PL125847B1 - Method of preparation of pharmaceutical composition for administration through the skin - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do stosowania przez skóre w postaci filmu.Kompozycja ta znajduje zastosowanie w dlugotrwalym leczeniu systemowo czynnymi lekami poprzez skóre.Liczne leki posiadaja wlasciwosci przenikania przez skóre i dostawania sie do ogólnego obiegu, gdzie dzialaja systemowo. Leki stosowane w malych dawkach i o tak duzej zdolnosci penetracyjnej, ze szybkosc ich przedostawania sie do ogólnego obiegu daje sie sterowac szybkoscia uwalniania substancji czynnej mozna w postaci kompozycji o dzialaniu przezskórnym doprowa¬ dzac w dluzszym czasie, w sposób niezawodny i dokladniej niz np. doustnie. Zalety doprowadzania leku do ogólnego obiegu przez skóre polegaja przede wszystkim na wylaczeniu nie dajacych sie zmieniac czynników resorpcji zoladkowo-jelitowej, ograniczeniu metabolizmu, przez ominiecie pierwszego przejscia przez watrobe i na efektach ogólnie wlasciwych postaciom o przedluzonym dzialaniu, jak np. braku poczatkowego wysokiego stezenia we krwi i uzyskiwaniu stalego stezenia we krwi w dlugim czasie.Znane sa rózne przezskórne uklady uwalniania systemowo czynnych leków. W opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr 3 598 122, 3 598 123, 3742951, 3 797494, 3996934, 3995 632, 4060084, 3 731 683 i 4031 894 przedstawiono zbudowane warstwowo bandaze i plastry skladajace sie z warstwy nosnej, stanowiacej powierzchnie bandazu, zbiornika zawierajacego systemowo czynna substancje w postaci stalej zawiesiny, naniesionego na powierzchnie zbiornika urzadzenia do regulowania szybkosci uwalniania oraz srodków przytwierdzajacych bandaz lub plaster do skóry. Z opisów patentowych RFN nr 2432925, 2 218 200 i 2207 635 znane sa nosniki leków w postaci folii z hydroksyalkilocelulozy lub poliaminokwasów z wprowadzonymi w nie substancjami czynnymi.Wielowarstwowe zestawy sa, z powodu skomplikowanej budowy, trudne do sporzadzania i drogie, z uwagi zarówno na naklady inwestycyjne jak i koszty wytwarzania. Substancja czynna, zawarta w ukladach wielowarstwowych w postaci zawiesiny, jest wykorzystywana jedynie w ograniczonym zakresie, co odpowiada malej dostepnosci biologicznej. Pozostale polimeryczne125847 3 Filmy poliakrylanowe z substancjami czynnymi moga byc nanoszone na skóre za pomoca specjalnej warstwy klejacej lub bez takiej warstwy, poniewaz z natury maja one pewne wlasciwosci przyczepne. Bez specjalnej warstwy klejacej mozna je umocowac z pomoca plastra, a na konczyny np. za pomoca elastycznej opaski. Przyczepnosc filmu znacznie sie zwieksza, gdy powierzchnie skóry uprzednio zwilzy sie etanolem. Warstwe klejaca nanosi sie w opisany sposób na film z substancja czynna, jenakze zamiast poliakrylanów (PA) stosuje sie w tym celu odpowiednia zawiesine zywicy akrylowej (np. Plex 4853 D firmy Roehm).Zaleta kompozycji farmaceutycznej otrzymanej sposobem wedlug wynalazku jest to, ze stosuje sie w niej dobrze tolerowany przez skóre, fizjologicznie obojetny skladnik fimotwórczy, w którym rozporowadzony jest, w okreslonym profilu, bezpostaciowy lek (zwykle jako staly roztwór).Kompozycje zas wytwarza sie w sposób prosty, tanio i w prostej aparaturze (konieczne sa jedynie male ilosci organicznych rozpuszczalników). Otrzymane sposobem wedlug wynalazku kompozycje wykazuja dobrze odwarzalne, kontrolowane uwalnianie ze stala i dochodzaca do duzej wartosci szybkoscia o malej zaleznosci od temperatury, co stwarza wysoka dostepnosc biologiczna. Wytwarzanie mozna dopasowac do róznych warunków i zadan, zwlaszcza mozliwy jest dobór róznych szybkosci uwalniania.Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykladami, nie ograniczajacymi jego zakresu.Przyklad I. Sposób wytwarzania kompozycji zawierajacej klonidyne.Wodna zawiesine poliakrylanu wylewa sie, w warunkach bezpylowych, na gladka, bardzo dokladnie wypoziomowana plyte polipropylenowa o ograniczonej powierzchni. Suszenie zawie¬ siny dokonuje sie w 22°C, przy wzglednej wilgotnosci powietrza 35%. Po wysuszeniu zawiesiny z wytworzeniem klarowanego, przezroczystego, pozbawionego pecherzy filmu nanosi sie roztwór skladnika czynnego i w wyzej podanych warunkach suszenia calkowicie odpedza rozpuszczalnik.Po calkowitym wysuszeniu powstaje klarowny, przejrzysty, jednorodny film poliakrylanowy.Ewentualnie materialy pomocnicze dodaje sie do zawiesiny poliakrylanu przed wylaniem. Sklad róznych filmów z klonidyna jest przedstawiony w tablicy 1.Tabela 1 Sklad filmów poliakrylanowych z kalonidyna Próbka nr 124 137 138 139 158 159 161 162 168 Rozpuszczalnik chlorek etanol metylenu «t u u (i _M etanol+ H2O (2+1) etanol Naniesiona substancja czynna stezenie % 1,65 1,65 1,65 1,56 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 ml/cm2 0,127 0,127 0,127 0,127 0,0637 0,0637 0,0637 0,0637 0,0637 Poliakrylan mg/cm2 5~U0^ 51,0C/ 51,0f/ 51,0d/ 35,7a/ 35,7b/ 25,5 35,7b/ 15,3 a) z tego 10,2mg poliakrylanu + 10% glikolu polietylenowego 400/cm2 naniesiono na film b) z tego 10,2mg poliakrylanu/cm2 naniesiono na film c) z tego 25,5mg poliakrylanu/cm2 naniesiono na film d) z tego 25,5mg poliakrylanu + 10% Karion F/cm2 naniesiono na film e) z tego 25,5mg poliakrylanu + 25% glikolu polietylenoweo 400/cm2 naniesiono na film 0 z tego 25,5 mg poliakrylanu-I-10% gliceryny/cm2 naniesiono na film.2 125 847 nosniki skladnika czynnego stanowia materialy rozpuszczalne w wodzie i dlatego nie nadajace sie do dlugotrwalego utrzymywania na skórze.Celem wynalazku bylo zapobiezenie powyzszym wadom i opracowanie sposobu wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci filmu, z której uwalnianie nastepowaloby w sposób dobrze odtwarzalny, przy malej zaleznosci od temperatury i ze stala szybkoscia, przy mozliwosci zmiany szybkosci uwalniania w szerokim zakresie.Zastosowanie do tego celu filmu poliakrylanowego bylo dotychczas nieznane. Filmy poliakry- lanowe sluzyly wylacznie jako srodki blonotwórcze do zaklejania ran.Do wytwarzania wedlug wynalazku kompozycji farmaceutycznej w postaci filmu, stosuje sie tworzywo filmu tolerowane przez skóre, w postaci peczniejacego w wodzie kopolimeru estru metylowego i/lub estru etylowego kwasu akrylowego i metakrylowego, a do filmu wprowadza sie bezpostaciowy lek w okreslonym profilu stezenia. Korzystnyjest staly roztwór leku w nosniku (w* zaleznosci od rodzaju skladnika czynnego i warunków wytwarzania, mozna równiez otrzymywac stala zawiesine bezpostaciowego leku). Normalnie zwiekszajaca sie z uplywem czasu grubosc warstwy dyfuzyjnej zwykle ogranicza sie za pomoca warstwy stalego leku i nasyconego roztworu w matrycy filmu. Natomiast zwiekszajaca sie z uplywem czasu grubosc warstwy dyfuzyjnej kompen¬ suje sie, jak przedstawiono na wykresach 1, odpowiednim profilem stezenia substancji czynnej, dzieki czemu szybkosc uwalniania pozostaje prawie stala az do stosunkowo wysokich wartosci.Profil charakteryzuje sie tym, ze stezenie substancji czynnej w filmie z kopolimeru wzrasta ze wzrostem oddalenia sie od powierzchni uwalniania.Materialem wyjsciowym szczególnie odpowiednim do wytwarzania filmu jest wodna zawie¬ sina poliakrylanu (PA),jak np. dostepny w handlu Eudragit E 30 D lub Plex 4791 Dfirmy Roehm, Darmstadt. Dla regulowania szybkosci uwalniania leku, film moze zawierac hydrofilowe materialy pomocnicze, jak glikol polietylenowy, gliceryne, sorbit itp.Kompozycje farmaceutyczna wytwarza sie wedlug wynalazku w taki sposób, ze w wodnej zawiesinie kopolimeru estru metylowego i/lub estru etylowego kwasu akrylowego i metakrylowego ewentualnie najpierw rozpuszcza sie wyzej wymienione materialy pomocnicze i/lub nastepnie, w zadanej ilosci, leki, jezeli sa one bardzo dobrze rozpuszczalne w wodzie. Zawiesine wylewa sie na plaska, ograniczona powierzchnie i pozostawia do wyschniecia, ewentualnie w podwyzszonej temperaturze. Na suchy film poliakrylanowy nanosi sie lek, w postaci roztworu w ogranicznym rozpuszczalniku (np. w etanolu, mieszaninie etanol-woda, chlorku metylenu) lub w postaci zawie¬ siny we freonie lub w wodzie, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik.Jezeli to jest potrzebne, na otrzymany film, który po odpowiednim skonfekcjonowaniu stanowi gotowa postac kompozycji farmaceutycznej wedlug wynalazku, w celu zmiany profilu stezenia substancji czynnej w przekroju filmu moznajedno- lub dwustronnie,jedno- lub wielokrot¬ nie ponownie naniesc zawiesine poliakrylanu i substancje czynna. W kazdym przypadku nanie¬ siony polakrylan wiaze sie z podkladem w taki sposób, ze powstaje calkowicie jednorodny film.Oprócz rodzaju skladników filmotwórczych, szczególnie istotnymi czynnikami wplywajacymi na szybkosc uwalniania okazaly sie: (a) warunki, w jakich film poliakrylanowy jest obciazany skladnikiem czynnym (rodzaj i ilosc rozpuszczalnika, temperatura itp.(, (b) grubosc filmu oraz (c) rodzaj i ilosc wprowadzanych do zawiesiny poliakrylanu materialów pomocniczych wiazacych wode.Czynniki te w rózny sposób wplywaja na decydujacy o wielkosci i przebiegu szybkosci uwalniania profil stezenia leku (wykresy 1). Takwiec np. z podwyzszeniem temperatury suszenia i zmniejszeniem grubosci filmu profil I przechodzi w profil II. Wiazace wode srodki pomocnicze,jak np. glikol polietylenowy 400, prowadza z jednej strony do zwiekszenia poboru wody przez film na skórze, a z drugiej strony do znacznego zmniejszenia zaleznosc uwalniania substancji czynnej od / temperatury.Jako leki — skladniki kompozycji farmaceutycznej wytwarzanej sposobem wedlug wynalazku / wchodza w rachube przykladowo leki przciwnadcisnieniowe (np. klonidyna), psychotropowe / (np. haloperidol), rozszerzajace naczynia wiencowe (np. nitrogliceryna), przeciw migrenie (np. / dwuhydroergotamina), kortykoidy, srodki antykoncepcyjne, przeciwbólowe, przeciwreumatyczne f i antycholenergiczne.4 125 847 Przyklad II. Sposób wytwarzania kompozycji zawierajacej nitrogliceryne.W sposób opisany w przykladzie I, 30% zawiesine wodna poliakrylanu przetwarza sie w film zawierajacy w 1 cm2 25,5 mg tego skladnika. Film wygladza sie metanolem, a nastepnie nanosi na niego nitrogliceryne (2,6mg/cm2), przez dwukrotne naniesienie 1% etanolowego roztworu, z 24-godzinnym suszeniem po kazdym naniesieniu. Dla nastawienia optymalnego profilu substancji czynnej, w opisany sposób ponownie nanosi sie poliakrylan, w ilosci 15,3mg/cm .Przyklad III. Sposób wytwarzania kompozycji zawierajacej metanolosulfoniau dihydro- ergotaminy.Jak opisano w przykladzie I, film poliakrylanowy (15,4mg/cm2) pokrywa sie skladnikiem czynnym (2,4mg/cm2) w postaci 2% roztworu w metanolu-chloroformie (a) lub w metanolu (b).Przyklad IV. Sposób wytwarzania kompozycji zawierajacej metanolosulfonian haloperi- dolu.Jak opisano w przykladzie 1, sporzadza sie film poliakrylanowy (19,8 mg/cm2) i pokrywa go skladnikiem czynnym (6,15 mg/cm2) w postaci roztworu w metanolu-chloroformie. Po wysuszeniu nanosi sie PA, w ilosci 8,lmg/arT.Wlasciwosci filmów polimerowych zawierajacych substancje czynna.W celu oznaczenia szybkosci uwalniania in vitro, wycinki filmu o powierzchni okolo 5 cm , zakryte od strony zewnetrznej, umieszczono w 10ml odmineralizowanej wody o temperaturze 33°C. Lagodnie mieszana wode codziennie zmieniano i poddawano analizie.Wykresy 1 przedstawiaja uwalnianie klonidyny z filmu poliakrylanowego w funkcji czasu.Porównanie próbek 159, 161 i 168 uwidacznia, w jakim stopniu uwalniane z profilu skladnika czynnego zalezy od przekroju filmu. Porównanie próbek 159/162 i 158/159 uwidacznia wplyw rozpuszczalnika i dodatku wiazacego wode np.glikolu polietylenowego 400).Wykresy 2-5 przedstawiaja charakterystyki uwalniania substancji czynnej z filmów akrylano- wych z przykladów II, III i IV.Dla równomiernego dawkowania duze znaczenie ma zaleznosc temperaturowa szybkosci uwalniania substancji czynnej. Tabela 2 zawiera dane wykazujace, ze filmy poliakrylanowe, jak np. próbka 158, w zakresie 25-30°C wykazuja jedynie nieznaczna zaleznosc temperaturowa szybkosci uwalniania substancji czynnej.Tabela 2 Zdolnosc temperaturowa uwalniania klonidyny in vitro z filmu poliakrylanowych Próbka nr 158 Temperatura %uwolnienia po Md 1-2 d 2-3 d 25°C 7,0 5,0 6,0 33°C 8,0 6,5 6,5 Wlasciwosci ad- i desorpcyjne filmu poliakrylanowego sa waznym czynnikem stabilnosci i jakosci biofarmaceutycznej. Pobieranie wody przez film przy 99% wilgotnosci wzglednej powietrza znacznie zwiekszaja np. glikol polietylenowy 400, gliceryna i sorbent (patrz tabela 3).125847 5 Tabela 3 Izotermy ad- i desorpcji filmów PA z róznymi dodatkami substancji pomocniczych Adsorpcja: 99% wilgotnosci wzglednej, 37°C, nastepnie desorpcja: 40% wilgotnosci wzglednej, 23°C Próbka 137 138 139 124 Substancja pom 9(/( gliceryny 9% Kanon F 25% glikolu polit nowego 400 ucnicza _ :tylc- AJs %H20 (0-2 h) 1.1 2.6 5.0 4.2 •iorpcja %H20 max. (0-7 d) 15 50 40 70 LX %H20 (0-2 h) 4.0 5.0 6,0 10.0 SOI P*- ^ ja I-I2O max. (0-2 d) 15 50 40 70 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do stosowania przez skóre w postaci filmu, znamienny tym, ze wodna zawiesine kopolimeru estru metylowego i/lub etylowego kwasu akrylowego i metakrylowego wylewa sie na plyte, ewentualnie po uprzednim dodaniu hydrofilo- wych srodków pomocniczych i/lub dobrze rozpuszczalnego w wodzie leku, suszy ewentualnie w podwyzszonej temperaturze i na wysuszony film nanosi lek w postaci organicznego roztworu lub zawiesiny i odparowuje rozpuszczalnik. 2. Sposób wedlug zastrz 1, znamienny tym, ze na film zawierajacy substancje czynna nanosi sie ponownie jednorazowo lub kilkakrotnie zawiesine kopolimeru estru metylowego i/lub etylowego kwasu akrylowego lub metakrylowego, suszy i ewentualnie nanosi roztwór lub zawiesine leku.WYKRES 1: Profil stfzenia skladnika czynntgo C w przekroju filmu grubosc filmu Cl%) A 0 I I (im) C 1%) A C(%) A iv (um ) 0 I l I I I I I T lum)125847 mc substancji uwolnionej 0.8 0,6 0.4 0.2 J » » i » ' i i 0 12 3 4 5 6 7 WYKRES 4: Film dihydroergolamina - PA ( przyktad III) dni mg substancji uwalnianej 7 dni WYKRES 5: Film haloperidol - PA ( przykfad IV )125 847 •/• uwolnienia 100 4 50 ^ Nr 166 Nr 161 Nr 162 Nr 158 Nr 155 dni WYKRES 2: Uwalnianie in vitro klonidyny z filmów poliakryla nowych mg substancji uwolnionej dni WYKRES 3: Uwalnianie in vitro substancji czynnej z tflmow polic kry lanowych Film nitrogliceryna - PA (przyktod lt ) PL PL PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do stosowania przez skóre w postaci filmu, znamienny tym, ze wodna zawiesine kopolimeru estru metylowego i/lub etylowego kwasu akrylowego i metakrylowego wylewa sie na plyte, ewentualnie po uprzednim dodaniu hydrofilo- wych srodków pomocniczych i/lub dobrze rozpuszczalnego w wodzie leku, suszy ewentualnie w podwyzszonej temperaturze i na wysuszony film nanosi lek w postaci organicznego roztworu lub zawiesiny i odparowuje rozpuszczalnik. 2. Sposób wedlug zastrz 1, znamienny tym, ze na film zawierajacy substancje czynna nanosi sie ponownie jednorazowo lub kilkakrotnie zawiesine kopolimeru estru metylowego i/lub etylowego kwasu akrylowego lub metakrylowego, suszy i ewentualnie nanosi roztwór lub zawiesine leku. WYKRES 1: Profil stfzenia skladnika czynntgo C w przekroju filmu grubosc filmu Cl%) A 0 I I (im) C 1%) A C(%) A iv (um ) 0 I l I I I I I T lum)125847 mc substancji uwolnionej 0.8 0,6 0.4 0.

2. J » » i » ' i i 0 12 3 4 5 6 7 WYKRES 4: Film dihydroergolamina - PA ( przyktad III) dni mg substancji uwalnianej 7 dni WYKRES 5: Film haloperidol - PA ( przykfad IV )125 847 •/• uwolnienia 100 4 50 ^ Nr 166 Nr 161 Nr 162 Nr 158 Nr 155 dni WYKRES 2: Uwalnianie in vitro klonidyny z filmów poliakryla nowych mg substancji uwolnionej dni WYKRES 3: Uwalnianie in vitro substancji czynnej z tflmow polic kry lanowych Film nitrogliceryna - PA (przyktod lt ) PL PL PL PL PL PL