Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych cefemowych o wzorze 1, w którym kazdy z podstawników A i B oznacza atom wodoru albo razem z atomem azotu, do które¬ go sa przylaczone tworza grupe ftalimidowa, feny- loacetamidowa lub fenoksyacetamidowa, X oznacza grupe hydroksylowa, III rz.-butoksylowa, benzylo- ksylowa, benzhydryloksylowa, p-nitrobenzyloksylo- wa, p-metoksybenzyloksylowa, 2,2,2-trójchloroeto- ksylowa lub alkalicznometaloksylowa, polegajacy na poddaniu merkaptoazetydyny o wzorze 2, w którym A, B i X maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca lub jej enaminowej pochodnej albo jej pochodnej o wzorze 2a, w którym X i Hal maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe hydroksylowa, dwupodstawiona grupe ami¬ nowa o 2—20 atomach wegla z grupa piperydynowa i morfolinowa lacznie, a R' oznacza grupe benzylo¬ wa lub fenoksymetylowa dzialaniu kwasu, zasady lub rozpuszczalnika ewentualnie w obecnosci kata¬ lizatora.Zwiazki o wzorze 1 sa cennymi zwiazkami wyjs¬ ciowymi dla wytwarzania cefalosporyn. Schematy 1—3 ilustruja wytwarzanie zwiazków o wzorze 2 i ich konwersje na drodze cyklizacji w zwiazki o wzorze 1.We wzorach wystepujacych w tych schematach A, B, Hal, Y i X maja wyzej podane znaczenie, R oznacza atom wodoru lub podstawnik tiolowy, Y oznacza grupe hydroksylowa lub enaminowa, a li- 15 25 30 nia przerywana wskazuje, ze jezeli R i B oznaczaja atomy wodoru, a A oznacza grupe acylowa po¬ chodzaca z kwasu karboksylowego, podstawniki te moga byc polaczone z utworzeniem bicyklicznego pierscienia azetydynotiazolinowego. Jezeli Y ozna¬ cza grupe hydroksylowa to zwiazki te moga wyste¬ powac w postaci keto.Znanych jest wiele sposobów syntezy pierscieni 3-cefemowych lecz zaden nie przedstawia wytwa¬ rzania cefalosporyn przez synteze pierscieni za wy¬ jatkiem cefaleksyny. Sposób wedlug wynalazku po¬ zwala na lagodna cyklizacje z utworzeniem zwiaz¬ ków 3-hydroksy-cefemowych przez pochodne 4- -merkaptoazetj-dynonowe.W przypadku cyklizacji zwiazków o wzorze 3 lub 2, w których Y ma znaczenie inne niz grupa hydroksylowa lub podstawiona grupa aminowa, otrzymuje sie nieodpowiednie wyniki. Jednakze je¬ zeli Y oznacza grupe, która aktywuje enolize z utworzeniem podwójnego wiazania w odniesieniu do polozenia egzo, cyklizacje przeprowadza sie la¬ two z otrzymaniem zwiazku 3-hydroksy-3-cefemo- wego o wzorze 1.Zwiazek 3-hydroksy-3-cefemowy o wzorze 1 sto¬ suje sie do syntezy uzytecznych zwiazków cefemo¬ wych np. niedawno wynalezionego kwasu 3-meto- ksy-7-/a-fenyloglicynamido/-cefemo-3-karboksylo- wego-4, kwasu 3-chloro-7-/a-fenyloglicyloamido/-ce- femo-3-karboksylowego-4 i kwasu 3-bromo-7-/2-tie- nyloacetamido/-cefemo-3-karboksylowego-4. 114 6243 Hal oznacza atom chlorowca, taki jak atom chlo¬ ru, bromu, jodu lub fluoru, najkorzystniej chloru lub bromu.Podstawnik tiolowy R moze byc latwy do wydzie¬ lenia bez ujemnego wplywu na inne czesci czastecz¬ ki przed lub podczas reakcji cyklizacji. Podstawni¬ kiem tym moze byc grupa acylowa, np. III rz.-bu- toksykarbonylowa, karbobenzoksylowa, cyklopropy- lometoksykarbonylowa, cyklopropyloetoksykarbo- nylowa, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowa, 2-meta- nosulfonyloetoksykarbonylowa, 1-alkoksy lub acy- loksyalkilowa o 2—10 atomach wegla, np. metoksy- metylowa, etoksymetylowa, acetoksymetylowa, 1- -benzoiloksyety]£)wa, mono- lub dwucykliczna aro¬ matyczna grupe tio, np. tiadiazolilotio, tiazolilotio, benzotiazolilotio, fenylotio, o-nitrofenylotio, nafty- lotio i podobne.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku enami- nowe pochodne sa zwiazkami w których grupa hy¬ droksylowa jest podstawiona grupa aminowa o 2— —20 atomach wegla. Korzystnymi grupami amino¬ wymi sa grupa dwualkiloaminowa, alkiloaralkilo- aminowa, alkiloalkenyloaminowa, alkilenoaminowa, dwuaralkiloaminowa, dwualkiloaminowa i podob-' ne ewentualnie podstawione obojetna grupa, przy czym glówny pierscien moze byc przerwany hete¬ roatomem. Grupy te maja charakter przejsciowy i sa wydzielane z produktu w etapie koncowym.Z tego wzgledu typ tej grupy moze byc bardzo róz¬ ny w takim zakresie by nie wplywal destrukcyjnie na reakcje.Najbardziej korzystnymi grupami aminowymi sa grupa morfolinowa, alkilenoaminowa o 4—8 ato¬ mach wegla, dwualkiloaminowa o 2—6 atomach we¬ gla, dwuaralkiloaminowa o 14—20 atomach wegla, ewentualnie podstawione obojetna grupa, taka jak alkilowa lub atomem chlorowca. Grupa enenamino- wa ma zalete nad innymi podstawnikami tym, ze ulatwia chlorowcowanie oraz tym, ze hydrolizuje w najbardziej lagodnych warunkach jakie wyjasniono ponizej.Najbardziej korzystnymi zwiazkami stosowanymi jako substraty w sposobie wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 2a, w których A, B, Hal, X i Y maja wyzej podane znaczenie, a R' oznacza grupe benzylowa lub fenoksymetylowa, przy czym jezeli Y oznacza grupe hydroksylowa zwiazki te maja postac keto.Substraty dla reakcji cyklizacji, to jest zwiazki o wzorze 4 takie jak podstawiony w polozeniu — 4 kwas tio-3-/amino- lub podstawiono amino/- -2-keto-a-/l-etylideno/azetydynacetowy-l lub jego pochodne przy grupie karboksylowej wytwarza sie z 1-tlenku penicylinowego przez reakcje estrów fosfitowych, bezwodnika octowego, itd. z uzyska¬ niem kwasu a-izopropenyloazetydynooctowego-1 lub jego pochodnych, które poddaje sie dzialaniu ozo¬ nu z otrzymaniem substratu, w którym a-podstaw- nik jest grupa 1-hydroksyetylidenowa lub 1-acety- lowa, a który poddaje sie dzialaniu reagenta acy- lujacego, reagenta aminujacego, reagenta wprowa¬ dzajacego reaktywny atom azotu itd. z otrzyma¬ niem odpowiadajacego substratu^ Ponadto, subs¬ traty wytwarza sie równiez z pochodnej azetydy- 4 624 4 nonu-2 i reaktywnej pochodnej kwasu acetoocto- wego.Sposób wedlug schematu 1 przeprowadza sie przez traktowanie zwiazku o wzorze 4 reagentem chlo- 5 rowcujacym. Jako reagent chlorowcujacy stosuje sie halogenki o kationie chlorowcowym lub rod¬ niku chlorowcowym albo ich równowazniki.Odblokowanie wedlug schematu 2, tj. usuwanie grup ochronnych ze zwiazku o wzorze 3, przepro- io wadza sie poddajac zwiazek o wzorze 3 dzialaniu wodnego roztworu kwasu z otrzymaniem pochodnej tiazolinoazetydynowej i przez poddanie zwiazku o wzorze 3, w którym R oznacza grupe karbonio- woacyIowa, dzialaniu kwasu Lewisa. 15 Cyklizacje wedlug schematu 3 przeprowadza sie przez poddanie zwiazku o wzorze 2 dzialaniu i/kwa¬ su, ii/zasady lub iii/ rozpuszczalnika ewentualnie w obecnosci katalizatora.Substraty maja tendencje do cyklizacji prawie 20 automatycznie i zwiazki cefemowe wydziela sie z dobra wydajnoscia w róznych warunkach. Gru¬ pa merkapto w polozeniu 4 substratu moze byc w postaci anionu merkaptydowego.Wydzielanie zwiazku wyjsciowego o wzorze 3 jest 25 w tej reakcji zbedne i mozna stosowac rózne sposo¬ by prowadzace do otrzymywania zwiazku o wzo¬ rze 2 (R oznacza atom wodoru). Typowymi przykla¬ dami tych sposobów jest poddanie kwasu a-[3-/fe- noksymetylo lub benzylo/-7-keto-2,6-diaza-4-tiabi- 30 cykto[3,2,0]hepten-2-ylo-6]-6-/2-chlorowcoacetylo/ /octowego, kwasu a-[4^merkapto-3-/fenoksyacetylo lub fenyloacetylo/-amino-2-ketazetydynylo-l] - -chlorowcoacetylooctowego lub ich pochodnych kar- boksylowych albo ich enaminowych pochodnych 35 przy grupie wodnego roztworu kwasu. Obróbke te przeprowa¬ dza sie w warunkach cyklizacji wymienionych po¬ wyzej w punkcie i/ i otrzymany produkt jest zwiaz¬ kiem cefemowym o wzorze 1. 40 Do zakwaszania srodowiska reakcji stosuje sie kwasy mineralne np. kwas chlorowodorowy, bro- mowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy, nad¬ chlorowy, siarkowy, kwasy sulfonowe, np. kwas alkanosulfonowy, kwas arylosulfonowy, kwasy fos- 45 foniowe, kwasy karboksylowe, np. kwas mrówko¬ wy, octowy, chlorowcoalkenowy, szczawiowy, fta¬ lowy oraz inne organiczne i nieorganiczne kwasy i ich sole ze slabymi zasadami np. aromatycznymi zasadami, amoniakiem, metalami ziem alkalicznych, 50 glinem lub srebrem, kwasne sole wymienionych kwasów ze zwyklymi zasadami z wlaczeniem soli metali alkalicznych.Mozna równiez stosowac kwasy Lewisa w apro- tycznym rozpuszczalniku. 55 Jako zasady stosowane do alkalizowania srodo¬ wiska reakcji korzystnie stosuje sie wymienione slabe zasady. Mocne zasady np. wodorotlenki meta¬ li alkalicznych, weglany metali alkalicznych trze¬ ciorzedowe wodorotlenki amonu, które moga byc 60 stosowane w lagodnych warunkach powoduja roz¬ klad substratu lub otrzymywanego zwiazku, zwla- . szcza reszty 0-laktamowej. Mozna równiez stoso¬ wac zasady Lewisa.Katalizator stosowany do cyklizacji moze byc ka- 65 talizatorem obojetnym lub zasadowym osadzonymna zeju krzemionkowym, tlenku glinu, ziemi okrzemkowej, forsilu oraz innym katalizatorem.W pewnych przypadkach cyklizacja ma miejsce pod dzialaniem rozpuszczalnika (np. rozpuszczalni¬ ka o wyzszej polarnosci obejmujacego amidy, takie jak szesciometylofosforotriamid, dwumetyloforma- mid, formamid itd. oraz alkohol i wode). W tych przypadkach polarne rozpuszczalniki przyspieszaja reakcje.Mozna przyjac, ze reakcja jest wynikiem katali¬ zy chlorowcowodoru wytwarzanego na poczatku reakcji.Korzystnie reakcje przeprowadza sie w rozpusz¬ czalniku podczas ogrzewania lub chlodzenia albo w temperaturze pokojowej. Ewentualnie mieszanine reakcyjna miesza sie w atmosferze gazu obojetnego.Korzystnymi rozpuszczalnikami sa rozpuszczalni¬ ki polarne np. alkohol, kwas karboksylowy, amid; nitryl, nitroweglowodór, sulfotlenek, woda oraz rozpuszczalniki o wysokiej rozpuszczalnosci subs- tratów, np. ester, eter, chlorowcoweglowodór, któ- ,re ulatwiaja reakcje. Ogólnie reakcja postepuje szybko w temperaturze pokojowej.Zwiazki (wzór 3, 2 i 1) wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej znanymi sposobami,-, np. wydzielajac nieprzereagowane substancje, produkt uboczny, rozpuszczalnik lub podobne i oczyszcza znanymi sposobami, np. rekrystalizacja, chromatografowa- niem lub wytracaniem.Produktem koncowym jest kwas 3-hydroksycefe- mo-3-karboksylowy-4 lub kwas 3-ketocefamokarbo- ksylowy-4 o wzorze 1.W kilku przypadkach, podstawniki w polozeniu 3 lub 7 pierscienia cefamowego ulegaja wymianie podczas reakcji lub obróbki i w wyniku tego otrzy¬ muje sie podstawniki odpowiadajace substratom i wytwarzanym substancjom róznym od innych.Ewentualnie podstawniki te moga byc wydzielo¬ ne lub przeprowadzone w inne za pomoca znanych sposobów.Pierscienie cefemowe produktów sa podwójnie zwiazane z atomami wegla w polozeniu 3. To po¬ dwójne wiazanie moze byc odniesione do poloze¬ nia 2,4 lub 3 — podstawnika tlenowego lub ich mieszaniny, zgodnie z warunkami reakcji, obróbki itd. Te przypadki wchodza równiez w zakres wyna¬ lazku, lecz zawyczaj glówny produkt zawiera izo¬ mer 3-cefemowy przy podwójnym wiazaniu lub 3 — keto.Podczas cyklizacji pewne postacie przejsciowego zwiazku o wzorze 2 moga byc wydzielane lub nie.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wynalaz¬ ku z tym, ze przyklady I—XII dotycza wytwa¬ rzania substratów.Przyklad I. Do roztworu estru 2,2,2-trójchlo- roetylowego kwasu -fenoksyacetamido-2-ketazetydynylo-l]-a-/l-h~ydro- ksyetylideno/octowego w czterowodorofuranie doda¬ je sie chlorek kwasowy oraz trójetyloamine i mie¬ szanine poddaje sie reakcji w ciagu 1—3 godzin i poddaje obróbce znanymi sposobami z otrzyma¬ niem• i (1) estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu a-/[4-/2- -benzotiazoiilo/dwutio-3-fenoksyacetamido-2-keta- 1624 6 zetydynylo-l]-a-/l-metanosulfonyloksyetylideno/ /octowego.IR: v SE?- 3440 1795, 1753, 1698, 1640, 1602 cm"*.NMR: 8 CDC1* 2,70s3H, 3,38s3H, 4,6m4H, 5,25d/5Hz/ /1H, 5,78d/5Hz/lH, 6,8—8,0ml0H; (2) estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu a-|4-/2- -benzotiazolilo/dwutio-3-fenoksyacetamido-2-keta- zetydynylo-l]-a-/l-tolueno-p-sulfonyloksyetylideno/ 10 /-octowego, IR: v ™xls 3420 1780, 1770, 1685 cm"i. NMR: 8CDC1, 2,28s3H, 2,50s3H, 4,55s2H, 4,63ABq/12Hz/2H, 5,08 dd/7,5Hz/lH 5,78d/5Hz/lH, 6,65—8,22ml4H; (3) estru p-nitrobenzylowego kwasu an[4-/2-ben- 15 zotiazolilo/-dwutio-3-fenoksyacetamido-2-ketaze- tydynylo-l/-a-/l-cyklopropylometoksykarboksy- etylideno/octowego.IR: v S^xla 3420 1780, 1685, 1640 cm"* NMR: ÓCDC1, 0,05—l,52m5H, 2,47s3H, 3,95+4,02d/2H, 4,50+4,58s2H, 20 4,80—5,40m4H, 6,67—8,13ml4H. . (4) estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu a-i[4-/2- -benzotiazolilo/dwutio-3-fenoksyacetamido-2-keta- zetydynylo-l]-a-/l-cyklopropylometoksykarboksy- etylideno/octowego, IR: v S^xls 3450 1790, 1690, 1650 cm"1 NMR: w 8CDC1, 0,13—l,55m5H, 2,52s3H, 4,10d/7Hz/ /2H, 4,53ABq /12Hz/2H, 4,62s2H, 5,lldd/7,5kz/lH, 5,75d/5Hz/lH, 6,72—8,07mlOH. 30 Przyklad U. Do roztworu 904 mg estru p-ni¬ trobenzylowego kwasu CH[4-cyklopropylometoksy- karbonylotio-3-fenoksyacetamido-2-ketazetydyny- lo-l}-a-/l-hydroksyetylidenooctowego w mieszani¬ nie 9,5 ml czterowodorofuranu i szesciometylofosfo- 35 rotriamidu (20:1) dodaje sie 0,26 ml chlorku meta- nosulfonylu i 0,37 ml trójetyloaminy. Po 2 godz. mieszanine wlewa sie do wody z lodem i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i odparowuje, otrzymujac 1,12 g estru p-nitrobenzy- 40 lowego kwasu ct-i[4-cyklopropylometOksykarbonylo- tio-3-fenoksyacetamido-2-ketazatydynylo-l-a-/l- -metanosulfonyloksyetylideno/octowego w postaci piany koloru zóltego.IR: w V g^ 3426, 1785, 1722—1704 br, 1640, 1601, « 1160, 1175, 986 cm"1. NMR: w fiCDCi, 0,32—l,25m5H, 2,57s3H, 2,72s3H, 3,99d/7Hz/2H, 4,55s2H, -5,33—5,99 m4H, 6,82—7,62m7H, 8,21d/8,5Hz/2H.Prowadzac acylowanie w sposób analogiczny otrzymuje sie (1) ester p-nitrobenzylowy kwasu 50 a-i[4-cyklopropylometoksykarbonylotio-3-fenoksy- acetamido-2-ketazetydynylo-l]-a-/l-metoksykarbo- nyloksyetylideno/octowego, IR: w v™£1« 1780, 1731, 1643, 1612, 1601 cm"1. NMR: w fiCDCi, 0,2—l,33m5H, 2,34s3/2H, 2,50s3/2H, 3,74s3/ /2H, 3783s3/2H, 3,97d/7Hz/2H, 4,52s2H, 5,26s2H, 5,53— —6,00m2H, 6,79—&,24m9H. (3) ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu a-[4-/o-ni- trofenylo/-dwutio-3-fenoksyacetamido-2-ketazety- ^ dynylo-1 ]- etylideno/octowego.IR: w v ™£ll 3430, 1781, 1750sh, 1685, 1640 cm"1.NMR: w 8CDC1, 0,2—l,4m5H, 2,50s3H, 4,13d/8Hz/2H, 4,53ABq/12Hz/2H, 4,56s2H, 5,15dd/5,8Hz/lH, 5,43d/ 65 /1H, 6,8—8,4mlOH.114 624 Przyklad III. Do roztworu 695 mg soli sre¬ browej estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu -merkapto-3-fenoksyacetamido-2-keta)zetydynylo- -l]-a-/l-hydroksyetylideno/octowego w 8 ml szes- ciometylofosforotrójamidu dodaje sie mieszanine 480 mg estru cyklopropylometylowego kwasu chlo- romrówkowego oraz 180 mg tr*ójetyloaminy i mie¬ szanine miesza sie w ciagu 1 godz.Nastepnie mieszanine wlewa sie do wody z lodem i ekstrahuje benzenem. Ekstrakt przemywa sie wo¬ da, suszy i odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie przez chromatografowanie na zelu krzemionko¬ wym, otrzymujac 650 mg estru 2,2,2-trójchloroety¬ lowego kwasu a-[4-cyklopropylometoksykarbonylo- tio-3-fenoksyacetamido-2-ketazetydynylo-l]-a-/l- -cyklopropylometoksykarbonyloksyetylideno/octo- wego z wydajnoscia 64,4%.Produkt ten jest mieszanina (okolo 4:3) izome¬ rów geometrycznych podstawionych w polozeniu a.IR: w v £^£ls 3440, 1785, 1720 cm"1. NMR: w 8CDCi3 0,1—1,3 mlOH, 2,4s3H, 4,0m3H, 4,60s2H, 4,83s2H, 5,2—6,lm2H, 6,8—7,5m6H.Przyklad IV. Do roztworu 1,12 g estru p-ni- trobenzylowego kwasu karbonylotio-3-fenoksyacetamido-2-ketazetydyny- lo-l]-a-/l-metanosulfonyloksyetylideno/octowego w 11 ml benzenu dodaje sie 0,26 ml morfoliny pod¬ czas chlodzenia lodem i mieszanine utrzymuje sie w ciagu nocy w temperaturze 10°C.Mieszanine reakcyjna przemywa sie woda, suszy i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Oczyszcza¬ nie otrzymanej pozostalosci (Ig) chromatograficznie na zelu krzemionkowym (10 g) z zastosowaniem mieszaniny benzen : octan etylu (1:2) daje 602 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a-i[4-cyklopropylo- metoksykarbonylotio-3-fenoksyacetamido-2-ketaze- tydynylo-l]-a-/l-morfolinoetylideno/octowego w postaci piany.IR: w v ™£la 3430, 1774, 1694br, 1604, 1150 cm"1.NMR: w 8CDC1, 0,22m5H, 2,27 + 2,40s3H, 3,43m4H, 3,77m4H, 4,02d/6,4Hz/2H, 4,57s2H, 5,05—5,27m3H, 5,89d/5,4Hz/lH, 4,12—7,65m7H, 8,23d/84Hz/2H; Postepujac w sposób analogiczny do opisanego powyzej z odpowiednich metanosulfonianów wy¬ twarza sie: (1) ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu a-![4-/ben- zotiazolilo/-dwutio-3-3-fenoksyacetamido-2-keta- zetydynylo-l]-a-/l-piperydynoetylideno/-octpwy, IR: w v £^£l3 3440, 1773, 1690, 1600 cm"1. NMR: w 8CDC18 l,68brs6H, 2,4brs3H, 3,36brs4H, 4,63m4H, ,5,0—5,7m2H, 6,8—8,0ml0H. (2) ester p-nitrobenzylowy kwasu a-[4-/2-benzo- tiazolilo]dwutio-3-ienoksyacetamido-2-ketazaty- nylo-l]- NMR: w 8DCC13 i,63brs6H, 2,33brs3H, 3,3brs4H, 4,53s2H, 5,0—5,5m4H, 6,8—8,2ml4H.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego po¬ wyzej z odpowiednich chlorków wytwarza sie: (1) ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu a-f[4-cy- klopropylometoksykarbonylotio-3-fenoksyacetami- do-2-ketazetydynylo-l]- /octowego, IR: v ^2U 3440, 1780, 1710, 1695 cm"1. NMR: 8CDCi3 0,2—l,3m5H, l,67brs6H, 2,40 lub 2,27s3H, 3,35brs4H, 3,98d/7Hz/lH, 4,57s2H, 4,73s2H, 5,13—6,07m2H, 25 (2) ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu a-i[4-/ben- zotiazolilo/-dwutio-3-fenoksyacetamido-2-ketazyty- nylo-l]-a-/l-piperydynoetylideno/octowego wymie¬ niony powyzej. 5 Przyklad V. Do roztworu 504 mg estru p-nitro¬ benzylowego kwasu a-f[3-fenoksymetylo-7-keto-4- -tia-2,6-dwuazabicyklo-[3,2,0]hepten-2-ylo-6]-a-/l- hydroksyetylideno/octowego w 8 ml czterowodoro- furanu wkrapla sie podczas chlodzenia lodem, 10 0,13 ml chlorku metanosulfonylu i 0,23 ml trójetylo- aminy. Po 3 godz. mieszanine odparowuje sie, a po¬ zostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu, prze¬ mywa woda, suszy nad siarczanem magnezu i od¬ parowuje. Pozostalosc oczyszcza sie chromatogra- 15 ficznie na 15 g zelu krzemionkowego zawierajacego 10% wody z zastosowaniem mieszaniny benzen: : octan etylu (5:1). Otrzymuje sie 353 mg estru p- nitrobenzylowego kwasu a-{3-fenoksymetylo-7-keto- -4-tia-2,6-dwuazabicyklol[3,2,0] -hepten-2-ylo-6] -a- 20 -/1-metanosulfonyloksyetylidenooctowego w postaci bezbarwnej piany. Produkt nie zawiera izomerów geometrycznych w polozeniu a.IR: w v£^ls 1780, 1730 cm"1. NMR: w 8CDO, 2,60s3H, 3,18s3H, 4,58+ 4,88ABq/14Hz/2H, 5,24s2H, 5,92+6,08ABq/5Hz/2H, 6,73—8,20m9H.Przyklad VI. Do roztworu 940 mg estru p-ni¬ trobenzylowego kwasu a-l[3-fenoksymetylo-7-keto- -4-tia-2,6-dwuazabicyklo-[3,2,0]hepten-2-ylo-6]-a-/l- 30 -hydroksyetylideno/octowego w 5 ml dwumetylofor- mamidu zawierajacego 10% czterowodorofuranu do¬ daje sie 456 mg chlorku tolueno-p-sulfonylu. Po ochlodzeniu do temperatury —70°C, roztwór miesza sie z 0,3 ml trójetyloaminy. Mieszanine reakcyjna ,_ pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojo¬ wej, wlewa do wody i ekstrahuje octanem etylu.Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i odparowuje.Otrzymana pozostalosc chromatografuje sie na ze¬ lu krzemionkowym zawierajacym 10%i wody z zas¬ tosowaniem benzenu zawierajacego 5% octanu ety¬ lu. Otrzymuje sie 644 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a-[3-fenoksymetylo-7-keto-4-tia-2,6-dwuaza- bicyklo[3,2,0]-hepten-2-ylo-6]-/l-tolueno-p-sulfony- loksyetylideno/octowego. 45 IR: w v™£ls 1785, 1735 cm"1. NMR: w 8CDCi8 2,45s3H, 4,75 + 4,20ABq/14Hz/2H, 5,15s2H, 5,77s2H, 8,30—6,60ml3H.Przyklad VII. Do roztworu 298 mg estru p-ni- tróbenzylowego kwasu a-[3-fenoksymetylo-7-keto- 50 -4-tia-2,6-dwuazabicyklo[3,2,0]hepten-2-ylo-6]- -/1-metanosulfonyloetylideno/octowego w 3 ml ben¬ zenu dodaje sie w temperaturze 7—10°C 0,095 ml morfoliny. Po 130 minutach mieszanine reakcyjna saczy sie, a przesacz wlewa do wody z lodem i eks- 55 trahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparo¬ wuje. Otrzymuje sie 284 mg' estru p-nitrobenzylo¬ wego kwasu a-[3-fenoksymetylo-7-keto-4-tia-2,6- -dwuazabicyklo[3,2,0]hepten-2-ylo-6]-a-/l-morfoli- 60 noetylideno/-octowego w postaci piany z wydajnos¬ cia 97,1%.Produkt jest mieszany (okolo 1:1) izomerów ge¬ ometrycznych przy podstawniku w polozeniu a.IR: w v :hci3 1768, 1685, 1612, 1603 cm"1. NMR: w 65 gCDCl, l,90slH, 2,42slH, 3,17—3,43m4H, 3,52—114 624 9 10 —3,83m4H, 4,87s2H, 5,21s2H, 5,58—6,00m2H, 6,80— —8,22m9H.Przyklad VIII. Do roztworu 1,52 g estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu a-[3-fenoksymety- lo-7-keto-4-tia-2,6-dwuazabicyklo[3,2,0]hepten-2- -ylo-6]-«-/l-metanosulfonyloksyetylideno/octowego w 30 ml benzenu dodaje sie 0,48 ml morfoliny w temperaturze 10°C. Po mieszaniu w ciagu 1 godz. mieszanine przemywa sie woda, suszy i odparowu¬ je. Otrzymana pozostalosc oczyszcza sie chromato¬ graficznie na zelu krzemionkowym, przy czym uzys¬ kuje sie 0,76 g estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu a-[3-fenoksymetylo-7-keto-4-tia-2,6-dwuazabicyklo- [3,2,0]hepten-2-ylo-6]-a-/l-morfolinoetylideno/octo- wego z wydajnoscia 50%.Produkt jest mieszanina izomerów przy podstaw¬ niku w polozeniu a.NMR: w 8CDC1, l,88+2,42s3H, 3,1—3,9m8H, 4,73ABq/ /12Hz/2H, 4,95s2H, 5,7—6,2m2H, 6,8—7,5m5H.Przyklad IX. Do roztworu 500 mg estru p- -nitrobenzylowego kwasu to-4-tia-2,6-dwuazabicyklo [3,2,0] -hepten-2-ylo-6]- -a-/l-hydroksyetylideno/octowego w 20 ml cztero- wodorofuranu podczas mieszania i chlodzenia lodem wkrapla sie 200 mg estru metylowego kwasu chlo- romrówkowego i 216 mg trójetyloaminy. Po 1 godz. mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody lodowej i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i odparowuje, otrzymujac 546 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu -keto-4-tia-2,6-dwuazabicyklo[3,2,0]hepten-2-ylo-6]- -a-/l-metoksykarbonyloksyetylideno/-octowego w postaci piany z wydajnoscia 97%.Produkt jest mieszanina (okolo 2:1) izomerów ge¬ ometrycznych w polozeniu a.IR: w v™£ls 1783, 1732, 1642, 1612, 1600 cm"1, NMR: w 'oCDCis l,95slH, 2,47s2H, 3,68slH, 3,80s2H, 4,54+4,86ABq/14Hz/4/3H, 4,86s2/3H, 5,25s3H, 5/73— —6,03m2H, 6,70—8,16m9H.Przyklad X. Do roztworu 546 g estru 2,2,2- -trójchloroetylowego kwasu a-[3-benzylo-7-keto- -2,6-dwuaza-4-tiabicyklo[3,2,0]hepten-2-ylo-6]-a-/l- -hydroksyetylideno/octowego w 7 ml chlorku mety¬ lenu dodaje sie 0,093 ml chlorku metanosulfonylu oraz 0,48 ml trójetyloaminy *w temperaturze —25°C i mieszanine utrzymuje sie w tej samej tempera¬ turze w ciagu 40 minut. Do wytworzonego roztworu estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu a-[3-benzylo- -7-keto-4-tia-2,6-dwuazabicyklo[3,2,0]hepten-2-ylo- -6]-a-/l-metanosulfonyloksyetylideno/-octowego wkrapla sie 0,112 ml morfoliriy i mieszanine miesza sie w ciagu 1,3 godz. Mieszanine reakcyjna przemy¬ wa sie woda, suszy i odparowuje, otrzymujac po¬ zostalosc, z której, po oczyszczeniu chromatograficz¬ nym na zelu krzemionkowym zawierajacym 10% wody, otrzymuje sie 205 mg estru 2,2,2-trójchloro¬ etylowego kwasu azabicyklo[3,2,0] -hepten-2-ylo-6]-a-/l-morfolinoety- lideno/ociowego.Produkt, jest mieszanina (okolo 1:1,6) izomerów geometrycznych w polozeniu a.NMR: -w 8CDC18 l,67s+2,35s[3H], 2,83—4,00m8H, 2,31s2H, 4,45+4,88q/12Hz/ : 4,47+4,83q/12Hz/ [2H], 5,60—6,12m2H, 7,22s+7,23s[5H]. 25 Przyklad XI. Do roztworu 680 mg estru p- -nitrobenzylowego kwasu a-[3-benzylo-7-keto-4-tia- -2,6-dwuazabicyklo[3,2,0]-hepten-2-ylo-6]- droksyetylideno/octowego w 15 ml czterowodorofu- 5 ranu dodaje sie podczas chlodzenia lodem i miesza¬ nine miesza sie w ciagu 1 godz. Krysztaly wydziela sie przez saczenie, a przesacz odparowuje. Pozosta¬ losc w ilosci 800 mg oczyszcza sie chromatograficz¬ nie na zelu krzemionkowym zawierajacym 10% wo- io dy (25 g) i eluuje mieszanina benzen : octan etylu (2:1). Otrzymuje sie 609 mg estru p-nitrobenzylowe¬ go kwasu «-[3-benzylo-7-keto-4-tia-2,6-dwuazabicy- klo [3,2,0]hepten-2-ylo-6] - etylideno/octowego z wydajnoscia 76,6%. 15 Produkt nie zawiera izomerów geometrycznych w polozeniu a.IR: w v™£ls 1784, 1728, 1700, 1614 cm"1. NMR: w 8CDC1, 2,58s3H, 3,00S3H, 3,79s2H, 5,18s2H, 5,85+ +6,00ABq/5Hz/2H, 7,22s+8,23m9H. 20 Przyklad XII. Do roztworu 609 mg estru p- -nitrobenzylowego kwasu a-[3-benzylo-7-ketd-4-tia- -2,6-dwuazabicyklo[3,2,0]hepten-2-ylo-6]-«-/l-me- tanosulfonyloksyetylideno/octowego w 3 ml chlor¬ ku metylenu dodaje sie w temperaturze —15°C v 0,2 ml morfoliny i mieszanine miesza sie w ciagu 50 minut w tej samej temperaturze. Mieszanine re¬ akcyjna wlewa sie do wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i od¬ parowuje. Oczyszczanie 569 mg uzyskanego pro- 30 duktu w postaci piany przez chromatografowanie na zelu krzemionkowym (25 g) po eluowaniu mie¬ szanine benzen : octan etylu (2:1) daje 452 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a-[3-benzylo-7-keto-4- -tia-2,6-dwuazabicyklo[3,2,0]hepten-2-ylo-6]-a-/l- -morfolinoetylideno/octowego w postaci piany z wy¬ dajnoscia 75,5%.Produkt nie zawiera izomerów geometrycznych w polozeniu a. 40 IR: ;w v%££U 1778, 1835, 1615 cm"1. NMR: w 8Cdci8 243S3H, 3,00—3,73m8H, 3,86s2H, 5,20s3H, 5,73+ +5,88ABq/5Hz/2H, 7,15—8,28m9H.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wyna¬ lazku. 45 Przyklad XIII. Do roztworu 6,00 g estru 2,2,2- -trójchloroetylowego kwasu a-[3-fenoksymetylo-7- -keto-4-tia-2,6-dwua,zabicykló[3,2,0}hepten-2-ylo-6]- -a-[2-bromo-1-/morfolinylo-4/etylideno]-octowego w mieszaninie 150 ml chloroformu i 200 ml meta- 50 nolu dodaje sie 40 ml 10%i kwasu solnego w tem¬ peraturze pokojowej i mieszanine miesza sie w cia¬ gu 60 minut. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody lodowej i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i odparowuje, otrzymu- 55 jac 4,70 g estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 3- -keto-7-fenoksyacetamidocefamokarboksylowego-4 w postaci piany z wydajnoscia 99,8%.Przyklad XIV. Do roztworu 63 mg estru p-4»- trobenzylowego kwasu a-[3-fenoksymetylo-7-keio- 60 -4-tia-2,6-dwuazabicyklo[3,2,0]hepten-2-ylo-6]-a-I2- -bromo-1-/morfolinylo-4/etylideno]octowego w mie¬ szaninie 4 ml metanolu i 3 ml chlorku metylenu dodaje sie 0,38 ml 10% kwasu solnego i mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 65 75 min. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody11 lodowej i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje otrzymujac 41 mg estru p-nitrobenzy- lowego kwasu 3-hydroksy-7-fenoksyacetamidocefe- mo-3-karboksylowego-4 o temperaturze topnienia 95,5—99,5°C z wydajnoscia 82,9%.Przyklad XV. Do roztworu 106 mg estru p-ni- trobenzylowego kwasu a-[3-fenoksymetylo-7-keto- -4-tia-2,6-dwuazabicyklo[3,2,0]hepten-2-ylo-6] -a- [2- -chloro-l/morfolinylo-4/-etylideno]octowego w 6 ml mieszaniny metanolu i chlorku metylenu (2:1) do¬ daje sie 0,93 ml kwasu 2N-solnego i mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Po 40 minutach, mieszanine reakcyjna roz¬ ciencza sie woda lodowa i ekstrahuje chlorkiem me¬ tylenu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymujac 94 ml oleistego produktu barwy zóltej. Oczyszczanie chromatograficzne cienka warstwa na zelu krze¬ mionkowym daje z frakcji eluowanej mieszanine benzenu etylu (1:2) 20 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu 3-hydroksy-7-fenoksyacetamidocefemo-3- -karboksylowego-4"z wydajnoscia 22%.Przyklad XVI. Do roztworu 117 mg estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu a-i[3-benzylo-7-ke- to-4-tia-2l6-dwuaizabicyklo[3,2,0]hepten-2-ylo-6]-a- -[2-bromb-l-/morfolinylo-4/-etylideno]-octowego w 4 ml mieszaniny metanolu oraz chloroformu (1:1) dodaje sie 0,5 ml 10% kwasu solnego i mieszanine miesza sie w Ciagu 2 godz. w temperaturze pokojo¬ wej. Mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie chlorofor¬ mem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i odparo¬ wuje. Oczyszczanie otrzymanej pozostalosci chro¬ matografia na zelu krzemionkowym daje 41 mg estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 3-keto-7-fe- nyloacetamidocefamokarboksylowego-4 z wydajnos¬ cia 44%t NMR: w 8CDC1, 3,33s2H, 3,60s2H, 4,83s2H, 5,00d/5/lH, 5,13—5,70m2H, 6,82d/8/lH, 7,25m5H.- Przyklad XVII. Do roztworu 248 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a-i[3-benzylo-7-ketp-4-tia- -2,6-dwuazabicyklo[3,2,0]hepten-2-ylo-6]-a-i[2-bro- mo-1-/morfolinylo-4/etylideno]octowego w miesza- • ninie 8 ml metanolu oraz 6 ml chlorku metylenu do¬ daje sie 1,5 ml 10% kwasu solnego, podczas chlo¬ dzenia i mieszanine miesza sie w ciagu 2 godz.Mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody z lodem i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemy¬ wa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i od¬ parowuje otrzymujac 184 mg pozostalosci. Oczysz¬ czania pozostalosci chromatograficznie na 10 g zelu krzemionkowego zawierajacego 10% wody z frakcji eluowanej mieszanina benzenu i octanu etylu (2:1) • daje 66 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-feny- loacetamido-3-hydroksycefemo-3-karboksylowego-4 w postaci oleju z wydajnoscia 35%.IR: w v%£ZU 3400, 1782, 1768, 1612. NMR: oCDO, 3,32d2H, 3,63s2H, 4,97dlH, 5,34dsH, 5,60qlH, 7,3m6H, 7,47—8,30q4H.Przyklad' XVIII. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w poprzednich przykladach wytwarza sie - (2) ester dwufenylometylowy kwasu 7-fenoksyace- tamido-3-hydroksycefemo-3-karboksylowego-4, tt(125^-126°C). .4 624 12 Przyklad XIX. Do roztworu 580 mg estru p- -nitrobenzylowego kwasu a-»[3-fenoksymetylo-7-ke- to-4-tia-2,6-dwuazabicyklo[3,2,0]-hepten-2-ylo-6] - -[2-bromo-l-/morfolinylo-4/etylideno]octowego w 5 10 ml czterowodórofuranu dodaje sie 1,5 ml 60% wodnego roztworu kwasu nadchlorowego w tempe¬ raturze —10°C i mieszanine miesza sie w ciagu 30 minut. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda i ekstrahuje chlorkiem, metylenu. Ekstrakt prze- io mywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje, otrzymujac 512 mg piany barwy jasnozóltej. Produkt w postaci piany oczyszcza sie chromatograficznie na 50 g zelu krzemionkowego zawierajacego 10% wody do wydzielenia z frakcji 15 eluowanej mieszanina benzenu i octanu etylu (1:1) 207 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a-[3-feno- ksymetylo-7-keto-4-tia-2,6-dwuazabicyklo-[3,2,0]- hepten-2-ylo-6]-a-/2-bromo-l-hydroksyetylideno/ /octowego z wydajnoscia 40%u 20 IR: w v£££ls 1781 cm"1 .NMR: w 8CDCl3 3,75+3,95ABq/10Hz/2H, 4,72s2H, 5,25s2H, 5,1Sd/mz/m, 6,07d/4Hz/lH, 6,73—8,15m9H, 12,07slH.Z frakcji tych ester p-nitrobenzylowy kwasu 25 a-[3-fenoksyacetamido-4-merkapto-2-ketazetydyny- lo-l]-a-/2-bromo-l-hydroksyetylideno/octowego mo¬ ze byc wydzielony jako pólprodukt.W 2 ml czterowodorofuranu rozpuszcza sie 84 mg otrzymanego glównego produktu, miesza z 0,2 ml 30 2N kwasu solnego i pozostawia do odstania w tem¬ peraturze 0°C w ciagu 30 min. i w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 1 godz. Mieszanine reakcyjna roz¬ ciencza sie woda i ekstrahuje chlorkiem metylenu.Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarczanem 35 sodu i odparowuje. Pozostalosc (75 mg) identyfiku¬ je sie widmem IR oraz NMR jako ester p-nitroben¬ zylowy kwasu 7-fenoksyacetamido-3-ketocefamo- karboksylowego-4.Przyklad XX. W 60 ml czterowodorofuranu 40 rozpuszcza sie 4,84 g estru dwufenylometylowego kwasu «-*{3-benzylo-7-keto-4-tia-2,6-dwuazabicyklo- -[3,2,0]hepten-2-ylo-6]-a-/l-hydroksyetylideno/octo- wego, chlodzi do temperatury —20°C, dodaje pod¬ czas mieszania 2,84 ml trójetyloaminy, wkrapla 45 0,82 ml chlorku metanosulfonylu z otrzymaniem roztworu barwy zóltej i prowadzi reakcje w ciagu 30 minut. Do otrzymanego roztworu estru dwufe¬ nylometylowego kwasu a-[3-benzylo-7-keto-4-tia- -2,6-dwuazabicyklo[3,2,0]hepten-2-ylo-6]-a-/l-meta- ,50 nosulfonyloksyetylideno/-octowego dodaje sie 0,96 ml morfoliny w temperaturze —40°C, miesza w cia¬ gu 3,5 godz., dodaje 0,77 ml pirydyny, przy czym wytwarza sie roztwór estru dwufenylometylowego kwasu a- [3-benzylo-7-keto-4-tia-2,6-dwuazabicyklo- 55 [3,2,0]hepten-2-ylo-6]-a-/l-morfolinoetylideno/-octo- wego, chlodzi do temperatury —40°C, dodaje 0,49 ml bromu, miesza w ciagu 30 minut, otrzymujac ester dwufenylometylowy kwasu -tia-2,6-dwuazabicyklo[3,2,0]hepten-2-ylo-6]-a-/2- 60 -bromo-l-morfolinoetylideno/-octowego.Do tego roztworu wkrapla sie 72 ml 5% kwasu solnego i 60 ml metanolu i mieszanine miesza sie W ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej i utrzy¬ muje w lodówce w ciagu nocy. Mieszanine reakcyj- 65 na odparowuje sie, otrzymujac pozostalosc, która13 rozpuszcza sie w chlorku metylenu, przemywa wo¬ da, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje.Oczyszczanie otrzymanej pozostalosci (5,83 g) chro¬ matograficznie na 150 g zelu krzemionkowego za¬ wierajacego 10% wody daje z frakcji eluowanej mieszanine benzenu i octanu etylu (4:1), po rekrys¬ talizacji z n-heksanu, 3,51 g estru dwufenylometylo- wego kwasu 7-fenyloacetamido-3-hydroksyceferno- -3-karboksylowego-4 o temperaturze topnienia 93—96°C z wydajnoscia 70%u IR: w v™£ls 3410, 1782, 1674, 1610 cm"1 NMR: w SCDCi, 3,20s2H, 3,64s2H, 4,97d/4Hz/lH, 5,66dd/9:4Hz/ /1H, 6,77d/9Hz/lH, 6,90slH, 7,35ml5H.Przyklad XXI. Do zawiesiny 9,06 g estru p- -nitrobenzylowego kwasu -2,6-dwuazabicyklo[3,2,0]hepten-2-ylo-6]- droksyetylideno/octówego w 120 ml czterowodorofu- ranu dodaje sie podczas mieszania 5,68 ml trójety- loaminy w atmosferze azotu, w temperaturze 0 —20°C, otrzymujac klarowny roztwór, do którego dodaje sie 1,65 ml chlorku metanosulfonylu, miesza w ciagu 30 minut w tej samej temperaturze, dodaje 1,92 ml morfoliny, ogrzewa do temperatury 0°C, miesza w ciagu 5 godz., chlodzi do temperatury od —30 do —35°C, dodaje 1,54 ml pirydyny, 3,12 g bromu, miesza w ciagu 20 minut, ogrzewa do tem¬ peratury wody lodowej, dodaje 144 ml 5% kwasu solnego oraz 120 ml metanolu, miesza w ciagu 3 go¬ dzin w temperaturze pokojowej i pozostawia do od¬ stania w ciagu nocy w temperaturze 0°C. Wydzie¬ lone z mieszaniny reakcyjnej krysztaly zbiera sie na saczku, otrzymujac 6,678 g estru p-nitrobenzy- lowego kwasu 7-fenyloacetamido-3-hydroksycefe- mo-3-karboksylowego-4 o temperaturze topnienia 201°C z wydajnoscia 71%. (1) Do oziebionego suchym lodowatym acetonem roztworu 160 mg estru dwufenylometylowego kwa¬ su a-[3-fenoksymetylo-7-keto-2,6-dwuaza-4-tiabicy- kLo[3,2,0]hepten-2-ylo-6]-a-/l-chloro-2-propenylo- -2/octowego w mieszaninie 3,2 ml chlorku metyle¬ nu i 0,3 ml metanolu wprowadza sie ozon az do za¬ barwienia mieszaniny reakcyjnej na niebiesko. Nad¬ miar ozonu usuwa sie tlenem, miesza ze 100 mg wodnego roztworu 95% wodorosiarczku sodu, ogrze¬ wa do temperatury pokojowej dla rozkladu ozonku.Po 1,5 godz., roztwór przemywa sie 5% roztworem wodoroweglanu sodu, woda, suszy i zateza w celu wydzielenia chlorku metylenu. Otrzymana substan¬ cje oleista (132 mg) oczyszcza sie chromatografia cienkowarstwowa na plytach z zelem krzemionko¬ wym (Merck 60F-254) z zastosowaniem mieszaniny benzenu i octanu etylu (1:1), otrzymujac w postaci szkla 44 mg estru dwufenylometylowego kwasu klo{3,2,0Jhepten-2-ylo-6]- lideno/octowego. f IR: w v^ls 1784, 1672, 1620, 1603 cm"1 NMR: w 8CDC1, 4,00s2H, 4,66 +4,96ABq/14Hz/2H, 5,23s2H. (2) Do oziebionego lodem roztworu 36 mg estru dwufenylometylowego kwasu a-[3-fenoksymetylo- -7-keto-2,6-dwuaza-4-tiabicyklo[3,2,0]-hepten-2-ylo- -6]-a-/2-chloro-l-hydroksyetylideno/-octowego w 1,1 ml mieszaniny metanolu i czteroworofuranu (1:1) 14 624 14 dodaje sie 0,39 ml IN kwasu solnego, ogrzewa do temperatury pokojowej i mieszanine miesza sie w ciagu 1,5 godz. Mieszanine te wlewa sie do wody lodowej i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt 5 przemywa sie 5% roztworem wodnym wodorowe¬ glanu sodu, suszy nad siarczanem sodu i odparowu¬ je. Oczyszczanie otrzymanej pozostalosci chromato¬ grafia cienkowarstwowa z zastosowaniem mieszani¬ ny benzen i octan etylu (3:2) daje 6 mg estru dwu- 10 fenylometylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-hy- droksycefemo-3-kartyoksylowego-4 o temperaturze topnienia 125—126°C.IR: w vj^[£ls 3420, 1788, 1738, 1692, 1600 cm"1 NMR: w 5CDC1, 3,33s2H, 4,54s2H, 5,02d/4Hz/lH, 15 5,26s2H, 5,62dd/10:4Hz/lH, 6,81—7,45mlOH, ll,5brs- ih: Przyklad XXII. Do roztworu 380 g estru p- -nitrobenzylowego kwasu a-[3-benzylo-7-keto-4- -tia-2,6-dwuazabicyklo[3,2,0]-hepten-2,6-ylo]-a-/2- 20 -bromo-1-dwumetyloaminoetylideno/octowego w 10 ml czterowodorofuranu dodaje sie 2 ml 5% kwa¬ su siarkowego oraz 10 ml metanolu i miesza w cia¬ gu 2 godz. w temperaturze pokojowej. Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze 0°C w ciagu nocy, 25 przy czym wydziela sie 240 mg estru p-nitrobenzy- lowego kwasu 7-fenyloacetamido-3-hydroksycefe- mo-3-karboksylowego-4 o temperaturze topnienia 201°C.Przyklad XXIII. Do roztworu 200 mg estru 30 p-nitrobenzylowego kwasu -3-fenoksyacetamido-2-ketazetydynylo-l]-a-/2-bro- mo-1-hydroksyetylideno/octowego w mieszaninie 5 ml dioksanu oraz 2 ml etanolu dodaje sie roz¬ twór 300 mg chlorku rteci w 2 ml wody i mieszani- 35 ne miesza sie w ciagu 12 godz. w temperaturze 50°C.Mieszanine zateza sie pod obnizonym cisnieniem, ekstrahuje octanem etylu, przemywa woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w miesza¬ ninie chlorku metylenu i metanolu przeprowadza 40 przez warstwe zelu krzemionkowego, zateza i trak¬ tuje eterem. Otrzymuje sie ester p^nitrobenzylowy kwasu 7-fenoksyacetamido-3-hydroksycefemo-3- -karboksylowego-4, w postaci piany, który identyfi¬ kuje sie z próba autentyczna. 45 Tablica podaje wlasciwosci zwiazków o wzorze 5.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cefa- 50 mowyeh o wzorze 1, w którym A i B oznaczaja atom wodoru lub razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone tworza grupe ftalimidowa, fenyloaceta- midowa lub fenoksyacetamidowa, X oznacza grupe hydroksylowa, Ill.rz. butoksylowa, benzyloksylowa, 55 benzhydryloksylowa, p-nitrobenzyloksylowa, p-me- toksybenizyloksylowa, 2,2,2-trójchloroetoksylowa lub alkalicznometalbksylowa, znamienny tym, ze mer- kaptoazetydyne o wzorze 2, w którym A,'BiX maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlo- 60 rowca, lub jej enaminowa pochodna poddaje sie dzialaniu kwasu, zasady lub rozpuszczalnika, ewen¬ tualnie w obecnosci katalizatora. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas stosuje sie kwas mineralny, kwas sulfo- 65 nowy, kwas fosfoniowy lub kwas karboksylowy114 624 15 16 Tablica zwiazek o wzorze 5 Nr zwiaz- l ku 1 2 3 4 5 R1 wzór 6 wzór 6 wzór 6a wzór6a wzór 7 R* —CH2CC18 —CH2C6H4N02-p —CH2C6H4N02-p -—CH2CCl3 —CH3 X —OH —OH —OH —OH —OH Tempera¬ tura topnienia — 95,5—99,5°C — — 223—226°C IR- vCHC1* cm-1 3420, 1780, 1685 3400, 1785, 1685, 1605 3400, 1782, 1678, 1612 — 1797, 1779, 1726, 1667, 1616 NMM: SCDCl8 (Liczby w nawiasach wykazuja dane w Hz) 3,37s2H, 4,53s2H, 4,85s2H, 5,07d/4/14, 5,20—5,73m2H, 6,8—7,7m6H 2,03s2H, 4,60s2H, 5,07+5,37ABq/4/2H, 5,37d/4/lH, 5,68dd/9;4/lH, 6,83—8,32m9H 3,32d2H, 3,63s2H, 4,97dlH, 5,34dsH, 5,60qlH, 7,3m6H, 7,47—8,30q4H 3,33s2H, 3,60s2H, 4,83s2H, 5,00d/5/14, 5,13—5,70m2H, 6,82d/8/lH, 7,25m5H 3,26+4,50ABq/14/2H, 5,60s3H, 5,63+ +6,15ABq/4/2H, 7,16n44 albo ich sole ze slabymi zasadami albo ich kwasne sole. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie slaba zasade. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje si^: amid, alkohol lub wode, stanowiace reagent cyklizacji. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie obojetny lub zasadowy zel krzemionkowy, tlenek glinu, ziemie okrzemkowa lub forsil. 6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cefe- mowych o wzorae 1, w którym A i B oznaczaja atom wodoru lub raann ^atomem azotu, do którego sa przylaczone tworza grupe ftalimidowa, fenyloaceta- midowa lub fenoksyacetamidowa, X oznacza gru¬ pe hydroksylowa, III rz. butoksylowa, benzyloksylo- wa, benzhydryloksylowa, p-nitrobenzyloksylowa, p-metoksybenzyloksylowa, 2,2,2-trójchloroetoksylo- wa, znamienny tym, ze pochodna merkaptoazetydy- ny o wzorze 2a, w którym Hal oznacza atom chlo- 25 30 35 40 45 rowca, Y oznacza grupe hydroksylowa, dwupod- stawiona grupe aminowa o 2—20 atomach wegla z grupa piperydynowa i morfolinowa lacznie, X ma wyzej podane znaczenie, a R' oznacza grupe benzy¬ lowa lub fenoksymetylowa poddaje sie dzialaniu kwasu, zasady lub rozpuszczalnika, ewentualnie w obecnosci katalizatora. . 7. Sposób wedh*g- zastrz 6. znamienny tym, ze jako kwas stosuje sie kwas mineralny, kwas sulfo¬ nowy, kwas fosfoniowy lub kwas karboksylowy al¬ bo ich sole ze slabymi zasadami albo ich kwasne sole. 8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie slaba zasade. 9. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie amid, alkohol lub mode, stanowiace reagent cyklizacji. 10. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie obojetny lub zasadowy zel krzemionkowy, tlenek glinu, ziemie okrzemko¬ wa lub forsil.114 624 a;' ,N O' T T)H COX ,N SR CK B" ^N.D o ^c=c; I \ COX XY 3 chi' orowccwanie ,-^N.SR COX CH2HaL WZOR WZOR U WZOR 3 N^ ^SH cox CH^Hal OH SCHEMAT 1 WZOR 2 R' I X.K ^NL CH0Hal / 2 COX \ WZOR 2a N^ ^SR I CH Hal ' odblokowanie J-N.SH CH0HaL / 2 COX Y COX \ WZOR 3 WZOR 2 SCH EM AT 2114 624 o j x COOR2 WZÓR 5 OH III PhOCH2 GN¬ OM IM PhCH CN- WZOR 6 WZÓR 6 a A, B ^-N N^ ^SH CH?Hal O ^C = C" I _cyklizQcjg COX y WZÓR 2 /Vsi — B ^N^A O I OH COX WZÓR acj £0 N- CO SCHEMAT 3 WZÓR 7 LDA Zakl. 2. Zam. 191/82. 90 egz.Cena 100 zl PL PL PL