Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowych cyklicznych zwiazków iminowych oraz ich soli addycyjnych z kwasami, wykazu¬ jacych cenne wlasciwosci farmakologiczne.Nowe zwiazki iminowe wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, sa objete wzorem ogólnym 1, w którym Ri oznacza alifatyczna lub cykloali- fatyczna grupe weglowodorowa, ewentualnie pod¬ stawiony rodnik fenylowy, lub ewentualnie pod¬ stawiona w pierscieniu nizsza grupe jedno- lub dwufenyloalkilowa, R2 oznacza ewentualnie pod¬ stawiony rodnik fenylowy, ewentualnie podsta¬ wiona monocykliczna grupe heteroarylowa, lub nizszy rodnik alkilowy, R3 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, grupe karbonylowa zwia¬ zana z podstawnikiem R2 w pierscien piecioczlo- nowy lub oznacza grupe R6-CO-, gdzie R6 stano¬ wi nizszy rodnik alkilowy lub ewentualnie pod¬ stawiony rodnik fenylowy, R4 w przypadku wy¬ stepowania oznacza atom wodoru lub nizsza gru¬ pe alkilowa, ewentualnie zwiazana z podstawni¬ kiem Ri w pierscien piecio- do siedmioczlonowy, który jako czlony pierscienia moze równiez zawie¬ rac dwa atomy wegla z armatycznego pierscie¬ nia ewentualnie podstawionej grupy fenylowej lub fenyloniskoalkilowej Ri i który jako pierscien szescio- lub siednioczlonowy moze równiez zawie¬ rac grupe epoksydowa lub nizsza grupe, alkiloi- minowa, oddzielona przez dwa lub co najmniej dwa atomy wegla od atomu azotu podanego we 10 15 20 25 30 wzorze 1, R5 w przypadku wystepowania ozna¬ cza atom wodoru lub nzsza grupe alkilowa, A oznacza ewentuanlie rozgaleziony nizszy rodnik alkilenowy o 2 do (5nni-n2) czlonach lancuch , Z oznacza grupe epoksydowa, epitio, iminowa lub nzsza grupe alkiloiminowa, mi i m2 oznaczaja liczbe zero lub 1 a razem zawsze tworza liczbe 1, nt oznacza liczbe 1 lub, w przypadku gdy Z ozna¬ cza grupe iminowa lub nizsza grupe alkiloimino¬ wa, a n2 oznacza liczbe 1, moze równiez oznaczac liczbe zero, n2 oznacza liczbe zero lub 1, a dwa dodatkowe wiazania wystepuja albo wzdluz linii kreskowanych, albo wzdluz linii kropkowanych, przy czym w tym pierwszym przypadku mi ozna¬ cza liczbe zero, a w drugim przypadku m2 ozna¬ cza liczbe zero.Zarówno w poprzedniej, jak i w nastepnej czes¬ ci opisu, jako nizsze grupy nalezy rozumiec gru¬ py o co najwyzej 7, a zwlaszcza o co najwyzej 4 atomach wegla.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie rów¬ niez sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1, zwlaszcza farmaceutycznie dopusz¬ czalne sole addycyjne z kwasami.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1, Ri jako alifa¬ tyczna lub cykloalifatyczna grupa weglowodorowa zawiera korzystnie najwyzej 12 atomów i korzyst¬ nie nie wiecej niz jedno wiazanie wielokrotne, przy czym to ostatnie korzystnie nie przebiega od atomu wegla polaczonego z atomem azotu. 108 099108 099 Jako alifatyczne grupy weglowodorowe Ri bierze sie pod uwage na przyklad grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe, takie jak metylowa, ety¬ lowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobu- tylowa, sek. butylowa/ tert. butylowa, pentylowa, izopentylowa, 1-metyiobutylowa, 1-etylopropyIo¬ wa, neopentylowa, tert. pentylowa, heksylowa, izo- heksylowa, heptylowa, izoheptylowa, 1-metylo- heksylowa, oktylowa, 1-metyloheptylowa, nonyIo¬ wa, decylowa, undecylowa, dodecylowa, allilowe, 2-butenylowa, 2-pentenylowa, 4-pentenylowa, 3-me- tylo-2-butenylowa, 2-heksenylowa, 1,1-dwumetylo- -2-butenylowa, 2,3-dwumetylo-3-butenylowa, 2-hep- tenylowa, l^metylo-3-heksenylowa, 2-oktenylowa, 7-oktenylowa, l-metylo-3-heptenylowa, 1,5-dwume- tylo-2-heksenylowa, 2-nonenylowa, 8-nonenylowa, 2-decenylowa, 9-decenylowa, 10-undecenylowa, 11-dodecenylowa, 2-propinylowa, l-metylo-2-pro- pinylowa, 2-butinylowa, 3-butinylowa, 2-pentinylo- wa, 5-heksynylowa, 1,1-dwumetylo-2-butinyIowa lub 6-heptinylowa. Alifatyczne grupy weglowodo¬ rowe zawieraja korzystnie do 8 atomów wegla.Jako cykloalifatyczne grupy weglowodorowe na¬ lezy na ogól rozumiec grupy, w których wszystkie atomy wegla lub ich czesc naleza do jednego lub kilku pierscieni cykloalifatycznych i które nie zawieraja zadnych pierscieni aromatycznych.W grupach dwu- i wielocyklicznych sasiadu¬ jace pierscienie cykloalifatyczne moga nie posia¬ dac zadnych, albo moga posiadac jeden, dwa lub wiecej wspólnych atomów wegla, to znaczy grupy te moga pochodzic od zwiazków z dwoma lub wiecej niezaleznymi pierscieniami cykloaltoilowymi, polaczonymi bezposrednio lub za pomoca grup alkilenowych, wzglednie moga stanowic, albo mo¬ ga zawierac reszty cykloalifatycznych spirozwiaz- ków, cykloalifatycznych zwiazków skondensowa¬ nych lub cykloalifatycznych zwiazków mostko¬ wych, przy czym w grupach wielocyklicznych mo¬ ga równiez wystepowac rózne rodzaje polaczen pierscieni.Cykloalifatyczne grupy weglowodorowe stano¬ wia na przyklad grupy cykloalkilowe, cykloalki- loalkilowe, nizsze bicykloalkiloalkilowe, cykloalki- locykloalkilowe, spirocykloalkilowe, bicykloalki- lowe i nizsze bicykloalkiloalkilowe, ewentualnie podstawione nizsza grupa alkilowa, jak równiez grupy policykloalkilowe i odpowiednie grupy po¬ jedynczo nienasycone, takie jak na przyklad gru¬ pa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopropylo- metylowa, l-metylocyklopropyIowa, cyklopentyIo¬ wa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, cykloheksy- lometylowa, 1-metylo-, 2-metylo-s 3-metylo- lub 4-metylocykloheksylowa, 2, 5-dwumetylocyklopen- tylowa, cyklooktylowa, 2,4-dwumetylo-, 2,6-dwu- rrretylo-, 3,5-dwumetylo- lub 4,4-dwumetylocyklo- ? heksylowa, 4-etylocykloheksylowa, 4-izopropylocy- kloheksylowa, 4-tert.- butylocykloheksylowa, cis- i trans- 2-cykloheksylocyklopentylowa, cis- i trans-2-cykloheksylocykToheksylowa, apiro [4,4] non-1-ylowa, spiro [4,5] dec-1-ylowa, -6-ylowa i -8-ylowa, spiro [5,5] undec-1-ylowa i -3-ylowa, szesciowodoro-indan^l-ylowa i -2-ylowa, dekahy- dronaftalin-1-ylowa, 1-norbornanylowa, 2-norbor- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 CO nylometylowa, 2-bornanylowa, 1-adamantylowa, cyklododecylowa, 2-cykloheksonylowa, 3-cyklohe- ksenylowa, 3-cyklopentylowa, l-metylo-2-cyklohe- ksenylowa, 2-metylo-2-cykloheksenylowa, 2-nor- bornen-1-ylowa, 2-norbornen-7-ylowa oraz 5-nor- bornen-2-ylometylowa. Cykloalifatyczne grupy we¬ glowodorowe Ri zawieraja korzystnie do 12 ato¬ mów wegla.Grupa fenylowa Ri moze byc podstawiona na przyklad chlorowcem o wartosci liczby atomowej do 35, zwlaszcza chlorem, nizsza grupa alkilowa ewentualnie chlorowcowana, taka jak grupa ety¬ lowa, propylowa, izopropylowa, butylowa,tert. bu¬ tylowa, a zwlaszcza metylowa lub trójfluoromety- lowa, albo nizsza grupa alkoksylowa lub nizsza grupa alkilotio, taka na przyklad jak grupa etok- sy, propoksy, izopropoksy, butoksy, izobutoksy, etylotio, izopropylotio, butylotio, a zwlaszcza gru¬ pa metoksy wzglednie metylorio, przy czym moze wystepowac kilka, jednak korzystnie najwyzej trzy podstawniki, takie same lub rózne.Ponadto jako podstawnik moze wystepowac równiez na przyklad grupa nitrowa, grupa dwu- -nizszo-alkilowaminowa, taka jak grupa dwume- tyloaminowa, lub grupa nizszo-alkanoamidowa, ta¬ ka jak grupa formamidowa, propionamidowa, bu¬ tyramidowa, a zwlaszcza acetamidowa.Jako nizsza grupa jedno- lub dwu-fenyloalkilo- wa Ri stanowi na przyklad grupe benzylowa, fe- netylowa, a-metylobenzylowa, a-etylobenzylowa, 3-fenyloprapylawa, 4-fenylobutylowa, dwufenylo- metylowa lub a-benzylobenzylowa, w których gru¬ py fenylowe moga byc podstawione na przyklad grupami wymienionymi powyzej jako podstawni¬ ki grup fenylowych Ri.Grupa fenylowa R2 moze zawierac podstawniki wymienione powyzej dla Ri. Jako monocyklicz- na grupa heteroarylowa R2 wystepuje na przy¬ klad piecio- do szescioczlonowa grupa heteroary¬ lowa, zwiazana przez jeden ze swoich atomów we¬ gla w pierscieniu i zawierajaca jako czlony piers¬ cienia atom tlenu, siarki lub azotu oraz ewentu¬ alnie dodatkowy atom azotu, taka jak grupa fu- rylowa, imidazolilowa, oksazolilowa, tiazolilowa, pirydylowa, pirymidylowa lub pirazynylowa, a zwlaszcza tienylowa. Grupy te moga byc podsta¬ wione przez jedna lub wiecej grup wymienionych powyzej jako podstawniki grup fenylowych Ri, zwlaszcza przez jedna lub wiecej wyzej wymienio¬ nych nizszych grup alkilowych, nizszych grup alkoksylowych i nizszych grup alkilotio, a poria to przez fluor lub chlor. Jako nizsza grupa alki¬ lowa grupa R2 stanowi na przyklad grupe me¬ tylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, buty¬ lowa, izobutylowa lub tert. butylowa.W przypadku gdy R3 oznacza grupe R6-CO-, wówczas R6 stanowi nizsza grupe alkilowa, na przyklad grupe etylowa, propylowa, izopropylo¬ wa, butylowa lub tert. butylowa, a zwlaszcza metylowa. Grupa fenylowa Re moze zawierac pod¬ stawniki na przyklad podstawniki podane dla grup fenylowych Rt.Grupa karbonylowa R3, polaczona z R2 w piers¬ cien piecioczlonowy, tworzy wraz z R2 na przy- nanylowa, bicyklo [2,2,2] okt-2-ylowa, 2-norborna- 65 klad grupe o-benzoilenowa.108 0*9 R4 stanowi na przyklad jedna z nizszych grup alkilowych, podanych dla Ri. Wraz z przyleglym atomem azotu nizsza grupa alkilowa R4 pola¬ czona w sposób okreslony powyzej z alifatyczna grupa Ri, zwlaszcza z nizsza grupa alkilowa, tworzy na przyklad grupe polimetylenoiminowa, taka jak grupa 1-pirolidynylowa, piperydyno- lub szesciowodoro- iH-azepinl—ylowa, morfolino-, 4-metylo-l-piperazynylo- lub 4-metylo-szesciowo- doro-lH- l,4^diazepdn-l-ylowa; polaczona z cyklo- alifatyczna grupa Ri tworzy na przyklad grupe 3-azabicyklo [3.2.2] noin-3-ylowa, 3-azabicyklo [3:3.1] non-3-ylowa lub 1,«,8-trójmetylo-3-azabicy- kio [3.2.1.] okt-3-ylowa, a polaczona z fenylowa lub z heteroarylowa grupa Ri tworzy na przy¬ klad grupe 1-izoindolinylowa, 1,2,3,4-czterowodo- rochinolin-l-ylowa^ 3,4-dwuwodoro-2H-l,4-benzo- ezym-1-ylowa lub 4-metylo-l,2,3,4-czterowodoro- chinoksalin-1-ylowa* Nizsza grupa alkilenowa A stanowi na przy¬ klad grupe propylenowa, 1,2-dwumetyloetyleno- wa, 2-metylotrójmetylenowa, 1,1-dwumetylotrój- metylonowa, 2-metylotrójmetylenowa, 1,1-dwume- tylotrójmetylowa,. 2,2-dwumetylotrójmetylenowa, zwlaszcza' jednak czterometylenowa lub trójmety- lenowa, a przede wszystkim .etylanowa Z jako nizsza grupa alkiLoiminowa stanowi na przyklad grupe etyloiminowa, propyloiminowa, izopropyloiminowa, butyloimdnowa,. izobutyloimi- nowa, a zwlaszcza metyloiminowa.Nowe zwiazki iminowe o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addycyjne z nieorganicznymi i orga¬ nicznymi kwasami wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza dzialanie hipogliko- miczne, co udowodniono na szczurach o normal¬ nej przemianie materia po doustnym podaniu da¬ wek poczawszy od 10 mg/kg, a takze na szczu¬ rach, które doprowadzono do stanu przemiany materii zblizonego do cukrzycy poprzez iniekcje streptozotocyny [porównaj A. Junod et al., Proc.Soc. Exp. Biol. Med. 126, 201-205 (1967)]. Obnize¬ niu sie poziomu cukru we krwi nie towarzyszy hiperlaktatemie. Stwierdzenia farmakologiczne pozwalaja na zaliczenie nowych zwiazków imini- nowych o wzorze ogólnym 1 oraz ich farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami do srodków przeciwcukrzycowych, które mozna stosowac przy doustnym zwalczaniu prze- cukrzeniu krwi u ssaków, zwlaszcza Diabetes me- llitus.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwlaszcza zwiazki o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Rj oznacza alifatyczna lub cykloalifatyczna grupe weglowodorowa o co najwyzej 12 atomach wegla, B* oznacza grupe fenylowa lub tienylowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupe alkilowa., nizsza grupa alkoksylowa, chlorowcem o wartos¬ ci liczby atomowej do 35 i/lub grupa trójfluoro- metylowa, R, oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R4, o ile wystepuje, oznacza niz¬ sza grupe alkilowa lub wraz z Rj oznacza dwu- wartosciowa, alifatyczna lub cykloalifatyczna gru¬ pe weglowodorowa o co najmniej 4 i 00 najwy- . zej 7 atomach wegla pomiedzy obydwoma po¬ zycjami polaczenia i o calkowitej liczbie atomów 10 15 20 wegla 4 do 12, lub* grupe etylenooksyetylenowa, Rs, o ile wystepuje, oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a A, Z, mi, m,, ni i n* maja znaczenie podane dla wzoru 1, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Szczególne znaczenie maja zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Ri, R* Rt R* V Ri maja znaczenie podane bezposrednio powyzej, a mi im* maja znaczenie podane dl* wzoru 1, ni oznacza liczbe 1 ,nt oznacza Jiczbe zero i jednoczesnie A oznacza grupe etylenowa, trójmetylenowa lub czterometylenowa, albo nx oznacza liczbe zerp, nt oznacza liczbe 1, Z oznacza grupe iminowa lub nizsza alkUoiminowa i jednoczesnie A oznacza grupe etylenowa, oraz ich farmaceutycznie do¬ puszczalne sole addycyjne z kwasami.Przede wszystkim sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o wzorze ogólnym, 1» w którym Ri oznacza alifatyczna grupe weglowo¬ dorowa o co najwyzej 8 atomach wegla, lub cy¬ kloalifatyczna grupe weglowodorowa o co naj¬ wyzej 12 atomach wegla, Ri oznacza grupe feny¬ lowa ewentualnie podstawiona, jak podano po¬ wyzej, lub grupe tienylowa, ewentualnie podsta¬ wiona nizsza grupa alkilowa i/lub chlorowcem 01 wartosci Idczby atomowej Tdo 35* Rj oznacza atom wodoru, R* i R«, o ile wystepuja* maja zna¬ czenie podane powyzej, mt i mt maja znaczenie podane dla wzoru 1, ni oznacza liczbe 1, A ozna¬ cza grupe etylenowa, trójmetylenowa lub cztero- metylenowa, a n* oznacza liczbe zero, tak ze Z nie wystepuje, oraz ich farmaceutycznie dopusz¬ czalne sole addycyjne z kwasami.W pierwszym rzedzie sposobem wedlug wyna¬ lazku wytwarza sie zwiazki o wzorze ogólnym 1. w którym R4 oznacza alifatyczna grupe weglowo¬ dorowa o co najwyzej 8 atomach wegla, korzyst¬ nie powiazana przez drugorzedowy /lub trzeciorze¬ dowy atom wegla i korzystnie nasycona lub cy¬ kloalifatyczna grupe weglowodorowa o co naj¬ wyzej 12 atomach wegla, korzystnie nasycona i korzystnie zawierajaca najwyzej dwa pierscie¬ nie, zwlaszcza nasycona cykloalifatyczna grupe weglowodorowa o 5 do 12 atomach wegla, Ri oz¬ nacza grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona grupe metylowa, meaoksy lub chlorowcem o war*^ tosci liczby atomowej do 35, albo grupe tienylo- lowa, Rs oznacza atom wodoru, R4, o ile wystepu¬ je oznacza nizsza grupe alkilowa lub wraz z ftt oznacza grupe cztero- do szesciometylenowa, R5, o ile wystepuje, oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, A oznacza grupe trójmetylenowa, czterometylenowa, a zwlaszcza etylenowa, mx i m* maja znaczenie podane dla wzoru 1, ni oznacza liczbe 1, a ni oznacza liczbe zero, tak ze Z nie wystepuje, takie jak na przyklad 2-[2-cyklohek- syloimino)-2-(fenylo-etylideno)] -pirolidyna 12- [2-(cis-2-cykloheksylocyklopentyloimdno) -2-fenylo- -etylideno] -pdrolidyna, oraz farmaceutycznie do¬ puszczalne sole addycyjne z kwasami tych zwiaz¬ ków.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1, oraz ich soli addycyjnych z. kwasami, po- & lega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o 30 35 40 45 50 55 60108 099 wzorze ogólnym 2, w którym Xi oznacza nizsza grupa ketonowa, Yi oznacza nizsza grupe alkoksy- lowa, wraz z Y2 oznacza dodatkowe wiazanie lub wraz z X oznacza grupe ketonowa, Y2 oznacza atom wodoru lub wraz z Yi lub Y3 oznacza do¬ datkowe wiazanie, Y4 oznacza atom wodoru, niz¬ sza grupe alkilowa lub wraz z Y8 oznacza do¬ datkowe wiazanie, a R2, Rs, A, Z, ni i n2 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R* ma znaczenie podane dla R4 przy omawianiu wzoru 1 lecz tylko atom wodoru w przypadku, gdy w zwiazku o wzorze ogólnym 2 symbol Y4 oznacza nizsza grupe alkilowa, a RA ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwa¬ sem lub z otrzymanej soli addycyjnej z kwasem ewentualnie uwalnia sie zwiazek o wzorze ogól¬ nym 1.Stosownie do definicji grupy Y3 w zwiazkach wyjsciowych o wzorze ogólnym 2 zawsze wyste¬ puje co najmniej jedno wiazanie podwójne albo w polozeniu semicykMcznym, albo w cyklicznym.W tym ostatnim przypadku Y± i Y8 moga razem oznaczac dodatkowe wiazanie.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2, które zawieraja tylko jedno wiazanie podwójne, a ja¬ ko R4 nie zawieraja zadnej nizszej grupy alkilo¬ wej, nie musza byc jednorodne wzgledem poloze¬ nia wiazania podwójnego; przeciwnie, dodatkowe wiazanie Ys moze sie tworzyc zarówno z Y2, jak i z Y4.Reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 2 ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3 prowadzi sie ko¬ rzystnie w obecnosci srodka kondensujacego. Ja¬ ko srodek kondensujacy dla reakcji wyzej omówionej odpowiednie sa zwlaszcza mocne kwa¬ sy, przed wszystkim kwasy mineralne lub orga¬ niczne kwasy sulfonowe, jek równiez kwasy Le¬ wisa. Jako przyklady kwasów mineralnych slu¬ za: czeterofluoroborowodór, kwas chlorowodoro¬ wy i nadchlorowy: jako przyklady organicznych kwasów sulfonowych — kwas metanosulfonowy i kwas p-tolueno-sulfonowy, jako przyklady kwa¬ sów Lewisa— chlorek cynkowy, trójfluorek boru, zwlaszcza jako eterat, jak równiez tlenochlorek fosforu. Kwasy mineralne i organiczne kwasy sulfonowe wprowadza sie do reakcji ewentual¬ nie w postaci odpowiednich soli addycyjnych jed¬ nego z obydwu zwiazków wyjsciowych, stosujac do reakcji przy opisanym ponizej sposobie wy¬ twarzania zwiazków o wzorze ogólnym 2 z niz¬ sza grupa alkoksylowa, zwlaszcza etoksylowa, ja¬ ko Xj, na przyklad wytworzone sole kwasu czte- rofluoroborowodórowego, albo poddaje sie reakcji materialy wyjsciowe o wzorze ogólnym 3 w po¬ staci ich chlorowodorków lub tez ewentualnie w postaci ich nadchloranów.Jako srodowisko reakcji moze sluzyc na przy¬ klad nadmiar poddawanego reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 3 lub tez obojetny rozpuszczalnik organiczny, zwlaszcza ciekly aromatyczny weglo¬ wodór, taki jak benzen, toluen lub ksylen, wzgled- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 weglowodorów mozna ewentualnie oddestylowac azeotropowo powstajaca wode wzglednie uwal¬ niany alkohol, tak ze uzycie srodka kondensuja¬ cego jest zbedne lub mozna zmniejszyc jego ilosc.Temperatura reakcji wynosi na przyklad od 50°C do 160°C, korzystnie 6G-120°C, a, w tym zakresie zwlaszcza w temperaturze wrzenia mieszaniny re¬ akcyjnej; w razie potrzeby reakcje ze zwiazkami wyjsciowymi o nizszej temperaturze wrzenia pro¬ wadzi sie w zamknietym naczyniu.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Xx wraz z Yi oznacza grupe ketonowa, a Y3 wraz z Y2 lub Y4 oznacza dodatkowe wiazanie, podczas gdy pozostale symbole maja znaczenie podane dla wzoru 1 wzglednie dla wzoru 2, wy¬ twarza sie na przyklad przez reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 4, w którym A, Z, rij i n, ma¬ ja znaczenie podane dla wzoru 1, z chlorowcoke- tonami o wzorze ogólnym 5, w którym Hal ozna¬ cza atom chlorowca, zwlaszcza chloru, a przede wszystkim bromu, a Ra i Rs maja znaczenie po¬ dane we wzorze 1, otrzymujac zwiazki o wzorze ogólnym 6, w którym R2, Rs, A, Z, nt i n* maja znaczenie podane we wzorze 1, a z" których na¬ stepnie odrywa sie siarke, na przyklad przez ogrzewania z trójalkilofosfitem w obecnosci lub nieobecnosci srodka rozcienczajacego, takiego jak na przyklad toluen, w nieco podwyzszonej tem¬ peraturze, na przyklad 60-90°C, i ewentualnie wprowadza nastepnie nizsza grupe alkilowa Rs, na przyklad przez reakcje z reaktywnym estrem nizszego alkanolu, zwlaszcza z halogenkiem niz¬ szego alkilu.Zwiazki okreslone wzorem ogólnym 2, w którym X wraz z Yi oznacza grupe ketonowa, R3 ma zna¬ czenie podane dla wzoru 1 z wyjatkiem nizszej grupy alkilowej, a pozostale symbole maja zna¬ czenie podane dla wzoru 1 wzgednie dla wzoru 2, wytwarza sie jeszcze innym sposobem, /polegaja¬ cym na tym, ze laktimoeter o wzorze ogólnym 7, w którym H7 oznacza nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza metylowa lub etylowa, a Y, nt i n2 maja znaczenie podane dla wzoru 1, poddaje sie kondensacji ze zwiazkami o wzorze ogólnym 8, w którym R a oznacza grupe, odpowiadajaca de¬ finicji R8 podanej dla wzoru 1, z wyjatkiem ato¬ mu wodoru i nizszej grupy alkilowej, a R2 ma znaczenie podane dla wzoru 1, i w razie potrzeby odrywa sie grupe R6-CO, wystepujaca w zwiaz¬ kach objetych wzorem ogólnym 2, przez dzialanie nizszym alkoholanem sodowym, korzystnie w od¬ powiednim nizszym alkanolu, benzenie lub tolu¬ enie, i/lub wprowadza sie nizsza grupe alkilowa Rs metoda podana powyzej.Zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym Xi wraz Yx oznacza" grupe ketonowa, Y2 oznacza atom wodoru, Ys wraz z Y4 oznacza dodatkowe wiazanie, nj oznacza liczbe zero, n2 oznacza licz¬ be 1, £ oznacza grupe iminowa lub nizszoalkilo- iminowa, a R2, R3 i A maja znaczenie podane dla wzoru 1, mozna otrzymac na przyklad rów¬ niez znana metode przez reakcje chlofowcowodor- ku imiddestru o wzorze ogólnym 9, w którym Rf oznacza nizsza grupe alkilowa, zawlaszcza mety- nie mieszanina ksylenów. Przy stosowaniu takich €5 Iowa lub etylowa, Hal oznacza chlor lub brom.9 108 099 10 a R2 i R3 maja znaczenie podane dla wzoru 1, z, dwufimkcyjnymi zwiazkami o wzorze ogólnym 10, w którym A a oznacza nizsza grupe alkileno- wa o 2 do 4 czlonach lancucha, ewentualnie roz¬ galeziona, a Ra oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza z 1,2-etanodwuamina [porównaj na przyklad J. Klosa, Arch. Pharm. 286, 397-401 (1953)].Ketony otrzymane wymienionymi lub innymi znanymi metodami i objete wzorem ogólnym 2 w razie potrzeby przeprowadza sie znanymi w ich dwunizszoalkiloketale, to znaczy w zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 2 z nizsza grupa alkoksylowa jako Xi i dodatkowym wiazaniem jako Yt+Y2 wzgled¬ nie z nizsza grupa alkoksylowa jako Y± i atomem wodoru jako Y2. Na przyklad w reakcji wymie¬ nionych ketonów z czterofluoroboranem trójetylo- oksoniowym w obojetnym rozpuszczalniku or¬ ganicznym, takim jak chlorek metylenu, i w nis¬ kiej temperaturze otrzymuje sie zwiazki wyjscio¬ we o wzorze ogólnym 2, w którym Xi oznacza grupe etoksy, a Yt i Y2 oznaczaja razem dodat¬ kowe wiazanie. Czterofluoroborany powstajace jako glówny produkt tej reakcji mozna podda¬ wac reakcji bezposrednio ze zwiazkami wyjscio¬ wymi o wzorze ogólnym 3, jak to Jiiz wspom¬ niano. ,, W przypadku, gdy potrzebne zwiazki wyjscio¬ we sa optycznie, czynne, mozna poddawac reak¬ cji zarówno racematy, jak i wyodrebnione anty¬ pody, albo przy wystepowaniu diastereoizometrii mozna poddawac reakcji mieszaniny recematów lub okreslone racematy albo tez wyodrebnione antypody. Takie zwiazki wyjsciowe mozna równiez stosowac ewentualnie w postaci soli.Korzystnie stosuje sie takie zwiazki wyjscio¬ we o wzorach ogólnych 2 i 3, z których otrzymu¬ je sie wymienione powyzej, szczególnie korzyst¬ ne zwiazki o wzorze ogólnym 1. O ile zwiazki koncowe otrzymuje sie jako racematy lub mie¬ szaniny racematów, to mozna je w razie potrze¬ by oddzielac i rozdzielac na ich antypody.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku, w razie potrzeby prze¬ prowadza sie znanymi metodami w ich sole ad¬ dycyjne z nieorganicznymi i organicznymi kwa¬ sami; na przyklad miesza sie roztwór zwiazku o wzorze ogólnym 1 w rozpuszczalniku organicz¬ nym z kwasem, który ma stanowic skladnik soli.Do reakcji korzystnie stosuje sie rozpuszczalnik organiczny, w którym powstajaca sól jest trud¬ no rozpuszczalna, tak ze mozna ja oddzielic przez filtracje. W razie potrzeby krystalizacje soli wy¬ woluje sie lub uzupelnia przez dodanie drugiego rozpuszczalnika. Takimirozpuszczalnikami wzgled¬ nie ich mieszaninami sa na przyklad: octan ety¬ lu, metanol, etanol, izopropanol, eter, aceton, me- "tyloetyloketon, mieszanina aceton-eter, aceton- etanol, metanol-eter lub etanol-eter.Jako srodki lecznicze zamiast wolnych zasad mozna stosowac farmaceutycznie dopuszczalne so¬ le addycyjne z kwasami, to znaczy sole z takimi kwasami, których aniony nie sa toksyczne przy branym pod uwage dawkowaniu. Ponadto ko rzystne jest, jesli sole, które maja byc stosowane jako srodki^ lecznicze, daja sie dobrze krystali¬ zowac i sa niehigroskopijne lub malo higroskopij- ne. Do tworzenia soli ze zwiazkami o wzorze ogólnym 1 mozna stosowac na przyklad kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fos¬ forowy, metansulfonowy, etanosulfonowy, 2-hy- droksyetanosulfonowy, octowy, mlekowy, bursz¬ tynowy, fumarowy, maleinowy, jablkowy, wino¬ wy, cytrynowy, benzoesowy, salicylowy, fenylooc¬ towy, migdalowy i embonowy.Nowe zwiazki iminowe o wzorze ogólnym 1, jak równiez ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami korzystnie podaje sie doustnie. Dziennie dawki wahaja sie od 0,5 do 30 mg/kg dla ssaków i wynosza dla ssaków o wadze okolo 70 kg korzystnie od 50 do 1060 mg, zwlaszcza od 150 do 500 mg, w zaleznosci od wieku i indywidualnego stanu.Odpowiednie doustne postacie leku, na przy¬ klad drazetki, tabletki lub kapsulki, zawieraja korzystnie od 50 do 500 mg, zwlaszcza od 50 do 250 mg zwiazku biologicznie czynnego wedlug wynalazku, to znaczjr zwiazku o wzorze ogólnym 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem wraz z farmaceutycznymi nosnikami. Dla otrzymania takich postaci leku laczy sie zwiazek biologicznie czynny ze stalymi, sproszkowanymi nosnikami, takimi jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobie takie jak skro¬ bia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amy- lepektyna, a ponadto proszek lamiriarii lub spro¬ szkowana miazga cytrusowa, pckrhodne celulozy lub zelatyna, ewentualnie z dodatkiem Srodków przeciwadhezyjnych, takich jak stearynian mag¬ nezu lub wapnia, albo glikole polietylenowe, dla otrzymania tabletek lub rdzeni drazetek. Te os¬ tatnie powleka sie na przyklad stezonymi roz¬ tworami cukru, które moga ponadto zawierac gume arabska, talk i/lub dwutlenek tytanu, albo szelakiem rozpuszczonym w latwolotnych orga¬ nicznych rozpuszczalnikach lub w mieszaninach rozpuszczalników. Do tych powlok mozna doda¬ wac barwniki, na przyklad dla oznaczania róz¬ nych dawek zwiazku biologicznie czynnego. Ja¬ ko dalsze doustne formy leku odpowiednie sa wciskane kapsulki z zelatyny, jak równiez miek¬ kie, zamkniete kapsulki z zelatyny i plastyfika¬ tora, takiego jak gliceryna.Kapsulki wciskane zawieraja zwiazek biologicz¬ nie czynny korzystnie w postaci granulatu w mie¬ szaninie ze srodkami przeciwadhezyjnymi, takimi jak talk lub stearynian magnezu, i ewentualnie ze srodkami stabilizujacymi, takimi jak pirosiar- czan sodowy lub kwas askrobinbwy. Ponadto od¬ powiednie sa równiez doustne formy leku, nie dawkowane jednorazowo, takie jak syfony lub zawiesiny, które równiez mozna wytwarzac zna¬ nymi metodami przez polaczenie z nosnikami farmaceutycznymi.Nastepujace przyklady objasniaja sposób wy¬ twarzania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1, oraz nieznanych dotychczas zwiazków wyjscio¬ wych. Temperatury podane sa w stopniach Cel¬ sjusza. 10 15 20 25 30 55 40 45 50 55 6011 Przyklad I. 9,1 g (0,03 mol) czterofluoro- boranu 2-(2-etoksy-2-fenylo-etenylo)-l-piroliny roz¬ puszcza sie w 30 ml cykloheksyloaminy i kla¬ rowny roztwór ogrzewa sie w ciagu 6 godzin w temperaturze 105°C. Nastepnie nadmiar cyklohe¬ ksyloaminy oddestylowuje sie mozliwie jak naj¬ dokladniej na,wyparce obrotowej, pozostalosc roz¬ puszcza sie w chlorku metylenu i roztwór eks¬ trahuje sie kilkakrotnie za pomoca Inn roztwo¬ ru lugu sodowego, dodajac lód w celu uwolnie¬ nia zasad i usuniecia kwasu czterofluoroborowo- dorowego. Faze organiczna suszy sie siarczanem sodowym, odparowuje i pozostalosc zateza sie jeszcze dwukrotnie pod zmniejszonym cisnieniem z dodatkiem toluenu dla usuniecia pozostalosci cylclol^ksyloaminy. Pozostaly olej zadaje sie .izo- propanolem i miesza z ^^ieplyna roztworem 3 g kwasu fumarowego w 30 ml izopropanolu. Po¬ wstala sól odsacza sie i przykrystalizowuje z eta¬ nolu, otrzymujac fumaran 2-[2-(cykloheksyloimi- no)-2-fenylo-etylideno]-pirolidyny (1:1) o tempe¬ raturze topnienia 202-203°C.Czterofluoroboran 2-(2-etoksy-2-fenylo-etenylo)-l- piroliny, stosowany jako zwiazek wyjsciowy, otrzy¬ muje sie nastepujaca metode: a) 101,2 g (1,0 mol) 2-pirolidynotionu rozpuszcza sie w 300 ml chloroformu i wkrapla sie powoli roztwór^ 210 g (1,05 mol) 2-bromoacetofenonu w 400 ml chloroformu, chlodzac lodem. Wkrótce tworzy sie gesta zawiesina, krysztalów, która mie¬ sza sie przez noc w temperaturze pokojowej, a nastepnie ponownie oziebia. w lazni z lodem; wykrystalizowany bromowodorek produktu re¬ akcji odsacza sie i surowiec filtracyjny przemywa sie mieszanina chloroformheksan 1 :3.Dla uwolnienia 2-[(lipirolin-2-ylo)-tio]-acetofe- nonu rozpuszcza sie bromowodorek w okolo 1000 ml wody z lodem, roztwór miesza sie ze 100 ml chlorku metylenu i dodaje sie nasycony roztwór kwasnego weglanu sodowego tak dlugo, az faza wodna bedzie trwale wykazywala odczyn alka¬ liczny. Faze organiczna oddziela sie, faze wodna ekstrahuje sie jeszcze dwukrotnie chlorkiem me¬ tylenu i kazda faze organiczna przemywa sie jeszcze raz nasyconym roztworem chlorku sodo¬ wego. Nastepnie fazy organiczne laczy sie,'suszy siarczanem sodowym i odparowuje na wyparce obrotowej w temperaturze okolo 40°C, otrzymu¬ jac jako pozostalosc surowy 2-[(l-pirolin-2-ylo) -tio]-acetpfenon w postaci zóltego oleju, który na zakonczenie suszy sie w wysokiej prózni w tem¬ peraturze pokojowej jeszcze w ciagu okolo 30 minut. b) Surpwy produkt, otrzymany metoda przed¬ stawiona w punkcie a), rozpuszcza sie w miesza¬ ninie 1000 ml toluenu i 190 ml fosforynu trójety- lowego i mieszanine ogrzewa sie w atmosferze azotu w temperaturze 60°C w ciagu 16 godzin.Roztwór o ciemnej barwie odparowuje sie na wy¬ parce obrotowej mozliwie dokladnie, a pozosta¬ losc miesza sie w temperatuTze pokojowej z 350 ml eteru. Zawiesine saczy sie a pozostalosc przemywa sie eterem i przekrystalizowuje z ace¬ tonu, otrzymujac 2(2^pirolidynylideno)-acetofenon o temperaturze topnienia 115-116°C. 108 099 12 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 *c) 62,7 g (0,33 mol) czterofluoroboranu trójety- looksoniowego rozpuszcza sie w 120 ml chlorku metylenu i roztwór oziebia sie w lazni z lodem.W ciagu okolo 30 minut wkrapla sie roztwór 56,2 g (0,3 mol) 2-(2-pirolidynylideno)-acetofenonu w 150 ml chlorku metylenu. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 3 godziny w temperaturze 0°C, a nastepnie oddestylowuje sie okolo polowe roz¬ puszczalnika na wyparce obrotowej. Po dodaniu 400 ml octanu etylu do otrzymanego koncentratu wytraca sie z niego surowy czterofluoroboran 2-(etoksy-2-fenylo-etenylo)-l^iroliny o tempera¬ turze topnienia 122-123°C. Po wysuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 60°C produkt uzywa sie do nastepnych reakcji bez do¬ datkowego oczyszczania. - Przyklad II. 62,7 g (0,33 mol) czterofluoro¬ boranu trójetylooksomowego rozpuszcza sie w 120 ml chlorku metylenu, roztwór oziebia sie w lazni z lodem i wkrapla sie w ciagu 30 minut roztwór 66,5 g (0,3 mol) p-chloro-2^(2-pirolidyny- lideno)-acetofenonu w 300 ml chlorku metylenu.Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 3 godziny w temperaturze 0°C, a nastepnie chlorek metyle¬ nu odparowuje sie na wyparce obrotowej w tem¬ peraturze 30°C i oleista pozostalosc suszy sie w wysokiej prózni w temperaturze pokojowej.Otrzymany surowy czerofluoroboran 2-[2-(p-chlo- rofenylo)-2-etoksy-etenylo]-l-pirolidyny rozpusz¬ cza sie bezposrednio w 200 ml cykloheksyloaminy; Roztwór o barwie brazowej ogrzewa sie przez dwie i pól godziny w temperaturze 100°C, a na¬ stepnie odparowuje sie nadmiar cykloheksyloa¬ miny na wyparce obrotowej. Pozostala mieszanine soli zadaje sie chlorkiem metylenu i roztwór ten ekstrahuje sie kilkakrotnie 1-n roztworem lugu sodowego, dodajac lód. Faze organiczna suszy sie siarczanem sodowym, odparowuje i pozostalosc zateza sie kilkakrotnie pod zmniejszonym cisnie¬ niem z mala iloscia toluenu dla usuniecia resz¬ tek cykloheksyloaminy. Pozostaly olej suszy si w wysokiej prózni, a nastepnie rozpuszcza sie w etanolu i dodaje goracy roztwór okolo 25 g kwas l fumarowego w etanolu. Utworzona sól odsacza sie i przekrystalizowuje z izopropanolu, otrzymu¬ jac fumaran 2-[2-(4-chlorofenylo)-2-(cykloheksylo- imino)-etylideno]-pirolidyny o temperaturze top¬ nienia 209-210°C (z rozkladem).Analogiczna metoda, uzywajac 76,8 g (0,3 mol) 3,4 dwuchloro-2-(2-pirolidynylideno)-acetofe- nonu, otrzymuje sie fumaran 2-[2-(3,4-dwuchloro- fenylo)-2-(cykloheksyloimino)-etylideno]-pirolidyny 1 :1 o temperaturze topnienia 208-209°C (z mie¬ szaniny izoporopanol-eter). p-chloro-2(2-pirolidy- nyl3deno)-acetofenon, stosowany jako zwiazek wyjsciowy, otrzymuje sie nastepujaca metoda: a) Do roztworu 30,4 (0,3 mol) 2-pirolidynotdo- nu w 100 ml chloroformu wkrapla sie powoli roztwór 73,5 g (0,315 mol) 2-bromo-p-chloroaceto- fenonu w 350 ml chloroformu, chlodzac lodem.Powstaje gesta zawiesina krysztalów, która miesza sie przez nastepne 4 godziny w temperaturze po¬ kojowej. Mieszanine reakcyjna oziebia sie pono¬ wnie w lazni z lodem, bromowodorek produktu reakcji odsacza sie, a surowiec filtracyjny prze-13 108 099 14 mywa sie mieszanina chloroform-heksan 1: 3.W celu uwolnienia p-chloro-2-{(l-pirolin-2-ylo) tio]-acetofenonu krystaliczna pozostalosc zawiesza sie w okolo 500 ml wody z lodem, miesza sie z 300 ml chlorku metylenu i dodaje sie nasycony roztwór kwasnego weglanu sodowego tak dlugo, az faza wodna bedzie trwale wykazywala odczyn alkaliczny. Faze wodna oddziela sie i ekstrahu¬ je jeszcze dwukrotnie chlorkiem metylenu. Fazy organiczne laczy sie, przemywa sie jeden raz na¬ syconym roztworem chlorku sodowego, suszy siar¬ czanem sodowym i odparowuje na wyparce ob¬ rotowej w temperaturze okolo 40°C, otrzymujac jako pozostalosc surowy, powoli krystalizujacy o-chloro-2-[(l-pirolin-2-ylo)-tio]-acetofenon, który na koniec suszy sie w wysokiej prózni w tem¬ peraturze pokojowej. b) Produkt otrzymany metoda przedstawiona w punkcie a) rozpuszcza sie w 120 ml fosforynu trójetylowego i roztwór ogrzewa sie przez 40 mi¬ nut w temperaturze 60°C, przy czym produkt re¬ akcji zaczyna sie wytracac juz po uplywie 10 mi¬ nut. Po zakonczeniu reakcji mieszanine reakcyj¬ na oziebia sie w lazni z lodem, saczy i pozosta¬ losc przemywa sie eterem. Po przekrystalizowa¬ niu pozostalosci z izopropanolu otrzymuje sie p-chloro-2-pirolidynylideno)-acetofenon o tempe¬ raturze topnienia 146-147°C.Analogicznie do metody przedstawionej w pun¬ kcie a) i b) otrzymuje sie 3,4-dwuchloro-2-(2-piro- lidynylideno)-acetofenon o temperaturze topnienia 148-149°C.Przyklad III. Roztwór 9,1 g (0,03 mol) czte- rofluoroboranu 2-(2-etoksy-2-fenylo-etenylo)-lpiro- liny w 30 ml izopropyloaminy ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez jedna go¬ dzine i poddaje dalszej przeróbce analogicznie do metody przedstawionej w przykladzie I, otrzy¬ mujac surowa 2-[2-(izopropyloimino)-2-fenyloetyli- deno]-piroildyne. Surowa zasade rozpuszcza sie w izopropanolu i dodaje sie 2,8 g kwasu meta- nosulfonowego, powodujac krystalizacje metano- sulfonianu 2-[(2-izopropyloimino)-2-fenylo-etylide- no]-pirolidyny (1 :1) o temperaturze topnienia 175-176°C (z rozkladem).Przyklad IV. Roztwór 9,1 g (0,03 mol) czte- rofluoroboranu 2-(2-etoksy-2-fenylo-etenylo)-l-pi- roliny w 50 ml tert.-butyloaminy ogrzewa sie w zamknietej rurze przez 18 godzin w temperaturze 105°C i poddaje dalszej przeróbce analogicznie do metody przedstawionej w przykladzie I, otrzy¬ mujac surowa 2-[2-fenylo-2-(tert.-butyloimino)-ety- lidenoj-fpirolidyne. Surowa zasade rozpuszcza sie w* eterze i dodaje 2,8 g kwasu metanosulfonowe- go, powodujac krystalizacje metanosulfonianu 2-(2-fenylo-2(tert.-butyloimino)-etylideno]ipirólidy- ny (1 :1), który po przekrystalizowaniu z octanu etylu topnieje w temperaturze 208-209°C (z roz¬ kladem).Przyklad V. Roztwór 9,1 g (0,03 mol) czte- rofluoroboranu 2-(2-etoksy-2-fenylo-etenylo)-l-pi- roliny w 25 ml aniliny ogrzewa sie przez jedna godzine w temperaturze 80°C i poddaje dalszej przeróbce metoda przedstawiona w przykladzie I, otrzymujac surowa 2-[-fenylodmino)-etylideno]-pi- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 rolidyne. Po dodaniu do roztworu surowej zasady w octanie etylu 2,8 g kwasu metanosulfonowego i odsaczeniu krysztalów otrzymuje sie metanosul- fonian 2-[fenylo-2-(fenyloimino)-etylideno]-piroli- dyny (1:1) o temperaturze topnienia 193-194°C (z rozkladem).Przyklad VI. Roztwór 9,1 g (0,03 mol) czte- rofluoroboranu 2-(2-etoksy-2-fenylo-etenylo)-! ^pi- roliny w 25 ml dwuetyloaminy ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 12 godzin i poddaje sie dalszej przeróbce metoda przedsta¬ wiona w przykladzie I, otrzymujac surowa 2-[2- (dwuetyloamino)-2-fenyloetenylo]-l-piroline. Po do¬ daniu do roztworu surowej zasady w izopropa¬ nolu 2,8 g kwasu metanosulfonowego, odsaczeniu krysztalów i przekrystalizowaniu z izopropanolu otrzymuje sie metanosulfonian 2-[2-(dwuetyloami- no)-2-fenyletenylo]-l-piroIiny (1:1) o temperatu¬ rze topnienia 143-145°C (z rozkladem).Przyklad VII. 9,1 g (0,03 mol) czterofluoro- boranu 2-[(2-etoksy-2-fenylo)-etenylo]-l-ipiroliny rozpuszcza sie w 11,2 g (0,06 mol) 1,1-dwufenylo- metyloaminy i ogrzewa sie przez 30 minut w tem¬ peraturze 110°C, przy czym bezposrednio wytraca sie czterofluoroboran produktu reakcji. Mieszani¬ ne reakcyjna oziebia sie, rozciencza octanem ety-' lu i saczy. Krystaliczny osad zawiesza sie w chlorku metylenu i ekstrahuje kilkakrotnie 1-n roztworem lugu sodowego w celu uwolnienia za¬ sady i usuniecia kwasu czterofluoroborowodoro¬ wego. Surowa 2-[2-(dwu-fenylometylo)-imino]-2- fenyloetylideno-pirolidyne, pozostala po odparo¬ waniu chlorku metylenu, rozpuszcza sie w octa¬ nie etylu i dodaje sie 2,8 g kwasu metanosulfo¬ nowego. Sól, wytracajaca sie w postaci krysta¬ licznej, oczyszcza sie przez przekrystalizowanie z izopropanolu, otrzymujac metanosulfonian 2-[2- (-dwufenylornetylo)-imino]-2-fenylbetylideno-piroli- dyny (1:1)-o temperaturze topmdenia 212-213°C (z rozkladem).Przyklad VIII. 9,9 g (0,03 mol) czterofhio- roboranu 2-(2-etoksy-2-fenylo-etenyloM,5,6,7-czte- rowodoro-3H-azepiny rozpuszcza sie w 50 ml izo¬ propyloaminy i roztwór ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwro,tna przez 18 godzin. Nastep¬ nie nadmiar izopropyloaminy oddestylowuje sie, pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu a roztwór ekstrahuje sie dwukrotnie 1-n roztwo¬ rem lugu sodowego, dodajac lód i przemywa sie jeden raz woda. Faze organiczna suszy sie siar¬ czanem sodowym i zateza. Powstala surowa 2-[2- (izopropyloimino)-2-fenyloetylideno]-szesciowodoro- -lH-azepine w postaci oleju rozpuszcza sie w oc¬ tanie etylu. Sól, wytracona po oddaniu 2,8 g kwasu metanosulfonowego, oczyszcza sie przez przekrystalizowanie z acetonu, otrzymujac meta¬ nosulfonian 2-[2-(izopropyloimino)-2fenyloetylide- no]-szesciowodoro-lH-azepiny (1:1) o temperatu¬ rze topnienia 155-157°C (z rozkladem).Czterofluoroboran 2-[(2-etoksy-2-fenylo)-etenylo] -4,5,6,7-czterowodoro-3H-aKepiny, stosowany jako zwiazek wyjsciowy, otrzymuje sie nastepujaca metoda: a) Do roztworu 10,1 g (0,1 mol) szesciowodoro- 2H-azepino-2-tionu w 100 ml chlorku metylenu15 108 099 16 wkrapla sie powoli w temperaturze pokojowej roztwór 21 g (0,105 mol) 2-bromoacetofenonu w 50 ml chlorku metylenu. Roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym dodaje sie lód, przemywa sie dwukrotnie nasy¬ conym roztworem chlorku sodowego, suszy siar¬ czanem sodowym i Saczy. Przesacz pozostawia sie na 4 godziny w temperaturze pokojowej, przy czym jego zabarwienie zmienia sie z zóltego na czerwone i nastepuje oderwanie siarki z utwo¬ rzonego uprzednio 2-[(-szesciowodoro-2H-azepin -2-ylo)-tio]-acetofenonu. Nastepnie rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, po¬ zostalosc zadaje sie eterem, roztwór miesza sie kolejno dwukrotnie z weglem aktywnym, saczy i przesacz zateza sie do objetosci okolo 100 ml.Przy ziebieniu tego roztworu w lazni z lodem i chlorkiem sodowym krystalizuje 2-(szesciowodo- ro-2H-azepin-2-ylideno)-acetDfenon, który po prze- krystalizowaniu z mieszaniny eter — heksan to¬ pnieje w temperaturze 73-74°C. b) 60 g (0,315 mol) czterofluoroboranu trójety- looksoniowego i 64,8 g (0,30 mol) 2-(szesciowodo- ro-2H-azepin-2-ylideno)-acetofenonu rozpuszcza sie w 500 ml chlorku metylenu. Mieszanine reakcyj¬ na pozostawia sie na 48 godzin w temperaturze pokojowej, nastepnie zateza sie do malej obje¬ tosci i pozostaly olej zadaje sie octanem etylu, przy czym wykrystalizowuje surowy czterofluoro- boran 2-(2-«toksy-2-fenylo-etenylo)-4,5,6,7-cztero- wodoro-3H-azepiny o temperaturze topnienia 136-138°C (z rozkladem). Po wysuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50°C produkt ten mozna uzywac bezposrednio do dal¬ szych reakcji.Przyklad IX. 8,3 g (0,03 mol) czterofluoro¬ boranu 2-[2-etoksy-2-(2-tienylo)-etenylo]-l-pdroliny rozpuszcza sie w 30 ml izopropyloaminy. Roztwór ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 18 godzin, po czym nadmiar izopropyloami¬ ny odparowuje sie na wyparce obrotowej. Pozos¬ talosc o barwie brazowej rozpuszcza sie w chlor¬ ku metylenu-, dodaje lód, roztwór ekstrahuje sie dwukrotnie 1-n roztworem lugu sodowego, su¬ szy siarczanem sodowym i odparowuje. Surowa 2-[2-(izopropyloimino)-2*-(2-tienylo)-etylideno]-piro- lidyne, otrzymana w postaci powoli krystalizuja¬ cego oleju, rozpuszcza sie w octanie etylu i do roztworu dodaje sie 2,8 g kwasu metanosulfono- wego. Wytracona sól odsacza sie i przekrystali- zowuje z mieszaniny izopropanol-eter. Otrzymuje sie metanosulfonian 2-[2-(izopropyloimino)-2-2-tIe- nyloJpiroMdyny (1 :1) o temperaturze topnienia 144-46°C (z rozkladem). ,2-[2-etOksy-2-(2-tienylo)-etenylo]-l-Tpirolidyne, sto¬ suje sie jako zwiazek wyjsciowy, otrzymuje sie nastepujaca metoda: a) Do, roztworu 30,3 g (0,3 mol) 2-pdrólidyno- tionu w 200 ml chlorku metylenu wkrapla sie w ciagu 30 minut, chlodzac lodem,,. roztwór 74 g (0,76 mol) swiezo wytworzonego 2-(bromoacetylo) ^tiofenu (J.Amer.Chem.Soc.71, 10 (1949), porównaj równiez Houben-Weyl 4-te wydanie, tom 5/4, str. 182) w 100 ml czterochlorku wegla, przy czym natychmiast tworzy sie osad o barwie jasnobra- zowej. Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze przez nastepne 20 minut w temperaturze poko¬ jowej, po czym osad odsacza sie i przemywa chlorkiem metylenu. 5 W celu uwolnienia zasady surowy bromowo- dorek zawiesza sie w chlorku metylenu, dodaje sie lód i miesza z taka iloscia dodawanego stop¬ niowo nasycanego roztworu kwasnego weglanu sodowego, aby faza wodna wykazala trwale od- 10 czyn alkaliczny. Nastepnie faze organiczna od¬ dziela sie, suszy siarczanem sodowym i odparo¬ wuje na wyparce obrotowej w temperaturze oko¬ lo 40°C, otrzymujac jako pozostalosc 2-[2-(l^piro- lin-2-ylo)-tio-acetylo]-tiofen w postaci oleju o 15 barwie brazowej. b) Surowy produkt, otrzymany metoda przed¬ stawiona w punkcie a), rozpuszcza sie w miesza¬ ninie 250 ml tolenu i 50 ml fosforynu trójetylo¬ wego i ogrzewa sie w temperaturze 80°C przez 20 dwie i pól godziny. Nastepnie przez oziebienie mieszaniny reakcyjnej w lazni z lodem powoduje sie krystalizacje produktu reakcji, który nastep¬ nie odsacza sie i przemywa eterem. Po przekrys- talizowaniu z mieszaniny octan etylu — heksan 25 otrzymuje sie 2-[2-(2-pirolidynylideno)-acetylo] tiofen o temperaturze topnienia 149-150°C. c) 5,5 g (0,03 mol) 2-[2-(piroUdynylideno)-acety- ló]- tioferfu i 6,26 g (0,33 mol) czterofluoroboranu trójetylooksoniowego rozpuszcza sie razem w 30 30 ml chlorku metylenu i roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 1/2 godziny.Nastepnie produkt reakcji wytraca sie przez do¬ danie okolo 100 ml octanu etylu, odsacza i prze¬ mywa octanem etylu. Po przekrystalizowaniu z 55 mieszaniny aceton — heksan otrzymuje sie czte- rofluoroboran 2-[2-etoksy-2-(2-tienylo)-etenylo]-l- piroliny o temperaturze topnienia 148-151°C (z rozkladem), który po wysuszeniu pod zmniejszo¬ nym cisnieniem w temperaturze 50°C mozna uzy- 40 wac bezposrednio do dalszych reakcji.Przyklad X. Roztwór 9,1 g (0,03 mol) czterofluoroboranu 2-(2-etoksy-2-fenylo-etenylo)- l^piroliny w 25 ml piperydyny ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 12 godzin, 45 a nastepnie poddaje sie dalszej przeróbce ana¬ logicznie, do metody przedstawionej w przykla¬ dzie I, otrzymujac surowa 2-[2-(l-piperydylo)-2- fenylo-etenylo]-l-piroline. Przez dodanie 2,8 g kwasu metanosulfonowego do roztworu surowej 50 zasady w izopropanolu, zatezenie tego roztworu na wyparce obrotowej i przekrystalizowanie po¬ zostalosci z mieszaniny aceton — heksan otrzy¬ muje sie metanosulfonian 2-[2-(l-piperydylo)-2- fenylo-etenyloj-l-piroliny (1:1) o temperaturze 55 topnienia 123-124°C.Przeklad XI. Roztwór 9,1 g (0,03 mol) czterofluoroboranu 2-(2-etoksy-2-fenylo-eitenylo)- 1-piroliny w 20 ml N-metylo-cyklohekayloaminy ogrzewa sie przez 2 godziny w temperaturze 100°C, eo a nastepnie poddaje sie dalszej przeróbek analo¬ gicznie do metody przedstawionej w przykladzie I, otrzymujac surowa 2-[2-(N-metylo-cykloheksy- loamino)-ienylo-etenylo]-l^pir61dne* Przez dodanie 2,8 g kwasu metanosulfonowego do roztworu su- 05 rowej zasady w izopropanolu, zatezenie tego roz-17 108 099 18 tworu na wyparce obrotowej i przekrystalizowa- nie pozostalosci z octanu etylu otrzymuje sie me- tanosulfonian 2-[2-(N-metylo-cykloheksyloamino)- fenyloetenylo]-l-piroliny (1:1) o temperaturze topnienia 163-164°C.Przyklad XII. 62,7 g (0,33 mol) czterofluo¬ roboranu trójetylooksoniowego rozpuszcza sie w 120 ml chlorku metylenu i roztwór oziebia sie w lazni z lodem. Nastepnie w ciagu 30 minut wkrapla sie roztwór 65,1 g (0,3 mol) p-metoksy- 2-(2-pirolidynylideno)-acetofenonu o tempetaruTze topnienia 134-135°C, otrzymanego calkowicie ana¬ logicznie do metody przedstawionej w przykla¬ dzie II a) i II b), w 450 ml chlorku metylenu.Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 0°C przez 3 godziny, po czym chlorek metylenu odparowuje sie na wyparce obrotowej w tempe¬ raturze 30°C i oleista pozostalosc o barwie bra¬ zowej suszy sie w wysokiej prózni w tempera¬ turze pokojowej. Otrzymany surowy czterofluo- roboran 2-[2-(p-metoksy-fenylo)-2-etoksy-etenylo]-l -piroliny rozpuszcza sie bezposrednio w 180 ml cykloheksyloaminy i roztwór o barwie brazowej ogrzewa sie przez 2 1/2 godziny w temperaturze 100°C. Dalsza przeróbke prowadzi sie analogicz¬ nie do metody przedstawionej w przykladzie II, przy czym surowa, oleista 2-[2-(p-metoksyfenylo)- 2-cykloheksylo-irnino)-etylideno]-pirolidyne rozpu¬ szcza sie w 300 ml izopropanolu, dodaje sie roz- twó 18,6 g kwasu fumarowego w izopropanolu i dopuszcza sie do krystalizacji przez dodanie ace¬ tonu. Po przeErystalizowaniu z mieszaniny ace¬ ton— woda (6:1) fumaran 2-[2-(p-metoksyfeny- lo)-2-(cykloheksyloimino)-etylideno}-pirolidyny (1:1) topnieje w temperaturze 192-193°C (z rozkladem).Analogiczna metoda, uzywajac jako substrat 65,1 g (0,3 mol) m-metoksy-2-(2-pirolidynylideno) -acetofenanu o temperaturze topnienia 93-94°C, otrzymuje sie surowa 2-[2-(cykloheksyloimino)-2- (m-metoksyfenylo)-etylideno]-pirolidyne, a z niej — jej metanosulfonian (1:1) o temperaturze top¬ nienia 137-138°C (z mieszaniny izopropanol — ace¬ ton).Równiez analogiczna metoda, uzywajac jako substrat 65,1 g (0,3 mol) o-metoksy-2-(2-pirolidy- nylideno)-acetofenonu o temperaturze topnienia 100°C, otrzymuje sie 2-[2-(o-metoksyfenylo)-2-(cy- kloheksyloimino)-etylideno]-pirolidyne, która po przekrystalizowaniu z ligroiny topnieje w tempe¬ raturze 91-92CC.Przyklad XIII. 9,5 g (0,03 mol) czterofluo- roboranu 2-[2-(p-metylofenylo)-2-etoksy-etenyló]-l- -piroliny rozpuszcza sie w 20 ml cykloheksyloaminy i roztwór ogrzewa sie przez 2 1/2 godziny w tem¬ peraturze 100°C.Dalsza przeróbke prowadzi sie analogicznie do metody przedstawionej w przykladzie II, przy czym surowa, krystalizujaca 2-[2-(P-nietylofenylo) -2-(cykloheksyloimino)-etylideno]-pirolidyne roz¬ puszcza sie w etanolu i dodaje sie goracy etano- lpwy roztwór 3 g kwasu fumarowego. Utworzo¬ na sól odsacza sie i przekrystalizowuje z izopropa¬ nolu, otrzymujac fumaran 2-[2-(p-metylofenylo) -2-(cykloheksyloimino)-etylldenol-pirolidyny (1 :1) o temperaturze topnienia 201-202°C (z rozkladem). 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 eo Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie nastepujaca metoda: a) 62,7 g (0,33 mol) czterofluoroboranu trójety¬ looksoniowego rozpuszcza sie w 120 ml chlorku metylenu, roztwór oziebia sie do temperatury 0°C i w ciagu 30 minut wkrapla sie roztwór 60,3 g (0,3 mol) p-metylo-2-(2-pirolidynylideno)-acetofe^ nonu o temperaturze topnienia 143-144°C, otrzy¬ manego analogicznie do metody przedstawionej w przykladzie II a) i II b), w 370 ml chlorku metylenu. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 3 godziny w temperaturze 0°C, a nastepnie chlo¬ rek metylenu odparowuje sie na wyparce obro¬ towej w temperaturze okolo 30°C i zólta, oleista pozostalosc krystalizuje sie z octanu etylu. Pro¬ dukt odsacza sie, przemywa octanem etylu, su¬ szy pod zmniejszonym cisnieniem i uzywa do dal¬ szych reakcji bez dodatkowego oczyszczania.Przyklad XIV. 9,1 g (0,03 mol) czterofluo¬ roboranu 2-(2-etoksy-2-etoksy-2-fenylo-etenylo)-2- imidazoliny rozpuszcza sie w 30 ml cyklopentylo- aminy i roztwór ogrzewa sie przez 18 godzin w atmosferze azotu w temperaturze 100°C. Nastep¬ nie nadmiar cyklopentyloaminy oddestylowuje sie mozliwie dokladnie na wyparce obrotowej, pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu i roz¬ twór ekstrahuje sie kilkakrotnie 1-n roztworem lugu sodowego, dodajac lód w celu uwolnienia zasady i usuniecia kwasu czterofluoroborowodoro- wego. Faze organiczna suszy sie siarczanem so¬ dowym, odparowuje i pozostalosc zateza sie jesz¬ cze dwukrotnie z dodatkiem toluenu pod zmniej¬ szonym cisnieniem dla usuniecia resztek cyklo- propyloaminy. Pozostaly olej zadaje sie izo{fra£a- nolem i dodaje 3 g kwasu metanosulfonowego.Sól wytraca sie przez dodanie octanu etylu, a nastepnie przekrystalizowuje z czystego izopropa¬ nolu, otrzymuja metanosulfonian 2-[2-fenylo-2- (cyklopentyloamino)-etenylo]-2-imidazoliny (1 :1) o temperaturze topnienia 184-186°C.Czterofluoroboran 2-(2-etoksy-2-fenylo-etenylo)-2 -imidazoliny, stosowany jako zwiazek wyjsciowy, otrzymuje sie nastepujaca metoda: 20 g (0,105 "mol) czterofluoroboranu trójetylooksoniowego rozpusz¬ cza sie w 200 ml chlorku metylenu i dodaje sie, chlodzac lodem, 18,8 g (0,1 mol) krystalicznego 2-(2-imiidazolidynylideno)-acetofenonu (temperatu¬ ra topnienia 211-212°C, porównaj J. Klosa, Arch.Pharmaz. 286, 397 (1953)). Po zakonczeniu slabo ezgotermicznej reakcji mieszanine reakcyjna, kla¬ rowny zólty roztwór, miesza sie w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, a nastepnie odparowu¬ je do sucha na wyparce obrotowej i krystalizu¬ jaca pozostalosc zawiesza sie w 300 ml octanu etylu. Zawiesine oziebia sie do temperatury 5°C i krysztaly odsacza sie, otrzymujac czterofluoro- boran 2-(2-etoksy-2-fenylo-etenylo)-2-imidazoliny o temperaturze topnienia 151-152°C. Po wysuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 60°C produkt mozna uzywac do dalszych reakcji bez dodatkowego oczyszczania.Przyklad XV. 20 g (0,105 mol) czterofluoro¬ boranu trójetylooksoniowego rozpuszcza sie w 100 ml chlorku metylenu, roztwór oziebia sie w laini z lodem i w ciagu 30 minut wkrapla sie roz-19 108 099 twór 22,9 g (0,1 mol) l-fenylo-2-(2-pirolidynylide- no)-l,3-butadionu w 70 ml chlorku metylenu. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej przez 4 godziny, chlorek me¬ tylenu odparowuje sie na wyparce obrotowej w temperaturze 30°C i oleista pozostalosc suszy sie w wysokiej prózni w temperaturze pokojowej.Otrzymany czterofluoroboran 3-etoksy-l-fenylo-2- (l-pirolin-2-ylo)-2-butan-l-onu rozpuszcza sie bez¬ posrednio w 80 ml eykloheksoaminy, przy czym mieszanina reakcyjna ogrzewa sie. Pozostawia sie ja na okolo 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym oddestylowuje sie nadmiar cykloheksylo- aminy na wyparce obrotowej. Pozostala miesza¬ nine soli zadaje sie chlorkiem metylenu i roz¬ twór ekstrahuje, sie kilkakrotnie 1-n roztworem lugu sodowego, dodajac -lód; Faze organiczna su¬ szy sie siarczanem sodu, odparowuje i .pozosta¬ losc zateza sie kilkakrotnie z mala iloscia toluenu pod zmniejszonym cisnieniem dla usuniecia resz¬ tek cykloheksyloaminy. Pozostaly olej suszy sie w wysokiej prózna, a nastepnie chromatografuje na kolumnie z zelem krzemionkowym przy uzyciu octanu etylu jako srodka eluujacego. Glówne frakcje laczy sie, rozpuszcza w izopropanolu i do¬ daje goracy roztwór okolo 6 g kwasu fumarowe- go w etanolu. Powstala s61 odsacza sie i przekry- stalizowuje z izopropanolu, otrzymujac fumaran 3-(cyklo-heksyloamino)-l-fenylo-2-<-l-pirolin-2-ylo) -2-buten-l-onu (1:1) o temperaturze topnienia 170-172°C.Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie nastepujaca metoda: a) ^9,9 g (0,1 mol) 2-metoksy-l-piroliny i 24,4 g (0,15 mol) l-fenylo-l,3-butanodionu miesza sie i te mieszanine ogrzewa sie, mieszajac, przez 18 go¬ dzin w lazni olejowej w temperaturze 100°C w at¬ mosferze azotu. Mieszanine reakcyjna o ciem¬ nym zabarwieniu oziebia sie do temperatury 60°C i dodaje 500 ml heksanu. Po dalszym ozie¬ bieniu dotemperatury pokojowej wykrystalizowu- je sie produkt reakcji. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny octan etylu — " heksan otrzymuje sie l-fenylo-2-(2-pirolidynylideno)-l,34utanodion o temperaturze topnienia 106-108°C.Przyklad XVI. 9,1 g (0,03 mol) czteroflu- ojroboranu 2-(2-etoksy-2-fenylo-etenylo)-l-piroliny ogrzewa sie przez 30 minut w 12,5 g (0,1 mol) 3-azabicyklo [3.2.2.] nonanu w temperaturze (110°C, przy czym bezposrednio wytraca sie czterofluoro¬ boran produktu reakcji. Mieszanine reakcyjna oziebia sie, rozciencza izopropanolem i saczy. Wy¬ krystalizowany osad zawiesza sie w chlorku me¬ tylenu i kilkakrotnie ekstrahuje sie 1-n roztworem lugu sodowego w celu uwolnienia zasady i usunie¬ cia kwasu czterofluoroborowodorowego. Surowa 2- [2-(3-azabicyklo [3.2.2.] non-3-ylo)-2-fenyloetyloH- piroline, pozostala po odparowaniu chlorku me¬ tylenu, rozpuszcza sie w acetonie i dodaje 2,8 g kwasu metanosulfonowego. Sól, wytracona przez dodanie heksanu, oczyszcza sie przez przekirysta- lizowanie z mieszaniny aceton — heksan, otrzy¬ mujac metasulfonian 2-[2-(3-azabicyklo[3.2.2.Jnon- -3-ylo)-2-fenylo-etenylo]-l-piroliny (1 :1) o tem¬ peraturze topnienia 172-173°C (z rozkladem). 10 15 20 25 30 35 40 45 50 15 60 65 20 Przy.klad XVII. Analogicznie jak w przy¬ kladzie XVIII, lecz stosujac jako zwiazek wyjs¬ ciowy 9,1 g (0,03 mol) czterofluoroboranu 2-(2-eto- ksy-2-fenylo-etenylo)-l-pirolidyny i 4,25 g 2-cy- kloheksylo-1-metyloetyloaminy, otrzymuje sie 2- [2-(2-cykloheksylo-l-metyloetylo)-imino -2-fenylo- etylideno]-pirolidyne, a z niej — jej metanosulfo- nian (1:1) o temperaturze topnienia 191-192°C.Przyklad XVIII. 9,1 % (0,03 mol) czteroflu¬ oroboranu 2-(2-etoksy-2-fenylo-etenylo)-l-piroliny i 5,0 g (0,03 mol) cis-2-cykloheksylocyklopentylo- aminy [otrzymanie —^ porównaj J. Martin Frisar et al., J.Med.Chem. 16, 683, (1973)] ogrzewa sie razem przez 2 godziny w temperaturze 100°C. Na¬ stepnie stopiona mieszanine oziebia sie, zadaje chlof*fciem metylenu i otrzymany roztwór ekstra¬ huje sie kolejno 1-n roztworem lugu sodowego, 2-n roztworem weglanu potasowego i woda. Fa¬ ze organiczna suszy sie siarczanem sodowym, od¬ parowuje i krystalizujaca czerwonawa pozostalosc suszy sie w wysokiej prózna w ciagu krótkiego czasu. Surowa zasade przekrystalizowuje sie je¬ den raz z izopropanolu, nastepnie rozpuszcza na cieplo w octanie etylu i dodaje 1,5 g kwasu me¬ tanosulfonowego. Wydzielona po oziebieniu sól odsacza sie i przekrystalizowuje z mieszaniny chlorek metylenu — octan etylu. Otrzymany me- tanosulfonian 2-[2-(cis-2-,cykloheksylocykIopenty- loimino)-2-fenyloetylideno]^pirolidyny (1 :1) top¬ nienie w temperaturze 179-180°C.Przyklad XIX. Analogicznie do metody przedstawionej w przykladzie XVIII, uzywajac jako zwiazek wyjsciowy 14,5 g (0,0478 mol) cztero¬ fluoroboranu 2-(2-etoksy-2-fenylo-etenylo)-l-piro- liny i 7,3 g (0,044 mol) trans-2-cykloheksylocyklo- pentyloaminy, otrzymuje sie surowa 2-[2-(trans -2-cykloheksylocyklopentylodmino)-2-fenylo-etylide- no]-pirolidyne. Surowa zasade chromatografuje sie na krótkiej kolumnie z zelem krzemionkowym przy uzyciu metanolu jako srodka eluujacego.Glówne frakcje laczy sie, rozpuszcza w metanolu i dodaje roztwór równomolowej ilosci kwasu fu- marowego w metanolu. Roztwór metanolowy od¬ parowuje sie, a pozostalosc rozciera sie z eterem, otrzymujac fumaran 2-[2-(trans-2-cykloheksylocy- klqpentyloimino)-2-fenylo-etylideno]-pirolidyny o temperaturze topnienia 157-158°C (z rozkladem).Przyklad XX. Metoda opisana w przykla¬ dzie XVIII, uzywajac jako zwiazek wyjsciowy 4,0 g (0,013 mol) czterofluoroboranu 2-(2^etoksy -2-fenylo-etenylo)-l-piroliny i 2,25 g (0,013 mol) 1 -cykloheksylo-2-aminoipentanu, otrzymuje sie fumaran 2-[2-(l-cykloheksylometylo)^butyloimino (-2-fenylo-etylideno)]-pirolidyny (1 :1). W tempe¬ raturze okolo 85°C lekko zóltawe, higroskopijne krysztaly zaczynaja sie pienic w kapilarze. l-cykloheksylo-2-amino-pentan, stosowany ja¬ ko zwiazek wyjsciowy, mozna otrzymac przez uwodornienie, 3,7 g chlorowodorku l-ienylo-2-ami- no-pentanu, rozpuszczonego w 100 ml wody.Jako katalizator stosuje sie 1,4 g 5*/«-wego ro¬ du osadzonego na weglu. W temperaturze 70°C i pod cisnieniem wynoszacym 4 bary uwodor¬ nienie konczy sie po uplywie okolo 4 1/2 godziny.Chlorowodorek l-cykloheksylo-2-amino-pentanu topnieje w temperaturze 130-131°C.21 Przyklad XXI. Metoda opisana w przykla¬ dzie XVIII, uzywajac jako zwiazek wyjsciowy 10,4 g (0,034 mol) czterofluoroboranu 2-(2-etoksy- 2-fenylo-etenylo)-l^piroliny i 6,2 g (0,034 mol) trans-4-cykloheksylocykloheksyloaminy [otrzymy¬ wanie por. D. F. Nightingale et al., J. Org. Chem. 17, 1017 (1952)] otrzymuje sie 2-[2-(trans-4-cyklo- heksylacykloheksylo-imino)-2-fenylo-etylideno]-pi- rolidyne. Surowa zasade chromatografuje sie na krótkiej kolumnie z zelem krzemionkowym przy uzyciu mieszaniny chloroform-metanol (stosunek objetosciowy 9 :1) jako srodka eluujacego. Glów¬ ne frakcje laczy sie, rozpuszcza w etanolowym roztworze kwasu solnego, roztwór odparowuje sie i pozostalosc rozciera sie z octanem etylu, otrzy¬ mujac chlorowodorek 2-[2-(trans-4-cykk)heksy- locykloheksyloiniino)-2-fenylo-etylideno]-ipirolidyny (1 :1) o temperaturze topnienia 243-244°C.Przyklad XXII. Analogicznie do metody przedstawiionej w przykladzie I, uzywajac ja¬ ko zwiazek wyjsciowy 9,5 g czterofluoroboranu 2-(2-etoksy-2-fenylo-etenylo)-3,4,5,6-czterowodoropi- rydyny i 30 ml cykloheksyloaminy, otrzymuje sie 2-[2-fenylo-2-(cykloheksyloamino)-etenylo]-3,4, 5,6-czterowodoropirydyne, a z niej — jej meta- nosulfonian (1 : 1) o temperaturze topnienia 172-173°C, a stosujac jako zwiazek wyjsciowy 9,5 g czterofluoroboranu 2-(2-etoksy-2-fenylo-efe- nylo)-3,4,5,6^czterowodoropirydyny i 30 ml dwu¬ etyloaminy otrzymuje sie 2-[2-fenylo-2-(dwuety- loamino)-etenyloj-3,4,5,6^zterowodoropirydyne, a z niej fumaran (1:1) o temperaturze topnienia 169-170°C (z izopropamolu).Czterofluoroboran 2-(2- etoksy-2-fenylo-etenylo)-3,4,5,6-czterowodoropirydy- ny, stosowany jako zwiazek wyjsciowy, otrzymu¬ je sie nastepujaca metoda: a) 12,7 g (0,1 mol) 2-etoksy-3,4,5,6-czterowodo- ropirydyny i 24,4 g (0,15 mol) 1-fenylo- 1,3-bu- tanodionu miesza sie i ogrzewa, mieszajac przez 32 godziny w lazni olejowej w temperaturze 100°C w atmosferze azotu. Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie i chromatografuje na zelu krzemionkowym przy uzyciu mieszaniny octan etylu — heksan (1 :1) jako srodka eluujacego.Glówne frakcje laczy sie i krystalizuje z eteru, otrzymujac l-fenylo-2-(2ipiperydynylideno)-l,3-bu- tanodion w postaci zóltych krysztalów o tempe¬ raturze topnienia 80-81°C. b) 12,15 g (0,05 mol) l-fenylo-2-(2^piperydyny- lideno)-l,3-butanodionu dodaje sie do przygoto¬ wanego roztworu 3,5 g sodu w 120 ml etanolu.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 40 minut, a nastep¬ nie po oziebieniu zobojetnia sie lodowatym kwa¬ sem octowym i octan sodu odsacza sie. Przesacz odparowuje sie na n wyparce obrotowej, a pozosta¬ losc rozpuszcza sie w chlorku metylenu. Roztwór ekstrahuje sie kilkakrotnie woda, faze organiczna suszy sie siarczanem sodowym i rozpuszczalnik od¬ parowuje sie na wyparce obrotowej. Oleista pozos¬ talosc krystalizuje sie z mieszaniny eter — heksan, otrzymujac 2-(2^piperydynylideno)-aceto- fenonu o temperaturze topnienia 59-60°C. c) 4,1 g (0,022 mol) czterofluoroboranu trój- etylooksoniowego rozpuszcza sie w 50 ml chlor- 108 099 10 15 20 50 35 40 45 50 55 60 65 22 ku metylenu, roztwór oziebia sie w lazni z lo¬ dem i w ciagu 15 minut wkrapla sie roztwór 4,2 g (0,02 mol) 2-(2ipiperydyinylideno)-acetofeno- nu w 20 ml chlorku metylenu, po czym miesza¬ nine reakcjna miesza sie przez 15 godzin w tem¬ peraturze pokojowej. Zólty roztwór reakcyjny za- teza sie do malej objetosci na wyparce obroto¬ wej i doprowadza do krystalizacji przez doda¬ nie octanu etylu. Wytracony surowy czterofluo- roboran, 2-(2-etoksy-2-fenylo-etenylo)-3,4,5,6-czte- rowodoropirydyny o temperaturze topnienia 143-144°C po wysuszeniu pod zmniejszonym cis¬ nieniem w temperaturze 60°C mozna stosowac do dalszych reakcji bez dodatkowego oczysz¬ czania.Przyklad XXIII. Analogicznie do metody przedstawionej w przykladzie I, stosujac jako zwiazek wyjsciowy 7,2 g (0,03 mol) czterofluo- roroboranu 2-(2-etoksy-l-projpenylo)-lHpirolidyny [por.Helv.Chim.Acta 54, 722-3 (1971)] i 30 ml tert. butyloaminy otrzymuje sie 2-[2-(ter. butyloimfcno) -propylideno]-pirolidyne, a z niej — jej metano- sulfonian (1:1) o temperaturze topnienia 154-155°C (z mieszaniny octan etylu — acetonitryl), a sto¬ sujac jako zwiazek wyjsciowy 7,2 g (0,03 mol) czterofluoroboranu 2-(2-etoksy-2-propenylo)-l-pi- roliny i 20 ml N-metylo-cykloheksyloaminy otrzy¬ muje sie 2-[2-(N-metylo-cykloheksyloamino)-l-pro- periyloj-l-pirolime;, a z niej —t fumaran (1:1) o temperaturze topnienia i52-I53°e (z izopropanolu).Przyklad X2tIV. Analogicznie do metody przedstawionej w przykladzie Viii, stosujac jako zwiazek wyjsciowy 9,9 g (0,03 mol) czterofluoro¬ boranu 2-(2-etoksy-2-fenylo-etenylo)-4,5,6,7-cztero- wodoro-3H-azepiny i 20 ml cykloheksyloaminy, otrzymuje sie 2-[2-(cykloheksyloimino)-2-fenylo- etylideno]-szesciowodoro-lH-azepine, a z miej — jej fumaran (1 :1) o temperaturze topnienia 169-170°C (z izopropanolu), a stosujac jako zwia¬ zek wyjsciowy 9,9 g (0,03 mol) czterofluorobora¬ nu 2-(2-etoksy-2-fenylo-etenylo)-4,5,6,7-czterowo- doro-3H-azepiny i 40 ml dwuetyloaminy otrzy¬ muje sie 2-[2-(dwuetylQamiriy)-2-fenylo-etenylo] -4,5,6,7-czerowodoro-3H-azepine, a z niej — jej metasulfonian (1:1) o temperaturze topnienia 122-124°C (z izopropanolu).Przyklad XXV. Analogicznie do metody przedstawionej w przykladzie XIV,, stosujac ja¬ ko zwiazek wyjsciowy 9,1 g (0,03 mol) czteroflu¬ oroboranu 2-(2-etoksy-2-fenylo-etenylo)-2-imidazo- liny i 45 g 2,6-dwuchloroaniliny, otrzymuje sie surowa 2-[2-fenylo-2-(2,6-dwuchloroaniliiio)-eteny- lo]-2-imidazoline, a z niej — jej fumaran (1 :1) o temperaturze topnienia 2Ó7-208°C (z mieszaniny etanol-eter).Przyklad XXVI. Analogicznie do metody przedstawionej w przykladzie XV, stosujac ja¬ ko zwiazek wyjsciowy 34,5 g (0,1 mol) surowego czeterofluoroboranu 3-etoksy-l-fenylo-2-(l-pirolin -2-ylo)-2-buten-l-onu i 80 ml dwuetyloaminy, otrzymuje sie 3-(dwuetyIoaminoM-fenylo-2^{l-pi- rolin-2-ylo)-2-buten-l-on, a z niego — jego fu¬ maran (1 :1).Przyklad XXVII. Metoda opisana w przy¬ kladzie XVIII z 5,4 g 0,0167 mol) czterofluorobo-23 108 099 24 ranu 2-(l-metylo-2-etoksy-2-fenylo-etenylo)-l-piro- liny i 5 ml cykloheksyloaminy otrzymuje sie 2-[l-metylo-24cykloheksyloimiriio)-2-fenylo-etylide- no]-pirolidyne. Surowa zasade chromatografuje sie na krótkiej kolumnie z zelem krzemionkowym. 5 Elucje prowadzi sie przy uzyciu najpierw chlo¬ roformu, a nastepnie mieszaniny chloroform — metanol (stosunek objetosciowy 1 :9). , Glówne frakcje laczy sie, rozpuszcza w etanolowym roz¬ tworze kwasu solnego, roztwór odparowuje sie 10 i pozostalosc rozciera sie z octanem etylu. Otrzy¬ many surowy chlorowodorek przekrystalizowuje sie z mieszaniny octanu etylu — izopropainol, ot¬ rzymujac chlorowodorek 2-[l-metylo-2-(cyklohe- ksyloimino)-2-fenylo-eylideno]-pirolidyny o tempe- 15 raturze topnienia 264-265°C (z niewielkim rozkla¬ dem).Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie nastepujaca metoda: a) 17,0 g a-(2-pirolidynylideno)-acetofenonu i 20 11,3 g tert.^butanolanu potasu rozpuszcza sie w mieszaninie 8 ml dwumetylóformamidu i 170 ml benzenu i w ciagu 30 minut wkrapla sie roz¬ twór 25 g jodku metylu w 25 ml benzenu, przy czym mieszanina reakcyjna ogrzewa sie do tem- 25 peratury 38°C. Calosc miesza sie przez dwie go¬ dziny w temperaturze pokojowej, po czym do¬ daje sie dalsze 2,5. g tert.-butanolanu potasu i miesza sie przez nastepne }5 godzin w tempe¬ raturze pokojowej. Metna mieszanine reakcyjna 30 saczy sie przy uzyciu ziemi okrzemkowej do uzyskania klarownego roztworu, odparowuje i po¬ zostalosc chromatografuje sie na kolumnie z ze¬ lem krzemionkowym przy uzyciu mieszaniny octan etylu — heksan (stosunek objetosciowy 35 1:1), otrzymujac 2-metylo-2^(2Hpirolidynylideno) -acetofenon o temperaturze topnienia 91-92°C (z cykloheksanu). b) Metoda opisana w przykladzie I z 32,5 g 2-metylo-2-(2-pirolidynylideno)-acetofenonu i 3,33 g 40 czterofluoroboranu trójetylookseniowego otrzymu¬ je sie surowy czterofluoroboran 2-(l-metylo-2-eto- ksy-2-fenylo-etenylo)-l-piroliny w postaci geste¬ go oleju, który bez dalszego oczyszczania mozna poddawac reakcji z cykloheksyloamina. 45 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych cyklicznych zwiazków iminowych o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Rj oznacza alifatyczna lub cykloalifatyczna 10 grupe weglowodorowa, ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy lub ewentualnie podstawiona w pierscieniu nizsza grupe jedno- lub dwufenylo- alkilowa, R2 oznacza ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiona mo- 55 nocykliczna grupe heteroarylowa lub nizszy rod¬ nik alkilowy, Rz oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, grupe karbonyIowa zwiazana z podstawnikiem R* w pierscien piecioczlomowy lub oznacza grupe Rs-CO-, gdzie R6 stanowi nizszy eo rodnik alkilowy lub ewentualnie podstawiony rod¬ nik fenylowy, R4 w przypadku wystepowania oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa ewentualnie zwiazana z podstawnikiem B.± w pierscien piecio- do siedmioczlonowy, który jako czlony pierscienia moze równiez zawierac dwa atomy wegla z aromatycznego pierscienia ewen¬ tualnie podstawionej grupy fenylowej lub feny- loniskoalkilowej Rj i który jako pierscien szes- cio- lub siedmioczlonowy moze równiez zawierac grupe epoksydowa lub nizsza grupe alkiloimino- wa, oddzielana przez dwa lub co najmniej dwa atomy wegla od atomu azotu podanego we wzo¬ rze 1, R5 w przypadku wystepowania oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, A ozna¬ cza ewentualnie rozgaleziony nizszy rodnik alki- lenowy o 2 do (5-nj -^n2) czlonach lancucha, Z oz¬ nacza grupe epoksydowa, epitio, iminowa lub niz¬ sza grupe alkiloiminowa, ^u i m2 oznaczaja licz¬ be zero lub 1 a razem zawsze tworza liczbe 1, nt oznacza liczbe 1 lub w przypadku, gdy Z ozna¬ cza grupe iminowa lub nizsza grupe alkiloimi¬ nowa, a n, oznacza liczbe 1, moze równiez ozna¬ czac liczbe zero, n2 oznacza liczbe zero lub 1, a dwa dodatkowe wiazania wystepuja albo wzdluz linii kreskowanych( albo wzdluz linii kropkowa¬ nych, przy czym w tym pierwszym przypadku nt oznacza liczbe zero, a w drugim przypadku n2 oznacza liczbe zro, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Xt oznacza nizsza grupe alkoksylowa lub wraz z Yi oznacza grupe keto¬ nowa, Y± oznacza nizsza grupe alkoksylowa, wraz z Y2 oznacza dodatkowe lub wraz z grupa X oz¬ nacza grupe ketonowa, Y2 oznacza atom wodoru lub wraz z Yi lub Y3 oznacza dodatkowo wia¬ zanie, Y8 wraz z Y2 lub Y4 oznacza dodatkowe wiazanie, Y4 oznacza atom wodoru, nizsza gru¬ pe alkilowa lub wraz z Y8 oznacza dodatkowe wiazanie, a R2, R3, A, Z, n± i n2 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym R* ma znaczenie podaaie dla R4 przy oma¬ wianiu wzoru 1 lecz oznacza tylko atom wodo¬ ru w przypadku, gdy w zwiazku o wzorze ogólnym 2 symbol Y4 oznacza nizsza grupe alkilowa, a RA ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwa¬ sem, lub z otrzymanej soli addycyjnej z kwasem ewentualnie uwalnia sie zwiazek o wzorze ogól¬ nym 1. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze optycznie czynny zwiazek wyjsciowy stosuje sie w postaci racematu lub w postaci wyodrebnio¬ nych antypodów, albo w przypadku wystepowa¬ nia diastereoizometrii stosuje sie mieszanine ra- cemiczna lub okreslony racemat lub jeden z wy¬ odrebnianych antypodów, ewentualnie w postaci soli. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze produkt koncowy, otrzymany w postaci racematu lub mieszaniny racemicznej, oddziela sie i/lub rozdziela sie na jego antypody.108 099 (CH1 XA J; CR5ym2 Ri Wzór 1 JZW A (Cl^Jni L\ Y I x, ¦i fl/zd/- 2 H-N VR< Wzór 3 CCffen, Z)n2 s=c Wzór 4 RJN /Hol 3 CH PL PL PL PL PL PL PL