PL104060B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3,3'-trojarylometanodwukarboksylowego - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3,3'-trojarylometanodwukarboksylowego Download PDFInfo
- Publication number
- PL104060B1 PL104060B1 PL20158376A PL20158376A PL104060B1 PL 104060 B1 PL104060 B1 PL 104060B1 PL 20158376 A PL20158376 A PL 20158376A PL 20158376 A PL20158376 A PL 20158376A PL 104060 B1 PL104060 B1 PL 104060B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- acid
- temperature
- range
- optionally
- Prior art date
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬
nia nowych pochodnych kwasu 3,3'-trójarylometa-
nodwukarboksylowego, wykazujacych wlasnosci
przeciwzapalne przy stosowaniu miejscowym.
Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania nowych
pochodnych kwasu 3,3'-trójarylometanodwukarbo-
ksylowego o wzorze ogólnym 1, w którym K ozna¬
cza atom wodoru lub rodnik Ci-e-alkilowy, ewen¬
tualnie w postaci soli dopuszczalnych farmaceu¬
tycznie, polega na tym, ze odwadnia sie oksym
o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znacze¬
nie, w reakcji ze srodkiem odwadniajacym w tem¬
peraturze w zakresie 50—200°C.
Szczególnie korzystnym znaczeniem R, gdy wy¬
stepuje jako rodnik Ci-e-alkilowy, jest metyl, etyl,
propyl lub butyl.
Szczególnie odpowiednim srodkiem odwadniaja¬
cym jest np. chlorek tionylu, mieszanina N,N-dwu-
metyloiormamidu lub kwasu mrówkowego z mrów¬
czanem sodu, mieszanina octanu sodu z kwasem
octowym, lub bezwodnik octowy. Gdy do odwadnia¬
nia stosuje sie bezwodnik octowy, wówczas jako
pierwszy produkt wyodrebnia sie dwuoctan o wzo¬
rze 3, który daje sie latwo zhydrolizowac, np. pod¬
dajac go reakcji z roztworem wodnym kwasu, np.
siarkowego lub solnego, albo z roztworem wodnym
zasady, np. wodorotlenku sodu lub potasu, w tem¬
peraturze 20°C—100°C.
Hydrolize dogodnie prowadzi sie w temperaturze
podwyzszonej, np. w zakresie 50—200°C, a zwlasz-
cza 100—150i°C, ewentualnie w obecnosci rozpusz¬
czalnika, np. 1,1,2,2-czterochloroetanu.
Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna otrzymac
przez poddanie reakcji zwiazku formylowego o
wzorze 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie,
z hydroksyloamina, stosujac warunki typowe przy
otrzymywaniu oksymów aldehydów.
Zwiazki formylowe o wzorze 4 mozna z kolei
wytworzyc przez poddanie reakcji aldehydu o wzo¬
rze 5 z co najmniej dwoma równowaznikami molo¬
wymi kwasu salicylowego o wzorze 6, w obecnosci
stezonego kwasu siarkowego w temepraturze 10"°C
— 30°C.
Gdy wymagany jest produkt o wzorze 1 w po¬
staci soli dopuszczalnej farmaceutycznie, poddaje
sie go reakcji z zasada dostarczajaca kation do¬
puszczalny farmaceutycznie, np. z wodorotlenkiem
sodu lub potasu, amoniakiem lub trójetanoloamina.
Jako szczególnie korzystne sole zwiazków o wzo^
rze 1 wymienia sie sole metali alkalicznych, np.
sodowe, sole Ihetali ziem alkalicznych, np. wapnio¬
we, sole amonowe, sole glinowe, albo sole z amina
organiczna dostarczajaca kationu dopuszczalnego
farmaceutycznie, np. sole z trójetanoloamina.
Zasade tworzenia nazw omawianych zwiazków
wyjasnia wzór 7. Wedlug tej terminologii szczegól¬
nie korzystnym zwiazkiem o wzorze 1, który moz¬
na otrzymac sposobem wedlug wynalazku, jest
kwas 4"-cyjano^4,4'-dwuhydroksy-5,5'-dwumetylo-
-3,3'-trójfenylometanodwukarboksylowy.
104 0603
Jak wspomniano na wstepie, zwiazki o wzorze 1
wykazuja dzialanie przeciwzapalne przy stosowa¬
niu miejscowym i dzieki temu mozna je stosowac
do leczenia chorób zapalnych lub stanów zapal¬
nych skóry u zwierzat cieplokrwistych.
Oprócz wlasnosci przeciwzapalnych niektóre
zwiazki o wzorze 1 wykazuja takze wlasnosci prze¬
ciwbakteryjne, przy tym nalezy zaznaczyc, ze te
wlasnosci przeciwbakteryjne stanowia jedynie cen¬
ne uzupelnienie wlasnosci przeciwzapalnych, czyli
same w charakterze srodka przeciwbakteryjnego
nie sa wystarczajaco skuteczne.
Wlasnosci przeciwzapalne zwiazków o wzorze 1
mozna wykazac na podstawie standardowego tek¬
stu, który polega na wstrzymaniu stanu zapalnego
w uchu myszy, wywolanego olejem krotonowym.
Poszczególne zwiazki o wzorze 1 w badaniu tym
wykazuja rózna aktywnosc w zaleznosci od budo¬
wy chemicznej. Mozna jednak przyjac, ze przy
dawce w zakresie 100 jig ;— 2000 jig, stosowanej
miejscowo, zwiazki te wyraznie wstrzymuja stan
zapalny. Dla dawek tych nie stwierdzono dziala¬
nia toksycznego.
Wlasnosci przeciwbakteryjne zwiazków o wzo¬
rze 1 mozna wykazac na podstawie standardowe¬
go testu, polegajacego na wstrzymaniu wzrostu
bakterii Gram-dodatnich, np. Strep. faecalis
i Staph. sureus, wyhodowanych w zwykly sposób.
Dzialanie przeciwbakteryjne zalezy od budowy
zwiazku, ale mozna przyjac, ze zwiazki te wyka¬
zuja aktywne dzialanie w stezeniu od 10 do
1000 ppm.
W celu wykazania wlasnosci przeciwzapalnych
zwiazków o wzorze 1 przeprowadzono dwa rodza¬
je badan: na ludziach i na myszach.
Badanie na ludziach polegalo na nastepujacym
postepowaniu: siedmiu zdrowych mezczyzn (któ¬
rzy do tego badania zglosili sie dobrowolnie) na¬
swietlano wstepnie promieniami UV w celu okres¬
lenia odpowiedniej dawki do wywolania rumienia
skóry. Naswietlania te przeprowadzono na tydzien
przed wlasciwym badaniem.
U kazdego badanego wybrano na obu przedra-
mieniach trzy kwadraty, o powierzchni 1 cm2 kaz¬
dy, odlegle od siebie o 2 cm liczac od ich brzegów.
Przygotowano roztwory badanego zwiazku w ace¬
tonie, w stezeniu l*/o i 9°/o wagowo-objetosciowych.
Roztwory te aplikowano na oddzielne kwadraty w
ilosci 10 pi na 1 kwadrat wedlug schematu:
1 ramie
| 2 ramie
kwadrat 1
&k roz¬
twór
aceton
kwadrat 2
aceton
1% roz¬
twór
kwadrat 3
nie apli¬
kowano
nie apli- |
kowano
Próby kontrolne, z samym rozpuszczalnikiem,
czyli acetonem (10 ul na 1 kwadrat), oraz miejsca,
na które nie aplikowano nic, wybierano na odpo¬
wiednich kwadratach przeciwleglego przedramie¬
nia.
Po godzinie od zaaplikowania (wedlug powyz¬
szego schematu), kazdy z kwadratów poddano na¬
swietlaniu promieniami UV w dawce uprzednio
4 060
4
ustalonej. Reszta ramienia byla przykryta odpo¬
wiednia oslona, w której byly otwory tylko w
miejscach naswietlania wybranych kwadratów.
Nastepnie oceniono stopien rumienia na kazdym
kwadracie po 2, 4, 7, 24, 31 i 48 godzinach od na¬
swietlania promieniami UV. Stosowano nastepuja¬
ce slowne oceny:
0 — brak rumienia
1 — bardzo slaby rumien (prawie nie widoczny)
le 2 — wyraznie widoczny rumien
3 — sredni do ostrego rumienia
4 — ostry rumien (silnie zaczerwieniony ze sla-
- bymi strupami na skórze)
Po 48 godzinach od naswietlania promieniami
UV otrzymano wyniki kumulujace sie. Do badan
uzyto 1°/© i 9% (wagowo — objetosciowych) roztwo¬
rów w acetonie kwasu 4"-cyjano-5,5'-dwumetylo-
-4,4/-dwuhydroksy-3,3,-trójfenylometanodwukarbo-
ksylowego, który w ponizszym zestawieniu wyste-
puje jako „A":
Badany
mezczyzna
1
2
3
4
6
6
7
Ocena rumienia (wyniki
kumulujace sie w ciagu 48 godzin)
9 % „A"
0
1
1
0
0
3
3
Ogólem 8
próba
z ace¬
tonem
7
8
8
8
8
8
52
1 % „A"
6
6
4
6
8
40
próba
z ace¬
tonem
7
8 1
8
8
8
8
52
Z powyzszego zestawienia widac, ze zarówno
roztwór 9% jak i l°/a zwiazku „A" spowodowal
statystycznie istotna (odpowiednio p < 0,02
i p < 0,05) ochrone przed rumienieni, wywolanym
naswietlaniem promieniami UV.
Drugie badanie przeprowadzono na myszy bie¬
laku (szczep Alderley Park, wolny od wlasciwego
patogenu). Przygotowano 4% (wagowych) roztwór
oleju krotonowego w acetonie i 10 p.1 tego roztwo¬
ru zaaplikowano do prawego ucha myszy, a na¬
stepnie niezwlocznie zaaplikowano taka sama ilosc
roztworu badanego zwiazku w etanolu (do tego
samego ucha). Postepowanie to powtórzono w su^
mie u 10 myszy.
Po 4 godzinach myszy te usmiercono, odcieto im
obydwoje uszy i zwazono. Znaleziono róznice wa¬
gi ucha prawego i lewego dla kazdego osobnika,
a nastepnie srednia z calej grupy. Srednia z gru¬
py zwierzat, którym zaaplikowano zwiazek bada¬
ny i porównano z taka sama srednia dla grupy
kontrolnej, to znaczy takiej, w której zaaplikowa¬
no zwierzetom tylko olej krotonowy i sam etanol
(lecz bez badanego zwiazku) i znaleziono dla ba¬
danego zwiazku procentowe inhibitowanie zapa¬
lenia wywolanego olejem krotonowym. Badanie
powtórzono dla róznych stezen badanego zwiazku
w etanolu, otrzymujac w ten sposób ilosc badane-104 060
go zwiazku na jedno ucho, powodujaca 50% inhi-
bitowanie zapalenia (ID60).
Dla kwasu 4"-cyjano-4,4'-dwuhydroksy-5,5'-dwu-
metykH3,3'-trójfenylometanodwukarboksylowego
ID60 wynioslo 0,23 mg/ucho.
Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady.
Przyklad I. Do zawiesiny 4,35 g oksymu kwa¬
su 4"-formylo-4,4'-dwuhydroksy-5,5'-dwumetylo-
^^'-trójfenylometanodwukarboksylowego dodano
2,1 ml bezwodnika octowego i ogrzewano pod
chlodnica zwrotna przez 24 godziny. Po schlodze¬
niu do 20—25°C mieszano energicznie z okolo
40 ml 2n wodorotlenku sodu do uzyskania pH o
wartosci bliskiej 11, warstwe wodna oddzielono,
zakwaszono kwasem solnym do pH 3 i odsaczono
wytracony osad, który przemyto woda i przekrys-
talizowano z mieszaniny metanolu i acetonitrylu.
Otrzymano kwas 4"-cyjano-4,4/-dwuhydroksy-5,5'-
-dwumetylo-3,3'-trójfenylometancKiwTakarboksylowy
o temperaturze topnienia 287—289°C (rozklad).
Stosowany w tym przykladzie zwiazek wyjscio¬
wy otrzymano nastepujaco:
Do mieszaniny, zawierajacej 300 ml stezonego
kwasu siarkowego (98% wagowych) i 23 ml wody,
podczas jej mieszania i chlodzenia do 20—25°C, do¬
dano porcjami 25 g aldehydu tereftalowego. Nas¬
tepnie dodano szybko 58 g kwasu o-krezotynowe-
go (czyli 2-hydroksy-3-metylobenzoesowego) i ca¬
losc mieszano dalej przez 16 godzin w 20—25°C, po
czym wylano do wody z lodem (1,5 1). Wytracony
osad odsaczono, przemyto woda i krystalizowano
z 50% (objetosciowych) wodnego acetonu. Otrzy¬
mano kwas 4"-formylo-4,4'-dwuhydroksy-5,5'-
-dwumetylo-3,3'-trójferaylometanodwxikarboksylo-
wy o temperaturze topnienia 274—277°C (rozklad).
16,0 g chlorowodorku hydroksylaminy dodano' w
—25°C do roztworu 42,0 g kwasu 4"-formylo-4,4'-
-dwuhydroksy-5,5/-dwumetylo-3,3,-trójfenylometa-
nodwukarboksylowego w 300 ml wody i 25 ml
wodnego amoniaku o gestosci 0,88, calosc miesza¬
no w tej samej temperaturze jeszcze przez godzine,
a nastepnie uregulowano pH do wartosci 4, doda¬
jac lodowaty kwas octowy (okolo 20 ml). Wytra¬
cony osad odsaczono, przemyto woda i ponownie
wytracono w roztworze wodnego amoniaku i ace¬
tonu. Otrzymano oksym kwasu 4"-formylo-4,4'-dwu-
hydroksy-5,5'-dwumetylo-3,3'-trójfenylometano-
dwukarboksylowego o temperaturze topnienia
275—277°C.
Przyklad II. Do mieszaniny 5 litrów 90—
100% kwasu mrówkowego i 10 litrów 1,4-dioksanu
dodano najpierw 750 g oksymu kwasu 4"-formy-
lo-4,4r-dwuhydroksy-5,5'-dwumetylo-3,3'-trójfeny-
lometanodwukarboksylowego, a nastepnie 60 g wo¬
dorotlenku hydroksylaminy i 60 g mrówczanu so¬
du. Calosc przez 10 godzin ogrzewano przy zawra¬
caniu par, po czym schlodzono do okolo 5°C. Osad,
który sie wytracil, odsaczono, przemyto 3 1 wody
i natychmiast przekrystalizowano z 2,5 1 2-meto-
ksyetanolu. Otrzymano kwas 4"-cyjano-4,4'-dwuhy-
droksy-5,5'-dwumetylo-3,3'-trójfenylometanoc|wu-
karboksylowy o temperaturze topnienia 267-^270°C
(rozklad) z wydajnoscia 90%. Po ponownej krys¬
talizacji z mieszaniny 1:2 (objetosciowo) 2-metok-
syetanolu i acetonitrylu temperatura topnienia wy¬
nosila 286—289°C (rozklad).
Mozna wprawdzie nie dodawac chlorowodorku
hydroksyloaminy, ale wówczas zwiazek 4"-cyjano¬
wy uzyskuje sie z nieco mniejsza wydajnoscia.
Claims (4)
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3,3'-trójarylometanodwukarboksylowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru lub rodnik Ci—6-alkilowy, ewentualnie w po¬ staci soli dopuszczalnych farmaceutycznie, zna¬ mienny tym, ze odwadnia sie oksym o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w reakcji ze srodkiem odwadniajacym w temperaturze w za¬ kresie 50—200i°C i wytworzony zwiazek o wzorze 1 ewentualnie poddaje sie reakcji z zasada, do¬ starczajaca kationu dopuszczalnego farmaceutycz¬ nie.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek odwadniajacy stosuje sie mrówczan sodu i kwas mrówkowy, a odwadnianie prowadzi sie w temperaturze w zakresie 100—150°C.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 stosuje sie oksym kwasu 4"-formylo-5,5/-dwumetylo-3,3,-trój- fenylometanodwukarboksylowego.
4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3,3-trójarylometanodwukarboksylowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru lub rodnik Ci—6-alkilowy, ewentualnie w po¬ staci soli dopuszczalnych farmaceutycznie, znamien¬ ny tym, ze odwadnia sie oksym o wzorze 2, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie, w reakcji z bezwodnikiem kwasu octowego w temperaturze w zakresie 100—150pC, po czym wytworzony pro¬ dukt posredni o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, hydrolizuje sie przez poddanie go reakcji z roztworem wodnym kwasu lub zasa¬ dy w temperaturze w zakresie 20—100°C i otrzy¬ many zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól. 10 15 20 25 30 35 40 45104 060 R R 0?C C0,H R H0- H02C CN WZtfR 1 xCH = N-0H WZdR 2 CN WZÓR 3 -OH COoH CHO WZCR 4 CHO' // \N CHO WZdR 5 WZdR 7 OZGraf. Lz. 1000 naklad (95+17) egz. Cena 45 zl
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL20158376A PL104060B1 (pl) | 1976-12-21 | 1976-12-21 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3,3'-trojarylometanodwukarboksylowego |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL20158376A PL104060B1 (pl) | 1976-12-21 | 1976-12-21 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3,3'-trojarylometanodwukarboksylowego |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL104060B1 true PL104060B1 (pl) | 1979-07-31 |
Family
ID=19985114
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL20158376A PL104060B1 (pl) | 1976-12-21 | 1976-12-21 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3,3'-trojarylometanodwukarboksylowego |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
PL (1) | PL104060B1 (pl) |
-
1976
- 1976-12-21 PL PL20158376A patent/PL104060B1/pl unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS591258B2 (ja) | ジフエニルスルホキシド誘導体の製造方法 | |
SU1014476A3 (ru) | Способ получени гетероциклических соединений или их солей | |
PL111422B1 (en) | Process for the preparation of novel derivatives of quinazolone | |
NO793620L (no) | Substituerte teofylliner, deres fremstilling og deres anvendelse | |
Zeldin et al. | Various Reactions of Organic Bases with 1, 1, 1-Trinitroethane and 1-Halo-1, 1-Dinitroethanes. 1, 1-Dinitroethene as a Reaction Intermediate1 | |
US3952013A (en) | 1-Thiachromone-2-carboxylic acids and derivatives | |
US4159377A (en) | Selected thieno[2,3-d]pyrimidines | |
US3083201A (en) | Glyoxal derivatives of dibenzofuran and dibenzothiophene | |
PL104060B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3,3'-trojarylometanodwukarboksylowego | |
EP0119779A1 (en) | 8-Alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acids | |
US3609183A (en) | {60 -{8 {11 -(dimethylaminoalkyl)phenyl{9 -4-methoxy-{60 {40 -nitrostilbene compounds | |
US3700692A (en) | 1-(4{40 -hydroxy-3{40 -(hydroxy methyl)-phenyl)-1-hydroxy-2-aralkylaminoethanes | |
PL81054B1 (pl) | ||
SU856382A3 (ru) | Способ получени циннолин-3-ил-карбоновых кислот или их солей | |
PL104291B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3,3'-trojarylometanodwukarboksylowego | |
NO160442B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo (1,5-a)pyridinderivater. | |
DE2004038A1 (de) | Chemische Verfahren und Produkte | |
PL89852B1 (pl) | ||
US4166128A (en) | Substituted phenylglycolic acid and its pharmaceutically acceptable esters and salts, and processes for preparing the same | |
JPS6222989B2 (pl) | ||
DE1913124A1 (de) | Alpha-Carboline und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
JPS5825677B2 (ja) | 3−テトラゾ−ル−1−アザキサントン誘導体およびその製造法 | |
GB1583679A (en) | Thieno (2,3-d) pyrimidine and other thiophene-derived anti-allergic agents | |
NO144149B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt bis-(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrid-5-yl-methyl)-carbodithioat | |
CA1251215A (en) | Derivatives of 8-amino and 8-aminomethyl benzo¬ij|quinolizine |