Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nieznanych dotychczas, nowych zwiazków (3-lakta- mowych oraz ich soli z dopuszczalnymi pod wzgle¬ dem farmaceutycznym, nietoksycznymi kwasami.W klinicznym leczeniu zakazen bakteryjnych po¬ wazny problem stanowi fakt, ze bakterie wytwarza¬ jace |3-laktamaze wystepuja ze wzrastajaca czesto¬ tliwoscia. Enzymy te dezaktywuja wiekszosc peni¬ cylin i cefalosporyn i powszechnie wiadomo, ze |3-laktamazy wydzielane zarówno przez bakterie Gram-dodatnie, jak i Gram-ujemne maja istotny wplyw na odpornosc bakterii na antybiotyki |3-lak- tamowe Szereg wystepujacych naturalnie inhibitorów (3- -laktamazy opisano juz w literaturze, wsród nich kwas klawulancwy i kwasy oliwianowe. Ostatnio stwierdzono, ze szereg pólsyntetycznych zwiazków (3-laktamowych, przykladowo 1,1-dwutlenek kwasu penicylanowego, 1,1 dwutlenk kwasu 6a-chloropeni- cylanowego, seria pochodnych kwasu klawulanowe- go, kwas 6|3-bromopenicylanowy, sulfon metycyliny i sulfon chinacyliny, wykazuja podobne wlasnosci biologiczne. Poza paru wyjatkami zwiazki te prze¬ jawiaja jedynie lagodne dzialanie przeciwbakteryj- nym w stosunku do wiekszosci drobnoustrojów Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, a równoczesnie silne dzialanie inhibitujace wobec wielu (3-laktamaz.W polaczeniu z wybranymi penicylinami i cefalo- sporynami zwiazki tego -typu dzialaja synergistycz- nie przeciwko róznorodnym bakteriom wydzielaja- 15 20 25 30 cym (3-laktamazy, poniewaz zabezpieczaja one peni¬ cyliny i cefalosporyny przed dezaktywacja.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku sa przydatne w leczeniu zakazen bakteryj¬ nych, przy czym przejawiaja one szczególnie silne dzialanie przeciwko bakteriom zdolnym do wytwa¬ rzania P-laktamaz.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiaz¬ ki bedace cennymi antybiotykami do stosowania w medycynie i weterynarii, okreslone ogólnym wzo¬ rem 1, w któnrym Ri oznacza grupe fenylowa, gru¬ pe 4-hydroksyfenylowa, grupe 1,4-cykloheksadieny- lowa lub grupe 3-tienylowa, R$ oznacza pierwszo- rzedowa grupe aminowa, R3 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, arylowa lub aralkilowa, korzystnie grupe metylowa, fenylowa lub benzylo¬ wa, a A oznacza rodnik inhibitora P-laktamasy za¬ wierajacy pierscien (Maktamowy oraz grupe kar¬ boksylowa, przy czym rodnik A przylaczony jest poprzez grupe karboksylowa. Rodnik A okreslony jest jednym ze wzorów ogólnyeft 2, 3 lub 4, w któ¬ rych R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca, R5 oznacza atom wodoru lub grupe aminowa badz grupe 2,6-dwumetoksybenzamidowa, przy czym co najmniej jeden z podstawników R4 i R5 oznacza atom wodoru Re oznacza atom chlorowca, a R7 ozna¬ cza grupe hydroksylowa.Okreslenie „nizsza grupa alkilowa'* oznacza gru¬ pe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym i o 1—6 atomach wegla, a „grupa arylowd" oznacza 125 079125 Ó7» 3 4 cykliczna grupe weglowodorowa jednopierscienio- wa lub dwupierscieniowa. Gwiazdka przy atomie wegla w lancuchu bocznym i, w przypadku gdy R3 rtlaJ *-tn!ajz|ema *Sr$e niz atom wodoru, krzyzyk w ugrupowaniu "estrowym wskazuja centra chiral- nosci, decyduje o wystepowaniu zwiazków o wzo¬ rze 1 w postaci diastereoizomerów. Sposobem we- tlhig wynalazku "wytwarza sie wszystkie tego rodza¬ ju diastereoizomery jak i ich mieszaniny.Ziwiazki o wzorze 1 tworza sole z dopuszczalnymi pod wzgledem farmaceutycznym, nietoksycznymi niez sposobem wedlug wynalazku.Do odpowiednich kwasów zalicza sie kwas solny, bromowodorowy, jcdowodorowy, fosforowy, siarko¬ wy, azotowy, p-toluenosulfonowy, metanosulfonowy, mrówkowy, octowy, propioncwy, cytrynowy, wino¬ wy, maleinowy, kwas 4,4'-metylenobis(-3-hydroksy- -2-naftalenokarboksylowy) (kwas embonowy) oraz p-(dwupropylosulfamylo)benzoesowy (probenecid).Podane przyklady kwasów nie ograniczaja zakresu wynalazku. Zakresem wynalazku objete sa równiez sole zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku z kwasowymi antybiotykami. W niektórych przypadkach wykorzystuje sie korzystnie sole latwo rozpuszczalne, podczas gdy dla innych celów wska¬ zane jest uzycie soli jedynie nieznacznie rozpuszczal¬ nej, przykladowo dla osiagniecia przedluzonego dzialania. W szczególnosci, efekt przedluzonego dzialania uzyskac mozna stosujac sól kwasu p-(dwu- propylosulfamylo)benzoesowego blokujaca przewo¬ dowe wydzielanie zwiazków (3-laktamowych Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o wzorze 5, w którym Rh R3 i A maja wy¬ zej podane znaczenie, zas B oznacza zabezpieczona grupe aminowa, taka jak grupa benzyloksykarto- nyloaminowa, grupa trójfenylometyloaminowa, gru¬ pa l-metoksykarbonylopropenylo-2-aminowa lub grupa l-(N,N-dwumetyloamino)karbonylop£openylo- -2-aminowa, poddaje sie hydrolizie.Reakcje prowadzi sie w mieszaninach zawieraja¬ cych odpowiedni rozpuszczalnik organiczny, przykla¬ dowo octan etylu lub tetrahydrofuran i wode w sto¬ sunku od 3:1 do 1:5, korzystnie w stosunku 1:1, w temperaturze od 0—30°C.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 5 sa zwiazkami no¬ wymi.Zwiazki o wzorze 1 oczyszcza sie ewentualnie i wyodrebnia w znany sposób i otrzymuje sie je w postaci wolnej lub w postaci soli.Zwiazki te uzyskuje sie w niektórych przypad¬ kach w postaci mieszanin diastereozoimerów, które ewentualnie rozdziela sie znanymi metodami, przy¬ kladowo na drodze chromatograficznej, gdy zacho¬ dzi potrzeba.Jak juz wspomniano powyzej sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki przeznaczone zwla¬ szcza do stosowania wewnetrznego, o silnym dzia¬ laniu przeciwba-kteryjnym in vivo. To korzystne dzialanie przeciwko bakteriom wydzielajacym (3-lak- tamazy osiagane^ jest dzieki temu, ze zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku zawieraja w jednej swej czasteczce zarówno ugrupowanie wy¬ soce aktywnej penicyliny oddzialaniu przeciwbak- teryjnym oraz ugrupowanie silnego inhibitora |3- -laktamaz. Dla wykorzystania tej cechy zwiazków wedlug wynalazku, musza jednakze spelnione byc dwa warunki wstepne Zwiazki te musza sie wchla¬ niac przez przewód zoladkowo-jelitowy oraz w trak- csie wchlaniania lub po wchlonieciu musza one ule¬ gac hydrolizie z uwolnieniem penicyliny oraz inhi¬ bitora (3-laktamaz. Stwierdzono, ze wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku zwiazki spelniaja dwa postawione wyzej warunki wstepne sa wiec cenny¬ mi pro-lekami wyzwalajacymi penicyliny i inhibi¬ tory (3-laktamaz.Badania przeprowadzone na zwierzetach i ochot- nikach-ludziach wykazaly, ze badane zwiazki sa latwo wchlaniane z przewodu zoladkowo-jelitowe- go. Podczas wchlaniania lub po wchlonieciu podle¬ gaja one hydrolizie z uwolnieniem równomolowych ilosci obu skladników, to jest penicyliny oraz inhi¬ bitora (3-laktamaz, powoduja wzrost zawartosci obu tych skladników we krwi i w tkankach. Dzieki te¬ mu penicyliny zabezpieczane sa przed dezaktywa¬ cja na skutek kontaktu z (3-laktamazami.Dostateczny stopien wchlaniania i hydrolizy za¬ chodzacej in vivo w odniesieniu do zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku wykazaly doswiadczenia przeprowadzone na ludziach-ochot- nikach, którym doustnie podawano jeden z nowych zwiazków, to jest chlorowodorek. 6--(D-cc-amino-a- -fenyloacetamido)-penicalanianu 1,1-dwuoksydope- nicylanoiloksymetylu, zwanego dalej VD-1827. Dla celów porównawczych tej samej grupie ochotników podawano doustnie równomolowe ilosci odpowied¬ nio ampicyliny, piwampicyliny i 1,1-dwutlenku pe- nicylinianu potasu, bedacych zwiazkami czynnymi przy podawaniu doustnym. Wyniki przeprowadzo¬ nych pró b zebrano w ponizszych tablicach 1 i 2, W tablicy 1 podano stezenie ampicyliny w suro¬ wicy oraz procent dawki ampicyliny wydalony z moczem u ochotników, którym na czczo podano doustnie: A) 125 mg piwampicyliny w tabletkach, B) 170 mg chlorowodorku VD-1827 w postaci wod- nnego roztworu (daw£a odpowiadajaca 125 mg pi¬ wampicyliny w postaci wolnej zasady).W tablicy 2 podano procent dawki wydalonego z moczem 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego po uplywie 0—6 godzin u ochotników, którym na czczo podano doustnie A) 73 mg 1,1-dwutlenku penicyla- nu potasu w postaci wodnego roztworu (dawka od¬ powiadajaca 63 mg 1,1-dwutlenku kwasu penicyla¬ nowego); B) 170 mg chlorowodorku VD-1827 w po¬ staci wodnego roztwodu (dawka odpowiadajaca 63 mg 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego). Ba¬ dania, których rezultaty podano w tablicy 2 prowa¬ dzono w ciagu 6 godzin od chwili podania leku.- Jak wynika z danych podanych w tablicy 1 do¬ ustne podanie zwiazku VD-1827 powoduje wzrost poziomu ampicyliny w surowicy krwi do stezenia porównywalnego ze stezeniem osiaganym po poda¬ niu równomolwej dawki piwampicyliny. Z tablicy 1 wynika równiez, ze wydzielanie ampicyliny przez drogi moczowe po podaniu zwiazku VD-1827 jest po¬ równywalne z wydzielaniem obserwowanym po po¬ daniu piwampicyliny.Jak wynika z tablicy 2, jedynie 5,2% 1,1-dwutlen¬ ku kwasu penicylanowego wydalane jest z moczem po doustnym podaniu odpowiedniej soli potasowej 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60125 079 5 < T ablica 1 Inicjaly pacjenta GK MK FJ MM LA srednio Stezenie w surowicy krwi (|ig/ml) czas po podaniu leku (h) 0,25 A 0,22 0,13 0,34 1,7 (0,48) B 1,6 2,7 0,5 A 2,2 1,1 1,2 | 2,3 1,9 | 3,1 1,4 | 3,1 1,76 2,36 B 2,1 3,3 3,3 2,9 4,0 3,12 • 1 A 3,7 3,7 2,3 3,7 3,4 3,36 B 1,8 1,7 2,4 2,3 2,6 2,16 2 | 4 A | B | A 1,2 1,5 M 1,7 1,2 1,34 0,46 0,52 0,52 0,63 1,0 0,63 0,13 , 0,17 0,17 6,27 0,23 0,19 B 0,09 0,06 0,09 0,13 0,25 0,12 Wydzielanie przez drogi moczowe 0-6 A 78 76 50 —*) 64 67 B 57 60 65 54 66 60 0—24 A 79 76 52 —*) 66 68 B 58 61 66 57 70 62 niane z przewodu zoladkowo-jelitowego niz odpo¬ wiednie wolne kwasy. Jednkaze w wyniku hydro¬ lizy tych estrów w obrebie organizmu powstaja nie¬ aktywne produkty uboczne, które choc stosunkowo nietoksyczne, sa niepozadane, bowiem niepotrzebnie narazaja organizm na kontakt ze zbednymi produk¬ tami przemiany materii. Innym niekorzystnym aspektem stosowania mieszaniny estrów penicylin i inhibitorów p-laktamaz latwo ulegajacych hydro¬ lizie jest fakt, ze reszty estrowe zwiekszaja ciezar czasteczkowy podawanych zwiazków, co prowadzi do zwiekszania dawek jednostkowych. Stosujac zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku osiaga sie znaczne obnizenie wielkosci dawek jed¬ nostkowych.Nalezy ponadto zauwazyc, ze zazwyczaj wchlania¬ nie sie estrów nie nastepuje równoczesnie, nawet gdy oba zwiazki podawane sa pacjentowi równo¬ czesnie. Przykladowo piwaloiloksymetylowy ester ampicyliny wchlaniany jest bardzo szybko, podczas gdy trudnorczpuszczalny ester piwaloiloksymetylo¬ wy 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego, bedacego inhibitorem (3-laktamazy, absorbowany jest znacz¬ nie wolniej.Wszystkich tych niedogodnosci uniknac mozna stosujac zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku.Stwierdzono, ze w badaniach in vitro najsilniej¬ szy efekt synergistyczny obserwowano w mieszani¬ nach róznorodnych inhibitorów 0-laktamazy z róz¬ norodnymi penicylinami", w których stosunek obu skladników wynosil od 3:1 do 1:3. Z uwagi na fakt, ze rózne penicyliny maja rózniace sie nieznacznie miedzy soba okresy biologicznego pólrozpadu oraz charakterystyki rozkladu stosunek zwiazków uwal¬ nianych w wyniku hydrolizy zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku, w obrebie orga¬ nów i tkanek bedzie zmienial sie w niewielkim stopniu lecz zazwyczaj miescic sie bedzie w poda¬ nych wyzej korzystnych granicach.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku przeznaczone sa do stosowania w kompozycjach farmaceutycznych, przydatnych w leczeniu chorób infekcyjnych u ludzi i zwierzat i przystosowanych do podawania wewnetrznego, pozajelitowego i miej¬ scowego.Kompozycje tego rodzaju zawieraja jako skladnik aktywny co najmniej jeden zwiazek sposród zwiaz¬ ków nalezacych do grupy obejmujacej zwiazki o wzorze 1 oraz sple tych zwiazków zdefiniowane Tablica 2 Inicjaly pacjenta GK MK FJ MM LA srednio Wydzielanie przez drogi moczowe A 2,5 4,0 9,5 5,5 4,5 5,2 B | 60 1 76 1 77 1 63 79 71 tego zwiazku, natomiast po doustnym podaniu M zwiazku VD-1827 wydaleniu przez drogi moczowe podlega 71% 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego, co dodatkowo potwierdza wydajne wchlanianie sie tego ziwazku przy wprowadzaniu go do organizmu doustnie. 35 Dzieki zastosowaniu zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, przeciwbakteryjne spektrum danych penicylin rozszerza sie znacznie, gdyz szczepy bakterii wytwarzajacych (3-laktamazy staja sie wrazliwe na ich dzialanie. Jak juz wspom- 40 niano, szczepy bakterii wytwarzajacych (3-laktama¬ zy wystepuja ze wzrastajaca czestotliwoscia i sta¬ nowia powazny problem w leczeniu klinicznym. Te wzgledy decyduja o wysokiej wartosci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku. 45 Pod wzgledem terapeutycznym zwiazki o wzorze 1 maja zdecydowana przewage nad prostymi kom¬ binacjami penicylin i inhibitorów (3-laktamaz lub mieszaninami aktywnych przy podawaniu doustnym estrów tychzwiazków. 5° Przykladowo, szereg inhibitorów P-laktamaz, mie¬ dzy innymi 1,1-dwutlenek kwasu penicylanowego, jest z trudnoscia lub nierównomiernie wchlaniane z przewodu zcladkowo-jelitowego (patrz tablica 2).Równiez wiele zwiazków penicylinowych, miedzy re innymi ampicylina i karbenicylina,. ulega niekom¬ pletnemu wchlanianiu. Ponadto z uwagi na rozbiez¬ nosci stopnia wchlaniania róznych penicylin i in¬ hibitorów p-laktamaz, w wielu przypadkach wyste¬ puje sytuacja taka, ze aktywne skladniki nawet 60 przy równoczesnym podaniu obu leków skladowych mieszaniny, nie wystepuja równoczesnie lub wyste¬ puja w proporcji odbiegajacej od optimum.Niektóre estry penicylin i inhibitorów p-laktamaz, podlegajace hydrolizie z latwoscia, sa lepiej wchla- •*125 079 7 8 powyzej, w mieszaninie ze stalymi lub cieklymi nosnikami i/lub rozcienczalnikami farmaceutyczny¬ mi. \ ! W omawianych kompozycjach substancje tera¬ peutyczne aktywne < stanowia 1—95% wagowych w stosunku do nosnika. Kompozycje moga miec wieloraka postac: tabletek, pigulek, drazetek, czop¬ ków, kapsulek, tabletek stopniowo uwalniajacych substancje terapeutyczna, zawiesin itd., i zawieraja¬ cych zwiazki o wzorze 1 lub ich nietoksyczne sole zdefiniowane powyzej w mieszaninie z nosnikami i/lub rozcienczalnikami.Do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych zawierajacych zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku, wykorzystuje sie dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym, nietoksyczne, organicz¬ ne lub nieorganiczne nosniki i/lub rozcienczalniki przeznaczone dla lekarstw nadaja sie do wykorzy¬ stania w tym celu.Ponadto, kompozycje takie zawierac moga inne aktywne terapeutycznie skladniki, które w sposób wlasciwy moga byc podawane lacznie ze zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku, przy zwalczaniu chorób infekcyjnych, takie jak inne sub¬ stancje przeciwbakteryjne, srodki przeciwkaszlowe, substancje usmierzajace ból, probenecid (kwas p(- -dwupropylosulfamylo)benzoesowy) itd. Szczególnie korzystny i wskazany jest dodatek substancji prze- ciwbakteryjnych dajacych efekt synergistyczny z jednym lub obu komponentami aktywnymi po¬ wstajacymi w wyniku zachodzacej in vivo hydro¬ lizy zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku. ^wiazfci o wzorze 1 stosuje sie w postaci wolnej lub w postaci soli. Zwiazki te w postaci wolnej sa jedynie slabo rozpuszczalne w wodzie, podczas gdy wiele sposród soli tych zwiazków, przykladowo chlorowodorki i sole sodowe rozpuszcza sie w wo¬ dzie z latwoscia.Jak wspomniano powyzej, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stanowic moga sklad¬ nik kompozycji o wielorakich postaciach, miedzy innymi zawiesin i masci niewodnych. Preparaty farmaceutyczne do podawania doustnego moga miec postac zawiesiny, zawierajacej jeden sposród zwiaz¬ ków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, w ilosci od 10 mg do 100 mg na 1 ml nosnika.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku podaje sie w dawkach zapewniajacych pozada¬ nej aktywnosci bez wywolywania efektów ubocz¬ nych. Przy leczenilu ludzi, zwiazki te dogodnie po¬ daje sie doroslym w jednostkowych Rawkach zawie¬ rajacych nie mniej niz 50 mg i nie wiecej niz 2500 mg, korzystnie 100—1000 mg skladnika aktywnego w postaci zwiazku o wzorze 1, w kompozycji jak wyzej. . „ ¦.....'..¦¦-,.¦; . ..,..'. < Okreslenie „dawka -jednostkowa" oznacza jed- tiostke, to znaczy pojedyncza dawke o wielkosci do¬ stosowanej do podawania pacjentom, dogodna do pakowania i transportu, w postaci trwalej fizycz¬ nie, niezmiennej porcji zawierajacej substancje aktywna jako taka lub w. mieszaninie ze stalymi luj) cieklymi rozcienczalnikami,, nosnikami rozpu¬ szczalnikami i/lub substancjami pomocniczymi..: W postaci dawki jednostkowej zwiazek terapeu¬ tyczny podawac mozna raz dziennie lub kilka razy dziennie we wlasciwych odstepach czasu, uwzgled¬ niajac jednakze w kazdym przypadku stan pacjen¬ ta, i wskazania lekarza.Dzienna dawka wynosi wiec korzystnie 0,25—15 g zwiazku o wzorze 1, lub sklada sie z odpowiedniej ilosci soli tego zwiazku zdefiniowanej powyzej, przy czym dawke te dzieli sie na kilka dogodnych dawek pojedynczych.Przy dlugotrwalym leczeniu pacjentów cierpia¬ cych na choroby infekcyjne wlasciwa postacia pre¬ paratów farmaceutycznych sa tabletki lub kapsul¬ ki, w postaci kompozycji stopniowo uwalniajacych substancje terapeutyczna.W praktyce weterynaryjnej omówione wyzej kompozycje farmaceutyczne moga byc równiez wy¬ korzystywane, korzystnie w postaci dawek jedno¬ stkowych zawierajacych od 50 mg do 25 g zwiazku o wzorze 1 lub odpowiednia ilosc soli tego zwiaz¬ ku.W leczeniu stanów chorobowych piersi, zwlaszcza zapalenia wymion u bydla, srodek przeciwbakteryj- ny podawac mozna poprzez drogi mleczne w postaci cieklej lub pólcieklej, takiej jak masc, lub w po¬ staci granulek wraz z zasadniczo nierozpuszczalnym w olejach srocjkiem wiazacym.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku podaje sie w sposób typowy w ilosci 3—200 mg/ kilogram masy ciala pacjenta/dzien (co odpowia¬ da, w przypadku doroslych pacjentów-ludzi dawce 0,25—15 g dziennie) lub w przypadku soli w ilosci odpowiadajacej podanej dawce zwiazku o wzorze 1.W leczeniu pacjentów zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku podaje sie niezaleznie lub wraz z innymi aktywnymi terapeutycznie zwiazka¬ mi, przykladowo z probenecidem (kwasem p-/dwu- propylosulfamylo/benzoesowym), pomocnymi w zwalczaniu infekcji bakteryjnej. Realizowac to mozna stosujac preparaty zawierajace kilka lub wszystkie aktywne terapeutycznie zwiazki, lub po¬ dajac te zwiazki w postaci niezaleznych preparatów równoczesnie lub we wlasciwych odstepach czasu.Przy leczeniu pacjentów dawke dzienna podaje sie w calosci lub w odpowiednio mniejszych por¬ cjach dwa, trzy lub cztery razy dziennie.Ponizsze przyklady blizej ilustruja sposób wedlug wynalazku Przyklad I. Chlorowodorek 6-(D-a-amino-a- -fenyloacetamido)penic/lanianu 1,1-dwuoks/dope- nicylanoiioksymetylu A. 6-[N-(l-metoksykarbonylopropen-2-ylo)-D-a- -amino-a-fenyloaceta.nidOj penicylanianu potasu Do zawiesiny 152 g {1,1 mola) weglanu potaso¬ wego w 1,25 litra d ,vumetyloformamidu dodaje sie 216 ml acetooctanu metylu i 403 g (1 mol) trójwo- dzianu ampicyliny, po czym mieszanine miesza sie w temperaturze poKojowej w ciagu 2 godzin- a na¬ stepnie w temperaturze 0—5°C-w ciagu 4 godzin.Po dodaniu-, 6 litrów eteru mieszanie kontynuuje sie w ciagu 5 minut, po czym mieszanine pozostawia sie w temperaturze 0—5°C w ciagu 30 minut. Po zdekantowaniu rozpuszczalnika pozostalosc przemy¬ wa sie terem (2X2 litry) jak powyzej, a nastepnie rozpuszcza w 2 litrach acetonu. Po odsaczeniu sub¬ stancji nierozpuszczalnych, a przesacz rozciencza 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60125070 9 10 2 litrami izopropanolu i zaszczepia. Pa dodatkowym rozcienczeniu 5 litrami izopropanolu i zatezeniu mieszaniny pod zmniejszonym cisnieniem do obje¬ tosci okolo 5 litrów, nastepuje wytracenie bezbarw¬ nego krystaliczngeo produktu Mieszanine pozosta¬ wia sie na noc w lodówce, po czym krysztaly odsa¬ cza sie, przemywa izopropanolem (2X300 ml) i ete¬ rem (2X500 ml) i suszy, otrzymujac 422 g zadanego zwiazku.B. Chlorowodorek 6-(D-a-amino-a-fenyloacetami- do)penicylanianu 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksyme- tylu Do roztworu 53,4 g (0,11 mola) produktu z punktu A w 200 ml dwumetyloformamidu dodaje sie 28,2 g (0,1 mola) 1,1-dwuoksydopenicylanianu chloromety- lu, po czym mieszanine reakcyjna miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 18 godzin, a nastepnie rozciencza 600 ml octanu etylu i przemywa nasyco¬ nym wodnym roztworem chlorku wapniowego (4 X X*200 ml). Warstwe organiczna klaruje sie przez przesaczenie i zateza pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 250 ml. Do przesaczu dodaje sie 150 ml wody i odczyn mieszaniny doprowadza sie sie do wartosci pH 2,5 za pomoca 4n HC1 sto¬ sujac mieszanie. Podczas trwania hydrolizy utrzy¬ muje sie te wartosc pH przez dodawanie kwasu.Po zakonczeniu wchlania kwasu faze wodna od¬ dziela sie, klaruje przez przesaczenie i liofilizu¬ je, otrzymujac zwiazek tytulowy w postaci bez¬ barwnej piany.Widmo NMR (H^O) 8: 1,38 (s, 6H, 2-CH3), 1,46 (s, 3H, 2-CH3), 1,58 (s, 3H, 2-CH3), 3,56 (m, 2H, 6a-H i 6a- -H), 4,60 (s, 1H, 3-H), 4,63 (s, 1H, 3-H), 5,03 (m, 1H, 5-H), 5,27 (s, 1,H, CH-NH2), 5,53 (s, 2H, 5-H i 6-H), 5,97 (bs, 1H, OCH20) i 7,53 (s, 6H, aromat. CH) ppm.Jako wzorzec wewnetrzny stosuje sie czterometylo- silan (TMS).Przyklad II. Chlorowodorek 6-(D-a-amino-u- -fenyloacetamido)-penicylinianu 1,1-dwuoksydope- nicylanoiloksymetylu.Do roztworu 277 g (0,57 mola) 6-[N-l-metoksykar- bonylopropen-2-ylo)-D^aamino-a-fenyloacetamido] penicylinianu potasu w 1 litrze dwumetyloformami¬ du dodaje sie w trakcie mieszania w temperaturze 5°C 187 g (Q,5 mola) 1,1-dwuoksydopenicylanianu jodometylu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w tem¬ peraturze 5—10°C w ciagu 15 minut, po czym wle¬ wa sie ja w trakcie mieszania do mieszaniny 4 li¬ trów octanu etylu i 2 litrów nasyconego wodnego roztworu chlorku wapniowego ochlodzonej do tem¬ peratury lodu. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku wapniowego (2X1 litr), przesacza i zateza pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 1 litra.Po dodaniu 500 ml wody i 500 ml n-butanolu gru¬ pe zabezpieczajaca grupe aminowa usuwa sie dro¬ ga hydrolizy przy wartosci pH 2,5 przez wkroplenie 4n HC1 (okolo 120 ml) w trafcie mieszania Po za¬ konczeniu dodawania kwasu do mieszaniny dodaje sie stosujac mieszanie 1 litr eteru i 500 ml wody, po czym faze wodna oddziela sie, a faze organiczna reekstrahuje 500 ml wody.. Polaczone ekstrakty wodne przemywa sie 500 ml eteru, po czym dodaje sie 640 g chlorku sodu i 2 litry dwuchlorometanu i mieszanine miesza w ciagu 15 minut. Po oddzie¬ leniu fazy organicznej faze wodna ekstrahuje sie 1 litrem dwuchlorometanu. Polaczone ekstrakty or¬ ganiczne suszy sie (MgS04) i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 500 ml.Po dodaniu 200 ml butanopu-2 powstala mieszanine pozostawia sie w ciagu nocy w lodówce. Wytraco¬ ny osad odsacza sie, przemywa butanonem-2 (2X.X100 ml) i eterem (2X200 ml) i suszy, otrzymujac zwiazek tytulowy w postaci krystalicznego proszku o Trudnej do okreslenia temperaturze topnienia, ule¬ gajacy rozkladowi w temperaturze 150—170°C. +218° (c = l, IfyD).Przyklad III Chlorowodorek 6- fenyloacetamido)penicylanianu 1,1-dwuoksydopeni- cylanoiloksymetylu.A. 6- [(l-dwumetyloaminokarbonylopropen-2-ylo)- -D-a-amino-a-fenoyloacetamido] penicylanian pota¬ su.Do roztworu 27,3 g (48 mmola) 6-[N-(l-dwumety- loaminokarbonylopropen-2-ylo)-D-a-amino-a-feny- loacetamido] penicylanianu trójetyloamoniowego w 1 litrze acetonu wkrapla sie 1 m roztwór 2-etylo- propanckarboksylanu potasu w acetonie (49 ml), po czym w ciagu 2 godzin prowadzi sie mieszanie w temperaturze pokojowej. Wytracony osad odsa¬ cza i rekrystalizuje z mieszaniny metanolu imizo- propanolu otrzymujac zadany zwiazek o tempera- urze topnienia 201—203°C (z rozkladem). [a]^ +174°(c = l, woda).B. Chlorowodorek 6-(D-a-amino-a-fenyloaceta- mido) penicylanianu 1,1-dwuoksydopenicylanoilo- ksymetylu.Do ochlodzonego do temperatury lodu roztw,oru 5,49 g (11 mola) produktu z punktu B w 25 ml dwu¬ metyloformamidu dodaje sie 3,73 g (10 mmola) 1,1- -dwutlenku penicylanianu jodometylu, po czym mieszanine miesza sie w temperaturze 5°C w ciagu 30 minut. Po rozcienczeniu 100 ml octanu etyju mie¬ szanine ekstrahuje sie woda (4Xi25 ml) i nasyconym wodnym roztworem NaCl Y(25 ml) Faze organiczna suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem do polowy objetosci. Po dodaniu 25 ml wody odczyn mieszaniny doprowadza sie do wartosci pH 2,5 za pomoca 2n HC1, stosujac mieszanie. Podczas hydrolizy ta wartosc pH utrzymuje sie przez doda¬ wanie HC1. Gdy wchlanianie kwasu konczy sie (po okolo 30 minutach) faze wrodna oddziela sie i liofi¬ lizuje, otrzymujac po krystalizacji z mieszaniny etanolu i butanonu-2 zadany zwiazek, identyczny z opisanym w przykladzie II.Przyklad IV. 6-(D-a-amino-a-fenyloacetami- do) penicylanian 1,1-dwuoksydopenicylanoilpksyme- tylu./ , Do zimnego (5PC) roztworu 631 mg zwiazku z przykladu III w 10 ml wody dodaje sie 10 ml oc¬ tanu etylu, po czym stosujac mieszanie odczyn mie¬ szaniny doprowadza sie do wartosci pH za pomoca 0,5M wodnego roztworu NaHCOj. Warstwe wodna oddziela sie, przemywa woda, suszy (MgSQ4) i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymu¬ jac zwiazek tytulowy w postaci bezbarwnej sub¬ stancji stalej krystalizujacej z izopropanolu Zwia¬ zek ma trudna do okreslenia temperature topnie- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60125 079 II 12 nia i ulega powolnemu rozkladowi w temperaturze 150°C. [a]g + 100o(c = 1, dioksan).Widmo IR (KBr): silne pasma przy 3400, 3300, 1800, 1785, 1755, 1680 i 1510 cm-1 Widmo NMR (CD3CN, TMS) 5: 1,40 s, 3H), 1,50 s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 2,08 (bs, 2H), 3,25 (dd, J = 16,6 Hz i J ='2,0'Hz, IH), 3,57 (dd, J = 16 Hz i J- 4,4 Hz, IH), 4,43 (s, IH), 4,48 (s, IH), 4,52 (s, IH), 4,77 (dd, J = 2,0 Hz i J = 4,4 Hz ,1H), 5,55 (m, 2H), 5,86 (s, 2H), 7,33 (s, 5H) i 8,16 (m, IH) ppm.Przyklad V. Chlorowodorek 6-(d-a-amino-a- -fenyloacetamido)-penicylanianu l-(l,l-dwuoksy- dopenicylanoiloksy)etylu.Stosujac tok postepowania z przykladu IB z uzy¬ ciem 1,1-dwuoksydopenicylanianu 1-chloroetylu za¬ miast 1,1-dwuoksydopenicylanianu chlorometylu, otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci bezbarw-^ nej piany.Przy k l a d VI. Chlorowodorek 6-(D-a-amino- -a-fenyloacetamido)-penicylanianu l-(l,l-dwuoksy- dopenicylanoiloksy)etylu Stosujac tok postepowania z przykladu II z uzy¬ ciem 1,1-dwuoksydopenicylanianu 1-jodoetylu za¬ miast . 1,1 dwuoksydopenicylanianu jodometylu, otrzymuje sie zwiazek tyulowy w postaci bezposta¬ ciowej substancji.Widmo NMR (D20) 6: 1,38 (s, 6H, 2-(CH3), 1,43 (s, 3H, 2-CH3), 1,55 (s, 3H, 2-CH3), 1,56 d(, 3H, CHCHs), 3,50 (m, 2H, 6 i 4,59 (2s,lH, 3-H), 4,86 (m, IH, 5-H), 5,26 (s, IH, CHNH2), 5,51 (s, 2H, 5-H i 6-H), 6,95 (m, IH, CHCH*) i 7,51 (s, 5H aromat. CH) ppm.Przyklad VII. Chlorowodoroek 6-[D-a-amino- -a- dwuoksydpipenicylanoiloksymetylu , .A, 6-[N-(l-metoksykarbonloypropen-2-ylo)-D-a- -amino-a^(p-hydroksyfeoylo)-acetamido] penicyla- njan, potasu JDo zawiesiny 15,2 g (0,11 mola) weglanu potaso¬ wego i 4-1,9 g (0,1 mola) trójwodzianu amoksycyliny w 250 ml dwumetyloformamidu dodaje sie 21,6 ml (0,2 mola) acetooctanu metylu i mieszanine miesza sie. w temperaturze pokojowej w ciagu 4 godzin. Po dodaniu 1 litra eteru i mieszaniu w ciagu 10 minut faze rozpuszczalnika dekantuje sie, a pozostalosc przesnywa eterem (3,X300 ml) Otrzymana substan¬ cje stala rozpuszcza sie w 500 ml metanolu, przesa¬ cza roztwór w celu usuniecia skladników nierozpu¬ szczalnych, a przesacz rozciencza 1,5 litra izopropa- nolu, zaszczepia i pozostawia na noc w lodówce.Krysztaly odsacza sie, przemywa izopropanolem i suszy, otrzymujac 35,2 g zadanego zwiazku.B. Chlorowodorek 6-[D-a-amino-a-(-hydroksyfe- nylo)acetamido]penicylanianu 1,1-dwuoksydopeni- cylanoiloksymetyiu Do zawiesihy 10,03 g (20 mmoli) produktu z punk¬ tu A w 100 ml dwumetyloformamidu dodaje sie w temperaturze fr—5° 7,46 g (20 mmoli) 1,1-dwu¬ oksydopenicylanianu jodometylu i mieszanine mie¬ sza sie w tej temperaturze w ciagu 10 minut, a na¬ stepnie w ciagu 20 minut w temperaturze pokojo¬ wej. Powstaly roztwór rozciencza sie 400 ml octanu etylu i przemywa kolejno woda (2X100 ml) i nasy¬ conym wodnym roztworem NaCl (2X200 ml). Faze organiczna oddziela sie, suszy (MgS04) i odparowu¬ je pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpu¬ szcza sie w 250 ml tetrahydrofuranu, do roztworu dodaje 150 ml wody i grupe zabezpieczajaca grupe 5 aminowa usuwa droga hydrolizy przy pH 2,5. Od¬ czyn utrzymuje sie wkraplajac 0,5n HC1 w trakcie mieszania mieszaniny rekacyjnej. Gdy wchlanianie kwasu ustaje okolo 15 minut) mieszanine miesza sie jeszcze w ciagu 15 minut, po czym pod zmniej- 10 szonym cisnieniem odparowuje sie THF. Wodny roztwór przemywa sie 100 ml octanu etylu i 100 ml eteru, klaruje przez przesaczenie i liofilizacje, otrzy¬ mujac zwiazek tytulowy w postaci bezpostaciowego proszku. 15 Widmo NMR «CD3)2SO TMS) 6: 1,37 (s, 6H, 2-CH), 1,50 (s, 6H, 2-CH3), 3,46 (m, 2H, 6 (s, IH, 3-H), 4,57 (s, IH, 3-H), 5,04 (bs, IH, CH, NHJ, 5,27 (m, IH, 5-H), 5,58 (m, 2H, 5-H i 6-H), 5,96 (bs, 2H, OCH20), 6,87 i 7,37 (2d, J = 8,5 Hz, 4H, aromat. 20 CH) ppm.Przyklad VIII. Chlorowodorek 6-[D-a-amino- -a-(p-hydroksyfenylo)acetamido]-penicylanianu 1- -(l,l-dwuoksydopenicylanoiloksy)etylu.Stosujac tok postepowania z punktu B przykladu 25 VII z uzyciem 1,1-dwuoksydopenicylanianu 1-jodo¬ etylu zamiast 1,1-dwuokcydopenicylanianu jodome¬ tylu, otrzymuje sie tytulowy zwiazek w postaci bez¬ barwnego proszku.Widmo IR (KBr): silne pasma przy 1785 1690 i 1655 30 cm"1.Przyklad IX Chlorowodorek 6-(D-a-amino- -a-fenyloacetamido)penicylanianu 6(3-bromopenicy- lanianoiloksymetylu.Roztwór 0,68 g (1,4 mmola) 6-[N-(l-metoksykar- 35 bonylopropen-2-ylo)-D-a-amino-a-penyloacetamido] penicylanianu potasu i 0,60 g (1,4 mola) 6|3-bromo- penicylanianu jodometylu w 10 ml dwumetylofor¬ mamidu miesza sie w ciagu 4 godzin w temperatu¬ rze 0—5°C, po czym mieszanine reakcyjna rozcien- 40 cza sie 40 ml oziebionego do temperatury lodu oc¬ tanu etylu i przemywa nasyconym wodnym roztwo¬ rem CaCl2 (4X10 ml). Faze organiczna oddziela sie, a po dodaniu 20 ml wody odczyn mieszaniny do¬ prowadza sie do wartosci pH 2,5 dodajac w trak- 45 cie mieszania 0,5n HC1. Podczas hydrolitycznego od- szczepiania grupy zabezpieczajacej grupe aminowa, wartosc pH utrzymuje sie przez dalsze dodawanie 0,5n HC1. Po ustaniu wchlaniania kwasu faze wod¬ na oddziela sie i przesacza, a przesacz liofilizuje, 50 otrzymujac tytulowy zwiazek w postaci bezbarw¬ nej piany.Widmo NMR (E^O) 6: 1,34 (s, 3H, 2-CH3), 1,36 (s, 3H, 2-CH3), 1,43 (s, 3H, 2-CH3), 1,58 (s,3H, 2-CH2), 4,54 (s, IH, 3-H), 4,57 (s, IH, 3-H), 5,24 (s, IH, 55 CHNH2), 5,46—5,62 (m, 4H, 5-H i 6-H), 5,88 (bs, 2H, OCH20), i 7,47 (s, 5H, aromat. CH) ppm.Przyklad X. Chlorowodorek 6-(D-a-amino-a- -fenyloacetamido)penicylanianu l,l-dwuoksy-6P-(2,6- -dwumetoksybenzamido) penicylanoiloksymetylu. 60 Do ochlodzonego do temperatury lodu roztworu 1,11 g (2 mmole) l,l-dwuketo-6 |M2,6-dwumetoksy- benzamido)penicylanianu jodometylu w 10 ml dwu¬ metyloformamidu dodaje sie 0,97 g (2 mmole) 6-[N- -(l-metoksykarbonylopropen-2-ylo)-D-a-amaino-a- <5 -fenyloacetamido]penicylanianu potasu i powstaly125079 13 li sie wydluzajac czas reakcji do "16 godzin (w tem¬ peraturze pokojowej) i liofilizujac produkt, zwiazek tytulowy w postaci bezbarwnego proszku.Widmo IR 5 Przyklad XV. Chlorowodorek 6^(D-a-amino-a- -fenyloacetamido)penicylanianu 6(3-jodopenicyla- noiloksymetylu Stosujac tok postepowania z przykladu IX z uzy¬ ciem 60-jodopenicylanianu jodometylu zamiast 6(3- io -bromopenicylanianu jodometylu, otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci bezbarwnej piany.Widmo NMR (DzO) 8: 1,33 (s, 3H, 2-CH3), 1,38 (s, 3H, 2-CH3), 1,45 (s, 3H, 2-tJH3), 1,60 (s, 3H, 2-CH3), 4,56 (s, IH, 3-H), 4,74 (s, IH, 3-H), 5,22 (s, IH, 15 X?HNH2), 5,3—5,7 (m, 4H, 5-H i 6-H), 5,92 (bs, 2H, OCH20) i 7,49 (s,5H, aromat. CH) ppm.Przyklad XVI. Chlorowodorek 6-(D-a-amino- -a-fenyloacetamido)penicylanianu 6 (3-chloropeni- cylanoiloksymetylu. 20 Stosujac tok postepowania z przykladu IX z uzy¬ ciem 6 (3-chloropenicylanianu jodometylu zamiast 6 P-bromopenicylanianu jodometylu, otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci bezbarwnej piany.Widmo IR (KBr): silne pasma przy 1790—1770 25 o 1690 cm"1.Przyklad XVII. Chlorodoworek 6-[D-a-amino- -a-(p-hydroksyfenylo)acetamido]penicylanianu 1 p- -bromopenicylanoiloksymetylu.Stosujac tok postepowania z punktu B przykladu 30 VII z uzyciem 6 ^-bromopenicylanianu jodometylu zamiast l-l,dwuoksydopenicylanianu jodometylu, otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci zóltawe¬ goproszku. j Widmo IR (KBr), silne pasma przy 1790, 1*775 i 1690 35 cm-1.Przyklad VXIII. Chlorowodorek 6-[D-a-ami- no-a-(p-hydroksyfenylo)acetamido]-penicylanianu 6 j3-jodopenicylanoiloksymetylu.Stosujac tok postepowania z punktu B przyklada 40 VII z uzyciem 6 P-jodopenicylanianu jodometylu zamiast 1,1-dwuoksydopenicylanianu jodometylu, otrzymuje sie zwiazek tytulowy jako bezpostacio¬ wy proszek.Widmo IR (KBr): silne pasma przy 1790, 1,775 i 1685 45 cm_1- roztwór miesza sie na lazni lodowej w ciagu 30 mi¬ nut Po rozcienczeniu mieszaniny reakcyjnej 40 ml octanu etylu i przemyciu woda (4X10 ml) oddziela sie faze organiczna i po dodaniu do niej 25 ml wo¬ dy grupe zabezpieczajaca grupe aminowa usuwa sie hydrolitycznie przy pH 2,5. Odczyn utrzymuje sie wkraplajac w trakcie mieszania In HC1. Po oddzie¬ leniu fazy wodnej liofilizuje sie ja otrzymujac zwiazek tytulowy w postaci bezbarwnego proszku.Widmo NMR (CDsOD, TMS) 8: 1,47 (s, 3H, 2-CH3), 1,50 (s, 6H, 2-CH3), 1,58 (s, 3H, 2-CH,), 3,83 (s, 6H, OCH3), 4,50 (s, IH, 3-H), 4,69 (s, IH, 3-H), 5,18 (s, IH, CHNH2), 5,21 (d, J = 4 Hz, IH, 5-H), 5,4—5,8 (m, 2H, 5-H i 6-H), 6,00 (m, 2H, OCH20), 6,27 (d, J = 4 Hz, IH, 6-H), 6,73 (d, 2H, aromat. 3-H i 5-H), 7,43 (t, IH, aromat. 4-H), i 7,53 (s, 5H, aromat. CH) ppm.Przyklad XI Chlorowodorek 6-(D-a-amino- -a-fenyloacetamido)-penicylanian u 1,1-dwuoksy- -6a-chloropenicylanoiloksymetylu Stosujac tok postepowania z przykladu IX z uzy¬ ciem l,l-dwuoksy-6(3-chloropenicylanianu jodomety¬ lu zamiast 6(3-bromopenicylanianu jcdomytelu, otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci bezbarw¬ nej piany.Widmo NMR (D20) 8: 1,35 (s, 6H, 2-CH3), 1,41 (s, 3H, 2-CH3), 1,53 (s, 3H, 2-CH3), 4,57 (s, IH, 3-H), 4,73 (s, IH, 3-H), 5,08 (s, IH, 5-H) lub 6-H), 5,26 (s, 1,H, CHNH2), 5,34 (IH, 5-H lub 6-H), 5,49 (s,2H, 5-H i 6- -H), 5,94 (b, 2H, OCH20) i 7,49 (s,5H, aromat. CH) ppm.Przyklad XII. Chlorowodorek 6-(D-a-amino-a- -fenyloacetamido)penicylanianu l,l-dwuoksydo-6a- -bromopenicylanianoiloksymetylu Stosujac tok postepowania z przykladu IX z uzy¬ ciem l,l-dwuketo-6a-bromopenicylaninu jodoetylu zamiast 6(3-bromopenicylanianu jodometylu, otrzy¬ muje sie tytulowy zwiazek w postaci bezbarwnej piany.Widmo NMR (DzO) 8: 1,36 (s, 6H, 2-CH3), 1,41 (s, 3H, 2-CH?), 1,54 (s, 3H, 2-CH3), 4,57 (s, IH, 3-H), 4,71 (s, IH, 3-H), 5,09 (s, IH, 5-H lub 6-H), 5,27 (s, IH, CHNH2), 5,35 (s, IH, 5-H lub 6-H), 5,50 (s, 2H, 5-H lub 6-H), 5,95 (b, 2H, OCH20) i 7,50 (s, 5H, aromat.CH) ppm Przyklad XIII. Chlorowodorek 6—(D-a-ami- no-a-fenyloacetamido)penicylanianu klawulanoilo- ksymetylu.Stosujac tok postepowania z punktu B przykla¬ du I z uzyciem klawulanianu chlorometylu zamiast 1,1-dwuoksydopenicylanianu chlorometylu, otrzymu¬ je sie tytulowy zwiazek w postaci bezbarwnego proszku.Widmo NMR ((CD3)2SO, TMS) 8: 1,30 (s, 3H, 2-CH3), 1,44 (s, 3H, 2-CH3), 3,12 (d, J = 17Hz, IH, 6-H), 3,65 (dd, J = 17Hz, J = 3Hz, IH, 6-H), 4,00 (m, 2H, CHjjOH), 4,42 (s, IH, 3-H), 4,75 (m, IH, -CH =), 5,15 (bs, IH, 3-H), 5,40^5,75 (m, 3H, 5-H, 6-H, i CHNH2), 5,85 (ABq, 2H, OCH20), 7,50 (m. 5H aromat. CH), i 9,45 (d, J = 7H, IH, CONH) ppm.Przyklad XIV. Chlorowodorek 6-[D-a-amino- -a-(-hydroksyfenylo)acetamido]-penicylanianu kla- wulanoiloksymetylu.Stosujac tok postepowania z punktu B przykladu VII z uzyciem klawulanianu chlorometylu zamiast 1,1-dwuoksydopenicylanianu jodometylu, otrzymuje Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków p-lak- tamowych o wzorze 1, w którym R± oznacza grupe fenylowa, grupe 4-hydroksyfenylowa, grupe 1,4-cy- kloheksadienylowa lub grupe 3-tienylowa, R2 ozna¬ cza pierwszorzedowa grupe aminowa, R3 oznacza atom wodoru lub nizsza- grupe alkilowa, arylowa lub aralkilowa, korzystnie grupe metylowa, feny¬ lowa lub benzylowa, a A oznacza grupe o wzorze 2, w którym R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, a takze soli zwiazków p wzorze 1 z farmakologicz¬ nie dopuszczalnymi nietoksycznymi kwasami, czy¬ stych diastereoizomerów zwiazków o wzorze 1, mie¬ szanin tych diastereoizomerów lub soli tych diaste- reoizomerów oraz ich mieszanin, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym A, Ri i R3 maja wy¬ zej podane znaczenie, a B oznacza grupe zabezpie¬ czona grupe aminowa poddaje sie reakcji hydroli¬ zy, a nastepnie wytworzony zwiazek o wzorze 1 wy- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60125 079 15 16 odrebnia sie w postaci wolnej lub w postaci soli, w postaci czystych diastereoizomerów lub miesza¬ niny tych diastereoizomerów, badz tez w postaci soli czystych diastereoizomerów lub ich mieszanin. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ja¬ ko zwiazek wyjsciowy stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze 5, w którym B oznacza grupe l-(N,N-dwumety- loamiro)karbonylopropenylo-2-aminowa, A oznacza grupe o wzorze 2, w którym R4 i R5 oznaczaja ato¬ my wodoru, R1 oznacza grupe fenylowa a Rs ozna¬ cza atom wodoru. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ja¬ ko zwiazek wyjsciowy stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze 5, w którym B oznacza grupe 1-metoksykarbo- nylopropenylo-2-aminowa, A oznacza grupe o wzo-< rze 2, w którym R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru R1 oznacza grupe fenylowa, a R* oznacza atom wo¬ doru. 4. Sposób wytwarzania nowych zwiazków |3-lak- tamowych o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe fenylowa, grupe 4-hydroksyfenylowa, grupe l,4-cyj kloheksadienylowa lub grupe 3-tienylowa, R« ozna¬ cza pierwszorzedowa grupe aminowa, R» oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, arylowa 10 15 lub aralkilowa, korzystnie grupe metylowa, feny¬ lowa lub benzylowa, a A oznacza grupe o wzorze 2, w którym R4 oznacza atom wodoru lub chlorow¬ ca, a R5 oznacza atom wodoru, grupe aminowa lub grupe 2,6-dwumetoksybenzamidowa, przy czym co najmniej jeden z podstawników R4 i R5, lecz tylko jeden, oznacza atom wodoru lub tez A oznacza gru¬ pe o wzorze 3, w którym R6 oznacza atom chlorow¬ ca, lub tez A oznacza grupe o wzorze 4, w którym R7 oznacza grupe hydroksylowa, a takze soli zwiaz¬ ków o wzorze 1 z farmakologicznie dopuszczalny¬ mi nietoksycznymi kwasami czystych diastereoizo¬ merów zwiazków o wzorze 1, mieszanin tych dia¬ stereoizomerów lub soli tych diastereoizomerów oraz ich mieszanin, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 5, w którym Ri, Rj i A maja wyzej podane zna¬ czenie, a B oznacza zabezpieczona grup^ aminowa, poddaje sie reakcji hydrolizy, a nastepnie wytwo¬ rzony zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie w posta¬ ci wolnej lub w postaci soli, w postaci czystych diastereoizomerów lub mieszaniny tych diastereo¬ izomerów, badz tez w postaci soli czystych diaste¬ reoizomerów lub ich mieszanin.RrCH-CO-NH^ " 9 k H C-O-CH-A Wzórf n ,0 0 H H Rr-CH-CO-NH^J "e B k/zor5 t?ZCr 4 ZGK 2313/11100/84 — 80 egz Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL