Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego 2-cyjano-3- azabicyklo[3,l,0] heksanu, uzytecz¬ nego jako pólprodukt do otrzymywania srodków biologicznie czynnych.Wiadomo, np. z polskiego opisu patentowego nr 101381, ze 2-karboksy-3- azabicyklo[3,l,0]heksan oraz niektóre jego sole i estry wykazuja bardzo cenne dzialania biologiczne, to znaczy posiadaja wlasciwosci wyjalo- wiania pylników meskich a takze obnizania wzrostu wegetacyjnego roslin. Jednakze uklad pierscieniowy 2-karbo- ksy- 3-azabicyklo[3^1,0]heksanu jest wyjatkowo trudny do zsyntetyzowania.Obecnie znaleziono nowa wieloetapowa synteze tego zwiazku, w której wychodzi sie z 3-azabicyklo[3,l,0]- heksanu. Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowego zwiazku, który jest stosowany w tej syntezie.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania 2-cyjano-3-azabicyklo[3,l,0] heksanu o wzorze 1 polega na reakcji 3-azabicyklo[3,l,0]heksenu-2 i/lub jego trimeru z wodorosiarczynem metalu alkalicznego w celu utworzenia addycyjnego zwiazku wodorosiarczynowego, który nastepnie poddaje sie reakcji z cyjankiem metalu alkalicz¬ nego.Jako wodorosiarczyn metalu alkalicznego stosuje sie korzystnie wodorosiarczyn sodowy, a jako cyjanek metalu alkalicznego — cyjanek sodowy.Reakcje korzystnie prowadzi sie traktujac roztwór 3-azabicyklo[ 3,l,0]heksenu-2 i/lub jego trimeru wod¬ nym roztworem wodorosiarczynu sodowego, w temperaturze pokojowej. Do otrzymanej mieszaniny dwufazowej dodaje sie cyjanku metalu alkalicznego, korzystnie wroztwoirze wodnym w temperaturze pokojowej, uzyskujac w wyniku 2-cyjano-3-azabicyklo[3,l,0]heksan w postaci roztworu w warstwie organicznej. Produkt wydziela sie z roztworu po rozdzieleniu faz, odpedzajac z warstwy organicznej rozpuszczalnik, a pozostalosc ekstrahujac rozpuszczalnikiem, np. eterem i odpedzajac rozpuszczalnik z ekstraktu eterowego.W obu przejsciach sposobu wedlug wynalazku korzystnie stosuje sie zasadniczo równomolowe ilosci rea¬ gentów.Wyjsciowy 3-azabicyklo[3,l,0]heksen-2 i/lub jego trimer mozna wytwarzac na drodze odszczepiania czaste¬ czki chlorowcowodoru od 3-bromo-lub 3-chloro-3-azabicyklo[3,l,0]-heksanu przy uzyciu odpowiedniego srodka2 118 592 odszczepiajacego. Uzyskany produkt mozna w razie potrzeby wydzielic z mieszaniny lub stosowac in situ w spo¬ sobie wedlug wynalazku, korzystnie po usunieciu z mieszaniny soli nieorganicznych.Odszczepianie czasteczki chlorowcowodoru mozna prowadzic przy uzyciu dowolnego, korzystnego srodka odszczepiajacego, takiego jak silna zasada organiczna, np. trójetyloamina lub pirydyna, w roztworze niewodnym, lub silna zasada nieorganiczna, np. wodorotlenek sodowy, w wodnym lub niewodnym roztworze. Korzystnymi rozpuszczalnikami polarnymi sa np. etery, alkoholu lub woda.Szczególnie korzystnymi reagentami sa roztwory alkoholowe, zwlaszcza roztwór nizszego alkanolu, wodo¬ rotlenków lub alkoholanów metalu alkalicznego. Reakcje prowadzi sie dogodnie w temperaturze do 150°C, korzystnie w zakresie 0-80°C. Dogodnie jest prowadzic reakcje w temperaturze wrzenia uzytego rozpuszczalni¬ ka. Czasami dogodne sa nizsze temperatury, na przyklad 0—20° C.Nalezy przyjac, ze w wyniku reakcji odszczepienia chlorowcowodoru uzyskuje sie roztwór zawierajacy glównie monomer 3-azabicyklo[3,l,0]heksenu-2 o wzorze 2. Po odpedzeniu rozpuszczalnika uzyskuje sie osad, który na podstawie analizy widma NMR uwaza sie za trimer o wzorze 2a.W wyniku ponownego rozpuszczenia osadu trimeru uzyskuje sie roztwór, w którym trimer znajduje sie w równowadze z monomerem, przy czym stezenie kazdej z tych odmian zalezy od stopnia rozcienczenia roztwo¬ ru. Sposób wedlug wynalazku mozna prowadzic niezaleznie od wzajemnego stosunku monomeru i trimeru w roz¬ tworze. 3-chloro- lub 3-bromo-3-azabicyklo[3,l,0]heksan mozna wytwarzac np. na drodze, odpowiednio, chlorowa¬ nia lub bromowania 3-azabicyklo[3,l,0]heksanu lub jego soli addycyjnej z kwasem, takiej jak np. chlorowodorek.Do reakcji tej mozna uzyc dowolnego srodka chlorujacego lub bromujacego zawierajacego „czynny" lub „dodatni" atom chlorowca. Ten rodzaj srodka chlorowcujacego jest opisany i poparty przykladami w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 449 421.Typowymi srodkami chlorujacymi tego rodzaju sa N-chlorobursztynimid, N-chloromocznik oraz pochodne kwasu podchlorawego, takie jak podchloryn sodowy, podchloryn wapniowy lub podchloryn III-rz.butylu. Chlo¬ rowanie lub bromowanie mozna prowadzic wjednym rozpuszczalniku, np. w eterze, lub w dwufazowym ukla¬ dzie cieklych rozpuszczalników np. w ukladzie ciekly weglowodór/woda. Reakcje korzystnie jest prowadzic w temperaturze pokojowej lub nieco nizszej. Produkt mozna wydzielac z mieszaniny poreakcyjnej w typowy sposób, przy tym, gdy reakcje prowadzi sie w eterze, uzyskany w jej wyniku roztwór mozna stosowac bezposred¬ nio w nastepnym przejsciu sposobu wedlug wynalazku.Sól addycyjna z kwasem, np. chlorowodorek, mozna chlorowac na drodze reakcji z wodnym roztworem podchlorynu metalu alkalicznego prowadzonej w obecnosci zasady, np. wodoroweglanu sodowego, sluzacej do uzyskania wolnej zasady in situ. Sól chlorowodorowa korzystnie jest dodawac do mieszaniny roztworu srodka chlorujacego i wodoroweglanu, w temperaturze od okolo 0°C do okolo 15°C.Uzyskany produkt mozna wydzielic z mieszaniny na drodze ekstrakcji rozpuszczalnikiem, np. eterem.Otrzymany roztwór produktu mozna korzystnie stosowac w nastepnym przejsciu sposobu wedlug wyna¬ lazku.Takwiec wytworzenie 2-cyjano-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu obejmuje: — reakcje 3-azabicyklo[3,l,0]heksanu lub jego soli addycyjnej z kwasem z odpowiednim srodkiem chlorujacym lub bromujacym w celu wytworzenia 3-clioro- lub 3-bromo-3-azabicyklo[3,l,0] heksanu, - odszczepienie czasteczki chlorowcowodoru od przynajmniej czesci uzyskanego produktu za pomoca odpowied¬ niego srodka i utworzenie 3-azabicyklo[3,l,0]- heksenu-2 i/lub jego trimeru, — reakcje co najmniej czesci uzyskanego produktu z wodorosiarczynem sodowym w celu utworzenia adduktu wodorosiarczynowego, oraz - reakcje co najmniej czesci uzyskanego zwiazku addycyjnego z cyjankiem metalu alkalicznego w celu wytworze¬ nia 2-cyjano-3-azabicyklo[3,l,0] heksanu.W 2-cyjano-3-azabicyklo[3,l,0]heksanie grupa 2-cyjanowa moze zajmowac polozenie cis lub trans w sto¬ sunku do mostkowej grupy metylenowej, a ponadto w przypadku kazdego z tych izomerów geometrycznych wystepuje para izomerów optycznych zwiazanych z asymetrycznym atomem wegla w pozycji 2. W pewnych zastosowaniach sposobu wedlug wynalazku preferuje sie wytwarzanie niektórych z opisanych wyzej izomerów. 2-cyjano-3-azabicyklo[3,l,0]heksan poddany hydrolizie lub alkoholizie daje 2-karboksy-3-azabicyklo[3,l,0] heksan o wzorze 3, jego sól i/lub ester, które to zwiazki, jak wspomniano, posiadaja wlasnosci wyjalowiania pylników meskich oraz obnizania wzrostu wegetacyjnego roslin. Hydrolize mozna np. prowadzic utrzymujac pochodna cyjanowa wraz z wodnym roztworem kwasu w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna.Takie hydrolizowanie moze prowadzic do wytworzenia soli addycyjnej z kwasem zwiazku o wzorze 3.Alternatywne hydrolizowanie polega na poddaniu pochodnej cyjanowej dzialaniu wodorotlenku borowego,118 592 3 w wyniku czego uzyskuje sie sól borowa kwasu o wzorze 3, która z kolei mozna poddac dzialaniu kwasu siarkowego, uzyskujac w wyniku wolny kwas o wzorze 3. Przez ogrzewanie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna zwiazku cyjanowego w obecnosci alkoholu i suchego chlorowodoru otrzymuje sie ester kwasu o wzorze 3 lub jego chlorowodorku. 3-azabicyklo[3,l ,0]heksan mozna wytworzyc sposobem obejmujacym: - reakcje kwasu cis-cyklopropanodwukarboksylowego-1,2 lub jego bezwodnika z benzyloamina i w wyniku uzy¬ skuje sie 3-benzylo-3-azabicyklo[3,l,0]heksanodion-2,4, - reakcje uzyskanego zwiazku z kompleksowym zwiazkiem wodorku glinowego jako srodkiem redukujacym, w celu zredukowania grup karbonylowych i wytworzenia 3-benzylo-3-azabicyklo- [3,l,0]heksanu, oraz - konwersje wytworzonego zwiazku w 3-azabicyklo[3,l,0]heksan na drodze wodorolizy wiazania benzylowego.Pelny opis powyzszego sposobu podany jest w polskim opisie patentowym nr 116900.Ponizsze przyklady ilustruja wynalazek, z których przyklad II opisuje wytworzenie biologicznie czynnego zwiazku.Przyklad I. A. (cis, trans)-2-cyjano-3-azabicyklo[ 3,l,0]heksan (zwiazek 1).Mieszanine 11,8 g (0,9855 mola) N-chlorobursztynimidu, 4,16 g (0,05 mola) 3-azabicyklo[3,l,0] heksanu wytworzonego sposobem opisanym w opisie patentowym nr 116900, przyklad I, i 250 ml eteru mieszano przez 2,5 godziny w temperaturze pokojowej, przesaczono, przesacz przemyto woda (2 x 100 ml) i solanka (1 x 50 ml), wysuszono nad MgS04 i ostroznie zatezono, stosujac 40-cm kolumne Vigreux, do calkowitej objetosci okolo 40 ml.Uzyskany roztwór zawierajacy 3-chloro-3-azabicyklo[3,l,0] heksan wkroplono w ciagu 30 minut do chlo¬ dzonego w mieszaninie wody z lodem i mieszanego roztworu 3,30 g (0,05 mola) 85% roztworu KOH w 25 ml absolutnego etanolu. Mieszanine zawierajaca wytracony bialy osad mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsaczono sole nieorganiczne, które przemyto niewielka iloscia eteru. Polaczone przemywki eterowe i przesacz zawierajacy 3-azabicyklo[3,l,0]heksen-2 dodano do 5,20 g (0,05 mola) wodorosiarczynu sodo¬ wego w 25 ml wody i calosc energicznie mieszano przez godzine w temperaturze pokojowej.Uzyskana dwufazowa mieszanine, zawierajaca zwiazek addycyjny 3-azabicyklo [3,l,0]heksenu-2 z wodoro- siarczynem, poddano reakcji w ciagu 1 godziny i w temperaturze pokojowej, z 2,58 g (0,05 mola) stalego, 95% cyjanku sodowego. Po zdekantowaniu górnej warstwy organicznej warstwe wodna ekstrahowano eterem (2x100 ml), dekantujac uzyskana warstwe organiczna. Polaczone warstwy organiczne zatezono w wyparce obrotowej w temperaturze 70°C pod cisnieniem uzyskanym za pomoca pompki wodnej. Oleista pozostalosc rozcienczono 75 ml eteru powodujac wydzielenie sie niewielkiej ilosci fazy wodnej.Otrzymana mieszanine dwufazowa wysuszono nad MgS04, po czym odpedzono rozpuszczalnik pod obni¬ zonym cisnieniem, otrzymujac zwiazek 1 w postaci jasnozóltego oleju. Poddana analizie próbka zwiazku 1 w postaci bezbarwnego oleju posiadala temperature wrzenia 62°C pod cisnieniem 0,67 Pa.B. 56,9 g (0,476 mola) chlorowodorku 3-azabicyklo[3,l,(|rieksahu wytworzonego sposobem opisanym w opisie patentowym nr 116900, przyklad I, dodano do 150 ml wodnego nasyconego roztworu wodorotlenku potasowego. Wydzielony olej rozpuszczono w 200 ml eteru, wysuszono nad MgS04 i dodano 112,5 g (0,842 mola) N-chlorobursztynimidu w 800 ml eteru i mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine przesaczono, przemyto woda i roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad MgS04 i ostroznie zatezono w kolumnie Vigreux do objetosci okolo 200 ml.Tak uzyskany roztwór wkroplono w ciagu 30 minut do chlodzonego w mieszaninie wody z lodem i miesza¬ nego roztworu 31,4 g (0,476 mola) 85% KOH w 200 ml absolutnego etanolu.Uzyskana zawiesine mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym przesaczono w celu usuniecia soli nieorganicznych. Do przesaczu dodano 49,5 g (0,476 mola) wodorosiarczynu sodowego w200 ml wody i calosc mieszano przez 75 minut w temperaturze pokojowej, a nastepnie dodano 24,6 g (0,476 mola) 95% cyjanku sodowego i mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Warstwe wodna, po oddzieleniu war¬ stwy organicznej, ekstrahowano eterem. Ekstrakt eterowy polaczono z warstwa organiczna i zatezono pod obni¬ zonym cisnieniem, po czym rozcienczono 200 ml eteru (wydzielila sie niewielka ilosc fazy wodnej), wysuszono nad MgS04 i odpedzono rozpuszczalnik. Po przedestylowaniu pozostalosci otrzymano zwiazek 1 w postaci bezbarwnej cieczy o temperaturze wrzenia 58—61°C pod cisnieniem 1,33 Pa.C. Do chlodzonego w wodzie z lodem i mieszanego 5,25% roztworu wodnego podchlorynu sodowego (212,7 g, 0,15 mola) dodano 12,6 g (0,15 mola) wodoroweglanu sodowego, a po rozpuszczeniu wiekszosci doda¬ nego wodoroweglanu, chlorowodorek 3-azabicyklo[3,l,0] heksanu i calosc mieszano podczas chlodzenia w ciagu 1 godziny, po czym ekstrahowano eterem. Wyciag eterowy wysuszono nad MgS04 i podzielono na dwie czesci.Jedna czesc poddano destylacji, usilujac wydzielic w ten sposób 3-chloro-3-azabicyklo[3,l,0] heksan. Jednakze4 118592 ciecz wyczerpana rozklada sie nagle i gwaltownie po odpedzeniu wiekszosci eteru w temperaturze 36°C i pod cisnieniem otoczenia. Druga czesc ekstraktu zatezono do okolo 25 ml i wkroplono do chlodzonego w wodzie z lodem i mieszanego roztworu 3,30 g (0,05 mola) 85% KOH w absolutnym etanolu. Dalej postepowano jak opisano w p.B. tego przykladu.Otrzymano zwiazek 1 w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 52—54 C pod cisnieniem 0,67 Pa.Przyklad II. Chlorowodorek (±ciSr2-karboksy-3-azabicyklo [3,l,0]heksanu (zwiazek 2) oraz jego izomer (±trans (zwiazek 3).Mieszanine 34,6 g (0,319 mola) zwiazku 1, 102,8 g (0,325 mola) osmiowodnego wodorotlenku borowego i 500 ml wody utrzymywano przez 7 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, nastepnie schlodzono, zobojetniono ostroznie do pH = 6 za pomoca roztworu 33,2 g (0,325 mola) 96% H2 S04 w 500 ml wody, dodano celitu i przesaczono. Po odpedzeniu rozpuszczalnika pozostalosc ekstrahowano goracym etanolem. Nie- rozpuszczony osad (2A) stanowil mieszanine izomerów (±trans- i (±cis- kwasu 3-azabicyklo[3,l,0]heksanokar- boksylowego-2 w stosunku okolo 2 :1. Osad uzyskany w wyniku odpedzenia rozpuszczalnika z ekstraktu (7B) stanowil mieszanine izomerów (±)-cis- i (±)-trans- w stosunku okolo 2,2 :1.Produkt (2B) rozdzielono chromatograficznie na kationicie, stosujac jako eluent 1, 5n roztwór kwasu chlorowodorowego. Jako pierwszy otrzymano zwiazek 2 w postaci osadu o temperaturze topnienia 226-228°C (z wydzielaniem sie gazu), ajako zwiazek 3 o temperaturze topnienia 202-206°C (z wydzielaniem sie gazu).Przyklad III. Cis- i trans-2-cyjano-3-azabicyklo[3,l ,0] heksan.Dwie 10 1 kplby reakcyjne zaopatrzone w mieszadla przedmuchano azotem w kazdej umieszczono 2,09 kg (15,6 mola) N-chlorobursztynimidu i 6,51 eteru etylowego, po czym dodano w ciagu godziny 1,097 kg (13,1 mola) 3-azabicyklo[3,l,0]heksanu wytworzonego sposobem podanym w przykladzie II opisu patentowego nr 116900. Umiarkowanie egzotermiczna reakcje utrzymywano w granicach 21-24°C, chlodzac mieszanine w wodzie z lodem. Po dodaniu calej ilosci substratu calosc mieszano w temperaturze pokojowej przez 3,5 godzi¬ ny, po czym odsaczono bursztynimid, przemywajac osad eterem (2 x 1,251). Polaczone ekstrakty eterowe prze¬ myto 4,51 odmineralizowanej wody w mieszalniku o pojemnosci 501, a nastepnie 2,31 nasyconego roztworu solanki, po czym uzyto do reakcji odszczepiania chlorowodoru.Roztwór 1,05 g (26,2 mola) wodorotlenku sodowego w 6,51 metanolu umieszczono w zaopatrzonym w mieszadlo reaktorze o pojemnosci 501 i utrzymywano pod poduszka azotu. Nastepnie dodano w ciagu 1,5 godziny eterowy roztwór 3-chloro-3-azabicyklo- [3,l,0]heksanu utrzymujac temperature mieszaniny w granicach 18-28°C, chlodzac w wodzie z lodem. Reakcja przebiegla egzotermicznie w podanym zakresie temperatur, w ciagu dalszej 2 1/4 godziny. Calosc mieszano przez noc, po czym odsaczono chlorek sodowy.Otrzymany roztwór eterowy 3-azabicyklo[3,l,0]heksenu-2 ponownie umieszczono w reaktorze o pojemno¬ sci 50 1 i dodano w ciagu 35 minut 2,78 kg (13,2 mola) 90% metawodorosiarczynu sodowego w 5,5 1 odminerali¬ zowanej wody, utrzymujac temperature mieszaniny w granicach 10-25°C przez chlodzenie w wodzie z lodem.Po usunieciu kapieli chlodzacej mieszanie kontynuowano przez 1 3/4 godziny w temperaturze otoczenia, a naste¬ pnie dodano wciagu 30 minut 1,36kg (27,2 mola) 98% cyjanku sodowego w41 odmineralizowanej wody, utrzymujac temperature mieszaniny w granicach 20-25°C przez chlodzenie w wodzie z lodem. Po ponownym usunieciu kapieli chlodzacej mieszano jeszcze przez 1,5 godziny w temperaturze otoczenia. Nastepnie mieszanine przesaczono i z przesaczu odpedzono w wyparce obrotowej w temperaturze 40-50°C pod cisnieniem 6,65#103 Pa rozpuszczalnik i wiekszosc zawartej w roztworze wody, uzyskujac 2,363 kg surowego 2-cyjano-3-azabicyklo- [3,1,0] heksanu, w którym stosunek izomerów cis i trans wynosil 25 : 75. Po przedestylowaniu otrzymano czysty produkt o temperaturze wrzenia 62-64°C pod cisnieniem 26,6 Pa i stosunku izomerów cis i trans 32 : 68. Wydaj¬ nosc 70%.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 2-cyjano-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu, znamienny tym, ze 3-azabicyklo- [3,l,0]heksen-2 i/lub jego trimer poddaje sie reakcji z wodorosiarczynem metalu alkalicznego z wytworzeniem addycyjnego zwiazku wodorosiarczynowego, który poddaje sie dzialaniu cyjanku metalu alkalicznego. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie wodne roztwory wodorosiarczynu metalu alkalicznego i cyjanku metalu alkalicznego.118 592 O-CN N H WZÓR 1 WZÓR 2 WZÓR 2a WZÓR 3 PL PL PL