SU791247A3 - Способ получени производных 3-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты или соответствующей 3-оксоцефам-4-карбоновой кислоты - Google Patents

Способ получени производных 3-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты или соответствующей 3-оксоцефам-4-карбоновой кислоты Download PDF

Info

Publication number
SU791247A3
SU791247A3 SU772442946A SU2442946A SU791247A3 SU 791247 A3 SU791247 A3 SU 791247A3 SU 772442946 A SU772442946 A SU 772442946A SU 2442946 A SU2442946 A SU 2442946A SU 791247 A3 SU791247 A3 SU 791247A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
mixture
solution
water
acetate
carboxylic acid
Prior art date
Application number
SU772442946A
Other languages
English (en)
Inventor
Хамасима Есио
Есиока Мицуру
Нарисада Масаюки
Танида Хироси
Комено Таичиро
Нагата Ватару
Original Assignee
Сионоги Энд Ко. Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сионоги Энд Ко. Лтд (Фирма) filed Critical Сионоги Энд Ко. Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU791247A3 publication Critical patent/SU791247A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

В качестве кислоты предпочтительно используют минеральные кислоты, как сол ную, а также бромистоводородную ,, серную, азотную, фосфорную, хлоную , сернистую кислоту.
Примеры, приведенные ниже, иллюст рируют получение как исходных продуктов , так и целевых продуктов.
li р и м е р 1.
1.В раствор 500 мг метил ot -(4-циклопропилметоксикарбонилтио-3-фталимидо-2-оксоазетидин-1-ил )- d - (2-бром-1-циклопропилметоксикарбониоксиэтилиден )-ацетата в 20 мл метиленхлорида добавл ют 510 мг хлорида алюмини  в виде единой порции и смес перемешивают при комнатной температуре . По истечении 1 ч смесь выливают
в 20 мл холодной 3%-ной сол ной кислоты и экстрагируют метиленхлоридом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магни  и выпаривают с получением 252 мг метил оС -(4-меркапто-З-фталимидо-2-оксоазетиДИН-1-ИЛ )- «L - ( 2-бром-1-окс:иэтилиден )-ацетата. Выход 72,5%.
ИК: л) 1790, 1783, 1728, 1670,
л /-1Л
1620 см-.ЯМР: с COCU: l,80d (ПН,)1Н, 3,875 ЗН; 4 , 22+4,56АВ2(10HZ)2Н, 5,38d ( 11,5Н«)1Н, 5,70d(5H«)lH, 7,7m4H, 12,3S IH. -.
2.Метил oL - (4-меркапто-З-фталимидо-2-оксоазетидин-1-ил ).
d -( 2-бром-1-оксиэтилиден)-ацетат (а) обрабатывают в нижеследугадих услови х с получением метил.3-окси- 7-фтсшимидо-з-цефём-4-карбоксил ата (Ь) с температурой плавлени  22322б°С .
ИК:л)акс 1797, 1779, 1728, 1667, 1616 см-.
ЯМР: 3,26+4, 50ABq (14)2Н, 5,,60S3H, 5,63+6,15(АВдЙ)2Н, 716m4H.
3.В раствор 80 мг соединени  (а) в 8мл бензола добавл ют 20 мг N,N -дйметиланилина и смесь кип т т
с применением обратного холодильника в атмосфере азота. По истечении 30 мин реакционную смесь охлаждают, подкисл ют добавлением 5%-ной сол ной кислоты и экстрагируют этилацетатом . Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магни  и выпаривают. 71 мг остатка смешивают с 1 мл этилацетата и оставл ют в спокойном состо нии, получа  после выдержки 25 мг соединени  (Ь), температура плавлени  которого соетавл ет 223-226С. Выход 38,9%.
4.Раствор 150 мг соединени  (а)
в 1 мл гексаметилфосфортриамида перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь сме шивают со смесью воды со льдом (6 мл и 0,5 мл серного эфира, в результате чего выдел ютс  50 мг кристаллов продукта (Ь), которые можно собрать филрованием . Выход 40,8%.
5. Раствор 200 мг роединени  (а) нанос т на предваритетгьно нагретую пла9тину TLX силикаге|пь сорта F-254, выпускаемую Фирмой Е|.Мерк A-G и Ър вл ют смесью бензола| с этилацетатом (2:1). Полосу ocHt)BHoro продукта экстрагируют этила летатом, который содержит 3% метанола, и экстракт выпаривают при пониже|нном давлении, остаток раствор ют в 1хлороформе, освобождают от нераство  ю1дего материала и выпаривают с получением 62 мг метил 3-оксо-7-фталим 1доцефам-4-карбоксилата . Выход| 37,9%.
Полученный таким образом метил-3-оксо-7-фталимидоцефам-4-карбоксилат (Ь) раствор ют в , смешивают с раствором диазомета:на в серном эфире и перемешивают в т|ечение 1 ч при комнатной температуре|. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении., с получением метил-3-метоксиг-7-фт ал имид о-З-цеф м-4-карбоксил ата с достижением практически количесвенного выхода. Перекристаллизаци  смеси ацетона с сернМм эфиром дает чистые кристаллы, плав щиес  при 225-227°С.I
П р и м е р 2. I
1. В раствор 573 мг 2,2,2-трихлорэтил А - (4-циклoпpoп лмeтoкcикapбoнилтиo-3-фeнoкcиaцeт4мидo-2-oкcoaзeтидин-l-ил ) d. 2-6i iOM-l-(nHne|ридин-1-ил )этилиден 4ацетата в 30 м метанола добавл ют мл 10%-ной
-СОЛЯНОЙ кислоты и I смесь пере Зёшивают при комнатной температуре или при 40-45 С. По 1|стечении 30 мин реакционную смесь выбивают в смесь воды со льдом и экст1 агируют бензолом . Экстрактный раствор промывают водой, сушат и выпархивают с получением 434 мг 2,2,2-трйхлорэтил - oL - (4-циклопропилметок(|:икарбонилтио-3-феноксиацетамидо- -оксоазетидин-1-ил )- d -(2-бром-1-оксиэтилиден)-ацетата . ааход 83,5.
3450, It90, 1720, 1720 (Sh), 1700 . I
ЯМР: ( 0,l-l,fm7H, 3,98d(7H)
.2Н, 4,27d(5H2)2H, 4,$7S2H, 4,82d(3Hz)2H, 5,27d(6,8Hz)lH, 5,93d (5Hz)lH, 6,8-7,5m6H,I 11,67 bcslH.
- 2. В перемешиваем1(;1й раствор 330 м 2, 2, 2-трихлорэтил d. | - (4-циклoпpoпилмeтoкcикapбoнилтиo-Зfфeнoкcиaцeтaмид-2-oкcoaзeтидин-l-ил - ot -(2-бром-1-оксиэтилиден )-ацета|га в 6 мл метиленхлорида добавл ют 330 мг хлористого алюмини  при комнатной температуре исмесь перемешивают в течение 60 мин. Эту реакционную смесь выливают в охлажденную льдом разбавленную сол ную кислоту и эк|:трагируют этилацетатом . Экстрактны раствор промывают разбавленной сол ной кислотой и водой, сушат и выпаривают с получением 300 мг 2, 2, 2- триклорэтил -7-феноксиацетамидо-З-Ьксоцефам-4-карбоксилата в форме пенообразного про«У -сисе , ИК л),о,, 1780, leSbcM. ,3752н, 4,53S2H, 4,85S2H 5,07d(i)lH, 5,20-5,73m2H,6,8-7,7m6H. Примерз. 1.В раствор 300 мг п-нитробензил оС-(4циклопропилметоксикарбонилтио-З-феноксиацетамидо-2-оксоазетиДин-1-ил )- А - 2-бром-1 (-морфолин-4-ил этилиден-ацетата в смеси 22 мл метан ла с 3,5 мл метиленхлорида добавл ют 4 МП 10%-ной сол ной кислоты и конеч ную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. По ист чении 2 ч реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстраги )уют хлороформом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат и выпаривают с получением п-нитробензил- 4-циклопропилметоксикарбонилтио-3-феноксиацетамидо-2-оксо- d (2-бром-1-оксиэтилиден )-азетидин-1-ацетата в количестве 252 мг в форме пенообразной массы. Выход 92,8 %. ИК. л) 3426, 1781, 1710, 1690, 1601 cM-i; ЯМР d 0,23-i,33m5H,3,84-4,36m 4Н, 4,55S2H, 5,10-5,32m3H, 5,8Bd (5H2)1H, 6,83-8,33m9H, 12,-OSlH. 2.В раствор 218 мг n-нитробензил -(4-циклопропилметоксикарбонилтио-З-феноксйацетамидо-2-оксоазе дин-1-ил)- (2-бром-1-оксиэтилиден -ацетата в 2,1 мл метиленхлорида, н содержащего метанол, добавл ют 220 хлористого алюмини  с одновременным охлаждением льдом, после чего смесь перемешивают в атмосфере аргона. По истечении 35 мин реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом (4 м содержащую 4н раствор сол ной кисло ты, перемешивают в течение 10 мин и экстрагируют хлороформом. Экстрак ный раствор промывают водой, сушат и выпаривают с получением 150 мг п-нитробензил oL -(4-мepкaптo-3-фёнo cиaцeтaмидo-2-oкcoaзeтидин-l-ил) - (2-бром-1-оксиэтилиден)-ацетата в виде желтого пенообразного продукта . Выход 94,6%. ИК , 1780, 1692, 1610, 1603 см ЯМР ,25d(10H )1Н, 4,25d(2H..)2H, 4,5852Н, 5 , 20-5, 37т4Н 6,84-8,24т9Н, 12,1S1H. 3.В раствор 106-мг п-нитробензил ot - (4-мepкaптo-3-фeнoкcиaцeтaми дo-2-oкcoaзeтидин-l-ил) - 4 -(2-бром -оксиэтилиден)-ацетата в 5 мл бензо ла добавл ют 500 мг силикагел  сорта F-254, выпускаемого фирмой Е. Мерк A.-G,, смесь подвергают встр хиванию при комнатной температуре в течение 1ч. Нерастворимый материал удал ют фильтрованием и не сколько раз промывают смесь хлорофо мом. Фильтрат и промытый раствор об един ют и выпаривают при пониженном давлении с получением п-нитробензил З-окси-7-феноксиацетамидо-З-цефем-4-карбоксилата (60 мг). Выход 66,3%, Т.Ш1. 95,5-99,5с. «« 3400, 1785, 1685, 1605. ,2.0352Н 4,60S2H, 5,07+5,37ABg(4)2H 5 , 37d () IH, 5 , 68dd . iЭ,)W, 6,ЙЗ-8,32т9Н. 4.Раствор 70 мг п-нитробензил -(4-меркапто-З-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1-ил )- dL - (2-бром,-1-оксиэтилиден )-ацетата, полученного по примеру 4(2), в смеси 2 мл метиленхлорида с 2 мл метанола перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре . Эту реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют метиленхлоридом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магни  и выпаривают с получением 42 мг п-нитробензил З-окси-7-феноксиацетамидо-З-цефем-4-карбоксилата , который идентичен продукту примера 3(3)- Выход 70%. 5.Раствор 70 мг п-нитробензил-. -(4-меркапто-3-феноксиацетамидй-2-оксоазетидин-1-ил )- Х. -С2-бром-1-оксиэтилиден )-ацетата, полученного по примеру 3(2), в смеси 2 мл метиленхлорида с 2 мл метанола и О,3 мл 10%-ной сол ной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Эту реакционную смесь выливают в смесь воды .со льдом -и экстрагируют метиленхлоридом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магни  и выпаривают с получением 44,5 мг п-нитробензил З-оксо-7-феноксиацетамидоцефам-4-карбоксилата , который идентичен продукту, описанному в примере 3(3). йлход 74%. П р и м е р 4. 1. Раствор 469 мг п-нитробензил d, -(4-карбобензокситио-З-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-Т-ил )-dL - 12-бром-1- (морфолин-4-ил)-этилиден -ацртата в смеси 4 мл метиленхлорида с 4 мл метанола и 0,8 мл 10%-ной сол ной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Эту реакдионную смесь разбавл ют смесью.воды со льдом и экстрагируют метиленхлоридом . Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магни  и выпаривают с получение 426 мг п-нитробензил oi. - (4-карбобензокситио-З-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1-ил )- J -(2-бром-1-оксиэтилиден)Выход: количественный. -сщетата. , 1788, 1725, 1696, 1615, 1б02 см-. HMP8 4,27d(3H )2H,4,48S2H, 5,16S2H, 5,22Э2Н,. 5,29mlH,5,86d ( S), 6,74-8,20m9H. i.B раствор 480 мг п-нитробензил d. -(4-карбобензокситио-3-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин- ,1-ил) - о. -(2-бром-1-оксиэтилиден )-ацетата и 5 мл метиленхлорида, .который содержит 20% нитрометана, добавл ют раствор 270 мг хлористого алюмини  в 4 мл метиленхлорида, который содержит 20% нитрометана, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в разбавленную сол ную кислоту и экстрагируют метиленхлоридом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магни  и выпаривают с получением 376 мг п-нитробензил оС- ((-меркапто-З-феноксиацетамидо-2-оксоазетилин-1-ил ) - d -(2-бром-1-оксиэтилиден )-ацетата. Выход 99,5%
Пример 5. в раствор 151 мг п-нитробензил -(4-циклопропилметоксикарбонилтио-З-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1-ил )-альфа- Сз-бром-1- (морфолин-4-ил)-этилиден ацетата в 1,5 МП метиленхлорида добавл ют 142 мг хлористого алюмини  и смесь перемешивают в течение 50 мин с одновременным охлаждением льдом. Эту смесь разбавл ют 2 мл смеси воды со льдом, перемешивают в течение 5 мин и затем перемешивают с 15 мл смеси метанола с метиленхлоридом (5:1) после предварительного добавлени  3 МП 10%-ной сол ной кислоты при комнатной температуре в течение 80 мин. Реакционную смесь далее разбавл ют смесью воды со льдом и экстрагируют хлороформом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат Нс1Д сульфатом магни  и выпаривают с получением п-нитробензил -З-окси-7-феноксиацетамидо-З-цефем-4-карбоксилата (63 мг). Выход 63%. Этот продукт идентичен продукту в примере 3(3)/ полученному гидролизом 4-морфолиновой группы, которую необходимо заместить соответствующей гидроксильной группой.
Иримерб. В раствор 2,2,2трихлорэтил ct - 4-(бензотиазол-2-ил)-дитио-З-феноксиацетамидо-2-оксоазеТИДИН-1-ИЛ oL -(2-бром-1-оксиэтилиден) -ацетата (100 мг) в 10 мл этанола в течение 15 мин добавл ют боргидрид натри  (5мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают. Реакционную смесь нейтрализуют несколькигли кап ми лед ной кислоты и водой с послеующим ее экстрагированием этилацетатом . Экстрактный раствор промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток раствор ют в 4 мл Ы,К-диметилормамида , смешивают с 30 мг трифенилфосфина , перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуе и разбавл ют этилацетатом. Этот аствор промывают водой, сушат и выпаривают,
Полученный 2,2,2-тpиxлppэтил-7фeнoкcиaцeтaмидo-3-oкcoцeфaм-4-кapбоксилат раствор ют в 4 мл метиленхлорида , смешивают с раствором диазометана в серном, эфире и перемеивают в течение 25 мин при комнатной температуре. Раствор выпаривают
с получением сухого рстатка, очистка которого хроматографическлм путем в тонком слое даЬт 2,2,2-трихлорэтил 7-феноксиацетамипо-3-метокси-3-цефем-4-карб0ксилат , Полученные данные дл  ИКНспектра и коэффициента преломлени  продукта хроматографической тонкослойной очистки идентичны этим данным дл  достоверного образца, полученного синтезом по другому способу.
При ме-р 7. В раствор 6,00 г 2, 2, 2-трихлорэтил / -СЗ-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2 ,6-диазадициклс( 3,2,0 гепт-2-ен-6-ил1 1- (2-бром-1-морфолин-4-ил-этилиден )-ацетата в смеси 150 мл хлороформа с 200 мл метанола добавл ют 40 мл 10%-ной сол ной кислоты при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 60 мин. Эту реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют хлороформом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат и выпаривают с получением 4,70 г 2,2,2-трихлорэтил-3-оксо-7-феноксиацетамидоцефам-4-карбоксилата в виде пенообразного продукта,. Выход 99,8%,
Примерз. В раствор 63 мг п-нитробензил о(, - З-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2 ,6-диазадицйкло(3,2,0 гепт-2-ен-6-ил -U- 2-бром-1-(морфоЛИН-4-ИЛ )-этилиде:- --ацетата в смеси 4 мл метанола с 3 мл метиленхлорида добавл ют 0,33 мл 10%-ной сол ной килоты и смесь, перемешивают при комнатной температуре в течение 75 мин. Эту реакционную смесь выливают в смесь воды со.льдом и экстрагируют метиленхлоридом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магни  и выпаривают с получением 41 мг п-нитробензил З-окси-7-феноксиацетамидо-З-цефем-4-карбоксилата , температура плавлени  которого составл ет 95, 5-99 , . Выход 82,9%.
Прим ер 9. В раствор 106 мг п-нитробензил - 3-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2 ,6-диазадицикло- (-3,2, О) гепт-2-ен-6-ил - oL , 2-хлор-1-(морфолин-4-ил )-этилиден -ацетата в 6 мл смеси метанола с метиленхлоридом (2 :1) добавл ют 0,93 мл 2н раствора сол ной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона. Поистечении 40 мин реакционную смесь разбавл ют смеськз воды со льдом и .экстрагируют метиленхлоридом . Экстрактный раствор промывают водой,, сушат над сульфатом магни  и выпаривают с получением желтого маслоподобного продукта (94 мг) Очистка этого маслоподобного продукта хромагографическим путем в тонком слое силикагел  дает из фракций, элюированных смесью бензола с этилацетатом (1:2), 20 мг п--нитробензил 3-окси-7-феноксиацетамидо-3- );е)ем-4-карбоксилата , Выход 22%,
Пример 10. D раствор 117 мг 2,2,2-трихлорэтил J. 3-6ензил-7-оксо-4-тиа-2 ,6-диазадицикло(3,2,0)гепт-2-ен-6-ил - , -.f2-6poM-l- мopфoлин-4-ил )-этилидeн -aцeтaтa в 4 мл смеси метанола с хлороформом (1: 1) добавл ют 0,5 мл 10%-ной сол ной ки-сло ты и смесь перемешивэлт в -течение 2 при комнатной температуре. Эту реакционную смесь экстрагируют хлороформом . Экстрактный рартвор промывают водой, сушат и выпаривают. Очистка полученного остатка хроматографическим путем на силикагеле дает 41 мг 2,2,2-трихлорэтил З-оксо-7-фенилацет амидоцефам-4-карбоксилата. Выход 44%
HMP:o i3,33S2H, 3,60S2H, 4,83S2H, 5,OOd(5)lH, 5,13-5,70,п2Н, 6,82d(8)lH 7,25m5H.
Пример 11. В раствор 248 мг п-нитробензил оС - 1з-бензил-7-оксо-4-тиа-2 ,б-диазадицикло(3,2,0)гепт-2-ен-б-ил - cL 2-бром-1 - (морфолин-4-ил )-этилиден -ацетата в смеси 8м метанола с б мл метиленхлорида добавл ют 1 , 5 мл 10%-ной сол ной кислоты с одновременным охлаждением льдом и смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют метиленхлоридом . Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магни  и выпаривают с получением 184 мг остатка. Очистка этого остатка хроматографическим путем на 10 г силикагел ,который содержит 10% воды, дает из фракций элюированных (;месью бензола с этилацетатом (2:1), бб мг п-нитробензил 7-фенилацетамидо-З-окси-З-цефем-4-карбоксилата в виде маслоподобного продукта. Выход 35%.
HKVSJ.:33400} 1732; 1678; 1612 см .
ЯМРсГ 3,32с}2Н, 3,63S2H, 4,97dlH, 5,34dSH, 5,60glK, 7,3m6H, 7,47-8,30g 4H.
Пример 12. В раствор 580 мг п-митробензил at- - {феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2 , б-диазадицикло (3,2,0) гепт-2-ен-б-ил - d - 2-бром-1-(морфолин-4-ил )-этилиден --ацетата в 10 мл тетрагидрофурана добавл ют 1,5 мл 60%ного водного раствора хлорной кислоты при температ,уре () и смесь перемешивают в течение 30 мин. Эту реакционную смесь разбавл ют водой, и экстрагируют метиленхлоридом.
Экстрактный раствор промывают водой, сушат над безводным сульфатом натри  и выпаривают с получением 512 мг бледножелтого пенообразного продукта. Этот пенообразный продукт очищают хроматографическим путем на 50 г силикагел , содержащего 10% воды, с целью выделить из фракций, элюированных смесью бензола с этилацетатом (1:1), 207 мг п-нитробензил ri. - 3-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2 ,6-диазадицикло(3,2,0)гспт-2-ен-б-ил - cL - (2-бpoм-l-oкcиэтилидclI)-aцeтaтa . Выход 40%.
см..
ЯМРос° зЗ,75 + 3, 95АВд V ; ОН-J 2Н , 4,72S2H, 5,25S2H, 5 , 73d ( 4Н .,) IH, 6,07d(4H2)lH, 6,.73-8,15m9K, 12,07S1H.
Из фракций n-нитробензил Л-(2-феноксиацетамидо-4-меркапто-2-оксоазетидин-1-ил )- оС -(2-бром-1-оксиэтилиден )-ацетат может быть выделен в виде побочного продукта.
84 г первого основного продукта раствор ют в 2 мл тетрагидрофурана , смешивают с 0,2 мл 2н раствора сол ной кислоты и оставл ют сто т при в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавл ют водой и экстрагируют метиленхлоридом. Экстратный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натри  и выпаривают (выход 100%). 75 мг (статка можно идентифицировать с п-нитробензил 7-феноксиацетамидо-З-оксоцефам-4-карбоксил атом с ИК- и ЯМРспектроскопии .
Пример 13. 4,84 г дифенилметил оС-(3-бeнзил-7-oкco-4-тиa-2,6-диaзaдициклo ) 3,2,0(гепт-2-ен-б-ил)-оС- (1-оксиэтилиден)-ацетата в 60 мл тетрагидрофурана охлаждают до (-20)° добавл ют 2,84 мл триэтиламина с одновременным перемешиванием, по капл м добавл ют 0,82 мл метансульфонилхлорида в желтый раствор и в течение 30 мин провод т реакцию. В полученный раствор дифенилметил оС - (3-бензил-7-оксо-4-тиа-2 ,б-диазадицикло (3,2 ,0)гепт-2-ен-б-ил - -(1-метансульфонилоксиэтилиден )-ацетата при (-40)°С добавл ют 0,96 мл морфолина, перемешивают смесь в течение 3,5 ч, добавл ют 0,77 мл пиридина в полученный раствор дифенилметил - З-бензил -оксо-4-тиа-2,б-диазадицикло(3,
2, О ) -гепт 2-ен-б-ил вС- (1-морфолинэтилиден )-ацетата, охлаждают смесь до температуры (-40)С, добавл ют в нее 0,49 мл брома и перемешивают в течение 30 мин с получением дифенилметил dL - СЗ-бензил-7-окс074-тиа-2, б-диазадицикло (3,2,0)-гепт-2-ен-б-ил - dL-(2-бром-1-морфолиноэтилиден) -ацетата. В этот раствор в течение
3ч при комнатной температуре добавл ют по капл м сол ной кислоты (72 мл) и метанол (60 t-m) и перемешивают и выдерживают в холодильнике в течение ночи. Эту реакционную смесь вьгпаривают с получением остатка , который раствор ют в метиленхлориде , промывают водой, сушат над сульфатом натри  и выпаривают. Очистка 5,83 г полученного остатка хроматографическим путем на 150 г силикагел , который содержит 10% воды , дает из фракций, элюированных смесью бензола с этилацетатом (4:1) 3,51 г дифенилметил 7-фенилацетами до-З-окси-З-цвфем-4-карбоксилата пу тем перекристаллизации из п-гекоана температура плавлени  которого сост л ет 93-96 С. Выход 70%. ИК1 л3410, 1782, , 1610 см Я№ сОсеэЗ,2052Н, 3,6452Н, 4,97d (Н.)1Н, 5,66dd(9,AH7)lH, 6,77d(9H2 IH, 6,90S1H, 7,35ml5H. П p и M e p 14. 5,68 МП триэтиламина добавл ют в суспензию 9,06 г п-нитробензил - З-бензил-7-ок.со-4-тиа-2 ,6-диазадицикло(3.2,0)-гепт -2-eн-6-илJ-сС-(1-оксиэтилиден)-аце тата в 120 МП тетрагидрофурана в ат мосфере азота при (-20)°С, в резуль тате чего получают прозрачный раств в который добавл ют 1,65 мл метансул фонилхлорида, перемешивают в течени 30 мин при той же температуре,, доба л ют 1,92 МП морфолина, нагревают до 0°С, перемешивают в течение 5 ч, ох лаждают до температуры от -30 до -35°С, добавл ют 1,54 мл пиридина и 3,12 г брома, перемешивают в течение 20 мин, нагревают до температуры сме си воды со льдом, добавл ют 144 мл 5%-ной сол ной кислоты и 120 мп метанола , перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и оставл ют сто ть в течение ночи при температуре . Сбор выделившихс  в реакционной смеси кристаллов путем фильтровани  дает 6,678 г п-нитробён зил 7-фенилацетамидо-З-окси-З-цефем-4-карбоксилат , температура ппавлеНИН которого составл ет 201°С. Выход 71%. . 1. В раствор 160 мг дифенилметил D-фeнoкcимeтил-7-oкco-2,6-диаза-4-тиадицикло (3,2,0)гепт-2-ен-6-ил - dt.-(1-хлор-2-пропен-2-ил)-ацетата в смеси 3,2 мп метиленхлорида с 0,3 МП метанола, охлажденный предварительно смесью сухого льда с ацетоном, ввод т озон до момента приобретени  реакционной смесью голубого оттенка; затем избыток озона удал ют продувкой кислородом, смешивают со 100 мг 95%-ного водного раст вора кислого сульфита натри , подогревают до комнатной температуры с целью разложени  озонида. По истечении 1,5 ч раствор промывают 5%-ным раствором кислого карбоната натри  и водой, сушат и концентрируют с целью удалить метиленхлорид. 132 мг полученного маслоподобного продукта очищают на хроматографической пласти не в тонком слое (сорта Мерк 60F-254 с использованием смеси бензола с эти ацетатом (1:1) в качестве растворител  дл  про влени , в результате чего получают 44 мг дифенилметил cL- О-феноксиметил-7-оксо-2,6-дйаза-4-тиадицикло- (3,-2,0)-гепт-2-ен-6-ил -(2-хлор-1-оксиэтилиден)аце тата в виде стеклообразной массы. 1Выход 17,24%, HKV |1784, 1672, 1620, 16Q3 см1 ,, 4,66+4,96АВд (.)2Н, 5,23S2H. 2. В охлаждаемый льдом раствор 36 мг дифенилметил ot-( 3-феноксиметил-7-оксо-2 ,6-диаза-4-тиадицикло ( 3, 2, 0) гепт-2-ен-6-илЗ - d. -(2-хлор-1-оксиэтилидек )-ацетата в 1,1 мп смеси метанола с тетрагйдроФураном (1:1) добавл ют 0,39 мп 1 н раствора сол ной кислоты, подогревают смесь до комнатной температуры и подвергают перемешиванию в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют метиленхлоридом . Экстрактный раствор промывают 5%-ным водным раствором кислого ка15боната натри  и водой,, сушат над. сульфатом натри  и выпаривают. Очистка полученного остатка хроматографическим путем в тонком слое с использованием смеси бензола с этилацетатом 3-2.) дает 6 мг дифенилметил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилата , температура плавлени  которого составл ет 125-126 С. ,420, 1788, 1738, 1692, 1600 см-. ЯМРСР «,3352Н, 4,54S2H, 5,02d , 5,26S2H, 5,62dd(10:4H )1Н, 6,81-7,45mlOH, ll,5brslH. Пример 15. В раствор. 380 мг fi-нитробензил оС- З-бензил-7-оксо-4-тиа-2 ,б-диазаддцикло(3,2,0)гепт-2-ен-6-ил (2-бром-1-диметиламиноэтилиден )-ацетата в 10 мп тетрагидрофурана добавл ют 2 мл 5%-ной серной кислоты и 10 МП метанола и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Эту реакционную смесь выдерживают, при температуре в течение ночи, в результате чего выдел ют 240 мг п-нитробензил 7-фенилацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилата , температура плавлени  которого равна 201®С. Выход 75,26%. Пример 16. В раствор 200 мг п-нитробензил оС-(4-метоксиметилтио-З-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1-ил )- Л -(2-бром-1-оксиэтилиден)-ацетата и смеси 5 .мл диоксана с 2мп этанола добавл ют раствор 300 мг хлоридй двухвалентной ртути в 2 мл воды и смесь перемешивают в течение 12 чпри 50 С. Эту реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат и выпаривают с.получением сухого остатка, который раствор ют в смеси метиленхлорида с метанолом, пропускают через слой силикагел , концентрируют и обрабатывают серным э)иром. Полученный пенообразный (46 мл) продукт поедставл ет собой п-нитробензил

Claims (2)

  1. 7-феноксиацетамидо-З-окси-З-цефем- -4-карбоксилат, идентичный достоверному образцу этого соединени . Выход 26,08%. Формула изобретени  f- Способ получени  производных 3-о си-З-цефем-4-карбоновой кислоты или соответствующей 3-оксоцефам-4 -карбо новой кислоты формулы )v да. СООХ ij где: А феноксиацетил или фенилацетил и атом водорода или А и В вме те с атомом азота, с которы они св заны, образуют фталимидорадикал; , алкил, незамещенный или замещенный галогеном, или ,,,- арапкил, возможн замещенный нитрогруппой.
    отличающийс  тем, что, с целью упрощени  технологии процесса , соединение формулы „U-c. где А,В и X имеют вышеуказанные значени  и Нар атом галогена, подвергают циклизации в среде растворител  и в случае необходимости, в присутствиикислоты, органического основани  или силикагел , при температуре от -10 до .
  2. 2. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и и с   тем, что в качестве кислоты используют минеральную кислоту, например сол ную, а в качестве растворител  хлористый метилен. Источники информации прин тые во внимание при экспертизе 1. Выложенна  за вка Франции № 2207697, кл. А 61 К 21/00, опублик. 1974 (прототип).
SU772442946A 1975-03-07 1977-01-26 Способ получени производных 3-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты или соответствующей 3-оксоцефам-4-карбоновой кислоты SU791247A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP50028452A JPS609516B2 (ja) 1975-03-07 1975-03-07 セフエム骨格の環化製法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU791247A3 true SU791247A3 (ru) 1980-12-23

Family

ID=12249046

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU762331355A SU1187717A3 (ru) 1975-03-07 1976-03-05 "cпocoб пoлучehия 2-okco-aзetидиhobыx coeдиhehий"
SU772442946A SU791247A3 (ru) 1975-03-07 1977-01-26 Способ получени производных 3-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты или соответствующей 3-оксоцефам-4-карбоновой кислоты

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU762331355A SU1187717A3 (ru) 1975-03-07 1976-03-05 "cпocoб пoлучehия 2-okco-aзetидиhobыx coeдиhehий"

Country Status (5)

Country Link
JP (1) JPS609516B2 (ru)
AT (2) AT361120B (ru)
FR (1) FR2334684A1 (ru)
PL (2) PL114624B1 (ru)
SU (2) SU1187717A3 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4013651A (en) * 1975-05-12 1977-03-22 Eli Lilly And Company 3-substituted amino-cephalosporins
US4024152A (en) * 1975-09-19 1977-05-17 Eli Lilly And Company 4-Dithio-3-imido-azetidin-2-ones
CA1148938A (en) * 1979-05-08 1983-06-28 John R. Corfield Preparation of cephalosporins and intermediates employed therein
JP3195959B2 (ja) * 1991-03-13 2001-08-06 大塚化学株式会社 ３−ヒドロキシセフェム誘導体の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
AT363598B (de) 1981-08-10
FR2334684B1 (ru) 1980-03-28
FR2334684A1 (fr) 1977-07-08
PL114457B1 (en) 1981-01-31
SU1187717A3 (ru) 1985-10-23
PL114624B1 (en) 1981-02-28
ATA417078A (de) 1980-07-15
JPS51105088A (ru) 1976-09-17
AT361120B (de) 1981-02-25
JPS609516B2 (ja) 1985-03-11
ATA286880A (de) 1981-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900005257B1 (ko) β-락탐 항생물질 및 그의 제조방법
US4071512A (en) Preparation of 1-oxapenicillins and intermediates therefor
DK156575B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 3-hydroxy-3-cephem- eller 3-oxo-cepham-carboxylsyrederivater
SU791247A3 (ru) Способ получени производных 3-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты или соответствующей 3-оксоцефам-4-карбоновой кислоты
JPH06504987A (ja) 光活性化合物、それらの合成法および発蛍光団としての使用
CN1984871A (zh) 制备硝基氧基酯、硝基氧基硫酯、硝基氧基碳酸酯和硝基氧基硫代碳酸酯的方法、用于所述方法的中间体及其制备
JPH0656776A (ja) ４−ヒドロキシフェニルチオ誘導体、その製造方法および中間体としての用途
US4008230A (en) Process for preparing 3-hydroxy cephalosporins
CA1111856A (en) Azetidinone derivatives and production thereof
KR890003840B1 (ko) 8-할로-5, 6-디알콜시퀴나졸린-2, 4-디온의 제조방법
US4115383A (en) Alkoxycarbonyl-ethylthio-azetidinones and process for their preparation
US5712393A (en) Derivatives of 2-aminobenzenesulphonic acid and of 2-aminobenzenesulphonyl chloride, their preparation and their use as synthetic intermediates
US3890364A (en) {60 -Aryl-b-(amino-phenyl)acrylonitriles with an O-dialkyl sulphamidoxy or sulfuric acid semi-ester group
KR900005322B1 (ko) β-락탐 항생물질 제조용 중간체
JPH069553A (ja) １−［｜２ｓ｜−メチル−３−メルカプトプロピオニル−ピロリジン−｜２ｓ｜−カルボン酸の製法
JP3224584B2 (ja) ２，３−ジヒドロインドール−３，３−ジカルボン酸及び２，３−ジヒドロインドール−３−カルボン酸誘導体
US4208325A (en) Preparation of 1-oxapenicillins and 4-acyloxy azetidinone intermediates therefor
JPS62153278A (ja) ４−アシルイソオキサゾ−ル誘導体の製造法
JPS6047264B2 (ja) チアゾリジン誘導体
JPS62116550A (ja) 光学活性アミノ酸誘導体
KR100483317B1 (ko) α-페닐-α-프로폭시벤젠아세트산 1-메틸-4-피페리디닐에스테르 염산염의 제조방법
SU1077881A1 (ru) Способ получени @ -циклогексилоксикарбонильных производных аминокислот
JPS61246176A (ja) アミノラクトンの調製方法
JPS60222448A (ja) アニリン類とその製造方法
KR0148126B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘 유도체