Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych penicylin, a w szczególnosci antybio¬ tyków z grupy a-/heterocyklicznych-karbonylo- amino/penlicylin.Grupa heterocykliczna acylowej czesci czastecz¬ ki odznacza sie tym, ze stanowi ja skondensowany uklad dwupiersoieniowy zawierajacy w pozycji mostkowej atom azotu.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ we pochodne penicyliny oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli lub estrów acyloiksyalkilowych, alkoksybarbonyloksyalMlowych lub laktonowych o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe fenylowa lub 4-hydroksyfenylowa, A oznacza resz¬ te pieeio — lub szescioczlonowego pierscienia za¬ wierajacego 1—4 heteroatomów takich jak atom azotu lub siarki ewentualnie podstawionego grupa alkilowa o 1—6 atoniach wegla, X oznacza grupe —CO—CH lub —C/OH/=C— a linia przerywana oznacza ewentualnie podwójne wiazania w jednej lub dwu pozycjach i jezeli jedno wiazanie przy grupie W jest wiazaniem podwójnym wtedy W oznacza atom azotu, a gdy oba wiazania przy gru¬ pie W sa wiazaniami pojedynczymi wtedy W ozna¬ cza grupe —CH2 lub —NR2, w której R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla.Do odpowiednich estrów naleza estry latwo ule¬ gajace w organizmie czlowieka hydrolizie, z od¬ tworzeniem macierzystego kwasu, np. estry alko- 15 20 25 ksyalkilowe takie jak ester acetoksymetylowy, trój- metyloacetyloksymetylowy, a-acetoksyetylowy, a- -acetcksybenzylowy i a-trójmetyloaoetyloksyetylo- wy, estry alkoksykarbonyloksyalkilowe, takie jak ester etoksykarbonyloksymetylowy i a-etoksytkarbo- inyloksyetylowy, oraz estry laktonowe, tiolaktono- we i dwutiolaktonowe, to znaczy zwiazki zawiera¬ jace grupy estrowe o wzorze ogólnym 2, w którym X' i Y' kazdy oznacza atom tlenu lub siarki, a Z' oznacza grupe etylenowa lub grupe 1,2-fenylenowa, ewentualnie podstawiona nizszym alikoksylem, ato¬ mem ^chlorowca lub grupa nitrowa.Korzystnymi estrami sa estry ftaliidowy i 3,4- -dwumetoksyftalidowy.Do odpowiednich soli zwiazków o wzorze 1 na¬ leza sole metali, takie jak sól glinowa, sole metali alkalicznych, takie jak sól sodowa lub potasowa, sole metali ziem alkalicznych, takie jak sól wap¬ niowa magnezowa, oraz sole amoniowe i podsta¬ wione amoniowe, takie jak sole z nizszymi alkilo- aminami, takimi jak trójetyloamina, sole z hydro- ksy-niskoalkiloaminami, takimi jak 2-hydroksy- etyloamina, dwu-/2-hydroksyetylo/amina, trój-/hy- droksymetylo/amdna lub trój-/2-hydroksyetylo/ami- na, sole z cykloalkiloaminami, takimi jak dwu- eykoheksyloamina, albo sole z prokaina, dwuben- zyloamina, N,N-dwubenzyloetylenodwuamina, 1- -efenamine, N-etylopiperydyna, N-benzylo-0-fene- tyloamina, dehydroabietyloamine, N,N'-bis-dehy- droabietyloetylenodwuamina, albo sole z zasadami 110 478110 478 3 typu pirydyny, takimi jak pirydyna, kolidyna, lub chinolina, lub innymi aminami uzywanymi zwykle do tworzenia soli penicyliny benzylowej.Wynalazek obejmuje swym zakresem takze spo¬ sób wytwarzania farmaoeuytcznde dozwolnych kwasnych soli addycyjnych zwiazków o wzorze ogólnym 1. Do odpowiednich kwasnych soli addy¬ cyjnych naleza np. sole nieorganiczne, takie jak siarczan, azotan, fosforan i boran, chlorowcowodor- ki, takie jak chlorowodorek, bromowodorek i jodo- wodorek oraz sole addycyjne z kwasami organicz¬ nymi, takie jak octan, szczawian, winian, malei- nian, cytrynian, bursztynian, benzoesan, askarbi- nian, metanosulfonian i p-toluenosulfonian oraz trójfluorooctan.Do odpowiednich grup o symbolu R w zwiaz¬ kach o wzorze 1 naleza grupy takie jak 2-furylo- wa, 3-furylowa, 2-tienylowa, 3-tienylowa, cykopro- pylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cyklohek- sylowa, cyklobutenylowa, cyklopentenylowa, cyklo- hetksenylowa, cykloheksa-l,4-dienylowa, fenylowa, 4-hydroksyfenylowa i 3,4-dwuhydioksyfenylowa.Odpowiednia grupa o symbolu R jest grupa 2-tie¬ nylowa, 3-tienylowa, fenylowa lub 4-hydroksyfe- nylowa, korzystnie fenylowa lub 4-hydroksyfeny¬ lowa.Jedna z klas zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazi o wzorze ogól¬ nym 3, w którym R i A maja znaczenie wyzej po¬ dane odnosnie do wzoru 1, X oznacza grupe o wzo¬ rze ogólnym 4 lub 5, w których to wzorach Z ozna¬ cza atom tlenu lub siarki, R' oznacza atom wo¬ doru, nizszy alkil lub grupe niskoalkoksykarbony- lowa, Y oznacza reszte skondensowanego nasyco¬ nego lub nienasyconego pierscienia piecdoczlono- wego lub szescioczlonowego, lub ich farmaceutycz¬ nie dozwolone nietoksyczne sole lub estry. Ko¬ rzystanie w powyzszych wzorach Z oznacza atom tlenu, a R' oznacza atom wodoru.Skondensowany dwupierscieniowy fragment cza¬ steczki o wzorze ogólnym 3 moze posiadac budowe przedstawiona jednym z ponizszych wzorów 6—11, w których to wzorach linie kropkowe oznaczaja ewentualnie wystepujace wiazania podwójne w jed¬ nej lub drugiej uwidocznionej pozycji i w przy¬ padku, gdy jedno z wiazan przy grupie o symbolu W jest wiazaniem podwójnym, wtedy W oznacza atom azotu lub grupe o wzorze —CH—, natomiast w przypadku, gdy oba wiazania przy grupie o sym¬ bolu W sa wiazaniami pojedynczymi, wtedy W oznacza atom tlenu lub siarki lub grupe o wzorze CH2 lub NRr, w którym Rf oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, a A, Z i R' maja znaczenie wyzej podane odnosnie do wzoru 3. Korzystnie fragmenty te posiadaja budowe uwidoczniona wzorami 10 i 11, zwlaszcza w przypadku, gdy W oznacza atom azotu.Korzystnie W oznacza atom azotu lub siarki.Dogodnie rodnik o symbolu A moze zamykac pierscien piecioczlonowy lub szescioczlonowy, za¬ wierajacy 1^4 atomów azotu i' nde zawierajacy atomu tlenu lub siarki lub zawierajacy 1—2 ato¬ mów tlenu lub siaTki. Do odpowiednich pierscie¬ ni zamykanych przez rodnik o symbolu A nalezy pieuscien pdrazynowy, pirydynowy, tiazolinowy, trójazynowy, tdazolidynowy, czterowodoropirydy- 4 nowy, tetrazolowy, pirazolowy, triazolowy lub oksazolowy. Korzystanie A zamyka pierscien pie¬ cioczlonowy, a zwlaszcza pierscien pirazolowy lub triazolowy. 5 Odpowiednia klase skondensowanych ukladów dwupierscieniowych w zwiazkach o ogólnym wzo¬ rze 3 stanowia np. grupy o budowie przedstawionej wzorami 12—34 oraz 80 i 81, do której naleza ukla¬ dy typu [4,4,0,) zawierajace jeden atom azotu, ta- 10 kie jak grupy przedstawione wzorami 12 i 13, lub zawierajace dwa atomy azotu, takie jak grupy przedstawione wzorami 14, 15, 16 i 17, lub zawie¬ rajace trzy atomy azotu, takie jak grupy przed¬ stawione wzorami 18, 19, 20 i 21 oraz 80, albo 15 uklady typu (4,3,0], zawierajace, jeden atom azo¬ tu, takie jak grupa przedstawiona wzorem 22, lub zawierajace dwa atomy azotu, takie jak grupa przedstawiona wzorem 23, lub zawierajace trzy atomy azotu, takie jak grupy przedstawione wzo- 20 rami 24, 25 i 26, lub zawierajace cztery atomy azotu, takie jak grupy przedstawione wzorami 27 i 28, lub zawierajace piec atomów azotu, takie jak grupa przedstawiona wzorem 29, albo uklady typu l[4,3,0] zawierajace atom tlenu lub siarki, takie jak 25 grupy przedstawione wzorami 30, 31, 3-2, 33, 34 i 81.Do ukladów dwupierscieniowych typu [4,4,0) na¬ leza takie grupy i ich odmiany tautomeryczne, jak grupy pirydotrójazynowe o wzorze 80, np. w zwiaz¬ kach takich, jak penicylina D-a-/4-keto-4H-pirydo jg [2,l-c]-astrójazyno-3-karbonylo-amino/benzylowa, lub pirydopirymidynowa o wzorze 14, np. w zwiaz¬ kach takich jak kwas 6-D-(2-/4-keto-4H-pirydO([l,2- -a]parymidyno-3^karboksyamido/-2-fenyloacetami- do]pemicylanowy i kwas 6-R-[R-2-/6, 7, 8, 9-czte- 15 rowodoro-4-keto-4H-pirydo([l,2-a] pirymidyno-3- 4carboksyarnido/-2-fenyloacetaniido]penicylanowy.Do ukladów dwupierscieniowych typu [4,3,0] na¬ leza tafcie grupy i ich odmiany tautomeryczne, jak grupy triazolopirymidynowe o wzorze 28, np. w 40 zwiazkach takich jak kwas 6-D-|[2-/7-hydroksy- -1, 2, 3, 4-triazolo[l,5-a]ipirymidyno-6-ikarboksy- amido/-2-fenyloacetamido]penicylanowy, kwas 6- -DHF2-/7-hydroksy-l, 2, 4-triazolo [l,5-a]pirymidy- no-6-karboksyamido/-2t-p-hydroks3rfenyloacetamido] 45 penicylanowy, penicylina D- -amino-2-metylo-7-keto-s-triazolo[ 1,5-a] pirymidyno- -6^karbonyloamino/benzylowa i penicylina D-a-/4,7- -dwuwodoro-4-etylo-7-keto-l, 2, 4-triazolo (1,5-a] pirymidyno-6-karbonyloam!ino/-p-hydroksybenzylo- 50 wa, grupy pirazopirymidynowe o wzorze 35, np. w zwiazkach takich jak kwas 6^D-[2-/4,7^dwuwo- doro-4-etylo-7-keto-pirazolol[l,5-a]pirymidyno-6- ^karbok5ylamido/-2-fenyloacetamido]penicylanowy, kwas 6-D-.[2-/7-hydroksypirazolo|[lr5-a]pdrymidyno- 55 ^6^karbo^syamido/-2-fenyloacetamddo]pen!icylano- wy, kwas 6-D-[2-/4,7-dwuwodoro-4^etylo-7-keto-pi- razolo([l,5-a]pirymidyno-6-kaTboiksyainido/-2-p- -hydroksyfenyloacetamido]penicylanowy i kwas 6- -DH[2-/7-hydiwksypdrazolotli5^a]p!irymidyno-6-kar- so boksyamido/^Hp-hydroksytf^ lanowy, grupy tetrazolopirymidynowe o wzorze 29, np. w zwiazkach takich jak penicylina D-ct-/7- -hydroksy-texa*DloCl,5^ amino/benzylowa. ts Do uikladów dwupierscieniowych typu f4,3,0] za-110 478 wierajacych atom siarki, naleza grupy tiazolopiry- midynowe o wzorze 31, np. w zwiazkach takich jak kwas 6-D-[2-/5-keto-5H-tiazolo/3,2-a/ pirymidyno- -6-karboksyamido/-2-fenyloacetamido]pinicylanowy, kwas 6-DH[2-/5^keto-5H-tiazolo/3,2-a/ pirymidyno- -6-karboksyamido-2-p-hydroksyfenyloacetomido] penicylanowy, (penicylina D-a-/8-metoksy-4-keto- -4H-pirymido /2,1-b/ benzoUazolo-3-karbonyloami- no/-benzylowa i penicylina D-a-/8-metoksy-4-keto^ -4H-pirymido /2,1-b/ benzotiazolo-3-karbonyloami- no/-p-hydroksybenzy!Lowa, grupy oksazolopirymidy- nowe o wzorze 82 np. w zwiazkach takich, jak pe¬ nicylina D-a-/7-chloro-4-keto-4H-pirymido /2,2-b/ benzooksazolo-3-karbonyloamino/benzylowa, grupy tiazolidynopiryimidynowe o wzorze 32, np. w zwiaz¬ kach takich jak penicylina D-a-/5-keto-5H-tiazoli- dyno /3,2-a/ pkymidyno-6-karbonyloainino/benzy- lowa i (penicylina D-a-/5-keto-5H-tiazolidyno /3,2-a/ pirymidyno-6-karbonyloamino/-p-hydroksyibenzylo- wa, grupy triazolotiazynowe o wzorze 36, np. w zwiazkach takich jak penicylina D-a-/7 keto-7H- -1,2,4-triazolo /5,lb/ /l,3/-tiazyno-6-karboksyloami- no/benzylowa.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze zwia¬ zek o wzorze ogólnym 37, w którym Rx oznacza atom wodoru, grupe estru alkoksyalkilowego, acylo- ksyalkilowego, alkoksykarbonyloksyalkilowegio lub laktonowego lub grupe blokujaca grupe karboksy¬ lowa lub jego pochodna z zabezpieczonym atomem azotu, poddaje sie reakcji z halogenkiem kwaso¬ wym, symetrycznym lub mieszanym bezwodnikiem lub reaktywnym zwiazkiem posrednim utworzonym z czynnikiem kondensujacym takim jak karbodwu- imid, N,N-karbonylodwuimidazol, N.N-karbonylo- dwutriazol, sól izoksazoliniowa lub N-alkoksy- karbonylo-2-aikoksy-l,2^dwuhydrochinolina kwasu o wzorze 38, w którym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie usuwa sie grupy ochronne przy atomie azotu na drodze hydro¬ lizy lub alkoholizy.-Do odpowiednich pochodnych zwiazku o wzorze 37 z zabezpieczonym atomem azotu naleza pochod¬ ne N-sililowe i N-fosforylowane.Termin „pochodna Nnsililowa" zwiazku o wzo¬ rze 37 odnosi sie do produktu reakcji grupy 6-ami- nowej zwiazku o wzorze 37 z czynnikiem sililuja- cym, takta jak chlorowcosilan lub silazan o wzo¬ rze L8 Si U, L2 Si U2, L* Si NL*, L8 Si NH Si L8, L8 Si NH COL, L8 Si NH CO NH Si I*,.L NH CO NH Si L8 lub zwiazek o wzorze 39, w których to wzorach U oznacza atom chlorowca, o poszczegól¬ ne grupy o symbolu L, które moga byc takie same lub rózne, kazda oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, alkoksylowa, arylowa lub aralkilowa. Do korzystnych czynników sililujacych naleza chlorki sililu, a w szczególnosci trójmetylochlorosilan i dwumetylodwuchlarosdlan.Termin "N-fosforylowana" pochodna zwiazku o wzorze 37 odnosi sie do zwiazków, w których grupa 6-aminowa o wzorze 38 jest podstawiona grupa o wzorze —P. RaRb, w którym Ra oznacza grupe alkilowa,, chlorowcoalkilowa, arylowa, aral¬ kilowa, alkoksylowa ,chlorowcoalkoksylowa, arylo- ksylowa, aralkiloksylowa lub dwualkiloaminowa, Rb oznacza to samo co Ra, lub oznacza atom chlo¬ rowca, albo Ra i Rb razem tworza pierscien.Do odpowiednich pochodnych zwiazków o wzo¬ rze 37 z zablokowana grupa karboksylowa —COrRx 5 naleza sole, estry i bezwodniki kwasów karboksylo- wych. Korzystnymi pochodnymi sa zwiazki zawie¬ rajace grupe blokujaca, która mozna latwo odszcze- pic w pózniejszym stadium procesu. Do odpowied¬ nich soli naleza sole z aminami trzeciorzedowymi, 10 takie jak sole z trójniskoailikiloaminami, N-etylopi- perydyna, 2,6-lutydyna, pirydyna, N-metylopirolidy- na i dwumetylopiperazyna. Korzystna sól stanowi sól z trójetyloaimina.Do odpowiednich grup estrowych o wzorze 15 —C02Rx naleza grupy nastepujace.Grupy o wzorze ogólnym —COOCRcRdRe, w któ¬ rym co najmniej jeden z podstawników o symbolu Rc, Rd i Re jest donorem elektronów, takim jak grupa p-metoksyfenylowa, 2,4,6-trójmetylofenylo- 20 wa, 9-c.ntrylowa, metoksylowa, acetoksylowa lub fur-2-ylowa. Pozostalymi podstawnikami o symbo¬ lach Rc, Rd lub Re moga byc atomy wodoru lub grupy organiczne. Do odpowiednich grup estro¬ wych tego typu nalezy grupa p-metoksybenzylo- 25 ksykarbonylowa, 2,4,6-trójmetylobenzyloksykarbo- nylowa, . dwu-(metoksyfenylo)metoksykarbonylowa i 3,5-dwu-III-rzed.-butylo-4-hydroksybenzyloksykar- bonylowa.Grupy o wzorze ogólnym -^COOCRcRdRe, w któ- 30 rym conajmniej jeden z podstawników o symbolu Rc, Rd i Re jest grupa przyciagajaca elektrony, taka jak grupa benzoilowa, p-nitixtfenylQwa, 4-piry- dylowa, trójchlorometylowa, trójbromometylowa, jednometylowa, cyjanometylowa, etoksykarbonylo- 35 metylowa, arylosulfonylometylowaj 2-dwumetylo- sulfoniowometylowa, o-niitrofenylowa lub cyjano- wa. Pozostalymi podstawnikami o symbolach Rc, Rd i Re moga byc atomy wodoru lub grupy orga¬ niczne. Do odpowiednich grup estrowych tego typu 40 nalezy grupa benzoilometoksykarbonylowa, p-nitro- benzyloksykarbonylowa, 4-pirydylometoksykarbo- nylowa, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowa i 2,2,2- -trójbromoetoksykarbonylowa.Grupy o wzorze ogólnym —COOCRcRdRe, w któ- 45 rym conajmniej dwa podstawniki o symbolach Rc, Rd i Re stanowia rodnik weglowodorowy, taki jak grupa alkiloiwa, np. metylowa lub etylowa, albo grupa arylowa, np. fenylowa, a pozostala grupe o symbolu Rc, Rd i Re, o ile podstawnik taki wy¬ stepuje, stanowi atom wodoru. Do odpowiednich grup estrowych tego typu nalezy grupa III-rzed.- -butyloksykarbonylowa, Ill-rzed.^amyloksykarbo- nylowa, dwufenylometoksykarbonylowa i trójfeny- lómetoksykarbonyIowa.Grupy o wzorze ogólnym —COORf, w którym Rf oznacza grupe adamantylowa, 2-benzyloksyfe- nylowa, 4-metylot:iofenylowa, czterowodoro(fux-2^ -ylowa, czterowod|oropiiran-2-yLowa i pieciochloro- fenylowa. w Grupy sililoksykarbonyJowe wytworzone w wy¬ niku reakcji czynnika sililujacego wyzej opisanego z grupa karboksylowa. .Grupy o wzorze ogólnym —CO^PJlaJlb, w którym Ra i Rb maja wyzej podane .znaczenie. 65 Estry trójalkilocynowe 50110 478 7 Estry oksymów o wzorze ogólnym COgN=CHRg, w którym Rg oznacza grupe arylowa lub hetero¬ cykliczna.Estry powyzsze mozna rozlozyc, odtwarzajac gru¬ pe karboksylowa znanymi metodami wlasciwymi z uwagi na rodzaj grupy R*, takimi jak kataliza kwasowa lub zasadowa, albo kataliza enzymatycz¬ na. Do innych sposobów rozszczepiania estrów na¬ leza nastepujace metody: — reakcja z kwasami Lewisa, takimi jak kwas trójfluorooctowy, kwas mrówkowy, kwas solny w kwasie octowym, bromek cynku w benzenie oraz wodne roztwory lub zawiesiny zwiazków rteci. Re¬ akcje z kwasem Lewisa mozna ulatwic dodajac zwiazek nu/kleofilowy taka jak anizól, — redukcja czynnikami takimi jak uklad cynk/ /wodny roztwór kwasu octowego, cynk/kwas mrów¬ kowy, cynk/nizszy alkohol, cynk/pirydyna lub wo¬ dór i pallad na weglu drzewnym, albo inne ka¬ talizatory reakcji uwodorniania na nosniku, — atak zwiazków nukleofilowych, takich jak zwiazki zawierajace nukleofilowy atom tlenu lub sianki, na przyklad alkohole, merkaptany i woda, — metody oksydacyjne, na przyklad metody z uzyciem nadtlenku wodoru i kwasu octowego, — napromienianie swiatlem lub promieniami nadfioletowymi.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie N-acy- lujaca pochodna kwasu o wzorze 38. Wybór reak¬ tywnej pochodnej zalezy od chemicznych wlasci¬ wosci podstawników kwasu.Do odpowiednich N-acylujacych pochodnych na¬ lezy halogenek kwasowy, korzystanie chlorek lub bromek kwasowy. Acylowanie z udzialem halogen¬ ku kwasowego mozna prowadzic w obecnosci czyn¬ nika wiazacego kwas, np. aminy trzeciorzedowej, takiej jak trójetyloamina lub dwumetyloanilina, zasady nieorganicznej, takiej jak weglan wapnia lub wodoroweglan sodowy, lub oksiranu, który wiaze chlorowcowodór uwalniany podczas reakcji acylowania. Korzystnie jako oksiran stosuje sie tlenek 1,2-alkilenu o 2—6 atomach wegla, taki jak tlenek etylenu lub tlenek propylenu. Reakcje acylo¬ wania przy uzyciu halogenku kwasowego mozna prowadzic w temperaturze w zakresie —50 — +50°C, korzystnie w temperaturze —20 — +30°C, w srodowisku wodnym lub niewodnym, takim jak wodny roztwór acetonu, octan etylu, dwumetylo- acetamid, dwumetyloformamid, acetonitryl, dwu- chlorometan, 1,2-dwuchloroetan lub ich mieszaniny.Reakcje mozna takze prowadzic w fazie niestabil¬ ne} emulsji rozpuszczalnika niemieszajacego sie z woda, korzystnie estru lub ketonu alifatycznego, ta¬ kiego, jak keton metylowoizobutylowy lub octan butylu.Halogenek kwasu mozna wytwarzac poddajac reakcji kwas o wzorze 38, lub jego sól, z czynni¬ kiem chlorowcujacym, np. chlorujacym lub bromu¬ jacym, takim jak pieciochlorek fosforu, chlorek tio- nylu lub chlorek oksalilu.Jakjo N-acylujaca pochodna kwasu o wzorze 38 mozna takze stosowac symetryczny lub mieszany bezwodnik. Do odpowiednich mieszanych bezwodni¬ ków naleza bezwodniki alkoksy —mrówkowe, lub bezwodniki utworzone, na przyklad, z jednoestrami 8 kwasu weglowego, kwasem trójmetylooctowym, kwasem tiooctowym, kwasem dwufenylooctowym, kwasem benzoesowym, kwasami tlenowymi fosfo¬ ru, takimi jak kwas fosforowy lub kwas fosfora- 5 wy, kwasem siarkowym lub alifatycznymi lub aro¬ matycznymi kwasami sulfonowymi, takimi jak kwas p-toluenosulfonowy. Mieszane lub symetrycz¬ ne bezwodniki mozna wytwarzac in situ. Mieszany bezwodnik mozna wytwarzac np. przy uzyciu N- io -etoksykarbonylo-2-etoksy-i ,2^dwuwodorochino- liny. W przypadku uzycia bezwodnika symetrycz¬ nego, reakcje mozna prowadzic w obecnosci 2,4-lu- tydyny jako katalizatora. Bezwodnikiem innego ro¬ dzaju jest 2,5-oksazolidynodion o wzorze ogólnym 15 40, w którym R, A, i W maja znaczenie wyzej po¬ dane odnosnie do wzoru 1. Zwiazek o wzorze 40 mozna otrzymac poddajac kwas o wzorze 38 reakcja z fosgenem.Do innych odpowiednich N-acylujacych pochod- 20 nych kwasu o wzorze 38 nalezy azydek kwasowy, estry aktywne, takie jak estry 2-merkaptopirydyny, cyjanometanolu, p-nitrofenóiu, 2,4-dwunitrofenolu, tiofenolu, chlorowcofenolu, w tym pieciochlorofe- nolu, jednometoksyfenolu lub 8-hydroksychinoliny, 23 amidki, takie jak N-acylosacharyiny lub N-acylo- ftaMmidy, lub iminoester alkilidenu wytworzony na drodze reakcji kwasu o wzorze 38 z oksymem.Niektóre aktywne estry, tafcie jak ester 1-hydro- ksybenzotriazolu lub N-hydroksysukcynimidu, moz- 30 na otrzymac in situ, poddajac kwas reakcji z od¬ powiednim zwiazkiem hydroksylowym w obecnosci karbodwuimidu, korzystnie dwucykloheksylokar- bodwuimidu, kórzystaniie dwucykloheksylokarbo- dwuimidu. 35 Do jeszcze innych odpowiednich N-acylujacych pochodnych kwasu o wzorze 38 nalezy aktywny zwiazek posredni utworzony in situ w wyniku re¬ akcji z czynnikiem kondensujacym, taikim jak kar- bodwuimid, np. N,N-dwuetylokaTbodwuim)idem, 40 N,N-dwupropylokarbodwuimidem lub N,N-dwuizo- propylokarbodwuimidem, N,N'-cykloheksylokarbo- dwuimidem lub N-etylo-N-Y-dwumetyloaminopro- pylokarbodwuimidem, z odpowiednim zwiazkiem karbonylowym, takim jak N,N'-karbonylodwuimi- 45 dazol lub N,N'-karbonylodwutriazol, sól izoksafcoli- niowa, taka- jak N-etylo-5-fenylodzoksazolijniowo-3- -sulfonian lub nadchloran N-III-rzed.-butylo-5-me- tyloizoksazoliniowy, lub N-alkoksykarbonylo-2-al- koksy-l,2-dwuhydrochinol!ina, taka jak N-etoksy- 50 karbonylo-2-etoksy -1,2-dwuhydrochinolina. Do in¬ nych czynników konderisujacych naleza kwasy Le¬ wisa, takie jak BBr3—C6H6, lub czynnik kondensu- jacy pochodzacy od kwasu fosforowego, taki jak cyjanek dwuetylofosforylu. Korzystnie reakcje 55 kondensacji prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika organicznego, takiego jak chlorek metylenu, dwumetyloformamid, acetonitryl, alkohol, benzen, d&oksan lub czterowodorofuran.W sposobie wedlug wynalazku korzystnie przed « dokonaniem acylowania zabezpiecza sie grupy re¬ aktywne w acylowym lancuchu bocznym. W przy¬ padku zabezpieczenia grup aminowych mozna po¬ sluzyc sie grupami ochronnymi stosowanymi w spo¬ sób znany w technologii wytwarzania penicyliny 65 a^minobenzylówej.110 478 9 10 Podane w powyzszej czesci opisu uwagi dotycza¬ ce pochodnych z zabezpieczonym atomem azotu, grup blokujacych i pochodnych N-acylujacych, obo¬ wiazujacych takze i w tym sposobie.Antybiotyki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna stosowac do sporzadzania postaci leków do podawania w kazdy dogodny sposób, prze¬ znaczonych do leczenia ludzi i zwierzat, analogicz¬ nie do innych antybiotyków. Srodki farmaceutycz¬ ne zawieraja zwiazek o wzorze ogólnym 1 lacznie z farmaceutycznym nosnikiem lub zaróbka.Srodkom farmaceutycznym mozna nadac rózne postacie leku umozliwiajac podawanie kazda droga.Srodki moga miec postac tabletek, kapsulek, prosz- fków, granulek, pastylek do ssania lub preparatów cieklych, takich jak roztwory lub zawiesiny do po¬ dawania doustnego, albo jalowe roztwory lub za¬ wiesiny do podiawania pojazeiitowego.Tabletki i kapsulki do podawania doustnego mo- l ga stanowic dawki jednostkowe i moga zawierac zwykle zarobki, takie jak czynniki wiazace, np. syrop, guma arabska, zelatyna, sorbit, guma traga- kantowa lub poliwinylopirolidon, wypelniacze, ta¬ kie jak laktoza, cukier skrobia kukurydziana, fos¬ foran wapnia, sorbit lub glikokol, srodki poslizgo¬ we uzywane przy tabletkowaniu, takie jak steary¬ nian magnezowy, talk, glikol polietylenowy lub krzemionka, srodki rozsadzajace, takie jak skrobia ziemniaczana, lub dozwolone srodki zwilzajace, ta¬ kie jak laurylosiarczan sodowy. Tabletki mozna powlekac w zwykly sposób, stosujac metody przy¬ jete w praktyce farmaceutycznej. Preparaty ciekle do podawania doustnego moga miec postac np. wodnych lub olejowych zawiesin, roztworów, emul¬ sji, syropów lub eliksirów, lub moga byc przysto¬ sowane w postaci suchej, przeznaczonej do odtwo¬ rzenia postaci pierwotnej przy pomocy dodania przed uzyciem wody lub innego odpowiedniego vehiculum. Preparaty ciekle tego rodzaju moga zawierac zwykle dodatki, takie jak czynniki ulat¬ wiajace tworzenie zawiesiny, takie jak sorbit, me- tylocelulozoza, syrop glukozowy, zelatyna, hydro- ksyetyloeeluloza, karboksymetyloceluloza, zel ste¬ arynianu glinowego lub uwodornione tluszcze ja¬ dalne, emulgatory, takie jak lecytyny, monooleinian sorbitu lub guma arabska, niewodne vehlicula, ewentualnie zawierajace oleje jadalne, takie jak olejek migdalowy, frakcjonowany olej kokosowy, estry o konsystencji oleju, takie jak gliceryna, gli¬ kol propylenowy lub alkohol etylowy, srodki kon¬ serwujace, takie jak p-hydroksybenzoesan metylu, p-hydroksybenzoesan propylu lub kwas sorbowy, oraz, jesli jest to pozadane, substancje smakowo- -zapachowe i barwniki.Czopki moga zawierac zwykle podloza czopkowe, takie jak maslo kokosowe lub inne glicerydy. Do podawania pozajelitowego sporzadza sie srodki w postaci cieklej, zawierajacej dawke jednostkowa zwiazku wytwarzanego sposoibem wedlug wynalaz¬ ku i jalowe vehiculuni, korzystnie wode. Zaleznie od stezenia i rodzaju vehiculum, zwiazek wytwa¬ rzany sposobem wedlug wynalazku mozna w zarób- ce albo rozpuscic, albo zawiesic. W przypadku spo¬ rzadzania srodków farmaceutycznych w postaci roztworów, zwiazek wytwarzany -sposobem wedlug wynalazku rozpuszcza sie w wodzie do iniekcji, otrzymany roztwór wyjalawia sie przy pomocy przesaczenia i jalowym roztworem napelnia sie od¬ powiednie fiolki lub ampulki, po czym zamyka sie 5 szczelnie. Korzystnie w vehiculum mozna rozpus¬ cic takie dodatki, jak srodki miejscowo znieczula¬ jace, srodki konserwujace lub buforujace. W celu zwiekszenia stabilnosci srodek farmaceutyczny umieszczony we fiolce mozna poddac liofilizacji.Nastepnie fiolke zawierajaca suchy, zliofilizowany proszek zamyka sie szczelnie. Zawiesine do poda¬ wania pozajelitowego sporzadza sie w zasadzie w taki sam sposób, z ta róznica, ze zwiazku wytwa¬ rzanego sposobem wedlug wynalazku nie rozpusz¬ cza sie w vehiculum, ale zawiesza sie go, a wyja¬ lowienia nie mozna wykonac przy pomocy przesa¬ czenia. W tym przypadku zwiazek wytwarzany spo¬ sobem wedlug wynalazku wyjalawia sie poddajac go dzialaniu tlenku etylenu przed zawieszeniem w jalowym vehiculum. Korzystnie do srodka farma¬ ceutycznego dodaje sie substancje powierzchnio¬ wo czynna lub srodek zwilzajacy, w celu ulatwie¬ nia równomiernego rozprowadzenia zwiazku.W zaleznosci od sposobu podawania, srodki far¬ maceutyczne moga zawierac substancje czynna w ilosci wynoszacej 0,1—99°/o wag., korzystnie 10— —00*% wag. W przypadku, gdy srodek framaceu- tyczny przygotowany zostal w postaci dawek jed¬ nostkowych, korzystanie kazda dawka jednostko¬ wa zawiera 50—500 mg skladnika czynnego. Wiel¬ kosc dawki dziennej przyjeta w leczeniu osób do¬ roslych korzystrtie wynosi 100—3000 mg skladnika czynnego, np. 1500 mg skladnika czynnego; w zalez¬ nosci od sposobu i czestotliwosci podawania.Srodki farmaceutyczne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga zawierac zwiazek o wzo¬ rze 1 jako j-ediyny czynnik terapeutyczny. Mozna takze stosowac zwiazek o wzorze 1 lacznie z innymi antybiotykami. Korzystnie srodki farmaceutycz¬ ne zawieraja dodatkowo zwiazek o wzorze 41, w którym A oznacza atom wodoru lub grupe hydro¬ ksylowa lub jego farmaceutycznie dozwolona sól lub ester.Korzystnie jako zwiazek o wzorze 41 stosuje sie kwas klawulanowy o wzorze 42 lub jego farma¬ ceutycznie dozwolona sól lub ester.Sposób wytwarzania tycli zwiazków opisano w belgijskich opisach patentowych Nr NR 827 926 i 836 652, oraz w opisie patentowym RFN Nr 2 616 088.Lancuch boczny penicylin o wzorze ogólnym 1 zawiera atom wegla potencjalnie asymetryczny.Wynalazek obejmuje swym zakresem takze wszyst¬ kie mozliwe epimery zwiazku o wzorze 1, a takze ich mieszaniny.Wynalazek objasniaja, nie ograniczajac jego za¬ kresu, nastepujace przyklady.W przykladach tych powolano sie na nastepuja¬ ce publikacje: 1. G.L. Lappin, JACS, 70, 3348/1948/. 2. R. Adams, I.J. Pachter, JAOS, 74, 5491 /19-52/. 3.-Y.Maksisumo, Chem, Pharm. Cull., 10, 620 /162/. 4. K. Senga i wsp., J. Med. Chem., 18„ 313, /1975/.Przyklad I. Kwas 6-DJ[2-/4-keto-4H^pirydo 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60110 478 11 12 ![l,2-a]-pirymidyno-3^karboksyaimido/-2-fenyloaceta- midojpenicylanowy. /a/ Ester etylowy kwasu 2-pirydyloaminoinety- lmomalonowego.V Mieszaniine 2,5 g, 27 mmol, 2-aminopirydyny i 7,5 g 70mM estru etylowego kwasu etoksymety- lenomalonowego ogrzewano w otwartej kolbie w temperaturze 110°C w ciagu 1 godziny, a nastep¬ nie w temperaturze 180°C w ciagu 3/4 godiziny.Mieszanine reakcyjna oziebiono, rozcienczono 15 ml etanolu i dalej oziebiano w lodzie. Wytracony osad odsaczono i poddano krystalizacji z etanolu, otrzymujac 4,36 g zwiazku o barwie bialej. Wydaj¬ nosc 61,2%. Temperatura topnienia 62—68°C.Przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej wykazano obecnosc jednego skladnika o Rf=0,77 /chloroform — aceton — kwas octowy 50:50:7/. 6/CDCI3/: 11,20 /l H, dublet, NH/, 9,31 /l H, dublet, NHCH/, 8,7 — 6,9 /4 H, multiplet, wzór 43/, 4,33 /4 H, multiplet, —COOCH^CH3/, 1,37 /6 H, multiplet, —CO*CH2CH8/. vmax /Nujol/: 1 670 /C 0/, 1 640 /C C/ cm"1 &m» /MeOH/: 277 /m, 9640/, 324/m 31 600/ nm, Analiza elementarna.Wyliczona dla C13H16N204, C 559,lP/o, H 6,1% N 10,6%, Znaleziono: C 58,84%, H 6,28%, N 10,54%. /b/ Ester etylowy kwasu 4-keto-4H-pirydo[l-2-a] pirymidynokarboksylowego.Do 20 ml eteru fenylowego, ogrzewanego pod chlodnica zwrotna dodano 2 g estru etylowego kwasu 2-pirydyloaminometylenomalonowego. Otrzy¬ many roztwór ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 20l minut, po czym oziebiono i rozcienczono 10 ml eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40—60°C. Wytracony osad o barwie zóltej odsaczo¬ no i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 611 mg zadanego zwiazku. Wydajnosc 40%. Temperatura topnienia 98—99°C.Przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej wykazano obecnosc jednego skladnika o Rf=0,55 /chloroform — aceton — kwas octowy 50 : 50 : 7/. 6 /CDCI3/: 9,4 /l H, dublet, wzór 44/ 9,12 /l H, singlet, wzór 45/, 8,21 — 7,2 /3 H, multiplet, wzór 46/, 4,5 /2 H, kwartet, —OOOCH2CH3/, 1,42 /3 H, triplet, —COOCH2CH3/. vmax /Nujofl/ : 1 730 /C=0/ cm-1.Otrzymany ekstrakt organiczny przemyto woda, po czym poddano ekstrakcji 2 razy po 10 min 0,1 normalnego roztwóru wodoroweglanu sodowego.Otrzymany ekstrakt weglanowy przemyto 2 razy po 25 ml octanu etylu, a nastepnie pokryto war¬ stwa 50 ml octanu etylu i doprowadzono do pH 3,0 przy pomocy 1 normalnego kwasu solnego.Otrzymany ekstrakt octanowy (przemyto woda i wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym osuszono siarczanem magnezowym, przesaczono i odparowano clo sucha, otrzymujac 300 mg zada¬ nego zwiazku. Wydajnosc wagowa: 57,6%.Przy pomocy chromatograrii cienkowarstwowej /chloroform — kwas octowy — woda 50 : 50 : 7 i bu¬ tanol — kwas octowy — woda 12 : 3 : 5/ wykazano obecnosc jednego skladnika i pojedynczej strefy zahamowania wobec Racillus subtilis, o Rf=0,38 /górna faza ukladu butanol — etanol — woda 4:1:5/. 8 /DMSO-d6/: 10,18 /l H, dublet, NH/, 9,58 5 /l H, dublet, NH/, 9,41 /l H, dublet, wzór 47/, 9,17 /l H, singlet, wzór 48/, 8,6—7,6 /3 H, multiplet, wzór 49/ 7,50 /5 H, multiplet, C6Hb—/, 6,12 /l H, dublet, a-CH/, 5,60 /2 H, multiplet, 0-laktam/, 4,34 /l H, singlet, H3/, 1,65 /3 H, singlet, —CH3/, 1,50 /3 H, siglet, —CH,/. vmax /Nujol/: 1775 /C=0 0-laktamu/ cm-*, /c/ Kwas 4-keto-4H-pirydo|[l,2-a]pirymidynokar- boksylowy-3.Do 20 ml 1% roztworu wodorotlenku sodowego dodano przy mieszaniu i w temperaturze 0—5°C 500 mg eatru etylowego kwasu 4-keto-4H-pirydo [l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3. Mieszanie w temperaturze 0—5°C kontynuowano w ciagu 1 go¬ dziny, az do uzyskania calkowitego rozpuszczenia sie skladników mieszaniny. Nastepnie do otrzyma- 9 nego rozwtoru dodano 0,2 ml kwasu octowego lo¬ dowatego, po czym utworzony osad o barwie bia¬ lej odsaczono i przekrystalizowano z wrzacej wo¬ dy. Po wysuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem nad pieciotlenkiem fosforu otrzymano 210 mg za¬ danego zwiazku. Wydajnosc 481%. Temperatura topnienia 248°C /z rozkladem/.Przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej wykazano obecnosc jednego skladnika o Rf=0,3 /chloroform — aceton — kwas octowy 50 : 50: 7/. 6/DMSO-d6/: 9,41 /l H, dublet, wzór 44/, 9,17 /l H, singlet, wzór 50/, 8,6 — 7,7 /3 H, multiplet, wzór 51/. vmax/Nujol/ : 1 740, 1 730 /C=Af cm"1. /d/ Kwas 6-D [2-/4-keto-4H-pirydoiEJ,2-a] pirymi- iyno-3-karboksyamido/-2-fenyloacetamido],penicyla- nowy.Roztwór 190 mg, 1 mmol, kwasu 4-keto-4H-pi- rydo|[l,2-a]pir5ariidynokarboksylowego-3 w 4 ml suchego przedestylowanego N,N-dwumetyloacetami- du z 0,41 ml, l mmol, trójetyloaminy, oziebiono do temperatury —10°C, po czym zadano go 0,1 ml, 1 mmol, chloromrówczanu butylu. Otrzymana mie¬ szanine reakcyjna mieszano w tej samej tempera¬ turze w ciagu jeszcze 1/2 godziny, po czym dodano oziebiony roztwór 403 mg, 1 mmol, trójwodzianu ampicyliny w 2 ml 0,5 normalnego roztworu wo¬ dorotlenku sodowego. Otrzymany roztwór pozo¬ stawiono, przy mieszaniu, na okres 1 godziny do osiagniecia temperatury pokojowej, po czym wlano do 100 ml wody, pokryto warstwa 50 ml octanu etylu i doprowadzono do pH 2,5 przy pomocy 1 normalnego kwasu solnego.Otrzymany ekstrakt organiczny przemyto woda i poddano ekstrakcji 2 razy po 10 ml 0,1 normalne¬ go roztworu wodoroweglanu sodowego. Z kolei otrzymany ekstrakt weglanowy przemyto 2 razy po 25 ml octanu etylu,, pokryto warstwa 50 ml octanu etylu i zakwaszono do pH 3,0 przy pomocy l^nor- malnego kwasu solnego. Otrzymany ekstrakt octa¬ nowy przemyto woda i wodnym roztworem chlor¬ ku sodowego, osuszono siarczanem magnezowym, po czym przesaczono i odparowano, do sucha, otrzy¬ mujac 300 mg zadanego zwiazku. Wydajnosc 57,6°/§. 15 20 25 30 35 40 45 50 5*110 478 13 Przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej /chloroform — kwas octowy — woda 50: 50: 7 i butano — kwas octowy — woda 12 : 3 : 5 wyka¬ zano obecnosc jednego skladnika i pojedynczej strefy zahamowania wobec Baoillus subtilis, o Rf= = 0,38 /górna faza ukladu butanol — etanol — wo¬ da 4: 1:5/. 6 /DMSO-d6/: 10, 18 /l H, dublet, NHj/, 9,58 /l H, dublet/ NH/, 9,41 /l H, dublet, wzór 83/, 9, 17 /l H, singlet, wzór 56/, 8,6—7,6 /3 H, multiplet, wzór 57/, 7,50. /5 H, multiplet, C6H5—/, 6,12 /l H, dublet, a-CH/, 5,60 /2 H, multiplet, (3-laktam/, 4,34 /l H, singlet, H3/, 1,65 /3 H, singlet, —CHS/, 1,50 /3H, singlet, —CH3/. vmax /Nujol/ : 1 755 /C=0 P-laktamu/ cm-1.Przyklad II. Kwas 6-D-[2-/4,7-dwuwodoro-4- -etylo-7-ketopirazolo{[l,5-a]pirymidyino-6-karboksy- amido/-2-fenyloacetamido]penicylanowy. /a/ Ester etylowy kwasu 7-hydtroksypirazolo[l,5- -a]prirymkiynokarboksylowego-68.Mieszanine 3,25 g, 24 mmol, estru etylowego kwa¬ su etoksymetylenomalonowego i 2,0 g, 24 mmol, 3-aminopirajzolu w 20 ml kwasu octowego lodowa¬ tego, ogrzewano w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym wytracony osad odsaczono i wy¬ suszono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 2,70 g zadanego zwiazku. Wydajnosc 54,0%. Tem¬ peratura topnienia 292—294°C /z rozkladem/. vmax /Nujol/ : 1 718 /C=0 estru/ i 1 665 /C=0 laktamu/cm-1. /b/ Ester etylowy kwasu 4,7-dwuwodoro-4-etylo- -7-keto-pirazolo 1,5-a pirymidynokarboksylowe- go-64.Mieszanine 2,0 g, 10 mmol, estru etylowego kwa¬ su 7-hydroksypiirazolo 1,5-a pirymidynokarboksylo- wego-6, 1,38 g, 10 mmol, bezwodnego weglanu po¬ tasowego i 2,34 g 15 mmol, jodku etylu w 50 ml suchego N,N-dwumetyloformaniidu, ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Otrzymana mieszanine reakcyjna odparowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac pozostalosc w postaci oleju, która rozpuszczono w 50 ml wody. Nastep¬ nie otrzymany roztwór doprowadzono do pH 1,0 przy pomocy 5 normalnego kwasu solnego i pod¬ dano ekstrakcji chloroformem. Otrzymany ekstrakt chloroformowy osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowano pod zmniejszonym cis¬ nieniem, po czym otrzymana pozostalosc przekrysta- lizowano z acetonu, otrzymujac 980 mg zadanego zwiazku. Wydajnosc 41,7%. Temperatura topnienia 164—165°C. 8 /DMSO-d6/ :8,89 /l H, singlet, wzór 52/, 8,13 /l H, dublet, wzór 53, J=2,5 Hz/, 6,72 /l H, dublet, wzór 54, J=2,5 Hz/, 4y36 /4 H, kwartet, —CH2CH8/, 1,45 /3 H, triplet, --CH^CHa/, 1,33 /3 H, triplet, —CHsCHa/. yn«« /Nujol/ : 1 720 /C= 0 estru/, 1 680 /C=0 laktamu/ch-1.Analiza elementarna.Wyliczono dla CuH13Ng03: 0 56,12%, H 17,80%.Znaleziono: C 56,,21%, H 5,57%, H 18,13%. /c/ Kwas 4,7-dwuwodoro-4-etylo-7Jketo-7H-rjira- zolo(l,5^a]piryrnidynokairboksylowy-6. 7,42 g, 31,5 mmol,' estru etylowego, kwasu 4,7- ^dwuwodoro-4-metylo-7-keto^piTazolo[l,5-a]|pirymi- 14 dynokarboksylowego-6 poddano hydrolizie miesza¬ jac w temperaturze pokojowej w ciagu 16 godzin z 50 ml 5% roztworu wodorotlenku sodowego.Otrzymany roztwór zakwaszono przy pmocy 1 nor- 5 malnego 'kwasu solnego po czym odparowano do sucha i pozostalosc poddano ekstrakcji wrzacym acetonem, a nastepnie przekrystalizowano z etano¬ lu, otrzymujac 2,19 g zadanego zwiazku.Wydajnosc 33,5%. Temperatura topnienia 188— 10 -189°C. 8/DMSO-d8/: 12,70 /l H, poszerzony singlet, —COOH, wymiana z D20/, 9,00 /l H, singlet, wzór 55/, 8,23 /l H, dublet, wzór 53, J=2,5 Hz/, 6,83 /l H, dublet, wzór 56 J=2,5 Hz/, 4,40 /2 H, kwar- 15 tet, —NCH2CHS/, 1,46 /3 H, triplet, —CH;2CH8/, vmax /Nujol/ : i 740 /C=0 kwasu/, 1 643 /C=0 laktamu/cm-1.Analiza elementarna.Wyliczono dla C9H9NsOs : 20 C 52,17%, H 4,38%, H 20,28%.Znaleziono: C 52,09P/o, H 4,59%, H 20,22%. /d/ Ester N-hydroksysukcynimidowy kwasu 4,7- -dwuwodoro-4-et^lo-7-H-piriazolo[ 1,5-a]pirymidyno- karboksylowego^6. 25 Roztwór 117 mg, 0,5 mmol, ikwasu 4,7-dwuwodo- ro-4^etyló-7-keto^7H-prra^oMl,5^]piryniidynokar- bokisylowego-6 i 58 mg, 0,5 mol, N-hydroksysukcy- nimidu w 2 ml suchego N,N-dwumetyloformamidu, oziebiono do temperatury 5°C, po czym dodano 30 103 mg, 0,5 mmol, dwucykloheksylokarbodwuimidu i calosc mieszano w tej temperaturze w ciagu 1 godziny, a nastepnie pozstawiono przez noc w chlodni. Otrzymana mieszanine reakcyjna zadano kilkoma kroplami kwasu octowego lodowatego, po 35 czym przesaczono i odparowano do sucha. Otrzy¬ mana pozostalosc o konsystencji gumy rozpuszczo¬ no w octanie etylu i przemyto woda, roztworem wodoroweglanu sodowego i wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym osuszono bezwodnym 40 siarczanem magnezowym i odparowano do sucha, otrzymujac 120 mg zadanego zwiazku. Wydajnosc 69,8%. Temperatura topnienia 216—218°C. vmax /Nujol/ : 3 330 /NH waski/ 1 810, 1 780, 1 730 /C=0 estru/, 1 695 /C=0 metanu/cm-1. 45 /e/ Kwas 6-DH[2V4,7-dwuwodoro-4-etylo^7-keto- -7H-pirazolo [1,5-a]pirymidyn-6-karboksyamido/-2- -fenyloacetamidoJ-penicylanowy.Do roztworu 175 mg, 0,5 mmol, bezwodnej ampi¬ cyliny w 5 ml suchego chlorku metylenu z 0,16 M ml, 1,2 mmol, trójetyloaminy, dodano roztwór 150 mg, 0,5 mmol, estru N-hydroksysukcynimidowego kwasu 4,7-dwuwodoro-4-etylo-7-iketó-7H-parazolo )[l,5-a]pirymidynokarboksylowego-6 w 1 ml sirche- go N,N-dwumetylo*ormamidu, po ozym calosc mie- 55 szano w temperaturze pokojowej w ciagu 3V« go¬ dziny. Otrzymana mieszanine reakcyjna odparo¬ wano do sucha i otrzymana pozostalosc rozpuszczo¬ no w 25 ml octanu etylu. Otrzymany roztwór po¬ kryto warstwa 20 ml wody, po czyni doprowadzo- no do pH 2,0 przy pomocy 1 normalnego kwasu solnego. Nastepnie warstwe organiczna przemyto woda i poddano ekstrakacji 0,1 normalnym roztwo¬ rem wodoroweglanu sodowego. Otrzymany ekstrakt pokryto warstwa octanu etylu i doprowadzono do 35 pH 2,0 przy pomocy 1 normalnego kwasu solnego.110 478 15 16 Warstwe ostanowa przemyto wodnym roztworem chlorku sodowego, osuszono siarczanem magnezo¬ wym, przesaczono i odparowano do sucha, otrzy¬ mujac 110 mg zadanego zwiazku. Wydajnosc 35,3%.Przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej /chloroform — aceton — kwas octowy 50: 50: 7 i butanol — kwas octowy — wody 12:3:5/ wyka¬ zano obecnosc jednego skladnika i pojedynczej stre¬ fy zahamowania wobec Bacillus subtilis, o Rf=0,44 /górna faza ukladu butanol — etanol — woda 4:1:5/. 8/DMSO-d6/: 10,12 /l H, dublet, NH/, 9,53 /l H, dublet, NH/, 8,95 /l H, singlet, wzór 57/, 8,27 /l H, dublet, wzór 58, J=2,5 Hz/, 7,55 /5 H, multiplet, C6H5—/, 6,80 /l H, dublet, wzór 54, J=2,5 Hz/, 6,10 /l H, dublet, a-CH/, 5,60 /2 H, multiplet, |3-laktam/, 4,35 /3 H, multiplet, H« i NCH2CH3/, 1,55 /9 H, multiplet, gem-dwumetyl i —CH2CHS/. vmax/Nujol/: 1 780 /C=0 (3-laktamu/cm-1 A.max /roztwór NaHC03/, 280 nm /e m 10 613/ oraz 313 nm /e m 8 349/.Przyklad III. Kwas 6-Dn[2-/7-hydroik!sypira- zolo[l,5-a]piTymajdyno-6-karboksyamido/-2-fenylo- acetamido]penicylanowy. /a/ Kwas 7-hydroksypirazoloi[l,5-a]pirymiidyno- karboksylowy-6.Mieszanine 0,50 g, 2,4 mmol, estru etylowego kwasu 7-hydroksypirazolo 1,5-a pirymidynokarbo- ksylowego-6 i 5 ml 10% roztworu wodorotlenku sodowego ogrzewano w lazni parowej w ciagu 3 godzin. Otrzymana mieszanine reakcyjna oziebio¬ no i zakwaszono przy pomocy kwasu octowego, otrzymujac zadany zwiazek w postaci krysztalów o barwie bialej z wydajnoscia wagowa 76,3%. Wy¬ dajnosc 0,33%. Temperatura topnienia 319—320°C /z rozkladem/. vmax — /Nujol/ : 1 740 /C = 0 kwasu/ i 1 675 /C=0 laktamu/cm-1. /b/ Kwas 6-D[2-/7-hydroksypirazolo[l,5-a]piry- midyno-6-karboksyaniido/-2-fenyloaeetamido] peni¬ cylanowy.Zawiesine 1,80 g, 10 mmol, kwasu 7-hydroksypi- razoloj[l,5-a]piirymidynokarboksylowego-6 w 60 ml suchego przedestylowanego chlorku metylenu z 3,0 ml, 20 mmol, trójetyloaminy, oziebiono do tempera¬ tury —30°C, po czym wkroplono do niej 8,8 ml 12,5% roztworu fosgenu /10 mmol/ w toluenie.Otrzymana mieszanine reakcyjna mieszano w tej temperaturze w ciagu 10 minut, po czym dodano do niej, w jednej -porcji^ roztwór 3,50 g, 10 mmol, bezwodnej ampicyliny w 40 ml suchego przedesty¬ lowanego chlorku metylenu z 4,4 ml, 30 mmol, trójetyloaminy. Mieszanine reakcyjna pozostawiono nastepnie az do osiagniecia temperatury Q°C i w temperaturze tej mieszano w ciagu 3 godzin, po czym przesaczono. Otrzymany przezroczysty prze¬ sacz odparowano do sucha i pozostalosc rozpusz¬ czono w 200 ml 0,1 normalnego roztworu weglanu potasowego. Otrzymany roztwór przemyto 3 razy po 200 ml octanu etylu, przesaczono przez warstwe Cellite i doprowadzono do pH 1,8 przy pomocy 1 normalnego kwasu solnego. Wytracony osad od¬ saczono i dokladnie przemyto zimna woda. po czym wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymu- 10 jac 1,85 g zadanego zwiazku. Wydajnosc wagowa 36,8%.Przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej /chloroform — kwas octowy — woda 50 : 50 : 7 5 i butanol — kwas octowy — woda 12:3: 5/ wyka¬ zano obecnosc jednego skladnika i pojedynczej strefy zahamowania wobec Baciillus subtilis, o Rf= =0*29 /górna faza ukladu butanol — etanol — woda 4:1:5/. 8/DMSO-d6/: 10,1/ /l H, dublet, NH/, 9,53 /l H, dublet, NH/, 8,89 /l H, singlet, wzór 59/, 8,25 /l H, dublet, wzór 58, J=2,5 Hz/, 7,60 /5 H, mul¬ tiplet, C6H5—/, 6,57 /l H, dublet, wzór 60, J=2,5 Hz/, 6,13 /l H, dublet, —CH/, 5,70 /2 H, multiplet, 15 (3-laktam/, 4,35 /l H, singlet, Hs/, 1,63 /3 H, sin¬ glet, —CH8/, 1,50 /3 H, singlet, —CH8/. vmax /tabletka z KBr/ : 1 775 /P-laktam/ cm-1.Xmax /roztwór NaHCO,/ : 310 nm ,/e m 15 760/. 20 Przyklad IV. Kwas 6-D-[2-/5-keto-5H-tiazolo l[3,2-a]pirymidyno-6-.karboksyamido/-2-fenyloaceta- mido]penicylanowy. /a/ Ester etylowy kwasu 5-keto-5H-tiazolo[3,2-a] pirymidynokarboksylowego-6. 25 Roztwór 10 g, 100 mmol, 2^amlinotiazolu i 21,6 g, 100 mmol, estru etylowego kwasu etoksymetyleno- wego w 100 ml l,2,4^trójchlorobenzenu ogrzewano w temperaturze 150°C w ciagu 4 godzin, zbierajac wydzielajacy sie etanol. Otrzymana mieszanine re- 30 akcyjna oziebiono, odsaczono zadany zwiazek i pod¬ dano go krystalizacji z etanolu, otrzymujac 17,0 g produktu. Wydajnosc wagowa 75,9%. 5/CDCl3/: 8,98 /l H, singlet, H5/, 8,33 /l H, dub¬ let, Hi, J=5,0 Hz/, 7,40 /l H, dublet, H2, J= 5,0 35 Hz/, 4,47 /2 H, kwartet, —CH2CH3/, 1,41 /3 H, trip- let, —CH2CIV.Xma* /MeOH/: 235 mm /e m 5 000/, 2,58 nm /e m 4 550/ i 346 nm /e m 13 500/.Analiza elementarna. 40 Wyliczono dla C9H8N2O^S : C 48,22%, H 3,60%, N 12,50%, S 14,28%.Znaleziono: C 47,84%, H 3,42%, N 12,19%, S 14,54%. ,/b/ Kwas 5-keto-5H^tiazol0[3,2-a]pirymidynokar- boksylowy-6.Mieszanine 11,2 g, 50 mmol, estru etylowego- kwa¬ su 5-keto-5H^iazolo[3,2^a]pdxymidynokarboksylowe- go-6 i 75 ml 2 normalnego kwasu solnego ogrzewa¬ no pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Otrzy¬ mana mieszanine reakcyjna oziebiono i przesaczo¬ no, otrzymujac 7,81 g zadanego zwiazku. Wydaj¬ nosc wagowa 79,7%. vmaz /tabletka z KBr/ : 1 720 /C=0 kwasu/cm-1.X™x /roztwór NaHCOs/: 232 nm/ m 2 650/, 263 nm 55 /em 2030/, 328 nm /8 m 6 000/ i 339 nm /c m 5400/.Analiza elementarna.Wyliczono dla C7H4N2OsS : ^ C 43,87%, H 2,06%, N 14,28%, S 16,32%, Znaleziono: C 43,65%, H 2,26%, N 14,16%, S 16,62%. ,/c/ Kwas 6JDH[2-/5-keto-5H-tliazolo[3,2-a]pirymi- dyno-6-karboksyamido/-2-fenyloacetaniió^]penicy- 95 lanowy. 50118 478 17 18 Roztwór 0,49 g, 2,5 mrnol, kwasu 5-keto-5H-tia- zolo[3,2-a]pirymidynokarboksylowego-6 w 25 ml suchego przedestylowanego chlorku metylenu z 1,42 ml, 10 mmol, trójetyloaminy, oziebiono do tempe¬ ratury —10°C, po czym dodano do niego 0,32 ml, 2,5 mmol, chloromrówczanu izobutylu.. Otrzyma¬ na mieszanine reakcyjna mieszano w tej tempe¬ raturze w ciagu 5 minut i nastepnie dodano do niej oziebiony roztwór 0,87 g, 2,5 mmol, bezwodnej ampicyliny w 20 ml chlorku metylenu z 0,70 ml, 5 mmol, trójetyloaminy. Otrzymany roztwór pozo¬ stawiono, przy mieszaniu, w ciagu okolo 1 godziny, az do osiagniecia temperatury pokojowej, po czym odparowano ido sucha i pozostalosc rozpuszczono w 100 ml wody. Otrzymany roztwór wodny prze¬ myto 2 razy po 100 ml octanu etylu, nastepnie po¬ kryto warstwa 100 ml octanu etylu i doprowadzono do pH 2,0, przy pomocy 1 normalnego kwasu sol¬ nego. Otrzymany ekstrakt organiczny przemyto woda, wodnym roztworem chlorku sodowego, osu¬ szono bezwodnym siarczanem magnezowym, przesa¬ czono i odparowano do sucha, otrzymujac 450 mg zadanego zwiazku. Wydajnosc wagowa 34,2%.Przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej /chloroform — kwas octowy — woda 50: 50 : 7 i butanol — kwas octowy — woda 12 : 3 : 5/ wyka¬ zano obecnosc jednego skladnika i pojedynczej strefy zahamowania wobec Bacillus subtilis, o Rf= =0,31 /górna faza ulkadu butanol — etanol — wo¬ da 4 : 1: 5/. 5 [DMSO-d6/: 10,03 /l H, dublet, NH/, 9,50 /l H, dublet, NH/, 8,93 /l H, singlet, wzór 45/, 8,42 /l H, dublet, wzór 61, J=5,0 Hz/, 7,89 /l H, dublet, wzór 62, J= 5,0 Hz/, 7,53 /5 H, multiplet, C6H5/, 6,10 /l H, dublet, a-CH/, 5,54 /2 H, multiplet, p- -laktam/, 4,31 /l H, singlet, H8/, 1,57 /3 H, sing¬ let CH3/, 1,42 /3 H, singlet, CH3/. vmax /tabletka z KBr/: 1 755 /C = 0 P-laktamu/cm-1.Przyklad V. Kwas 6-D-[2-/7-hydroksy-l,2,4- -triazolo[l,5-a]pirymidyho-6-karboksyamido/-2- fe- nyloacetamido]penicylanowy. ,/a/ Ester etylowy kwasu 7-hydroksy-l,2,4-triazo- lo[l,5-a]pirymidynokarboksylowego-6.Mieszanine 8,4 g 100 mmol, 3-amino-l,2,4-tri3zolu i 24,0, 110 mmol, estru etylowego kwasu etoksy- metylenomalonowego w 150 ml kwasu octowego lodowatego ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Wydzielony osad odsaczono i wy¬ suszono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 8,20 g zadanego zwiazku. Wydajnosc 36,6%. 5 /DMSO-d6/ : 12,85 /l H, singlet, —CH/, 8,87 /l H, singlet, H2/, 8,56 /l H, singlet, H5/, 4,38 /2 H, kwartet, —CH2HC3/, 134 /3 H, triplet, —CH2CH3/. vmax /tabletka z KBr/: 1 730 /C^O estru/-1.Analiza elementarna.Wyliczono dla C8H8N408 : C 46,16%, H 3,87%, N 26,91%.Znaleziono: C 45,99%, H 3,94%, N 27,29%. /b/ Kwas 7-hydroksy-l;2,4-triazolq[l,5-a]pirymi- dynokarboksylowy-6.Mieszanine 5,6 g, 25 mmol, estru etylowego kwa¬ su 7-hydroksy-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirymidynokarbo- ksylowego-6 i 40 ml 2 normalnego kwasu solnego ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 go¬ dzin. Otrzymana mieszanine reakcyjna oziejbiono 10 15 20 30 40 45 50 60 65 i przesaczono, otrzymujac 3,30 g zadanego zwiazku.Wydajnosc wagowa 67,3%. Temperatura topnienia 296°C /z rozkladem/. vmax /tabletka z KBr/ : 1 725 /C=0 kwasu/cm-1.X /roztwór NaHC08/ :2SSnm/em 14 9O0/.Analiza elementarna.Wyliczono dla C6H4N408: C 40,01%, H 2,24%, N 30,10%.Znaleziono: C 40,27%, H 2,35%, N 30,94%. /c/ Kwas 6-DH[2-/7-hydTOksy-l,2,4-triazolo[l,5-a] pirymidyno-6-karboksyamido/H2-fenyloacetamido] penicylanowy.Roztwór 0,90 g, 5 mmol, kwasu 7-hydroksy-1,2,4- -triazolo[l,5-a]ipiryimidynokarboksylowego-6 w 30 ml suchego przedestylowanego chlorku metylenu z 1,5 ml, 10 mmol, trójetyloaminy, oziebione do temperatury —30°C, po czym wkroplono do niego 4,4 ml 12,5% roztworu fosgenu /5 mmol/ w tolue¬ nie. Otrzymana mieszanine reakcyjna mieszano w tej temperaturze w ciagu 10 minut, po czym do¬ dano do niej w jednej porcji roztwór 1,75 g, 5 mmol, bezwodnej ampicyliny w 20 ml chlorku metylenu z 2,2 ml, 15 mmol, trójetyloaminy. Otrzy¬ mana mieszanine reakcyjna pozostawiono az do osiagniecia temperatury 0°C, po czym mieszano ja w tej temperaturze w ciagu 3 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna przesaczono i przezroczysty przesacz odparowano do sucha i pozostalosc roz¬ puszczono w 100 ml 0,1 normalnego roztworu weg¬ lanu potasowego. Otrzymany roztwór przemyto 3 razy po 100 ml octanu etylu, przesaczono przez warstwe Cellite i doprowadzono do pH 2,0 przy pomocy 1 normalnego kwasu solnego w obecnosci 100 ml octanu etylu. Otrzymany ekstrakt organicz¬ ny przemyto woda i wodnym roztworem chlorku sodowego, osuszono bezwodnym siarczanem magne¬ zowym, przesaczono i odparowano do sucha, otrzy¬ mujac 1,35 g zadanego zwiazku. Wydajnosc wago¬ wa 52,6%.Przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej /chloroform — ikwas octowy — woda 50 : 50 : 7 i bu¬ tanol — kwas octowy — woda 12 : 3 : 5/ wykazano obecnosc jednego skladnika i pojedyncza strefe za¬ hamowania wolbec Bacillus subtilis, o Rf=0,23 /górna faza ukladu butanol — etanol — woda 4: : 1 :5/. b /DMSO-d8/: 10,06 /l H, dublet, NH/, 9,60 /l H, dublet, NH/, 8,9(1 /l H, singlet, wzór 63/, 8,67 /l H, singlet, wzór 59/, 7,58 /5 H, multiplet, C6H5—/, 6,13 /l H, dublet, a-CH/, 5,67 ,/2 H, multiplet, p- -laktam/, 4,35 /l H, singlet, H8/, 1,63 /3 H, singlet, Ctt3/, 1,50 /3 H, singlet, CH*—. vmax./tabletka z KBr/: 1770 /C=0 P-laktamu/cm-1.Xmax /roztwór NaHCO,/ : 297 ram /z m 17 170/.Przyklad VI. Kwas 6-iDH[2-,/2,7-dwuwodoro- -4-etylo-7-ketopirazolo[l,5Ha]piryrriidyno-6-karbo- ksyamicV/-2-p-hydToksy-fenyloacetamido]penicyla- nowy.Roztwór 52€ g, 2,5 mmol, kwasu 4,7-dwuwodoro- -4-etylo-7-keto-pirazoloJl ,5-a]pirymidynokarbok$y- lowego-6 w 10 ml suchego N,N-dwumetyloacetami- du z 0,35 ml, 2,5 mmol, trójetyloaminy, oziebiono do temperatury —10°C, po czym dodano do niego 0,32 ml, 2,5 mmol, chloromrówczanu izobutylu.Otrzymana mieszanine reakcyjna mieszano w tej110 478 19 20 temperaturze w ciagu 10 minut, po czym zadano oziebionym roztworem 1,05 g, 2,5 mmol, trójwo- dzianu penicyliny D-a-amino--p-hydroksybenzylowej w 5 ml 0,5 normalnego roztworu wodorotlenku sodowego. Otrzymany roztwór pozostawiono, przy i mieszaniu, w ciagu okolo 1 godziny, az do osiag¬ niecia temperatury pokojowej, po czym odparo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc rozopuszczno w 50 ml 0,1 normalne¬ go Toztwaru wodoroweglanu isodowego, po czym 10 przemyto 2 razy po 1'50 ml octanu etylu, a nastep¬ nie pokryto warstwa 200 ml octanu etylu i dopro¬ wadzono do pH 2,0 przy pomocy 1 normalnego kwasu solnego. Otrzymany ekstrakt organiczny przemyto 0,1 normalnym kwasem solnym, woda 15 i wodnym roztworem chlorku sodowego, osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym, przesaczono i odparowano do sucha, otrzymujac 300 mg zada¬ nego zwiazku. Wydajnosc wagowa 36,l°/o.Przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej 20 /chloroform — kwas octowy — woda 50 : 50 : 7 i bu¬ tanol — kwas octowy — woda 12: 3 : 5/ wykaza¬ no obecnosc jednego skladnika i pojedynczej stre¬ fy zahamowania wobec Bacdllus subtilis, o Rf=0,28 /górna faza ukladu butanol — etanol — woda 4:1: :5/. 6/DMSO-dV:9,89 /l H, dublet, NH/, 9,20 /l H, dublet, NH/, 8,80 /l H, singlet, wzór 64/, 8,11 /l H, dublet, wzór 65, J=2,5 Hz/, 7,33 i 6,79 /4 H, AA', BB', wzór 66/, 6,71 /l H, dublet, wzór 67, J=2,5 HZ/, 5,88 /l H, dublet, a-CH/, 5,55 /2 H, multiplet, P-laktam/, 4,20 /3 H, multiplet, H3 i N-CH^Ha/, 1,50 /9 H, multiplet, gem-dwumetyl i —CH*CH8/, vmax :/G—0 p-laktamu/cm-1.Xm.x/roztwór NaHCOi/:279 nm /£ m 14 900/ d 311 nm /e m 10 750/.Przyklad VII. Kwas 6-D-£2-/7-hydroksy-1,2,4- -triazoilO[il,5-a]ipdrymidyno-6jkarboksyamido/-2-p- hydroksyfenyk»acetaniido]peinicylanowy. 49 Roztwór 450 mg, 2,5 mmol, kwaisu 7-hydroksy-l, 2, 4-triazolo[l,5-a]pirymidynokarboksylowego-6 w 25 ml suchego przedestylowanego chlorku metylenu z 0,75 ml, 5 mmol, trójetyloaminy, oziebiono do temperatury —30°C, po czym wkroplono do niego 45 2,2 ml 12,5f/« roztworu fosgenu /2v5 mmol/ w tolu¬ enie. Otrzymana niieszanine reakcyjna mieszano w tej temperaturze w ciagu 10 minut, po czym dodano do niej w jednej parcjd roztwór 1,165 g, 2,5 mmol, soli penicyliny D-a-amdno-p-hydroksy- M benzylowej z trójetyloamina w 25 ma suchego przedestylowanego chlorku metylenu. Dodatek kil¬ ku kropli trójetyloaminy okazal sie konieczny do uzyskania calkowitego rozpuszczenia sie soli pe¬ nicyliny z trójetyloamina. Otrzymana tak miesza- 55 nine reakcyjna pozostawiono az do osiagniecia temperatury 0°C, po czym mieszano w tej tempe¬ raturze w ciagu 3 godzin, a nastepnie odparowano pod zmniejszonym tiinaeniem i otnymana pozo¬ stalosc rozpuszczono w 50 ml 0,1 normalnego roz- ft tworu wodoroweglanu sodowego. Otrzymany wodny roztwór przemyto 50 ml octanu etylu i doprowa¬ dzono do pH 2^5 przy pomocy 1 normalnego kwasu solnego. Wytracony osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem, otnzy- $9 25 30 95 mujac 340 mg zadanego zwiazku. Wydajnosc wago¬ wa 25,8*/o.Przy pomocy chromatografii denkowarstwowej /chloroform — kwas octowy — woda 50: 50: 7 i butanol — kwas octowy — woda 12 : 3: 5/ wyka¬ zano obecnosc jednego skladnika i pojedynczej stre¬ fy zahamowania wobec Bacdllus subtilis, o Rf=0,72 /górna faza ukladu butanol — kwas octowy — wo¬ da 12 : 3 : 5/. 8/DM!SO-dV:9,76 /l H, dublet, NH/, 9,32/1 H, dublet, NH/, 8,74 /l H, isinglet, wzór 68/, 8,38 /l H, singlet, wzór 69/, 7,39 i 6,84 /4 H, AA', BB', wzór 66/, 5,80 /l H, dublet, a-CH/, 5,55 /2 H, mul¬ tiplet, (3-laktam/, 4,27 /l H, singlet, H,/, 1,53/3 H, singlet, CH8/, 1,44 /3 H, singlet, CH,/. vmax/tabletka z KBr/:1770 /C=0 P-laktamu/cm-1.Xm*x /roztwór NaHCOj/: 268 nm ,/t m 7130/ i 296 mm /e m 14 150/.Przyklad VIII. Kwas 6-D-i[2-/5-keto-5H-tia- zolo{3,2-a]pirymidyno-6-karboksyamido/-2-p-hydro- ksyfenyloacetamido]penicylanowy.Roztwór 490 mg, 2,5 mmol, kwasu 5-keto-5H-tia- zoloj[3,2-a]pirymidynokarboksylowego-6 w 25 ml suchego przedestylowanego chlorku metylenu z 1,42 ml, 10 mmol, trójetyloaminy oziebiono do tempera¬ tury —-10°C, po czym dodano do niego 0,32 ml, 2,5 mmol, chloromrówczanu izobutylu. Otrzymana mie¬ szanine reakcyjna mieszano w tej temperaturze w ciagu 10 minut, po czym dodano do niej oziebio¬ ny roztwór 1,1*65 g, 2,5 mmol, isoli penicyliny D-a- -amino-p-hydroksybenzylowej z trójetyloamina w 20 ml suchego przedestylowanego chlorku metylenu.Okazalo sie konieczne dodanie kilku kropli trój¬ etyloaminy dla uzyskania calkowitego rozpuszcze¬ nia sie soli penicyliny z trójetyloamina. Otrzymany roztwór pozostawiono, przy mieszaniu, w ciagu okolo 1 godziny, az do osiagniecia temperatury pokojowej, po czym odparowano do sucha i otrzy¬ mana pozostalosc rozpuszczono w 50 ml 0,1 nor¬ malnego roztworu wodoroweglanu sodowego. Otrzy¬ many roztwór przemyto 50 ml octanu etylu, a na¬ stepnie pokryto warstwa 100 ml octanu etylu i do¬ prowadzono do pH 2,5 przy pomocy 1 normalnego kwasu solnego. Otrzymany ekstrakt organiczny przemyto woda i wodnym roztworem chlorku so¬ dowego, osuszono bezwodnym siarczanem magne¬ zowym, [przesaczono ii odparowano do sucha, otrzy¬ mujac 680 mg zadanego zwiazku. Wydajnosc wa¬ gowa 50,1%. Przy pomocy chromatografii cienko¬ warstwowej /chloroform — kwas octowy — woda 50: 50 : 7 i butanol — kwas octowy — woda 12 : 3 : : 5/ wykazano obecnosc jednego skladnika i poje¬ dynczej strefy zahamowania wobec Bacillus subti¬ lis, o Rf=0,ll8 /górna faza ukladu butanol — eta¬ nol — woda 4:1:5/. d/DMSO-d*/, 9,24 /l H, dublet, NH/, 8,77 /l H, singlet, wzór 70/, 8,30 /l H, dublet, wzór 71 J=5 Hz/, 7,74 /l H, dublet, wzór 72, J=5 Hz/, 7,33 i 6,79 /4 H, AA', BB', wzózr 74/, 5,83 /l H, dublet, a^CH/, 5,60 /2 H, multiplet, p-laktam/, 4,21 /l H, singlet, 3 H/, 1,57 /3 H, singlet, CH,/, 1,44 /3 H, singlet, CH,/. vm« /tabletka z KBr/:1755 /C=0 p-laktamu/cm-1 Arnu /roztwór NaHCOa/:231 im /e m 17 040/, 262110 478 21 nm /£ m 5 850/, 331 ran/£ m 18 600/ i 342 nm /e m 19 300/.Przyklad IX. Kwas 6-D-[2-/7-hydroksypira- 20loi[l,5-a]prirymidyino-6-kar^ ksyfenyloacetainrido] penicylanowy.Wzór 73.Do zawiesiny 0,9 g, 0,005 mol, kwasu 7-hydro- ksypirazolotljS^alpirymidynokarboksylowego-e w 50 ml suchego chlorku metylenu i 3,0 ml, 0,02 mol, trójetyloaimfiny, dodano w temperaturze —30°C 4,4 ml 12,5% roztworu fosgenu /0,005 mol/ w tolue¬ nie. Otrzymana mieszanine mieszano w tempera¬ turze —30°C w ciagu 20 minut, po czym dodano do niej roztwór 0,233 g, 0,005 mol, soli trójetylo- amoniowej asmóksycyliny w 25 ml chlorku mety¬ lenu, 1,5 ml, 0,0 mol, trójetyloaminy i 2,4 ml, 0,019 mol, chlorotrójmetylosilanu, uprzednio ogrzewanego pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 30 minut. Otrzymana mieszanine reakcyjna miesza¬ no w atmosferze azotu, w temperaturze 0°C, w ciagu 3 godzin, po czym przesaczono. Otrzymany przesacz odparowano i pozostalosc rozpuszczono w wodzie doprowadzonej do pH 8* Otrzymany roz¬ twór zakwaszono do pH 1,5, a nastepnie odsaczono wytracony osad, otrzymujac 0,85 g surowego pro¬ duktu zanieczyszczanego chlorkiem trójetyloamo- ndowym. 0,5 g surowego produktu poddano oczysz¬ czaniu, rozpuszczajac go w roztworze wodoro¬ weglanu sodowego o pH 8,5. Wytraoenie osadu po¬ wtórzono, otrzymujac 0,15 g zadanego zwiazku.Wydajnosc l<0°/o. vmax /tabletka z KBr/: 3 300 i/poszerzony/, 1 770, 1 728, 1 664, 1 620 1 582, 1 508 i 787 cm"1. 8/CD,/2SO: 1,42 /singlety i 1,57 /singlet/, /gem- -dwumetyl/, 4,20 /singlet/ /proton Cs/, 5,30—5,65 /multiplet/ /multiplet/ /P-laiktam/, 5,80 /dublet/ /a-CH, J=8 Hz/, 6,35 /dublet/ /wzór 54: J=2 Hz/, 6,71 /dublet/ i 7,25 /dublet/ /C6H4, J=9 Hz/. 8,00 /dublet/ /wzór 74/ /H=2 Hz/, 8,62 /singlet/ /wzór 75/, 9,15 /dublet/ i 9,75 /dublet/ /2 razy CONH/.Xmax/NaHCOg/: 222 /e=2 100/ i 310 nm /e=13 600/.Biochromatogram /But—Et — Woda/: pojedyncza strefa zahamowania o Rf=0^26.Próba z hydimksyloamina /penicylina G/: 78%.Przyklad X. Penicylina D-a-/5Hketo-5H-tiazo- lidynowodoix)H4^eto-4H*iirydo;[l,2-a]ipiirymddynokarbo- ksylowego-3 zawieszono w mieszaninie 25 ml su¬ chego acetonu i 2 ml suchego dwunietyloacetamidu, po czym przy mieszaniu, oziebiono do temperatury 50 — 10°C. Do otrzymanej mieszaniny dodano 0,2 ml, 2 mmol, chloromrówczanu etylu i 1 krople N-me- «tylomorfoliny, po czym mieszandne; reakcyjna mie¬ szano w temperaturze — lO^C w ciagu 20 minut.Nastepnie oziebiono roztwór 0,726 g, 2 mmol, trój- 55 wodzianu ampdcyMny w 3,64 ml 0,489 normalnego roztworu wodorotlenku sodowego i dodane £o przy mieszaniu i w temperaturze— 10°C do bezwodni¬ ka. Otrzymana mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu Ityi godziny w temperaturze otoczenia, po oo czym odparowano aceton, a pozostaly roztwór roz¬ cienczono woda do objetosci 100 ml, pokryto war¬ stwa 50 ml octanu etylu i doprowadzono do pH 2,0 przy pomocy 5 normalnego kwaisu solnego. Na¬ stepnie oddzielono warstwe organiczna, a faze wod- 15 na poddano jednorazowej ekstrakcji 50 ml octanu110 478 23 24 etylu. Ekstrakty organiczne polaczone, przemyto 3 razy po 30 ml wody i osuszono siarczanem magne¬ zowym. Otrzymano 0,85 g kwasu penicylanowego w postaci dala stalego o barwie bialej. Wydaj¬ nosc 85%.Przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej wykazano obecnosc jednego skladnika o Rf—0,51 /chloroform aceton — kwas octowy 7: 7:1/. 8 [/CD3/2SO] : 1,4,. 1,55 /6 H, 2 razy singlet, gam- -dwumetyl/, 1,7 —2,0/4 H, multiplet, wzór 76/, 2,85 — 3,05 ,/2 H, multiplet, wzór 77/, 3,8 — 4,1 /2 H, multiplet, wzór 78/, 4,17 /l H, singlet, proton Cs/, 5,3 — 5,6:"/2 H, multiplet, protony P-laiktamu/, 5,87 /l H, dublet, a-proton/, 7,1 — 7,5 /5 H, multi¬ plet, grupy aromatyczne/, 8,5 /l H, singlet proton pirymidynowy/, 9,2 — 10,0 /2 H, 2 dublety, 2 razy NH/.A.ma*/0,3°/o roztwór NaHCO,/: 206 fz=215 800/, 230 /e=12 140/ i 300 nm /e = 11000/.Przyklad XIII. Penicylina D-a-/-3,7-dwuwo- doro-3-ammo-2-metylo-7-keto-s-triazolol[l ,5-a]piry- midyno-6-karbonyloamino/benzylowa. 1,22 g, 0,005 mol, kwasu 3,7-dwuwodoro-3-amiaio- -2-metylo-7-keto-s^tilazoloi[l,5-a]pdryimidynokarbo- ksylowego-6 w 25 ml chlorku metylenu i. 1,4 trój- etyloaminy mieszano w ciagu 15 minut, po czym oziebiano do temperatury — 10°C i dodano 0,48 ml chloromrówczanu etylu. Otrzymana mieszanine mieszano w temperaturze — 10°C w ciagu 30 mi¬ nut, po czym dodano do niej w jednej porcji roz¬ twór 1,75 g, 0,005 mol, bezwodnej ampicyliny w 25 ml chlorku metylenu i 1,4 ml trójetyloaminy. Ca¬ losc mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, po czym proces prowadzono w sposób jak wyzej opisano otrzymujac penicyline w postaci wolnego kwasu. W celu otrzymania soli sodowej, penicyline rozpuszczono w octanie etylu, po czym do otrzymanego roztworu dodano 2-etylokapronian sodowy, wytracajac 1,4 g soli sodowej, jako bez¬ barwne cialo stale niekrystaliczne. Wydajnosc 50%. 5|[/CD,/2SO] : 1,50 /6 H, <0blet, gem-dwu-metyl/, 2,55 /3 H, singlet, trójazolometyl/, 3,93 /l H, sing¬ let, proton C8/, 5,39 /2 H, multiplet, protony 0-lak- tamu/, 6,00 /i h, dublet, a-proton/, 6,30 /2 H, mul- tipUet/, /—NH2 wymiana z DgO/, 7,42 /5 H, multi¬ plet, protony fenylu/, 8,83 /l H, singlet, proton pi¬ rymidyny/, 9,18 /l H, dublet, —CONH— wymia¬ na z D*0/.Przyklad- XIV. Penicylina D-a-/4,7-dwuwodo- ro-4-etylo-7-(keto-l,2,-4JtrriazoloCl,5-a]piryfnidyno- -64carbonyk)amdno/-p^hyofroksybenzylowa. /a/ Ester etylowy kwasu 4,7-dwuwodoro-4^etylo* -7-keto-l,2,4^tiaa»l<)(l,5-a]pttryinidynokiaTboksylo- wego-6. i Mieszanine 10,4 g|50 mmol, estru etylowego kwa¬ su 7-hydroksy-l,2,^triazolo[l,5-a]pirymidynokarbo- ksylowego-6, 7,0 g,'50 mmol weglanu potasowego, 8,0 ml, 15 mmol jbjdku etylu, 80 ml suchego dwu- metyloformamidu i 80 ml szesciometylofosforotrój- amidu ogrzewano w temperaturze 80°C w ciagu 4 godzin. Otrzymana mieszanine odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i do pozostalosci dodano 100 ml wody. Otrzymany roztwór przemyto 5 razy po 100 ml eteru, a nastepnie poddano ekstrakcji 10 razy po 100 ml octanu etylu. Otrzymany ekstrakt octanowy osuszono siarczanem magnezowym, prze¬ saczono i odparowano pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Wydzielone krysztaly odsaczono i poddano krystalizacji octanem etylu, otrzymujac 4,47 g za¬ danego zwiazku. Wydajnosc 37,9%. Temperatura topnienia 129—131°C. 8 /CDgCW: 8,62 /l H, singlet/ i 8,12 /l H, sing¬ let/, wzór 68 i wzór 70/, 4,47 /2 H, kwartet/ ii 4,38 /2 H, kwartet/, /OCH2CH3 i HCH2CH3/, 1,62 /3 H, triplet/, i 1,50 /3 H, triplet/, /OCH2CH3 i NCH2CH3/. umax /tabletka z KBr/ : 3 400 /poszerzony/, 1 715, 1 690, 1 610, 1 570, 1 480, 1 370, 1 315, 1 210, 1 175, 790 cm"1.Xmax /EtoH/: 209 /s M 12 400/, 252 /e in 8 260/ i 290 /e m 11 800/ nm. b/ Kwas 4,7- zolo[l,5-a]-pirymidynokarboksylowy-6. 4,7 g, 20 mmol, estru eytlowego kwasu 4,7-dwi- wodoro-4-etylo-7Hketo-l,2,4-triazolQ[l,5-a] pirymi- dynokairboksylowego-6 w 80 ml 10% roztworu wo¬ dorotlenku sodowego mieszano w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 18 godzin. Otrzymany roztwór doprowadzono do pH 4,5 przy pomocy 5 normal¬ nego kwasu solnego i wytracony osad odsaczono, przemyto niewielka iloscia zimnej wody, po czym wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymu¬ jac 3,43 g zadanego zwiazku. Wydajnosc 82,1%.Tempepratura topnienia 176—180°C. 5/D20+NaOD/:7,81 /l H, singlet/, 7,67 /l H, singlet/ /wzór 68 i wzór 79/, 3,85 /2 H, kwartet, NCHaCHa/, 9,18 /3 H, triplet, NCH2CHS/. umax /tabletka z KBr/: 1 750, 1 670, 1 625, 1 608, 1 560, 1 480, 1 240, 1 185 cm"1.Xmax /roztwór NaHCOs/: 255 /e m 6 940/ i 298 /E m 9 220/ nm.Analiza elementarna.Wyliczono dla CaHgN^: C 45,97%, H 4,35%, N 26,81%.Znaleziono: C 41,12%, H 3,97%, N 24,32%. c/ Penicyjflna D-a-/4,7-dwuwodoro-4-etylo-7-keto- -7H-triazolo|[l,5-a]pryimidyno-6-karbonyloamino-p- -hydroksybenzylowa. 0,776 g, 2,5 mmol, soli trójetyloamoniowej kwasu 4,7-dwuwodoro-4-etylo-7^keto-l,2,4-troazolQ[' ,5 a] pirymidynokarboksylowego-6 w 25 ml szcsciomety- lofosfortrójamidu i 0,70 ml, 10 mmol, trójetylo¬ aminy oziebiono do temperatury — 10°C, po czym do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej wkroplono 0,32 ml, 2,5 mmol, chloromrówczanu izobutylu.Mieszanine reakcyjna mieszano nastepnie w tem¬ peraturze — 10°C w ciagu 10 minut, po czym do¬ dano do niej roztwór 1,16 g, 2,5 mmol, 'soli fcrój- etyloaminowej penicyliny D-a^amino^p-hydroksy- benzylowej w 40 ml suchego przedestylowanego chlorku metylenu. Dla uzyskania calkowitego roz¬ puszczenia sie soli trójetyloamoniowej okazalo sie konieczne dodanie kilku kropli trójetyloaminy.Otrzymany roztwór przy mieszaniu, pozostawiono w ciagu okolo 1 godziny, az do osiagniecia tem¬ peratury pokojowej, po czym odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodano 25 ml 0,1 normalnego roztworu wodoroweglanu so¬ dowego i otrzymamy roztwór wodny przemyto 2 razy po 25 ml octanu etylu, a nastepnie pokryto warstwa 50 ml octanu etylu i doprowadzono do lt 15 20 25 30 35 40 45 50 55110 478 25 pH 2,5 przy pomocy 5 normalnego kwasu solnego.Faze wodna poddano nastepnie ekstrakcji 3 razy po 50 ml octanu etylu. Otrzymany ekstrakt octa¬ nowy poddano nastepnie ekstrakcji 3 razy po 60 ml roztworu wodoroweglanu sodowego, otrzymany ekstrakt wodny doprowadzono do pH 7,0 przy po¬ mocy 1 normalnego kwasu solnego i poddano eks¬ trakcji ciaglej eterem w ciagu 1 godziny. Otrzy¬ mana tak faze wodna pokryto nastepnie warstwa 200 ml octanu etylu i doprowadzono do pil 2,5 przy pomocy 5 normalnego kwasu solnego. Otrzy¬ mana faze wodna poddano nastepnie ekstrakcji 2 razy po 100 ml octanu etylu. Otrzymane ekstrak¬ ty organiczne polaczono i przemyto 0,1 normalnym kwasem solnym, woda i wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym, przesaczono i odparowa¬ no do sucha, otrzymujac zadany zwiazek.Przy pomocy chromatografia cienkowarstwowej wykaizano obecnosc jednego skladnika i pojedynczej strefy zahamowania wobec Bacillus subtilis, o Rf= =0,24 /górna faza ukladu butanol — etanol — woda 4:1:5/. o/DMSO-dV:9,50 /l H, dublet NH/, 9,08/1 H, dublet, NH/, 8,83 /l H, sdnglet/ 8,34 /l H, singlet/, wzór 68 i wzór 70/, 7,23 i 6,70 /4 H, AA', BB', wzór 66/ 5,83 1 H, dublet, —CH/, 5,45 /2 H, multi¬ plet, p-laktam/, 4,08 /l H, isdnglet, 3 H/, 1,52 /3 H, singlet, CH,/. vmBx /tabletka z KBr/: 775 /C=0 P-laktamu/cm-1.Xm«* /roztwór NaHCOa/:205 /£ m 11200/ nm.Przyklad XV. Penicyline D-a-/7-hydroksy- tetrazolo[l,5-a]pirymidyno-3-karbonyloamino/benzy- lowa wytworzono w sposób jak wyzej opasano w przykladizie XIII. 26 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych penicylin oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli lub estrów, 5 acyloksyalkilowych, alkoksykarbonyloksyalkilowych lub laktonowych o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grujpe fenylowa lub 4-hyidroksyfenylowa, a A oznacza reszte piecio- lub isaeseioczlonowego pierscienia zawierajacego 1—4 heteroatomów, ta- j* kich jak atom azotu lub siarki ewentualnie pod¬ stawionego grupa alkilowa o 1—6 atomach wegla, X oznacza grupe o wzorze —CH -^CH lub —C/OH/=C— a linia przerywana oznacza ewentu¬ alnie podwójne wiazanie w jednej lub dwu po- 15 zycjach i jezeli jedno wiazanie przy grupie W jest wiazaniem podwójnym wtedy W oznacza atom aro- tu, a gdy oba wiazania przy grupie W sa wia¬ zaniami pojedynczymi, wtedy W oznacza grupe —CHf— lub —NR*—, w której Rf oznacza atom 20 wodoru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, znamienny #tym, ze zwiazek o wzorze 37, w któ¬ rym Rx oznacza atom wodoru, grupe estru alkoksy- altólowego, acyloksyalkilowego, alkoksyfkarbónylo- ksyalkilowego lub laktonowego lub grupe blokuja- 25 ca grupe karboksylowa lub jego pochodna z za¬ bezpieczonym atomem azotu poddaje sie reakcji z halogenkiem kwasowym, symetrycznym lub mie¬ szanym bezwodnikiem lub reaktywnym zwiaz¬ kiem posrednim utworzonym z czynnikiem konden- so sujacym takim jak karbodwuimid, N,N-kanbonylo- dwuimidazol, N,N-kaxbonylodwutriazol, sól izoksa- zolinowa lub N-alkoksykarbonylo-2-alkoksy-l,2- -dwuhydroksychinolina kwasu o wzorze 38, w któ¬ rym wszystkie podstawndkd maja wyzej podane 35 znaczenia, a nastepnie usuwa sie grupy ochronne przy atomie azotu na drodze hydrolizy lub alko¬ holizy.110 478 ChL R-CH-CO.NH -p-f" NH 0^N" i CO -CH3 'C02H ^N-X WZÓR 1 -CO.O-CH -Z' '- ' , X — C =Y WZÓR 2 CK R.CH.CO.NH^^ NH i CO o N -CH3 "CO2H /T"N- X WZÓR 3 li I -C -CH- WZÓR U 7 A ;\ -N WZÓR 6 Z W WZÓR 8 LI ZR I I -c = c- WZÓR 5 ZR' \_J^W WZÓR 7 \ ZR' •\ ' N , WZÓR 9 ZR1 A Iw^ WZÓR 10 WZÓR 11110 478 O N -\ WZÓR 12 WZÓR 13 O O WZÓR 20 WZÓR 21 OH OH w ^^ \xj VCNJ WZÓR U WZÓR 15 WZÓR 22 WZÓR 23 OH 9 OH OH OX, r/rx n-.v WZÓR 16 WZÓ.R 17 WZÓR 2U WZÓR 25 O OH ^ ^y • m ^ WZÓR 18 WZÓR 19 WZÓR 26 WZÓR 27110 478 OH WZÓR 28 ¦06* WZÓR 30 aV WZÓR 32 niy1 WZÓR '34 OH WZÓR 29 0!.V WZÓR 31 tiyx WZÓR 33 0 N—N\A v v z_ O r\ 0 O 0 WZOR 36 H2N^Y' N CH, S ' ó T CH3 0 C02R WZOR 37 R-CH.C09H NH x ®0 w WZOR 38110 478 LC OSi U.II 3 NS,L3 WZÓR 39 r\ / R -( C w :h - c 0 WZÓR 40 ^J^CH.CH2A 0 bo2H WZ(DR 41 ChLOH 0 / 2 O \ NH CO H 2 WZÓR 42 H H H H N H A/ZOR 43 WZÓR 44 WZÓR 45110 478 H h AjA H H -nV° I WZÓR 46 WZÓR 47 WZÓR 51 WZÓR 52 N ^H \ Lk tf ^Y H WZÓR 48 N-N 7/ / H WZÓR 53 WZÓR 49 O N-N- H WZÓR 54 AAH N H co- WZOR 50 WZÓR 55110 478 N-N* WZÓR 56 N-N- H 0 N H WZÓR 57 OH N H r-N- WZÓR • 4 co H N_N- AA H N . WZÓR 63 N H WZÓR 53 WZÓR 59 WZÓR 64 WZÓR 65 N-N- H n~C N- WZOR 60 WZÓR 51 WZÓR 66110 478 ~N- H WZOR 67 CO X N H WZOR 69 N- A H N WZOR 68 CO X N H WZOR 70 H WZOR 72 // w ;D) HO—(' V-CHCOAPA fH OH co. 1 N N N WZOR 73 H N-N li H WZOR 71 WZOR lu110 478 OH O WZÓR 75 a t N- WZÓR 76 N- 0 O \ N WZÓR 80 O O n WZÓR 77 WZÓR 78 WZÓR 81 C02H N H WZÓR 82 H WZÓR 79 WZÓR 83 PL PL PL PL PL