PL118592B1 - Process for preparing novel 2-cyano-3-azabicyclo/3,1,0/hexanesana - Google Patents
Process for preparing novel 2-cyano-3-azabicyclo/3,1,0/hexanesana Download PDFInfo
- Publication number
- PL118592B1 PL118592B1 PL1979216849A PL21684979A PL118592B1 PL 118592 B1 PL118592 B1 PL 118592B1 PL 1979216849 A PL1979216849 A PL 1979216849A PL 21684979 A PL21684979 A PL 21684979A PL 118592 B1 PL118592 B1 PL 118592B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- azabicyclo
- hexane
- solution
- cyano
- ether
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- -1 alkali metal bisulfite Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 15
- JFUYLMCSIHJLOX-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1NCC2CC12 JFUYLMCSIHJLOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000013638 trimer Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- HGWUUOXXAIISDB-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1NCC2CC21 HGWUUOXXAIISDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 5
- QYCLXTCXSIUGSB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1N(Cl)CC2CC21 QYCLXTCXSIUGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 4
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical group N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- XDCBRQMISDNUJN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1N(Br)CC2CC21 XDCBRQMISDNUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Inorganic materials Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLWFMZKPPHHHCB-WSOKHJQSSA-N (1r,2s)-cyclopropane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H]1C(O)=O RLWFMZKPPHHHCB-WSOKHJQSSA-N 0.000 description 1
- CVKMFSAVYPAZTQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(C)C(O)=O CVKMFSAVYPAZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWYNHXMZWYVAJS-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.1.0]hex-1-ene Chemical compound C1NC=C2CC21 ZWYNHXMZWYVAJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJXYUEOVOQGJGV-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCC2CC21 WJXYUEOVOQGJGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBDOTWVUXVXVDR-UHFFFAOYSA-N 3-azoniabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1NCC2CC12 JBDOTWVUXVXVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQEHGZOASMRNJW-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1C2CC2CN1CC1=CC=CC=C1 OQEHGZOASMRNJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N Calcium hypochlorite Chemical compound [Ca+2].Cl[O-].Cl[O-] ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PWHXJNJAFHXYCX-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.O.O.O.O.B(O)(O)O Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.B(O)(O)O PWHXJNJAFHXYCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- RMXVHZFHSKRNJN-UHFFFAOYSA-N chlorourea Chemical compound NC(=O)NCl RMXVHZFHSKRNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical class ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 230000008635 plant growth Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N sodium;hydron;carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 230000009105 vegetative growth Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego 2-cyjano-3- azabicyklo[3,l,0] heksanu, uzytecz¬ nego jako pólprodukt do otrzymywania srodków biologicznie czynnych.Wiadomo, np. z polskiego opisu patentowego nr 101381, ze 2-karboksy-3- azabicyklo[3,l,0]heksan oraz niektóre jego sole i estry wykazuja bardzo cenne dzialania biologiczne, to znaczy posiadaja wlasciwosci wyjalo- wiania pylników meskich a takze obnizania wzrostu wegetacyjnego roslin. Jednakze uklad pierscieniowy 2-karbo- ksy- 3-azabicyklo[3^1,0]heksanu jest wyjatkowo trudny do zsyntetyzowania.Obecnie znaleziono nowa wieloetapowa synteze tego zwiazku, w której wychodzi sie z 3-azabicyklo[3,l,0]- heksanu. Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowego zwiazku, który jest stosowany w tej syntezie.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania 2-cyjano-3-azabicyklo[3,l,0] heksanu o wzorze 1 polega na reakcji 3-azabicyklo[3,l,0]heksenu-2 i/lub jego trimeru z wodorosiarczynem metalu alkalicznego w celu utworzenia addycyjnego zwiazku wodorosiarczynowego, który nastepnie poddaje sie reakcji z cyjankiem metalu alkalicz¬ nego.Jako wodorosiarczyn metalu alkalicznego stosuje sie korzystnie wodorosiarczyn sodowy, a jako cyjanek metalu alkalicznego — cyjanek sodowy.Reakcje korzystnie prowadzi sie traktujac roztwór 3-azabicyklo[ 3,l,0]heksenu-2 i/lub jego trimeru wod¬ nym roztworem wodorosiarczynu sodowego, w temperaturze pokojowej. Do otrzymanej mieszaniny dwufazowej dodaje sie cyjanku metalu alkalicznego, korzystnie wroztwoirze wodnym w temperaturze pokojowej, uzyskujac w wyniku 2-cyjano-3-azabicyklo[3,l,0]heksan w postaci roztworu w warstwie organicznej. Produkt wydziela sie z roztworu po rozdzieleniu faz, odpedzajac z warstwy organicznej rozpuszczalnik, a pozostalosc ekstrahujac rozpuszczalnikiem, np. eterem i odpedzajac rozpuszczalnik z ekstraktu eterowego.W obu przejsciach sposobu wedlug wynalazku korzystnie stosuje sie zasadniczo równomolowe ilosci rea¬ gentów.Wyjsciowy 3-azabicyklo[3,l,0]heksen-2 i/lub jego trimer mozna wytwarzac na drodze odszczepiania czaste¬ czki chlorowcowodoru od 3-bromo-lub 3-chloro-3-azabicyklo[3,l,0]-heksanu przy uzyciu odpowiedniego srodka2 118 592 odszczepiajacego. Uzyskany produkt mozna w razie potrzeby wydzielic z mieszaniny lub stosowac in situ w spo¬ sobie wedlug wynalazku, korzystnie po usunieciu z mieszaniny soli nieorganicznych.Odszczepianie czasteczki chlorowcowodoru mozna prowadzic przy uzyciu dowolnego, korzystnego srodka odszczepiajacego, takiego jak silna zasada organiczna, np. trójetyloamina lub pirydyna, w roztworze niewodnym, lub silna zasada nieorganiczna, np. wodorotlenek sodowy, w wodnym lub niewodnym roztworze. Korzystnymi rozpuszczalnikami polarnymi sa np. etery, alkoholu lub woda.Szczególnie korzystnymi reagentami sa roztwory alkoholowe, zwlaszcza roztwór nizszego alkanolu, wodo¬ rotlenków lub alkoholanów metalu alkalicznego. Reakcje prowadzi sie dogodnie w temperaturze do 150°C, korzystnie w zakresie 0-80°C. Dogodnie jest prowadzic reakcje w temperaturze wrzenia uzytego rozpuszczalni¬ ka. Czasami dogodne sa nizsze temperatury, na przyklad 0—20° C.Nalezy przyjac, ze w wyniku reakcji odszczepienia chlorowcowodoru uzyskuje sie roztwór zawierajacy glównie monomer 3-azabicyklo[3,l,0]heksenu-2 o wzorze 2. Po odpedzeniu rozpuszczalnika uzyskuje sie osad, który na podstawie analizy widma NMR uwaza sie za trimer o wzorze 2a.W wyniku ponownego rozpuszczenia osadu trimeru uzyskuje sie roztwór, w którym trimer znajduje sie w równowadze z monomerem, przy czym stezenie kazdej z tych odmian zalezy od stopnia rozcienczenia roztwo¬ ru. Sposób wedlug wynalazku mozna prowadzic niezaleznie od wzajemnego stosunku monomeru i trimeru w roz¬ tworze. 3-chloro- lub 3-bromo-3-azabicyklo[3,l,0]heksan mozna wytwarzac np. na drodze, odpowiednio, chlorowa¬ nia lub bromowania 3-azabicyklo[3,l,0]heksanu lub jego soli addycyjnej z kwasem, takiej jak np. chlorowodorek.Do reakcji tej mozna uzyc dowolnego srodka chlorujacego lub bromujacego zawierajacego „czynny" lub „dodatni" atom chlorowca. Ten rodzaj srodka chlorowcujacego jest opisany i poparty przykladami w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 449 421.Typowymi srodkami chlorujacymi tego rodzaju sa N-chlorobursztynimid, N-chloromocznik oraz pochodne kwasu podchlorawego, takie jak podchloryn sodowy, podchloryn wapniowy lub podchloryn III-rz.butylu. Chlo¬ rowanie lub bromowanie mozna prowadzic wjednym rozpuszczalniku, np. w eterze, lub w dwufazowym ukla¬ dzie cieklych rozpuszczalników np. w ukladzie ciekly weglowodór/woda. Reakcje korzystnie jest prowadzic w temperaturze pokojowej lub nieco nizszej. Produkt mozna wydzielac z mieszaniny poreakcyjnej w typowy sposób, przy tym, gdy reakcje prowadzi sie w eterze, uzyskany w jej wyniku roztwór mozna stosowac bezposred¬ nio w nastepnym przejsciu sposobu wedlug wynalazku.Sól addycyjna z kwasem, np. chlorowodorek, mozna chlorowac na drodze reakcji z wodnym roztworem podchlorynu metalu alkalicznego prowadzonej w obecnosci zasady, np. wodoroweglanu sodowego, sluzacej do uzyskania wolnej zasady in situ. Sól chlorowodorowa korzystnie jest dodawac do mieszaniny roztworu srodka chlorujacego i wodoroweglanu, w temperaturze od okolo 0°C do okolo 15°C.Uzyskany produkt mozna wydzielic z mieszaniny na drodze ekstrakcji rozpuszczalnikiem, np. eterem.Otrzymany roztwór produktu mozna korzystnie stosowac w nastepnym przejsciu sposobu wedlug wyna¬ lazku.Takwiec wytworzenie 2-cyjano-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu obejmuje: — reakcje 3-azabicyklo[3,l,0]heksanu lub jego soli addycyjnej z kwasem z odpowiednim srodkiem chlorujacym lub bromujacym w celu wytworzenia 3-clioro- lub 3-bromo-3-azabicyklo[3,l,0] heksanu, - odszczepienie czasteczki chlorowcowodoru od przynajmniej czesci uzyskanego produktu za pomoca odpowied¬ niego srodka i utworzenie 3-azabicyklo[3,l,0]- heksenu-2 i/lub jego trimeru, — reakcje co najmniej czesci uzyskanego produktu z wodorosiarczynem sodowym w celu utworzenia adduktu wodorosiarczynowego, oraz - reakcje co najmniej czesci uzyskanego zwiazku addycyjnego z cyjankiem metalu alkalicznego w celu wytworze¬ nia 2-cyjano-3-azabicyklo[3,l,0] heksanu.W 2-cyjano-3-azabicyklo[3,l,0]heksanie grupa 2-cyjanowa moze zajmowac polozenie cis lub trans w sto¬ sunku do mostkowej grupy metylenowej, a ponadto w przypadku kazdego z tych izomerów geometrycznych wystepuje para izomerów optycznych zwiazanych z asymetrycznym atomem wegla w pozycji 2. W pewnych zastosowaniach sposobu wedlug wynalazku preferuje sie wytwarzanie niektórych z opisanych wyzej izomerów. 2-cyjano-3-azabicyklo[3,l,0]heksan poddany hydrolizie lub alkoholizie daje 2-karboksy-3-azabicyklo[3,l,0] heksan o wzorze 3, jego sól i/lub ester, które to zwiazki, jak wspomniano, posiadaja wlasnosci wyjalowiania pylników meskich oraz obnizania wzrostu wegetacyjnego roslin. Hydrolize mozna np. prowadzic utrzymujac pochodna cyjanowa wraz z wodnym roztworem kwasu w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna.Takie hydrolizowanie moze prowadzic do wytworzenia soli addycyjnej z kwasem zwiazku o wzorze 3.Alternatywne hydrolizowanie polega na poddaniu pochodnej cyjanowej dzialaniu wodorotlenku borowego,118 592 3 w wyniku czego uzyskuje sie sól borowa kwasu o wzorze 3, która z kolei mozna poddac dzialaniu kwasu siarkowego, uzyskujac w wyniku wolny kwas o wzorze 3. Przez ogrzewanie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna zwiazku cyjanowego w obecnosci alkoholu i suchego chlorowodoru otrzymuje sie ester kwasu o wzorze 3 lub jego chlorowodorku. 3-azabicyklo[3,l ,0]heksan mozna wytworzyc sposobem obejmujacym: - reakcje kwasu cis-cyklopropanodwukarboksylowego-1,2 lub jego bezwodnika z benzyloamina i w wyniku uzy¬ skuje sie 3-benzylo-3-azabicyklo[3,l,0]heksanodion-2,4, - reakcje uzyskanego zwiazku z kompleksowym zwiazkiem wodorku glinowego jako srodkiem redukujacym, w celu zredukowania grup karbonylowych i wytworzenia 3-benzylo-3-azabicyklo- [3,l,0]heksanu, oraz - konwersje wytworzonego zwiazku w 3-azabicyklo[3,l,0]heksan na drodze wodorolizy wiazania benzylowego.Pelny opis powyzszego sposobu podany jest w polskim opisie patentowym nr 116900.Ponizsze przyklady ilustruja wynalazek, z których przyklad II opisuje wytworzenie biologicznie czynnego zwiazku.Przyklad I. A. (cis, trans)-2-cyjano-3-azabicyklo[ 3,l,0]heksan (zwiazek 1).Mieszanine 11,8 g (0,9855 mola) N-chlorobursztynimidu, 4,16 g (0,05 mola) 3-azabicyklo[3,l,0] heksanu wytworzonego sposobem opisanym w opisie patentowym nr 116900, przyklad I, i 250 ml eteru mieszano przez 2,5 godziny w temperaturze pokojowej, przesaczono, przesacz przemyto woda (2 x 100 ml) i solanka (1 x 50 ml), wysuszono nad MgS04 i ostroznie zatezono, stosujac 40-cm kolumne Vigreux, do calkowitej objetosci okolo 40 ml.Uzyskany roztwór zawierajacy 3-chloro-3-azabicyklo[3,l,0] heksan wkroplono w ciagu 30 minut do chlo¬ dzonego w mieszaninie wody z lodem i mieszanego roztworu 3,30 g (0,05 mola) 85% roztworu KOH w 25 ml absolutnego etanolu. Mieszanine zawierajaca wytracony bialy osad mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsaczono sole nieorganiczne, które przemyto niewielka iloscia eteru. Polaczone przemywki eterowe i przesacz zawierajacy 3-azabicyklo[3,l,0]heksen-2 dodano do 5,20 g (0,05 mola) wodorosiarczynu sodo¬ wego w 25 ml wody i calosc energicznie mieszano przez godzine w temperaturze pokojowej.Uzyskana dwufazowa mieszanine, zawierajaca zwiazek addycyjny 3-azabicyklo [3,l,0]heksenu-2 z wodoro- siarczynem, poddano reakcji w ciagu 1 godziny i w temperaturze pokojowej, z 2,58 g (0,05 mola) stalego, 95% cyjanku sodowego. Po zdekantowaniu górnej warstwy organicznej warstwe wodna ekstrahowano eterem (2x100 ml), dekantujac uzyskana warstwe organiczna. Polaczone warstwy organiczne zatezono w wyparce obrotowej w temperaturze 70°C pod cisnieniem uzyskanym za pomoca pompki wodnej. Oleista pozostalosc rozcienczono 75 ml eteru powodujac wydzielenie sie niewielkiej ilosci fazy wodnej.Otrzymana mieszanine dwufazowa wysuszono nad MgS04, po czym odpedzono rozpuszczalnik pod obni¬ zonym cisnieniem, otrzymujac zwiazek 1 w postaci jasnozóltego oleju. Poddana analizie próbka zwiazku 1 w postaci bezbarwnego oleju posiadala temperature wrzenia 62°C pod cisnieniem 0,67 Pa.B. 56,9 g (0,476 mola) chlorowodorku 3-azabicyklo[3,l,(|rieksahu wytworzonego sposobem opisanym w opisie patentowym nr 116900, przyklad I, dodano do 150 ml wodnego nasyconego roztworu wodorotlenku potasowego. Wydzielony olej rozpuszczono w 200 ml eteru, wysuszono nad MgS04 i dodano 112,5 g (0,842 mola) N-chlorobursztynimidu w 800 ml eteru i mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine przesaczono, przemyto woda i roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad MgS04 i ostroznie zatezono w kolumnie Vigreux do objetosci okolo 200 ml.Tak uzyskany roztwór wkroplono w ciagu 30 minut do chlodzonego w mieszaninie wody z lodem i miesza¬ nego roztworu 31,4 g (0,476 mola) 85% KOH w 200 ml absolutnego etanolu.Uzyskana zawiesine mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym przesaczono w celu usuniecia soli nieorganicznych. Do przesaczu dodano 49,5 g (0,476 mola) wodorosiarczynu sodowego w200 ml wody i calosc mieszano przez 75 minut w temperaturze pokojowej, a nastepnie dodano 24,6 g (0,476 mola) 95% cyjanku sodowego i mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Warstwe wodna, po oddzieleniu war¬ stwy organicznej, ekstrahowano eterem. Ekstrakt eterowy polaczono z warstwa organiczna i zatezono pod obni¬ zonym cisnieniem, po czym rozcienczono 200 ml eteru (wydzielila sie niewielka ilosc fazy wodnej), wysuszono nad MgS04 i odpedzono rozpuszczalnik. Po przedestylowaniu pozostalosci otrzymano zwiazek 1 w postaci bezbarwnej cieczy o temperaturze wrzenia 58—61°C pod cisnieniem 1,33 Pa.C. Do chlodzonego w wodzie z lodem i mieszanego 5,25% roztworu wodnego podchlorynu sodowego (212,7 g, 0,15 mola) dodano 12,6 g (0,15 mola) wodoroweglanu sodowego, a po rozpuszczeniu wiekszosci doda¬ nego wodoroweglanu, chlorowodorek 3-azabicyklo[3,l,0] heksanu i calosc mieszano podczas chlodzenia w ciagu 1 godziny, po czym ekstrahowano eterem. Wyciag eterowy wysuszono nad MgS04 i podzielono na dwie czesci.Jedna czesc poddano destylacji, usilujac wydzielic w ten sposób 3-chloro-3-azabicyklo[3,l,0] heksan. Jednakze4 118592 ciecz wyczerpana rozklada sie nagle i gwaltownie po odpedzeniu wiekszosci eteru w temperaturze 36°C i pod cisnieniem otoczenia. Druga czesc ekstraktu zatezono do okolo 25 ml i wkroplono do chlodzonego w wodzie z lodem i mieszanego roztworu 3,30 g (0,05 mola) 85% KOH w absolutnym etanolu. Dalej postepowano jak opisano w p.B. tego przykladu.Otrzymano zwiazek 1 w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 52—54 C pod cisnieniem 0,67 Pa.Przyklad II. Chlorowodorek (±ciSr2-karboksy-3-azabicyklo [3,l,0]heksanu (zwiazek 2) oraz jego izomer (±trans (zwiazek 3).Mieszanine 34,6 g (0,319 mola) zwiazku 1, 102,8 g (0,325 mola) osmiowodnego wodorotlenku borowego i 500 ml wody utrzymywano przez 7 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, nastepnie schlodzono, zobojetniono ostroznie do pH = 6 za pomoca roztworu 33,2 g (0,325 mola) 96% H2 S04 w 500 ml wody, dodano celitu i przesaczono. Po odpedzeniu rozpuszczalnika pozostalosc ekstrahowano goracym etanolem. Nie- rozpuszczony osad (2A) stanowil mieszanine izomerów (±trans- i (±cis- kwasu 3-azabicyklo[3,l,0]heksanokar- boksylowego-2 w stosunku okolo 2 :1. Osad uzyskany w wyniku odpedzenia rozpuszczalnika z ekstraktu (7B) stanowil mieszanine izomerów (±)-cis- i (±)-trans- w stosunku okolo 2,2 :1.Produkt (2B) rozdzielono chromatograficznie na kationicie, stosujac jako eluent 1, 5n roztwór kwasu chlorowodorowego. Jako pierwszy otrzymano zwiazek 2 w postaci osadu o temperaturze topnienia 226-228°C (z wydzielaniem sie gazu), ajako zwiazek 3 o temperaturze topnienia 202-206°C (z wydzielaniem sie gazu).Przyklad III. Cis- i trans-2-cyjano-3-azabicyklo[3,l ,0] heksan.Dwie 10 1 kplby reakcyjne zaopatrzone w mieszadla przedmuchano azotem w kazdej umieszczono 2,09 kg (15,6 mola) N-chlorobursztynimidu i 6,51 eteru etylowego, po czym dodano w ciagu godziny 1,097 kg (13,1 mola) 3-azabicyklo[3,l,0]heksanu wytworzonego sposobem podanym w przykladzie II opisu patentowego nr 116900. Umiarkowanie egzotermiczna reakcje utrzymywano w granicach 21-24°C, chlodzac mieszanine w wodzie z lodem. Po dodaniu calej ilosci substratu calosc mieszano w temperaturze pokojowej przez 3,5 godzi¬ ny, po czym odsaczono bursztynimid, przemywajac osad eterem (2 x 1,251). Polaczone ekstrakty eterowe prze¬ myto 4,51 odmineralizowanej wody w mieszalniku o pojemnosci 501, a nastepnie 2,31 nasyconego roztworu solanki, po czym uzyto do reakcji odszczepiania chlorowodoru.Roztwór 1,05 g (26,2 mola) wodorotlenku sodowego w 6,51 metanolu umieszczono w zaopatrzonym w mieszadlo reaktorze o pojemnosci 501 i utrzymywano pod poduszka azotu. Nastepnie dodano w ciagu 1,5 godziny eterowy roztwór 3-chloro-3-azabicyklo- [3,l,0]heksanu utrzymujac temperature mieszaniny w granicach 18-28°C, chlodzac w wodzie z lodem. Reakcja przebiegla egzotermicznie w podanym zakresie temperatur, w ciagu dalszej 2 1/4 godziny. Calosc mieszano przez noc, po czym odsaczono chlorek sodowy.Otrzymany roztwór eterowy 3-azabicyklo[3,l,0]heksenu-2 ponownie umieszczono w reaktorze o pojemno¬ sci 50 1 i dodano w ciagu 35 minut 2,78 kg (13,2 mola) 90% metawodorosiarczynu sodowego w 5,5 1 odminerali¬ zowanej wody, utrzymujac temperature mieszaniny w granicach 10-25°C przez chlodzenie w wodzie z lodem.Po usunieciu kapieli chlodzacej mieszanie kontynuowano przez 1 3/4 godziny w temperaturze otoczenia, a naste¬ pnie dodano wciagu 30 minut 1,36kg (27,2 mola) 98% cyjanku sodowego w41 odmineralizowanej wody, utrzymujac temperature mieszaniny w granicach 20-25°C przez chlodzenie w wodzie z lodem. Po ponownym usunieciu kapieli chlodzacej mieszano jeszcze przez 1,5 godziny w temperaturze otoczenia. Nastepnie mieszanine przesaczono i z przesaczu odpedzono w wyparce obrotowej w temperaturze 40-50°C pod cisnieniem 6,65#103 Pa rozpuszczalnik i wiekszosc zawartej w roztworze wody, uzyskujac 2,363 kg surowego 2-cyjano-3-azabicyklo- [3,1,0] heksanu, w którym stosunek izomerów cis i trans wynosil 25 : 75. Po przedestylowaniu otrzymano czysty produkt o temperaturze wrzenia 62-64°C pod cisnieniem 26,6 Pa i stosunku izomerów cis i trans 32 : 68. Wydaj¬ nosc 70%.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 2-cyjano-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu, znamienny tym, ze 3-azabicyklo- [3,l,0]heksen-2 i/lub jego trimer poddaje sie reakcji z wodorosiarczynem metalu alkalicznego z wytworzeniem addycyjnego zwiazku wodorosiarczynowego, który poddaje sie dzialaniu cyjanku metalu alkalicznego. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie wodne roztwory wodorosiarczynu metalu alkalicznego i cyjanku metalu alkalicznego.118 592 O-CN N H WZÓR 1 WZÓR 2 WZÓR 2a WZÓR 3 PL PL PL
Claims (2)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 2-cyjano-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu, znamienny tym, ze 3-azabicyklo- [3,l,0]heksen-2 i/lub jego trimer poddaje sie reakcji z wodorosiarczynem metalu alkalicznego z wytworzeniem addycyjnego zwiazku wodorosiarczynowego, który poddaje sie dzialaniu cyjanku metalu alkalicznego.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie wodne roztwory wodorosiarczynu metalu alkalicznego i cyjanku metalu alkalicznego.118 592 O-CN N H WZÓR 1 WZÓR 2 WZÓR 2a WZÓR 3 PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/922,408 US4225499A (en) | 1978-07-06 | 1978-07-06 | Process for preparing 3-azabicyclo(3.1.0)hexane-2-carbonitrile |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL216849A1 PL216849A1 (pl) | 1980-03-24 |
| PL118592B1 true PL118592B1 (en) | 1981-10-31 |
Family
ID=25446988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1979216849A PL118592B1 (en) | 1978-07-06 | 1979-07-04 | Process for preparing novel 2-cyano-3-azabicyclo/3,1,0/hexanesana |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4225499A (pl) |
| EP (1) | EP0008813B1 (pl) |
| JP (1) | JPS5511588A (pl) |
| AU (1) | AU528623B2 (pl) |
| BR (1) | BR7904219A (pl) |
| CA (1) | CA1116613A (pl) |
| CS (1) | CS210691B2 (pl) |
| DD (1) | DD144769A5 (pl) |
| DE (1) | DE2964138D1 (pl) |
| DK (1) | DK241079A (pl) |
| ES (2) | ES482178A1 (pl) |
| IL (1) | IL57719A0 (pl) |
| PL (1) | PL118592B1 (pl) |
| ZA (1) | ZA793335B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1117128A (en) * | 1978-10-27 | 1982-01-26 | Derek A. Wood | 2-cyano-3-azabicyclo(3.1.0)hexane |
| US8158807B2 (en) | 2006-12-20 | 2012-04-17 | Schering Corporation | Process for the preparation of 6,6-dimethyl-3-azabicyclo-[3.1.0]-hexane compounds utilizing bisulfite intermediate |
| ES2438576T3 (es) | 2008-06-24 | 2014-01-17 | Codexis, Inc. | Procesos biocatalíticos para la preparación de compuestos de prolina bicíclica fusionada considerablemente pura estereoméricamente |
| CN116987022A (zh) * | 2022-04-25 | 2023-11-03 | 台州臻挚生物科技有限公司 | 一种含有氮杂双环-[3.1.0]-己烷-2-酮的化合物的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2479942A (en) * | 1946-01-05 | 1949-08-23 | American Cyanamid Co | Alkenylaminoacetonitriles |
| JPS5247918A (en) * | 1975-10-15 | 1977-04-16 | Sumitomo Chem Co Ltd | Non-medical fungicides and method of making the same |
| FI763359A7 (pl) * | 1975-12-02 | 1977-06-03 | Sandoz Ag | |
| GR72713B (pl) * | 1976-09-15 | 1983-12-01 | American Cyanamid Co |
-
1978
- 1978-07-06 US US05/922,408 patent/US4225499A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-06-08 DK DK241079A patent/DK241079A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-06-14 CA CA000329752A patent/CA1116613A/en not_active Expired
- 1979-06-27 DE DE7979200348T patent/DE2964138D1/de not_active Expired
- 1979-06-27 EP EP79200348A patent/EP0008813B1/en not_active Expired
- 1979-07-04 DD DD79214105A patent/DD144769A5/de unknown
- 1979-07-04 AU AU48637/79A patent/AU528623B2/en not_active Ceased
- 1979-07-04 IL IL57719A patent/IL57719A0/xx unknown
- 1979-07-04 JP JP8405179A patent/JPS5511588A/ja active Granted
- 1979-07-04 ES ES482178A patent/ES482178A1/es not_active Expired
- 1979-07-04 ZA ZA793335A patent/ZA793335B/xx unknown
- 1979-07-04 PL PL1979216849A patent/PL118592B1/pl unknown
- 1979-07-04 BR BR7904219A patent/BR7904219A/pt unknown
- 1979-07-04 CS CS794718A patent/CS210691B2/cs unknown
- 1979-09-28 ES ES484543A patent/ES484543A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA793335B (en) | 1980-06-25 |
| DE2964138D1 (en) | 1983-01-05 |
| BR7904219A (pt) | 1980-03-18 |
| EP0008813A1 (en) | 1980-03-19 |
| AU528623B2 (en) | 1983-05-05 |
| JPS5511588A (en) | 1980-01-26 |
| DK241079A (da) | 1980-01-07 |
| US4225499A (en) | 1980-09-30 |
| ES484543A1 (es) | 1980-05-16 |
| DD144769A5 (de) | 1980-11-05 |
| EP0008813B1 (en) | 1982-12-01 |
| JPS6230186B2 (pl) | 1987-07-01 |
| CS210691B2 (en) | 1982-01-29 |
| PL216849A1 (pl) | 1980-03-24 |
| AU4863779A (en) | 1980-01-10 |
| CA1116613A (en) | 1982-01-19 |
| IL57719A0 (en) | 1979-11-30 |
| ES482178A1 (es) | 1980-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12084457B2 (en) | Methods for the preparation of 1,3-benzodioxole heterocyclic compounds | |
| CA2708820C (en) | Process for the synthesis of propargylated aminoindan derivatives | |
| EP0406112B1 (fr) | 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne | |
| US10428012B2 (en) | Method of preparation of 4-isopropylamino-1-butanol | |
| PL118592B1 (en) | Process for preparing novel 2-cyano-3-azabicyclo/3,1,0/hexanesana | |
| KR20070115896A (ko) | (ｚ)-1-페닐-1-(ｎ,ｎ-디에틸아미노카르보닐)-2-프탈이미도메틸시클로프로판의 제조 방법 | |
| JP4028021B2 (ja) | 非対称性４，６−ビス（アリールオキシ）ピリミジン化合物の製造方法 | |
| EP1993991B1 (en) | Process for the preparation of 3,5-bis (trifluoromethyl)-n-methylbenzylamine | |
| US6150528A (en) | Method for producing 5-aminomethyl-2-chloropyridines | |
| CN111499631B (zh) | 一种盐酸奥普力农关键中间体1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-丙酮的制备方法 | |
| US6407298B1 (en) | Process for the preparation of (p-chlorophenyl)propanol derivatives | |
| FR2484416A1 (fr) | Derives 4-(3-iodopropargyloxy) pyrimidine et procede pour la production de ces derives | |
| WO1998050362A1 (en) | Preparation of 2,5-dichloro-(3-trifluoromethyl)pyridine | |
| JP3431218B2 (ja) | クロマンカルボン酸誘導体の製法 | |
| RU2702121C1 (ru) | Способ получения производного бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты | |
| JPH05178833A (ja) | Ｎ−シアノアセトアミジン誘導体の製造方法 | |
| WO2005110968A1 (en) | An improved process for the preparation of terbinafine hydrochloride | |
| CN116751106A (zh) | 2,6-二乙基-4-甲基溴苯的精制方法 | |
| CN109721529B (zh) | 一种2,5-二氯吡啶的简便制备方法 | |
| JP4396025B2 (ja) | ４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノールの製造法 | |
| JP3572407B2 (ja) | ２−クロロエタンスルホン酸ナトリウムの合成方法 | |
| FR2624860A1 (fr) | Procede de preparation de la n-(chloro-2 benzyl) (thienyl-2)-2 ethylamine | |
| JPH0753456A (ja) | １−フルオロ−２−オキソシクロアルカンカルボン酸誘導体及びその塩 | |
| FR2494696A1 (fr) | Nouveau procede de preparation de steroides 3-amines et leurs sels | |
| WO2004094397A1 (ja) | スルホン酸グリシジル誘導体の製造法 |