l-n.itro-9-fenoksyakrydy- ny rozpuszczono w 20 ml fenolu, dodano 1,1 ml 2- amino-1-ibutanolu i calosc ogrzewano w ciagu 20 mi¬ nut w 90°C. Nastepnie mieszanine poreakcyjna wy¬ lano powoli do oziebionego eteru, oddestylowano czesc rozpuszczalnika i wytracony olej krystalizowa¬ no z mieszaniny eter naftowy — benzen. Otrzymano zasade l-nitro-9/l-hydroksymetylopropyloamino/ akrydyny o temperaturze topnienia 107°C, z wydaj¬ noscia 99%. Powyzsza zasade mozna przeprowadzic w odpowiednie sole zadajac odpowiednimi kwasami nieorganicznymi jak np. w przykladzie 1, 2 i 4 lub kwasami organicznymi jak mlekowy, cytrynowy, metanósulfonowy itp.Analiza chromatograficzna: 1) Na obojetnym tlenku glinu (Merck) w ukladzie: benzen : aceton : metanol (3:1:1) — Rf = 0,7 2) Na zelu krzemionkowym (Merck) w ukladzie: butanol : kwas octowy : woda (4:1:1) — Rf = 0,6 Analiza elementarna dla wzoru: (chlorowodorku) C17HwO^Cl obliczono: 56,67% C, 5,21% H, 19,08% N otrzymano: 58*80% C, 5,17% H, 11,84% N.Przyklad IV. 6,4 g l-nitro-9-fenoksyakrydyny rozpuszczono w 30 ml fenolu, dodano 2,4 g chloro¬ wodorku 4-aimino-l-butanolu i calosc ogrzewano w oiagu 20 minut w 100°C. Po oziebieniu miesza¬ nine poreakcyjna wylano do nadmiaru (1,5 1) suche¬ go oziebionego eteru. Wtyracony pomaranczowy osad krystalizowano z metanolu z dodatkiem eteru.Otrzymano chlorowodorek l-nitro-9/l-hydroksybu- 5 tylo/aminoakrydyny o temperaturze topnienia 168°C z rozkladem, wydajnosc 90%.Analiza chromatograficzna: 1) Na obojetnym tlenku glinu (f-my Merck) wukladzie: / io benzen : aceton : metanol (3:1:1) — Rf = 0,65 2) Na zelu krzemionkowym (f-my Merck) w ukla¬ dzie: butanol : kwas octowy : woda (4:1:1) — Rf = 0,50.Analiza elementarna dla wzoru: C17H18O3N3CI 15 obliczono: 58,67% C, 5,21% H, 12,08% N otrzymano: 58,69% C, 5,20% H, 12,16% N.Zastrzezenia patentowe 20 1. Sposób otrzymywania l-nitro-9-hydroksyalkilo- aminoakrydyn lub ich soli o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza H lub etyl natomiast n = 1,2 lub 3, znamienny tym, ze l-nitro-9-fenoksyakrydyne 25 rozpuszcza sie w fenolu, dodaje hydroksyalkiloamine lub jej sól w stosunku molowym 1: 1, ogrzewa w temperaturze 60—100°C, a nastepnie mieszanine poreakcyjna, po uprzednim oziebieniu, wylewa sie do nadmiaru niepolarnego rozpuszczalnika organicz- 30 nego, wytracony osad saczy sie i krystalizuje z bez¬ wodnego polarnego rozpuszczalnika organicznego lub ich mieszaniny oraz ewentualnie przeprowadza w znany sposób w sole kwasów mineralnych lub organicznych. 35 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako hydroksyloalkiloamine stosuje sie 2 amino-1- butanol, zas jako jej sole stosuje sie chlorowodorek 2-ajmdnoetanolu, chlorowodorek 3-aminopropanolu lub chlorowodorek 4-amino-l-butanolu. 40 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako niepolarne rozpuszczalniki organiczne stosuje sie eter etylowy lub benzen, zas jako rozpuszczalniki polar¬ ne stosuje sie metanol, etanol lub ich mieszanine. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 45 jako kiwasy nieorganiczne stosuje sie kwas solny, zas jako 'kwasy organiczne: kwas cytrynowy, mle¬ kowy, winylowy, metanósulfonowy.126 407 N02 NH-ihHCH,L- N02 NH-(CH2)n-lRJ 2'n -OH 2'2 N wzór nr1 wzór nr2 NO, NH(CH2)n Nx H R wzór nr 3 °i Ro I1 I2 N02 NH-CH-CH-(CH2)-N(R)2 wzór nr 4 PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 20 1. Sposób otrzymywania l-nitro-9-hydroksyalkilo- aminoakrydyn lub ich soli o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza H lub etyl natomiast n = 1,2 lub 3, znamienny tym, ze l-nitro-9-fenoksyakrydyne 25 rozpuszcza sie w fenolu, dodaje hydroksyalkiloamine lub jej sól w stosunku molowym 1: 1, ogrzewa w temperaturze 60—100°C, a nastepnie mieszanine poreakcyjna, po uprzednim oziebieniu, wylewa sie do nadmiaru niepolarnego rozpuszczalnika organicz- 30 nego, wytracony osad saczy sie i krystalizuje z bez¬ wodnego polarnego rozpuszczalnika organicznego lub ich mieszaniny oraz ewentualnie przeprowadza w znany sposób w sole kwasów mineralnych lub organicznych. 35 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako hydroksyloalkiloamine stosuje sie 2 amino-1- butanol, zas jako jej sole stosuje sie chlorowodorek
2. -ajmdnoetanolu, chlorowodorek 3-aminopropanolu lub chlorowodorek 4-amino-l-butanolu. 40
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako niepolarne rozpuszczalniki organiczne stosuje sie eter etylowy lub benzen, zas jako rozpuszczalniki polar¬ ne stosuje sie metanol, etanol lub ich mieszanine.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 45 jako kiwasy nieorganiczne stosuje sie kwas solny, zas jako 'kwasy organiczne: kwas cytrynowy, mle¬ kowy, winylowy, metanósulfonowy.126 407 N02 NH-ihHCH,L- N02 NH-(CH2)n-lRJ 2'n -OH 2'2 N wzór nr1 wzór nr2 NO, NH(CH2)n Nx H R wzór nr 3 °i Ro I1 I2 N02 NH-CH-CH-(CH2)-N(R)2 wzór nr 4 PL